ES2598627T3 - Apotransferrina para el tratamiento del ictus cerebral - Google Patents
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Abstract
Apotransferrina para su uso en el tratamiento del ictus isquémico cerebral.
Description
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Apotransferrina para el tratamiento del ictus cerebral
La presente invencion esta relacionada con el campo de la medicina, y particularmente con el campo de los accidentes cerebrovasculares. Especfficamente se refiere al uso de apotransferrina para el tratamiento del ictus cerebral.
ESTADO DE LA TECNICA
La isquemia cerebral es la reduccion del flujo sangufneo hasta niveles que son insuficientes para mantener el metabolismo necesario para la normal funcion y estructura del cerebro. Cuando el riego sangufneo disminuye, tambien disminuye el aporte de oxfgeno, de nutrientes y la eliminacion de productos del metabolismo de un tejido biologico, todo lo cual produce danos en el tejido cerebral.
La isquemia cerebral puede ser total o parcial, segun afecte a la totalidad del cerebro o tan solo a una o varias zonas. Causas frecuentes de isquemia cerebral total son la disminucion del gasto cardfaco (parada cardiaca o arritmias) y la disminucion de la resistencia periferica (shock sistemico, cirugfa cardiovascular o hipotension durante la anestesia por cirugfa general). La causa mas frecuente de la isquemia cerebral parcial es un ictus cerebral.
Un ictus cerebral es un trastorno circulatorio cerebral que ocasiona una alteracion transitoria o definitiva del funcionamiento de una o varias partes del cerebro. Segun su etiologfa, el ictus cerebral puede ser isquemico o hemorragico. Un ictus isquemico se presenta cuando el cerebro pierde la irrigacion sangufnea por la interrupcion subita e inmediata del flujo sangufneo, lo que frecuentemente ocurre debido a la oclusion de alguna de las arterias que irrigan la masa cerebral a causa de un coagulo sangufneo. Por el contrario, el ictus hemorragico se desencadena por la ruptura de un vaso sangufneo encefalico debido a un pico hipertensivo, un aneurisma congenito, u otras causas menos frecuentes.
La afectacion de areas especfficas del cerebro por el ictus cerebral genera manifestaciones focalizadas como paralisis o plejia de un hemicuerpo (una mitad del cuerpo), paralisis facial, afasia (perdida de capacidad de producir o comprender lenguaje) y desorientacion, entre otras. En general, los sfntomas del ictus son variables en funcion del area cerebral afectada. En los casos mas leves, las consecuencias pueden pasar inadvertidas y ser poco limitantes para el paciente por lo anodino de la sintomatologfa. Sin embargo, con frecuencia el ictus provoca danos neuronales permanentes o resulta en la muerte del individuo. De hecho, el ictus cerebral es una de las principales causas de mortalidad, y de discapacidad permanente en adultos, en la mayorfa de los pafses desarrollados.
Como se ha comentado anteriormente, los danos causados por la isquemia cerebral tras un ictus estan relacionados con el mal funcionamiento del tejido cerebral y su posible muerte por falta de energfa. Para reestablecer el aporte de energfa tras un episodio isquemico se debe, por tanto, proceder a reestablecer la irrigacion sangufnea en el area afectada.
Hasta el momento, el unico tratamiento farmacologico aprobado para el tratamiento del ictus es el activador del plasminogeno tisular (tPA) por via intravenosa. El tPA tiene efecto trombolftico, es decir, produce la disgregacion del coagulo que origina la falta de riego sangufneo en la zona cerebral en riesgo. Por tanto, este tratamiento solo esta indicado para pacientes de ictus isquemicos, siendo contraproducente en pacientes de ictus hemorragico. Otra forma de reestablecer el flujo sangufneo es mediante una intervencion quirurgica que elimine la oclusion.
Sea cual sea el tratamiento, es importante que se lleve a cabo con celeridad, de modo que se eviten mayores danos en el tejido causados por la isquemia cerebral. La administracion de tPA solo esta indicada si se realiza durante las primeras 4,5 horas despues del inicio de los sfntomas, aunque tambien podrfa ser efectiva algunas horas mas en aquellos casos en los que todavfa existe tejido recuperable. Esto quiere decir que la ventana terapeutica del tratamiento trombolftico disponible es muy reducida. Ademas, el reestablecimiento del flujo sangufneo (proceso conocido como reperfusion), pone fin a la situacion de isquemia, conlleva a su vez nuevos danos en el tejido cerebral (danos por reperfusion).
Los danos por reperfusion se deben a la respuesta inflamatoria de los tejidos afectados por la isquemia y, muy especialmente, a la induccion de estres oxidativo provocado por la repentina disponibilidad de oxfgeno. Estos danos contribuyen de manera importante al detrimento de la salud del paciente de ictus. A pesar de que se estan haciendo grandes esfuerzos que permitan minimizar los danos causados por la isquemia y reperfusion, hasta el momento no existen estrategias efectivas para ello.
Un area de investigacion para limitar los efectos negativos de la reperfusion es la hipotermia terapeutica. La hipotermia puede ayudar a moderar la presion intracraneal y por lo tanto, reducir los efectos nocivos de la respuesta
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inmune inflamatoria del paciente y la produccion de radicales libres durante la reperfusion. Sin embargo, esta terapia es compleja en su aplicacion y sus efectos son limitados.
Algunos estudios sugieren el uso de agentes quelantes de hierro para evitar los danos por reperfusion. Durante la reperfusion, el hierro transportado por la sangre es capaz de catalizar reacciones que producen especies reactivas del oxfgeno, principalmente radicales hidroxilo. Estos radicales, a su vez, inician la peroxidacion de los lfpidos, provocan la degradacion del ADN e inactivan enzimas. Debido a su elevado contenido lipfdico, el cerebro es especialmente sensible a la peroxidacion, lo que provoca danos considerables durante la reperfusion. La solicitud internacional de patente WO2006/20727 propone el uso de deferoxamina como agente neuroprotector contra los efectos nocivos de la reperfusion. Sin embargo, la administracion de deferoxamina plantea problemas debido a su reducida vida media en plasma y porque su inyeccion intravenosa puede causar hipotension con riesgo de shock letal, de modo que solo es efectiva cuando se administra por via intranasal en la parte superior de la cavidad nasal. En este sentido, Green AR (British Journal of Pharmacology, 2008, vol. 153, S325-S338) describe opciones de tratamiento para el ictus isquemico cerebral, uno de ellos siendo neuroproteccion usando quelantes metalicos, como por ejemplo DP-b99, un derivado de BAPTA (acido 1,2-bis(o-aminophenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacetico), y PAN-811 (3-aminopiridina-2-carboxaldehido tiosemicarbazone)
Mas aproximaciones farmacologicas se han sugerido en el campo pero ninguna de ellas ha demostrado efectividad in vivo para el tratamiento de danos causados por el ictus isquemico cerebral y reperfusion. Por ejemplo, Heikkinen y col. (Scandinavian CardiovscularJournal, 2004, vol. 38, no. 3, p. 178-186) describe la administracion de apotransferina intravenosa a cerdos que sufrfan un paro circulatorio hipotermico. Sin embargo, los autores concluyen que no se observo una eficiencia terapeutica sustancial para este tratamiento.
Ademas, Chen-roetling J y col. (Neuropharmacology, 2011, vol. 60, no. 2-3, p.423-431) reportan que la apotransferina puede mitigar la neurotoxicidad de hemoglobina despues de hemorragia intracerebral in vitro. Pero este estudio no sugiere un tratamiento adecuado para condiciones no relacionadas con toxicidad de hemoglobina y subsecuente reperfusion.
Asf, serfa deseable encontrar nuevas estrategias para el tratamiento del ictus cerebral.
EXPLICACION DE LA INVENCION
Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que la administracion de apotransferrina (o transferrina libre de hierro) al torrente sangufneo de un paciente reduce considerablemente los danos causados tras un ictus isquemico cerebral.
Asf, en un primer aspecto, la invencion proporciona el uso de la apotransferrina para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del ictus isquemico cerebral. Este aspecto se puede reformular como apotransferrina para su tratamiento del ictus isquemico cerebral.
La invencion tambien se refiere a un metodo de tratamiento del ictus isquemico cerebral mediante la administracion de apotransferrina a un animal que lo necesita. En una realizacion particular, el animal es un mamffero, preferentemente un humano.
Se entiende por “ictus cerebral” (tambien llamado infarto cerebral, accidente cerebrovascular, apoplejfa o simplemente ictus) a un trastorno circulatorio cerebral que ocasiona una alteracion definitiva o transitoria del funcionamiento de una o varias partes del cerebro. Cuando se afecta solo un area del cerebro, el ictus cerebral se denomina “ictus cerebral focal”. En algunos casos el ictus cerebral es transitorio, con el riego sangufneo retornando a la zona afectada al cabo de un cierto tiempo (un proceso denominado como “reperfusion”). En otras ocasiones, no se produce una reperfusion significativa del tejido, dando lugar a un ictus cerebral permanente. Por otro lado, segun su etiologfa, el ictus cerebral puede ser un isquemico (“ictus isquemico”) o hemorragico (“ictus hemorragico”) segun se produzca como consecuencia de la oclusion de alguna de las arterias que irrigan la masa cerebral o de la ruptura de un vaso sangufneo cerebral, respectivamente.
“Apotransferrina” es la fraccion de la transferrina que se encuentra libre de hierro. La transferrina, o siderofilina, es la protefna transportadora de hierro en la sangre. Se trata de una beta 2 globulina, de forma elipsoidal y con un peso molecular que varfa entre los 70000 y los 95000 daltons que tiene dos sitios activos de union por el hierro. Cuando la transferrina esta libre de hierro se denomina apotransferrina. Cuando la transferrina esta saturada de hierro se denomina holotransferrina. El uso de apotransferrina en el tratamiento del ictus cerebral tiene la ventaja de que es una protefna endogena en los animales, lo que conlleva menor riesgo de generar reacciones adversas en el organismo. Preferentemente la apotransferrina para su uso en la presente invencion es apotransferrina humana.
En una realizacion del primer aspecto de la invencion la apotransferrina se administra por via vascular.
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Se entiende por “administracion por via vascular” cualquier via de administracion que introduce el medicamento en el flujo sangufneo, a traves del cual llega al tejido danado. Ejemplos no limitativos de rutas de administracion que introducen el medicamento en el flujo sangufneo son: las rutas intravenosa (i.v) e intraarterial (i.a), las cuales introducen el medicamente directamente en el flujo sangufneo, asf como las rutas sublingual, conjuntiva, subcutanea, intramuscular, intradermica, rectal, oral y topica, las cuales introducen el medicamente indirectamente en el flujo sangufneo.
Asf, en una realizacion particular, la invencion proporciona el uso de la apotransferrina en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del ictus isquemico cerebral, donde el medicamento preparado con apotransferrina se administra por via vascular. Esta realizacion se puede reformular como apotransferrina para el tratamiento del ictus isquemico cerebral, donde la apotransferrina se administra por via vascular.
La invencion tambien se refiere a un metodo de tratamiento del ictus isquemico cerebral mediante la administracion por via vascular de apotransferrina a un paciente que lo necesita.
El hecho de que la administracion de apotransferrina al torrente sangufneo sea efectiva para el tratamiento del ictus isquemico cerebral es sorprendente, ya que es conocido que la apotransferrina no es capaz de atravesar la barrera hematoencefalica (Andrews N, y col. “Iron homeostasis: insights from genetics and animal models”. Nature Reviews Genetics, 2000, vol. 1, p. 208-217). Sin embargo, los inventores han demostrado la efectividad de la apotransferrina administrada al torrente sangufneo por via intravenosa (i.v) en el tratamiento de los danos por isquemia-reperfusion en dos modelos experimentales in vivo de ictus focal isquemico transitorio (ver FIG. 1 y FlG. 2). En ambos modelos se estudio la afectacion del tejido cerebral de ratas sometidas a isquemia-reperfusion 24 h despues de la administracion de apotransferrina por inyeccion i.v en comparacion con controles a los que no se administro apotransferrina. Los resultados indican claramente que el volumen de tejido danado es significativamente inferior en los animales tratados con apotransferrina.
Los inventores han observado que, sorprendentemente, la administracion vascular (por via i.v) de apotransferrina tambien es beneficiosa en ausencia de reperfusion o restauracion del flujo sangufneo. La FIG. 3 refleja los resultados obtenidos con la administracion de apotransferrina en un modelo experimental in vivo de ictus focal isquemico permanente. En este modelo la apotransferrina se administro por via i.v 50 min despues de haberse producido en las ratas una oclusion permanente de la arteria cerebral media, sin reperfusion. Se observa que las ratas tratadas con apotransferrina i.v presentan menores danos cerebrales que los controles no tratados; concretamente, se aprecia que el volumen de la zona cerebral danada en las ratas tratadas con apotransferrina es un 50% menor. Ademas, los resultados preliminares de tests neurologicos realizados indican que las ratas sometidas a una oclusion permanente de la arteria cerebral media presentan menor deficit neurologico y realizan con mayor eficiencia tareas motoras que involucran el area cerebral isquemica cuando son tratadas con apotransferrina.
El uso de apotransferrina en el tratamiento del ictus isquemico cerebral tiene, por lo tanto, la ventaja adicional de que su efectividad va mas alla de reducir los danos por reperfusion, produciendo efectos beneficiosos en aquellos pacientes de ictus cerebral que no pueden ser tratados con agentes trombolfticos, con neurointervencionismo o de ninguna otra manera. La relevancia clfnica es significativa, puesto que los pacientes que se encuentran en dicha situacion no pueden beneficiarse hasta el momento de ningun tratamiento.
Por otro lado, la efectividad de la apotransferrina para reducir los danos causados por la isquemia cerebral tras un ictus contrastan con los efectos perjudiciales que presenta la holotransferrina. La FIG 4 demuestra que la administracion i.v de holotrasferrina induce muerte neuronal y una extensiva produccion de radicales libres en neuronas en cultivo sometidas a un modelo in vitro de isquemia denominado privacion de oxfgeno y glucosa (en ingles, glucose and oxigen deprivation, u OGD). Asf, de las fracciones existentes de la transferrina, tan solo la apotransferrina es capaz de ejercer efectos beneficiosos en el tejido isquemico. Ademas, la holotransferrina administrada intravascularmente antes de producir la isquemia incrementa el volumen de infarto evaluado en las primeras horas despues del inicio de la oclusion en un modelo experimental de ictus in vivo (FIG. 5).
La ruta de administracion vascular incluye la inyeccion i.v y la i.a. Estas rutas de administracion implican diversas ventajas relacionadas con la rapidez de la accion (el medicamento alcanza rapidamente la zona afectada), la facilidad de administracion, el control de la dosis, etc. Asf, el tratamiento con apotransferrina para el ictus cerebral se puede administrar directamente al torrente sangufneo a traves de un cateter intraarterial o intravenoso lo cual es muy conveniente en pacientes que, como los pacientes de ictus cerebral, se encuentran bien demasiado agitados, bien imposibilitados para realizar acciones sencillas como ingerir un medicamento. Por otro lado, la administracion de apotransferrina por via i.v o i.a facilita la administracion de este agente activo junto con un agente trombolftico, como tPA, o bien otro agente terapeutico, en una terapia combinada para el tratamiento del ictus cerebral.
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La invencion tambien contempla la administracion de apotransferrina mediante otra ruta de administracion vascular, por ejemplo, oral o sublingual. Adicionalmente. la invencion contempla la administracion de apotransferrina mediante inyeccion epidural, inyecion intracraneal o aplicacion intranasal.
Asf, en una realizacion particular la ruta de administracion de apotransferrina es intravenosa o intraarterial. En otra realizacion particular la ruta de administracion de la apotransferrina es sublingual. En otra realizacion particular la ruta de administracion es intranasal.
La administracion de apotransferrina segun la invencion es util para el tratamiento del ictus cerebral independientemente de la magnitud del ictus. Asf, la invencion se refiere al tratamiento del ictus cerebral permanente o transitorio, asf como para el tratamiento de un ictus cerebral provocado por un trombo (isquemico).
En una realizacion particular, la invencion proporciona apotransferrina para el tratamiento de un ictus cerebral isquemico, que es un ictus isquemico focal agudo.
En una realizacion, la invencion proporciona apotransferrina para el tratamiento de un ictus cerebral permanente. En otra realizacion se proporciona apotransferrina para el tratamiento de un ictus cerebral transitorio.
Los pacientes que han sufrido un ictus isquemico pueden en ocasiones ser susceptibles de tratamiento con terapia trombolftica. En estos casos, el tratamiento del ictus con la terapia trombolftica se puede combinar ventajosamente con la terapia a base de apotransferrina. Mientras el agente trombolftico permite reestablecer la circulacion de la sangre en la zona afectada, la apotransferrina minimiza los danos producidos por la isquemia y la reperfusion, evitando mayores danos al tejido. Asf, en una realizacion particular, la invencion proporciona apotransferrina para el tratamiento del ictus cerebral isquemico en combinacion con un agente trombolftico. Preferentemente, el agente trombolftico es un activador del plasminogeno tisular humano.
En general, el tratamiento con apotransferrina se realizara lo antes posible con el fin de evitar mayores danos al tejido cerebral, de modo que el profesional medico puede considerar adecuado administrar la apotransferrina tan pronto como el paciente de ictus llega a sus manos. En algunos casos, como en pacientes susceptibles de ser tratados con terapia trombolftica, la apotransferrina se puede administrar en el momento de la reperfusion. Por “en el momento de la reperfusion” se entiende desde dos horas antes hasta 2 horas despues de la reperfusion, o bien justamente en el mismo momento de la reperfusion. Esto implica que la apotransferrina se puede administrar al mismo tiempo que se administra un agente trombolftico, o en el momento de realizar una intervencion quirurgica para eliminar el trombo que obstruye el flujo sangufneo. En los casos en los cuales la restauracion del flujo sangufneo es inexistente o muy limitada tambien es beneficiosa la administracion de apotransferrina y, por lo general, esta se hara lo antes posible despues del diagnostico.
La presente invencion tambien proporciona el uso de apotransferrina para el tratamiento de pacientes de ictus isquemico cerebral en combinacion con otras terapias. Terapias adecuadas para su uso en combinacion con la terapia a base de apotransferrina son, como se ha comentado anteriormente, tratamiento trombolftico y/o intervencion quirurgica para eliminar el trombo que causa el ictus isquemico. Otras terapias adecuadas para su uso en combinacion con la terapia a base de apotransferrina son, sin limitacion, la intervencion quirurgica para frenar la hemorragia que provoca el ictus hemorragico, el tratamiento con citicolina, con agentes quelantes, con agentes antioxidantes, con limitadores del dano excitotoxico, con agentes antiinflamatorios, con fluoxetina, o junto a otras apoformas de moleculas transportadoras de hierro que utilizan receptores para su transporte como por ejemplo la lactoferrina.
En una realizacion particular, la apotransferrina se usa en terapia de combinacion con un agente quelante, por ejemplo un agente quelante de hierro. En otra realizacion particular, el agente quelante es deferoxamina. En otra realizacion particular la apotransferrina se utiliza en terapia de combinacion con un agente quelante de otro metal diferente al hierro. En otra realizacion particular la apotransferrina se usa en combinacion con citicolina. La citicolina (citidina 5'-difosfocolina) es un intermediario en la sfntesis de fosfatidilcolina a partir de la colina que ha demostrado un efecto beneficioso en la evolucion de la hipoxia e isquemia cerebral.
El experto en la materia entiende que la terapia de combinacion es efectiva cuando los agentes terapeuticos son administrados formando parte de una misma composicion, pero tambien cuando forman parte de composiciones diferentes, ya sea para administracion separada, secuencial o simultanea. Por otro lado, el experto en la materia entendera que la apotransferrina se puede prescribir para el tratamiento del ictus cerebral con una indicacion para usar en combinacion con otro agente activo.
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de apotransferrina, junto con cantidades suficientes de vehfculos y excipientes farmaceuticamente
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aceptables. En una realizacion particular, la composicion farmaceutica de la invencion esta disenada para su administracion vascular, por ejemplo para su administracion por v^a i.v o i.a.
Por “farmaceuticamente aceptables” se entiende que compuestos, materiales o composiciones son apropiados para ser administrados en un animal, incluyendo un humano, sin inducir toxicidad, irritacion, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alergica o similar. Cada vetuculo o excipiente farmaceuticamente aceptable tambien debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demas ingredientes de la composicion farmaceutica de la invencion. Las composiciones de la presente invencion pueden comprender, adicionalmente, componentes que permitan una liberacion controlada o mayor confort.
Preferentemente, las composiciones de la invencion se administraran a los pacientes por via i.v o i.a. Como podran apreciar los expertos en la materia, las composiciones pueden prepararse en diferentes formas adecuadas para administrar por via i.v o i.a. En una realizacion particular la composicion comprende apotransferrina y suero fisiologico.
En las aplicaciones terapeuticas, los agentes activos se administran a un paciente que sufre de una enfermedad en una cantidad terapeuticamente efectiva. Por “cantidad terapeuticamente efectiva” se entiende una cantidad de agente activo suficiente para producir beneficios al paciente. La cantidad de apotransferrina que comprende la composicion farmaceutica de la invencion puede ser determinada por una persona experta en la materia siguiendo protocolos estandar en el campo de la clmica medica. La cantidad terapeuticamente efectiva se conoce tambien como la dosis. La dosis exacta dependera de la via de administracion, la severidad de la enfermedad y del estado general de salud del paciente. Pueden administrarse al paciente dosificaciones unicas o multiples (a intervalos de tiempo) del agente activo. Por ejemplo, para administracion i.v o i.a de apotransferrina se pueden usar cantidades entre 1 a 2000 mg por Kg de peso, o bien entre 10 y 1500 mg por Kg de peso o bien entre 50 y 1000 mg por Kg de peso, o bien entre 100 y 800 mg por Kg de peso, o bien entre 100 y 600 mg por Kg de peso, o bien entre 120 y 500 mg por Kg de peso, o bien entre 150 y 400 mg por Kg de peso.
La apotransferrina para su uso en la presente invencion se puede preparar por metodos conocidos en el estado de la tecnica. Por ejemplo, la solicitud internacional de patente W02000/001407 describe metodos para preparar apotransferrina humana para composiciones farmaceuticas. Tambien se puede obtener apotransferrina de manera recombinante.
La presente invencion tambien contempla una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de apotransferrina, junto con cantidades suficientes de excipientes y vehfculos farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del ictus isquemico cerebral. Esto se puede reformular como el uso de una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de apotransferrina, junto con cantidades suficientes de vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del ictus isquemico cerebral. En una realizacion particular, el tratamiento del ictus isquemico cerebral se lleva a cabo administrando la composicion de la invencion por via vascular, por ejemplo por via i.v o i.a, y la composicion esta formulada para su administracion por via i.v o i.a.
Por ultimo, la invencion tambien se refiere a un metodo de tratamiento del ictus isquemico cerebral que comprende administrar al paciente, preferentemente por via vascular, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de apotransferrina, junto con cantidades suficientes de vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables.
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caractensticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caractensticas de la invencion se desprenderan en parte de la descripcion y en parte de la practica de la invencion. Ademas, la presente invencion cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aqrn indicadas.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
FIG. 1. Volumen de infarto cortical inducido en ratas por 60 min de oclusion de la arteria cerebral media mediante ligadura. A, imagen del area afectada en los cerebros de las ratas. B, porcentaje del volumen de tejido cerebral infartado con administracion de: (2) apotransferrina o (1) vehfculo. Con respecto a los ejemplos, la FIG. 1 se relaciona con el apartado 1 de resultados.
FIG. 2. Volumen de infarto cortical inducido en ratas por 90 min de oclusion de la arteria cerebral media mediante filamento intraluminal. A, imagen del area afectada en el cerebros de una rata. B, porcentaje del volumen de tejido infartado con administracion de: (2) apotransferrina o (1) vehfculo. Con respecto a los ejemplos, la FIG. 2 se relaciona con el apartado 1 de resultados.
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FIG. 3. Porcentaje de volumen de infarto cortical inducido en ratas por la oclusion permanente de la arteria cerebral media mediante ligadura con administracion de: (2) apotransferrina o (1) vehfculo. Con respecto a los ejemplos, la FIG. 3 se relaciona con el apartado 1 de resultados.
FIG. 4. A, Determinacion del efecto de diferentes concentraciones de holotransferrina (HTf) sobre la muerte neuronal en: (a) cultivos normoxicos o (b) cultivos sometidos a deprivacion de glucosa y oxfgeno (OGD) y 30 min de reperfusion. El eje Y muestra la muerte neuronal determinada por la incorporacion de ioduro de propidio a las celulas. B, produccion de radicales libres en: (a) neuronas en cultivo control, (1) neuronas con adicion de 50 pM FeCl3 o (2) neuronas con adicion de 5 pM HTf. El eje Y muestra el porcentaje de fluorescencia DCF vs OGD/vehfculo. Con respecto a los ejemplos, la FIG. 4 se relaciona con el apartado 2 de resultados.
FIG. 5. Dano neuronal medido por resonancia magnetica nuclear en ratas sometidas a la oclusion transitoria de la arteria cerebral media mediante filamento intraluminal previa injeccion intravascular de vehfculo (1) u holotransferrina (2). El eje X representa el tiempo en min mientras que el eje Y representa el volumen de dano neuronal en mm3 segun la secuencia DWI. Con respecto a los ejemplos, la FIG. 5 se relaciona con el apartado 2 de resultados.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion y sin intencion de ser limitantes para la presente invencion.
Materiales y metodos
1. Modelo in vitro
1.1. Cultivo primario de neuronas de corteza cerebral de rata. Los cultivos de neuronas corticales se prepararon siguiendo el protocolo previamente descrito (Ponce J., y col. “The effect of simvastatin on the proteome of detergent resistant membrane domains: decreases of specific proteins previously related to cytoskeleton regulation, calcium homeostasis and cell fate”, Proteomics 2010, vol. 10, p. 1954-1965), si bien las neuronas se sembraron en placas de 24 pocillos.
1.2. Privacion de oxfgeno y glucosa. Los estudios se realizaron en neuronas de 11 dfas en cultivo. Para producir la privacion de oxfgeno y glucosa (OGD) el medio de cultivo condicionado se retiro y guardo aparte. Las celulas expuesta a OGD se incubaron durante 90 min con medio basal de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Barcelona, Espana) en una atmosfera que contenfa 0,1% O2. Las celulas control se incubaron con DMEM suplementado con 4,5 g/l de glucosa en condiciones de normoxia. La reperfusion se produjo retornando el medio condicionado y las condiciones de normoxia a las celulas durante 30 min.
1.3. Tratamientos en los cultivos de neuronas. Las neuronas corticales en cultivo se trataron con FeCl3 (10-50 pM), holotransferrina (HTf) (1-5 pM) o apotransferrina (1-5 pM) (Sigma, Madrid, Espana) durante el perfodo de reperfusion.
1.4. Determinacion de la muerte celular. Los estudios de muerte celular se determinaron siguiendo la medicion de la incorporacion de ioduro de propidio a las celulas (Sigma, Madrid, Espana) usando el metodo previamente descrito (Rudolph J.G., y col. “Use of a multiwell fluorescence scanner with propidium iodide to assess NMDA mediated excitotoxicity in rat cortical neuronal cultures”. Neurosci. Lett., 1997, vol. 221, p. 149-152) .
1.5. Produccion de radicales libres del oxfgeno. Como un mdice de la produccion de •OH + peroxido se estudio la conversion de la mezcla de isomeros del compuesto ester acetilo de 5-(and-6)-clorometil-2,7- diclorodihidrofluoresceina diacetato (CM-H2DCFDA) (Invitrogen, Barcelona, Espana) a diclorofluoresceina (DCF). Neuronas expuestas a OGD fueron reperfundidas durante 30 min en presencia o ausencia de 5 pM HTf o 50 pM FeCl3. El compuesto CM-H2DCFDA (10 pM) se anadio al medio de reperfusion y se adquirieron imagenes al microscopio con el filtro apropiado segun lo indicado por el fabricante. La intensidad de la senal se cuantifico utilizando el programa Image J (NIH, USA).
2. Modelos in vivo
Todos los protocolos experimentales en los que intervienen animales fueron aprobados por el comite etico de experimentacion animal de la Fundacio Institut D'investigacio en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol. Se indujo anestesia a los animales por exposicion a 5% isofluorano o 2% sevoflurano en una mezcla de 30/70% O2/N2O. Los animales permanecieron anestesiados durante todo el procedimiento quirurgico por inhalacion de una dosis de mantenimiento de anestesia de 1,5-2,0% isofluorano o 0,5-1 sevoflurano en una mezcla de 30/70% O2/N2O. Una vez finalizadas las intervenciones para realizar los modelos experimentales de ictus, las incisiones quirurgicas
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se suturaron y los animales retornaron a sus cajas permaneciendo en ellas 24 h hasta el momento de realizar los tests neurologicos postisquemia y el sacrificio del animal. En algunos casos, los animales fueron sometidos a tests neurologicos en dfas previos a la realizacion de la cirugfa cuyos resultados se compararon con los resultados de test identicos realizados postcirugfa.
2.1. Procedimiento de isquemia cerebral focal transitoria realizada mediante ligadura de la arteria cerebral media (MCA).
Ratas macho Sprague-Dawley (250-270 g, Harlan Laboratories, Barcelona) fueron sometidas a una pequena craniectomfa para exponer la arteria cerebral media que se ligo justo antes de su bifurcacion en la rama frontal y parietal justo antes de la rama oftalmica. Se comprobo bajo lupa quirurgica la interrupcion del flujo sangufneo, y se ocluyeron ambas arterias carotidas durante 60 min. Al finalizar los 60 min se desligaron ambas carotidas y la cerebral media, e inmediatamente despues se administro vehfculo (solucion salina fisiologica) o 50 mg de apotransferrina (Sigma, Madrid, Espana) en solucion vehfculo directamente al compartimento intravascular por inyeccion en los vasos de la cola del animal.
2.2. Procedimiento de isquemia cerebral focal permanente realizada mediante ligadura de la MCA.
El protocolo es identico al descrito en el apartado 2.1. excepto que la MCA y la carotida izquierda permanecieron ligadas hasta el momento del sacrificio del animal y que se administro el vehfculo o la apotransferrina 50 min despues del inicio de la isquemia.
2.3. Procedimiento de isquemia cerebral focal transitoria utilizando filamento intraluminal. Efecto de la administracion de apotransferrina.
Ratas machos Wistar (300-350 g, Charles River Laboratories, Barcelona, Espana) se anestesiaron con una inyeccion de 5 mg/kg diazepam (Almirall Prodesfarma, Barcelona, Espana), 100 mg/kg ketamina (Ketolar, Parke- Davis, El Prat de Llobregat, Barcelona, Espana) and 0,3 mg/kg atropina (B Braun Medical, Rubf, Barcelona, Espana) para permitir su intubacion para ventilacion mecanica (Harvard Apparatus, 683 rodent ventilator, Holliston, MA, USA). Se prolongo la anestesia por exposicion a 0,5-1% sevoflurano (Sevorane, Abbott Laboratories, Madrid, Espana) en una mezcla de 30/70% O2/N2O. Se indujo la isquemia focal en el hemisferio derecho usando un filamento de nilon que se introduce hasta ocluir la MCAO siguiendo el protocolo descrito por Longa E.Z. y colaboradores (Longa E.Z., y col. “Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats”. Stroke 1989, vol. 20, p. 84-91). La occlusion y reduccion del flujo sangufneo se midieron con una sonda laser-doppler fijada al craneo en la zona parietal adyacente al extremo a la zona de irrigacion de la MCA. 90 min despues del inicio de la isquemia el filamento intraluminal se retiro, se esperaron 5-10 min para verificar el restablecimiento efectivo del flujo sangufneo a sus niveles previos, y se administro intravascularmente 100 mg totales de apotransferrina en dos administraciones realizadas con 30 min de diferencia (Sigma, Madrid, Espana). Como control se utilizaron ratas a las que se administro vehfculo en lugar de apotransferrina.
2.4. Isquemia cerebral focal transitoria utilizando filamento intraluminal. Efecto de la administracion de holotransferrina.
En este experimento se utilizo el mismo procedimiento descrito por Longa E.Z. y colaboradores pero en ratas macho Sprague-Dawley de 250-280 g (Animalario de la Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Espana). Ademas, los animales fueron inyectados intravascularmente con 85 mg de holotransferrina o vehfculo 10 min antes de iniciar la oclusion. Tras haberse realizado la oclusion, los animales fueron introducidos en un aparato de resonancia magnetica nuclear de (9,4 T) (Bruker Biospan, Ettlingen, Alemania) para determinar el volumen de tejido cerebral hipoperfundido durante los 90 min de isquemia y la secuencia diffusion-weighted imaging (DWI) correspondiente a zona cerebral danada. Se realizaron diversas determinaciones en intervalos de 15 min a lo largo de los 90 min de isquemia y hasta llegar a los 165 min del inicio de la oclusion.
2.5. Test neurologicos.
La isquemia cerebral focal unilateral practicada solo afecta a la funcion sensorial y motora del lado contralateral del animal. Con el fin de evaluar el grado de afectacion cerebral sensorial y motora izquierda y derecha del animal se llevo a cabo una baterfa de tests neurologicos. El resultado de todos estos tests dio como resultado un valor de deficit neurologico que se correlaciono con el volumen de infarto. Como control se realizo para cada animal un pretest basal antes de realizar la isquemia focal. Se llevaron a cabo los siguientes tests, los cuales son bien conocidos en el estado de la tecnica:
2.5.1. Test de los bigotes: Se evaluo la capacidad de respuesta del animal a una estimulacion de los bigotes del lado izquierdo y derecho realizado de forma que el animal no tiene informacion visual al respecto.
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2.5.2. Test de capacidad prensil: Se evaluo el tiempo que cada animal fue capaz de mantenerse agarrado por las dos extremidades superiores a una varilla suspendida aguantando su propio peso.
2.5.3. Test del giro en la esquina: Se evaluo la abilidad del animal para realizar giros a la derecha o a la izquierda cuando fue situado frente a una esquina en angulo 30 ° de forma que debfa girarse para poder moverse.
2.5.4. Test de la pegatina: Se adhirio una pegatina a cada una de las extremidades superiores del animal y se contabilizo el tiempo que tardo en arrancar cada pegatina.
2.5.6. Test de suspension por la cola: Se contabilizo el porcentaje y el angulo de los giros corporales a derecha e izquierda que realizo el animal suspendido por la cola.
2.5.7. Test de la rejilla: Evalua la fuerza que puede realizar el animal con sus extremidades superiores agarradas a una rejilla.
2.6. Determinacion del volumen de infarto.
Una vez sacrificado el animal a las 24 horas del inicio de la isquemia cerebral, se disecciono el cerebro y se corto en rodajas coronales de 2 mm que fueron incubadas con una solucion de 1% de cloruro de 2,3,5-trifeniltretazolio (TTC) (Sigma, Madrid, Espana) durante 20 min a 37 °C. Las rodajas fueron fotografiadas y se calculo el porcentaje de area cerebral no tenida con TTC respecto al area presente en el hemisferio ipsilesional. La zona no tenida con TTC se corresponde con la zona danada por el ictus.
Resultados
1. La administracion intravenosa de apotransferrina reduce considerablemente los danos neuronales causados tras un ictus cerebral.
Las FIGs 1 y 2 muestran la efectividad de la apotransferrina administrada al torrente sangufneo por via intravenosa en el tratamiento de la isquemia cerebral en dos modelos experimentales in vivo de ictus focal isquemico transitorio. La FIG. 1 representa la reduccion del volumen de infarto cortical inducido por 60 min de oclusion de la arteria cerebral media mediante ligadura de la MCAO en los animales tratados con apotransferrina en comparacion con los controles a los que solo se administro vehfculo. La FIG. 2 representa la reduccion del volumen de infarto inducido por 90 min de oclusion de la arteria cerebral media mediante filamento intraluminal en los animales tratados con apotransferrina en comparacion con los controles. Las zonas mas claras en las imagenes (A) de las FIGs 1 y 2 indican la zona cerebral afectada. En ambos casos los resultados demuestran claramente que la administracion de apotransferrina es altamente beneficiosa para reducir los danos causados por el ictus cerebral focal isquemico transitorio.
El efecto de la administracion por via intravenosa de apotransferrina tambien se observo en un modelo de ictus cerebral focal permanente. En la FIG. 3 se observa como la administracion i.v de apotransferrina 50 min despues de haberse producido en las ratas una oclusion permanente de la arteria cerebral media provoco que se redujera considerablemente (alrededor de un 50%) el volumen de zona cerebral danada. Por lo tanto, la administracion de apotransferrina tambien es efectiva para el tratamiento del ictus focal permanente, donde no se produce la reperfusion del tejido isquemico. Los animales sometidos a oclusion permanente de la arteria cerebral media tambien fueron objeto de tests neurologicos con el fin de evaluar su grado de afectacion cerebral sensorial y motora. Los resultados preliminares de estos tests indicaron que las ratas presentaron menor deficit neurologico y realizaron con mayor eficiencia tareas motoras que involucran el area cerebral afectada cuando fueron tratadas con apotransferrina, confirmando asf los resultados anteriores.
2. La holotransferrina incrementa el dano neuronal en modelos in vitro e in vivo de ictus cerebral.
Tambien se estudio el efecto de la holotransferrina (fraccion de la transferrina que esta saturada de hierro) en un modelo in vitro de isquemia denominado OGD. Segun se muestra en la FIG. 4, la holotransferrina induce muerte neuronal (A) y una extensiva produccion de radicales libres (B) en neuronas en cultivo sometidas a OGD. Consistentemente se observo que la holotransferrina inyectada intravascularmente antes de que tenga lugar el ictus cerebral incrementa el dano neuronal causado por el ictus. La FIG. 5 muestra el DWI (volumen de diffusion-weighted image) medido por resonancia magnetica nuclear en animales sometidos a isquemia cerebral focal transitoria utilizando filamento intraluminal. Este DWI se corresponde a la zona de tejido que va a morir. En la figura se observa que los animales tratados con holotransferrina a diferentes tiempos antes de realizar la oclusion de la MCA presentaron mayor DWI que los controles, es decir, presentaron mayores danos neuronales que los controles.
Estos resultados indican que, a diferencia de la apotransferrina, la holotransferrina es perjudicial para los pacientes de ictus cerebral.
Claims (12)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Apotransferrina para su uso en el tratamiento del ictus isquemico cerebral.
- 2. Apotransferrina para su uso segun la reivindicacion 1, que es para administracion por via vascular.
- 3. Apotransferrina para su uso segun la reivindicacion 2, que es para administracion por via intravenosa o intraarterial.
- 4. Apotransferrina para su uso segun la reivindicacion 3, donde el ictus isquemico es un ictus isquemico focal agudo.
- 5. Apotransferrina para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en combinacion con un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente trombolitico, un agente quelante, citicolina, fluoxetina y lactoferrina.
- 6. Apotransferrina para su uso segun la reivindicacion 5, donde la combinacion es con un agente trombolitico.
- 7. Apotransferrina para su uso segun la reivindicacion 6, donde el agente trombolitico es un activador del plasminogeno tisular humano.
- 8. Apotransferrina para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 6-7, que es administrado en el momento de la reperfusion.
- 9. Apotransferrina para su uso segun la reivindicacion 5, donde el agente quelante es deferoxamina.
- 10. Apotransferrina para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el ictus cerebral es un ictus transitorio.
- 11. Apotransferrina para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el ictus cerebral es un ictus permanente.
- 12. Apotransferrina para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la dosis a administrar de apotransferrina esta comprendida entre 1 y 1000 mg por Kg de peso.
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