ES2345802B1 - Composicion farmaceutica para el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica para el tratamiento
neuroprotector en pacientes con ictus.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende ácido úrico y citicolina para
el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus.
Description
Composición farmacéutica para el tratamiento
neuroprotector en pacientes con ictus.
La presente invención se encuadra en general
dentro del campo de la biomedicina y en particular se refiere a una
nueva composición farmacéutica que comprende ácido úrico y
citicolina y su uso para el tratamiento neuroprotector en pacientes
con ictus.
La muerte celular después de un accidente
cerebrovascular es el resultado de la interacción compleja de
excitotoxicidad, acidosis, inflamación, estrés oxidativo,
despolarización periinfarto y apoptosis.
El término apoptosis se utiliza como sinónimo de
muerte celular programada (MCP); sin embargo, originalmente la
apoptosis se definió como un conjunto de cambios morfológicos que
ocurren después de la MCP. En neuronas en desarrollo, estos cambios
incluyen la condensación y la escisión de cromatina y la formación
de los llamados cuerpos apoptóticos. Estos cambios son diferentes de
los cambios morfológicos que caracterizan a la inflamación por
necrosis de los orgánulos citoplasmáticos y la ruptura de la
membrana mitocondrial y citoplasmática.
Una lesión isquémica leve normalmente induce la
muerte celular a través de un mecanismo de tipo apoptótico en lugar
de por necrosis. Los activadores de la apoptosis incluyen radicales
libres de oxígeno, la ligadura a receptores de muerte, daño del ADN,
activación de proteasas y desajuste del balance iónico. Varios
estudios experimentales han mostrado que la inhibición de la
apoptosis reduce la gravedad de la lesión isquémica.
La activación de las caspasas es una
consecuencia de la apoptosis mitocondrial. La disfunción
mitocondrial y la apertura del poro de permeabilidad transitoria
mitocondrial pueden resultar en activación de caspasas a través de
la salida del Citocromo C hacia el citoplasma; sin embargo, existen
otros mecanismos diferentes por medio de los cuales la disfunción
mitocondrial puede contribuir a la muerte neuronal isquémica. La
mitocondria gravemente dañada puede ser incapaz de mantener el
gradiente electroquímico necesario para la respiración y la
oxidación de la glucosa. De este modo, la disfunción mitocondrial
puede agravar la lesión isquémica por exacerbación del fallo
energético. La mitocondria disfuncional también produce radicales
libres de oxígeno que lesionan otros orgánulos celulares y al ADN.
Por lo tanto, los tratamientos que previenen la disfunción
mitocondrial podrían ser una estrategia neuroprotectora más potente
que la inhibición de caspasas.
Unos niveles altos de Ca^{2+}, Na^{+} y ADP
intracelulares hacen que la mitocondria produzca niveles nocivos de
especies reactivas de oxígeno. A diferencia de otros órganos, el
cerebro es especialmente vulnerable a las especies reactivas de
oxígeno debido a que las neuronas tienen niveles relativamente bajos
de antioxidantes endógenos. La abundancia de los radicales de
oxígeno causa la destrucción de macromoléculas celulares y
participan en mecanismos de señalización que provocan la muerte
celular apoptótica. La isquemia activa la óxido nítrico sintasa
(NOS) e incrementa la generación de óxido nítrico (NO), que se
combina con superóxido para producir peroxinitrito, un potente
agente oxidante. La producción de NO y el estrés oxidativo están
unidos también a la sobreactivación de la
poli(ADP-ribosa)polimerasa-1
(PARP-1), una enzima para la reparación del ADN.
Después de reperfusión, hay una incremento en la
producción de superóxido, de NO y de peroxinitrito. La formación de
estos radicales en la proximidad de vasos sanguíneos juega un
importante papel en la lesión inducida por reperfusión. Estos
radicales activan las metaloproteasas (MMP), que degradan el
colágeno y las lamininas en la lámina basal, rompen la integridad de
la pared vascular e incrementan la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica (BHE). El estrés oxidativo y nitrosilativo también
activa el reclutamiento y la migración de neutrófilos y de otros
leucocitos hacia la vasculatura cerebral, que liberan enzimas que
incrementan adicionalmente la degradación de la lámina basal y la
permeabilidad vascular. Estos eventos pueden conducir a una
hemorragia parenquimatosal, edema cerebral vasogénico e infiltración
leucocitaria dentro del cerebro.
Es conocido el uso de la citicolina para el
tratamiento preventivo de los trastornos neurológicos y cognitivos
asociados a los accidentes cerebrovasculares y a los traumatismos
craneales. Citicolina estimula la biosíntesis de los fosfolípidos
estructurales de la membrana neuronal, como se demuestra en estudios
realizados con espectroscopia por resonancia magnética. Citicolina,
mediante esta acción, mejora la función de los mecanismos de
membrana, tales como el funcionamiento de las bombas de intercambio
iónico y los receptores insertados en ella, cuya modulación es
imprescindible para una correcta neurotransmisión. Citicolina por su
acción estabilizadora de la membrana, posee propiedades que
favorecen la reabsorción del edema cerebral. Estudios experimentales
han demostrado que Citicolina inhibe la activación de determinadas
fosfolipasas (A1, A2, C y D), reduciendo la formación de radicales
libres, evitando la destrucción de sistemas membranosos y
preservando los sistemas de defensa antioxidante, como el
glutation.
Citicolina preserva la reserva energética
neuronal, inhibe la apoptosis y estimula la síntesis de
acetilcolina. Se ha demostrado experimentalmente también que
Citicolina ejerce un efecto neuroprotector profiláctico en modelos
de isquemia cerebral focal. Ensayos clínicos han demostrado que
Citicolina mejora significativamente la evolución funcional de
pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo,
coincidiendo con un menor crecimiento de la lesión isquémica
cerebral en las pruebas de neuroimagen. En pacientes con traumatismo
craneoencefálico, Citicolina acelera la recuperación de estos
pacientes y reduce la duración y la intensidad del síndrome
post-conmocional. Citicolina mejora el nivel de
atención y de conciencia, así como actúa favorablemente sobre la
amnesia y los trastornos cognitivos y neurológicos asociados a
isquemia cerebral.
El ácido úrico es un potente agente antioxidante
que bloquea la reacción entre el anión superóxido y el óxido
nítrico, el cual daña las células al nitrosilar los residuos de
tiroxina de las proteínas. La concentración plasmática de AU es casi
10 veces superior a la de otras sustancias antioxidantes, como las
vitaminas C o E, y su capacidad antioxidante es mayor. Además, el AU
previene la degradación de la superóxido dismutasa extracelular,
enzima imprescindible para el funcionamiento endotelial normal. En
cultivo de células del hipocampo, el AU protege del daño
excitotóxico por glutamato, estabilizando la homeostasis del calcio
y preservando la función mitocondrial. También, el AU ha mostrado la
inhibición de la reacción de Fenton.
En la rata adulta, la administración de AU 2
horas antes de la oclusión de la arteria cerebral media o 1 hora
después de la reperfusión reduce significativamente el infarto
cerebral resultante, suprime la acumulación de ROS y disminuye la
peroxidación lipídica. La administración de AU es neuroprotectora en
un modelo tromboembólico de isquemia cerebral focal de rata y este
efecto neuroprotector es sinérgico respecto al efecto beneficioso
conseguido por el rtPA.
Hay estudios que evidencian la relación
existente entre unos niveles de ácido úrico más elevados en sangre
en el momento de un ictus y la menor severidad neurológica
ocasionada por este.
Como consecuencias de importantes
investigaciones, en el campo de la neurología, hemos comprobado que
la administración conjunta de ácido úrico y citicolina tiene un
efecto sinérgico sobre la protección de la muerte celular
relacionada con necrosis y apoptosis.
Así pues, un primer aspecto de la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido úrico o sus sales
farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables para el tratamiento neuroprotector en
pacientes con ictus.
En la presente invención por "tratamiento
neuroprotector" nos referimos al tratamiento que detiene o
ralentiza la secuencia de eventos bioquímicos y moleculares que
conducen a la muerte celular.
En la presente invención por "pacientes con
ictus" nos referimos a pacientes que han sufrido un accidente
cerebrovascular con brusca alteración del flujo sanguíneo al
cerebro. En particular, nos referimos a pacientes que han sufrido
ictus isquémico o infarto cerebral, trombosis, embolismo, ictus
hemorrágico, aneurisma, o ataque isquémico transitorio.
En un aspecto más en particular, la cantidad
terapéuticamente eficaz de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente
aceptables de la composición farmacéutica de la presente invención
se encuentra comprendida entre 1-4 mg/ml.
En un aspecto más en particular, la cantidad
terapéuticamente eficaz de citicolina o sus sales farmacéuticamente
aceptables de la composición farmacéutica de la presente invención
se encuentra comprendida entre 2-4 mg/ml.
En un aspecto más en particular, la composición
farmacéutica de la presente invención comprende un vehículo acuoso.
Más en particular, el vehículo acuoso es suero fisiológico. Más
particularmente, el suero fisiológico comprende 0.1% de carbonato de
litio y 5% de manitol.
En un aspecto más en particular, la composición
farmacéutica de la presente invención se administra por vía
parenteral, más en particular, la composición farmacéutica de la
presente invención se administra por vía intravenosa.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere a la combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales
farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en terapia combinada para el
tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus.
En un aspecto más en particular, la terapia
combinada se realiza mediante la administración de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables de forma simultánea, en un aspecto más
en particular, la terapia combinada se realiza mediante la
administración de ácido úrico y citicolina de forma secuencial.
En la presente invención por "administración
de forma simultánea" nos referimos a que la administración de
ácido úrico se realiza al mismo tiempo que la administración de
citicolina.
En la presente invención por "administración
de forma secuencial" nos referimos a que la administración de
ácido úrico precede de forma inmediata a la administración de
citicolina o que la administración de citicolina precede de forma
inmediata a la administración de ácido úrico.
En un aspecto más en particular, la
administración de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente
aceptables se realiza en una cantidad comprendida entre
1-4 mg/ml disuelto en suero fisiológico que
comprende 0.1% de carbonato de litio y 5% de manitol. En un aspecto
más en particular, el ácido úrico se administra por vía parenteral,
más en particular, se administra vía intravenosa.
En un aspecto más en particular, la
administración de citicolina o sus sales farmacéuticamente
aceptables se realiza en una cantidad comprendida entre
500-2000 mg. En un aspecto más en particular, la
citicolina se administra por vía parenteral, más en particular, se
administra vía intravenosa.
En un aspecto más en particular, la terapia
combinada se realiza mediante la administración de ácido úrico y
citicolina de forma de forma conjunta.
En la presente invención por "administración
conjunta" nos referimos a que el ácido úrico está mezclado con la
citicolina.
En un aspecto más en particular, la
administración de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente
aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables de
forma conjunta se realiza en forma de la composición farmacéutica
descrita en la presente invención.
La figura 1 describe el efecto del ácido úrico y
de la citicolina sobre la muerte celular inducida por carencia de
oxigeno y glucosa (OGD). Los valores son la media +/- SEM (n=4).
Significancia: *vs control, \textdollar vs OGD.
(C:Control; UA: Ácido Úrico; Cit: Citicolina; UA + Cit: Ácido Úrico
+ Citicolina; OGD: Carencia de oxígeno y de glucosa.
La figura 2 muestra el efecto del ácido úrico y
de la citicolina sobre la condensación de la cromatina inducida por
OGD, (coloración de Hoechst). Los valores son la media +/- SEM
(n=6).
La figura 3 muestra la actividad de la
caspasa-3, 24 horas después de la OGD. Los valores
son la media +/- SD (n=2-3).
Se prepararon cultivos mezclados de
neuronas/glía de embriones fetales de ratas
Sprague-Dawley de 18 días como se describen
Petegnief, V., Saura, J., De Gregorio-Rocasolano,
N., y Paul, S. M. (2001) Neuroscience 104, 223 - 234.
Se resuspendieron las células en medio esencial mínimo (MEM)
suplementado con suero bovino fetal al 10% y 100 \mug/ml de
gentamicina y se sembró sobre placas de 24 pozos recubiertas
previamente con poli-L-lisina (5
\mug/ml) (Nunc, Roskilde, Dinamarca) con una densidad de 0,6 x
10^{6} células/pozo y se cultivó a 37ºC en una incubadora con 95%
de aire atmosférico/5% de CO_{2}. Se cambió parcialmente el medio
in vitro los días 4, 7 y 10 (DIV) con MEM suplementado con
B27. Se utilizaron los cultivos en 11 - 13 DIV. Se preparó ácido
úrico 11,9 mM en carbonato de litio 1,35 mM y manitol al 5%. Se
añadió ácido úrico en una concentración 100 \muM al medio de
cultivo 60 min antes del tratamiento con OGD (carencia de oxígeno y
de glucosa) y estaba también presente durante y después de la OGD o
de normoxia en los correspondientes amortiguadores HEPES y el medio
de cultivo. Se añadió citicolina en una concentración de 100 \muM
60 minutos antes, durante y después de OGD o de normoxia. Se
trataron los cultivos con ácido úrico solo, con citicolina sola o
con la combinación de ambos medicamentos. Cultivos hermanos fueron
tratados con vehículo: carbonato de litio 1,35 mM y manitol al
5%.
Para el tratamiento con carencia de oxigeno y
glucosa (OGD), se incubaron los cultivos celulares en amortiguador
HEPES libre de glucosa (HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 135 mM, KCl 5 mM,
CaCl_{2} 1,8 mM, MgSO_{4} 0,62 mM) durante 90 minutos en una
incubadora de hipoxia con 5% de CO_{2}/0,6% de O_{2}. Se
incubaron cultivos de control en normoxia en el mismo amortiguador
que contenía D-glucosa 5,5 mM en una incubadora con
95% de aire atmosférico/5% de CO_{2}. Al final del episodio de
hipoxia o de normoxia, se reemplazó el amortiguador con MEM + B27
sin antioxidante y se retornaron las células a una incubadora con
95% de aire atmosférico/5% de CO_{2}.
Para el ensayo de actividad de la lactato
deshidrogenasa, se estimó la muerte celular 3 horas 30 minutos
después de la OGD y a continuación se midió la actividad de la
lactato deshidrogenasa (LDH) liberada en el medio de acuerdo a una
modificación del método de (Wroblewski y LaDue, 1955). La
disminución de la absorbancia en NADH 0,75 mM a 340 nm fue seguida
en un amortiguador de fosfato (50 mM, pH 7,4) en presencia de ácido
pirúvico 4,2 mM como sustrato.
Para la coloración de Hoechst, se lavaron los
cultivos con PBS, se los fijó durante 20 minutos con
paraformaldehido al 4% a 4ºC y se lavó con PBS. Se incubaron luego
las células durante 30 minutos con el colorante nuclear de Hoechst
33258 con una concentración de 0,1 \mug/ml. Después del lavado, se
examinaron las células en un microscopio de fluorescencia bajo luz
UV. Se llevó a cabo un análisis semicuantitativo de los núcleos
apoptóticos con el software analySIS. Se seleccionaron los umbrales
para discriminar entre coloración brillante en los núcleos
apoptóticos condensados y la coloración nuclear normal en células
sanas. Se calculó el área correspondiente a la coloración de la
cromatina condensada (coloración brillante) como el porcentaje del
área total en cada campo. Los resultados se expresaron como
porcentaje de control.
Para determinar la actividad de la
caspasa-3, se llevó a cabo el ensayo de acuerdo con
Valencia, A., y Moran J. (2001) J. Neurosci. Res. 64, 284 -
297 Wrobleswski, F., y LaDue, J. S. (1955) Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 90, 210 - 213, utilizando 100 \mug de proteínas y
Ac-DEVD-AMC 25 \muM como sustrato.
Se monitoreó la fluorescencia de AMC, generada por la escisión de
Ac-DEVD-AMC (excitación/emisión
380/460 nm), cada 2 minutos durante 30 minutos en un
Espectrofluorómetro de Microplaca Gemini XS (Molecular Probes). Se
calculó la actividad enzimática como un \Delta de fluorescencia/mg
de proteína/minuto.
Se llevó a cabo un análisis estadístico
unidireccional de varianza (ANOVA) con el ensayo post hoc de
Bonferroni para determinar si los grupos eran significativamente
diferentes. Significancia: ***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05
vs control. \textdollar\textdollar P<0.01 vs
OGD.
Ejemplo
1
El insulto isquémico indujo una muerte celular
dramática. En realidad, se incrementó la actividad de la lactato
deshidrogenasa en un 288% (P<0,001) cuando se la comparó con
condiciones normóxicas, a las 3 horas 30 minutos de la
reoxigenación. Como se muestra en la figura 1, el tratamiento con
ácido úrico solo o con citicolina sola no mejoró la viabilidad
celular en condiciones isquémicas. Sin embargo, la combinación de
ambos tratamientos permitió una reducción significativa de la muerte
celular (38%, P<0,01 cuando se la comparó con OGD). Demostrando
el efecto sinérgico del tratamiento con los dos compuestos
conjuntamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Ya que la condensación de la cromatina es un
indicativo de apoptosis, medimos este parámetro 48 horas después de
la lesión isquémica. El tratamiento con OGD tendió a incrementar el
número de núcleos apoptóticos cuando se lo comparó con la normoxia.
Como se muestra en la figura 2, el número de núcleos apoptóticos se
redujo significativamente en presencia del tratamiento conjunto de
ácido úrico + citicolina (P<0,01 vs OGD), mostrando el
efecto sinérgico de ambos compuestos cuando se administran
conjuntamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Ya que la activación de la
caspasa-3 puede contribuir a la muerte apoptótica,
medimos la actividad enzimática de esta proteasa 24 horas después de
la OGD en nuestro modelo. Los datos preliminares muestran que el
insulto isquémico incrementó en un 40% la actividad de la
caspasa-3 y el tratamiento conjunto con ácido
úrico/citicolina eliminó este efecto, la figura 3 manifiesta el
efecto sinérgico de ambos compuestos.
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Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (16)
1. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de ácido úrico o sus sales
farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables para el tratamiento neuroprotector en
pacientes con ictus.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2 donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ácido
úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra
comprendida entre 1-4 mg/ml.
3. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1-2 donde la cantidad
terapéuticamente aceptable de citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables se encuentra comprendida entre
2-4 mg/ml.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores que comprende un vehículo
acuoso.
5. Composición farmacéutica según cualquiera la
reivindicación 4, donde el vehículo acuoso es suero fisiológico.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, donde el suero fisiológico
comprende carbonato de litio y manitol.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se
administra por vía parenteral.
8. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores caracterizada porque se
administra por vía intravenosa.
9. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en terapia combinada para el
tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus.
10. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 9, donde la
terapia combinada se realiza mediante la administración de ácido
úrico y citicolina de forma simultánea o secuencial.
11. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables según la cualquiera de las
reivindicaciones 9-10, donde la administración de
ácido úrico se realiza en una cantidad comprendida entre
1-4 mg/ml disuelto en suero fisiológico con
carbonato de litio y manitol.
12. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones 9-11, donde la administración de
citicolina se realiza en una cantidad comprendida entre
500-2000 mg.
13. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 9, donde la
terapia combinada se realiza mediante la administración de ácido
úrico y citicolina de forma conjunta.
14. Combinación sinérgica de ácido úrico y
citicolina según la reivindicación 13, donde la administración de
ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o
sus sales farmacéuticamente aceptables de forma conjunta se realiza
en forma de una composición farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8.
15. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizada porque se
administra por vía parenteral.
16. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales
farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizada porque se
administra por vía intravenosa.
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