WO2018163926A1 - タンデム型質量分析装置及び該装置用プログラム - Google Patents

タンデム型質量分析装置及び該装置用プログラム Download PDF

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WO2018163926A1
WO2018163926A1 PCT/JP2018/007423 JP2018007423W WO2018163926A1 WO 2018163926 A1 WO2018163926 A1 WO 2018163926A1 JP 2018007423 W JP2018007423 W JP 2018007423W WO 2018163926 A1 WO2018163926 A1 WO 2018163926A1
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charge ratio
unit
analysis
ion
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PCT/JP2018/007423
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敦彦 遠山
山本　英樹
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株式会社島津製作所
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/004—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn
    • H—ELECTRICITY
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    • H01J49/06—Electron- or ion-optical arrangements
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    • H01J49/34—Dynamic spectrometers
    • H01J49/42—Stability-of-path spectrometers, e.g. monopole, quadrupole, multipole, farvitrons
    • H01J49/4205—Device types
    • H01J49/421—Mass filters, i.e. deviating unwanted ions without trapping
    • H01J49/4215—Quadrupole mass filters

Definitions

  • the present invention relates to a tandem mass spectrometer capable of dissociating ions derived from sample components and performing mass analysis of product ions (fragment ions) generated thereby, and a computer program for the apparatus.
  • MS / MS analysis (tandem analysis), which is a method of mass spectrometry, is a useful method for identifying compounds with large molecular weights and analyzing their chemical structures, and has been widely used in various fields in recent years. Yes.
  • a well-known mass spectrometer that performs MS / MS analysis is a triple quadrupole mass spectrometer in which a quadrupole mass filter is placed before and after a collision cell that performs collision-induced dissociation (CID). Device.
  • the so-called Q-TOF mass spectrometer which replaces the subsequent quadrupole mass filter with a time-of-flight mass analyzer in a triple quadrupole mass spectrometer, is compared to a triple quadrupole mass spectrometer.
  • the structure is complicated and expensive, a more accurate mass spectrum can be obtained.
  • a TOF / TOF type device is also known in which the previous quadrupole mass filter is replaced with a time-of-flight mass analyzer.
  • tandem mass spectrometer not only a collision cell but also an ion dissociation part that dissociates ions and a mass analyzer including a mass analyzer before and after the ion dissociation part is generally referred to as a tandem mass spectrometer.
  • a tandem mass spectrometer is sometimes simply referred to as a mass spectrometer.
  • mass spectrometers are often used in combination with liquid chromatographs (LC) and gas chromatographs (GC).
  • LC-MS liquid chromatograph mass spectrometer
  • GC-MS gas chromatograph that combines a liquid chromatograph or gas chromatograph with a tandem mass spectrometer.
  • a tomograph mass spectrometer GC-MS is useful.
  • a chromatographic mass spectrometer a chromatographic mass spectrometer.
  • the mass-to-charge ratio m / z of a precursor ion derived from the target component as a target is determined in advance as one of the analysis conditions. It is necessary to set as one. However, when it is desired to acquire information on the contained component in the sample, it is obvious that the mass-to-charge ratio of the precursor ion cannot be set in advance as the analysis condition.
  • Patent Document 1 there is one disclosed in Patent Document 1 as one of data acquisition techniques in MS / MS analysis. This method will be schematically described with reference to FIGS.
  • FIG. 4A is a mass spectrum obtained by one mass analysis.
  • FIG. 4B the mass obtained by dividing the entire mass-to-charge ratio range by a predetermined mass-to-charge ratio width ⁇ M during a period from the end of a certain mass analysis to the execution of the next mass analysis.
  • MS / MS analysis is performed for each charge ratio range.
  • the total mass-to-charge ratio range is divided into ten, every time one normal mass analysis is performed, ten MS / MS analyzes are performed.
  • the mass-to-charge ratio width ⁇ M is set to a width of 15 [amu] or more.
  • this ⁇ M is an accurate precursor in the wide range of the entire mass-to-charge ratio range to be measured and in the previous stage of the CID. Ions can be appropriately determined according to the width that can be filtered.
  • the ionic species included in the mass-to-charge ratio width ⁇ M may be one type of ion or a plurality of types of ions, or the ionic species may be included in the mass-to-charge ratio width ⁇ M. It may not be included at all. Regardless of this, MS / MS analysis is performed in which all ion species included in the mass-to-charge ratio width ⁇ M are collectively used as precursor ions.
  • FIG. 5A shows an example of one MS / MS spectrum. When ion species derived from different components are collectively used as precursor ions and MS / MS analysis is performed, product ions derived from the different components appear in the MS / MS spectrum. It is almost impossible to identify on the MS / MS spectrum which component the product ions are derived from.
  • the compounds contained in the sample are identified by analyzing the mass spectrum and MS / MS spectrum obtained sequentially with the passage of time.
  • the method described in Patent Document 1 corresponds to the mass-to-charge ratio of the peak (mass peak) in the MS / MS spectrum of each compound based on the MS / MS spectrum group (spectral library) of a known compound acquired in advance.
  • An extracted ion chromatogram (usually called a mass chromatogram) is created from the measurement data. Then, the presence or absence of the compound is determined using as an index how much the created extracted ion chromatogram matches the pattern predicted from the spectrum library.
  • peaks are detected from mass spectra and MS / MS spectra sequentially obtained with the passage of time, and extracted ion chromatograms are obtained for each mass-to-charge ratio of the peaks. create.
  • precursor ions and product ions derived from the same component have peaks (chromatographic peaks) at the same retention time. Therefore, as shown in FIG. 5B, the precursor ions and product ions having the same retention time are collected, and the precursor ions, that is, the original components are identified by comparing the mass information of these ions with the compound database. .
  • the retention time of the peak (chromatographic peak) in the extracted ion chromatogram to be created is an important index for identifying the precursor ion. Therefore, in order to increase the identification accuracy of the precursor ions, it is necessary to improve the accuracy of the retention time of the chromatographic peak. For this purpose, it is necessary to increase the number of data points constituting the peak on the extracted ion chromatogram. In addition, when performing quantitative analysis based on the peak area in the extracted ion chromatogram, it is important to increase the number of data points constituting the peak to increase the accuracy of the peak shape.
  • the number of data points per unit time decreases as the time of one measurement cycle increases. Therefore, for example, when the mass-to-charge ratio width ⁇ M is constant, the number of data points per unit time decreases as the number of executions of MS / MS analysis increases in order to expand the total mass-to-charge ratio range to be measured. In addition, if the mass-to-charge ratio width ⁇ M is reduced in an attempt to reduce the number of target components in one MS / MS analysis, the number of MS / MS analysis executions will also increase, and the number of data points per unit time will be Less.
  • the mass analyzer in the subsequent stage is a quadrupole mass filter
  • the scanning speed of the voltage applied to the electrodes constituting the filter is increased.
  • it is conceivable to change the control sequence so as to increase the speed of one MS / MS analysis.
  • the acceleration energy for injecting ions into the flight space is increased so that one MS / MS analysis is speeded up. It is conceivable to change the sequence.
  • the sensitivity and reproducibility of the obtained MS / MS spectrum may be lowered, and it is difficult to create a good quality extracted ion chromatogram.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and its object is to perform MS / MS analysis while performing comprehensive MS / MS analysis on various ion peaks observed in a mass spectrum. Tandem mass that can increase the number of data points per unit time in the extracted ion chromatogram while shortening the time of one measurement cycle while ensuring high measurement sensitivity and reproducibility It is to provide an analysis apparatus and a program for the apparatus.
  • the tandem mass spectrometer according to the present invention which has been made to solve the above-mentioned problems, is a first mass that selects ions having a specific mass-to-charge ratio or mass-to-charge ratio range as precursor ions among ions derived from a sample.
  • a tandem mass spectrometer comprising: a separation unit; an ion dissociation unit that dissociates the precursor ions; and a second mass separation unit that performs mass analysis of various product ions generated by the dissociation, a) Control each unit so as to obtain mass spectrum data by performing mass analysis in the second mass separation unit without performing ion selection in the first mass separation unit and ion dissociation in the ion dissociation unit.
  • a mass spectrometry control unit b) Based on mass spectrum data obtained under the control of the mass spectrometry control unit, a plurality of mass-to-charge ratio small ranges obtained by dividing the entire mass-to-charge ratio range to be measured by a predetermined mass-to-charge ratio width The mass-to-charge ratio small range is selected by selecting one or a plurality of mass-to-charge ratio small ranges and / or combining a plurality of adjacent mass-to-charge ratio small ranges to form a mass-to-charge ratio small range having a larger mass-to-charge ratio width An area determination unit; c) Mass spectrum data is obtained under the control of the mass spectrometry control unit, and one or more mass-to-charge ratio small ranges are determined by the mass-to-charge ratio small region determination unit, and then the determined mass-to-charge ratio is determined.
  • the first mass separation unit selects ions whose mass to charge ratio is included in the mass to charge ratio small range, dissociates the ions at the ion dissociation unit, and then performs mass analysis at the second mass separation unit.
  • An MS / MS analysis control unit for controlling each unit so as to acquire MS / MS spectrum data by performing It is characterized by having.
  • the program for a tandem mass spectrometer which has been made to solve the above problems, selects ions having a specific mass-to-charge ratio or mass-to-charge ratio range as precursor ions from ions derived from a sample.
  • a computer program for executing the program a) Control each unit so as to obtain mass spectrum data by performing mass analysis in the second mass separation unit without performing ion selection in the first mass separation unit and ion dissociation in the ion dissociation unit.
  • a mass spectrometry control function unit Based on mass spectrum data obtained under the control of the mass spectrometry control function unit, a plurality of mass-to-charge ratios obtained by dividing the entire mass-to-charge ratio range to be measured by a predetermined mass-to-charge ratio range A mass-to-charge ratio in which one or a plurality of mass-to-charge ratio small ranges are selected from the ranges and / or a plurality of adjacent mass-to-charge ratio small ranges are combined to form a mass-to-charge ratio small range having a larger mass-to-charge ratio width A small area determination function section; c) After mass spectrum data is obtained under the control of the mass spectrometry control function unit, and the mass-to-charge ratio small area determination function unit determines one or more mass-to-charge ratio small ranges, the determined mass For each of the small charge ratio regions, the first mass separation unit selects ions whose mass to charge ratio falls within the mass to charge ratio small range, dissociates the ions at the ion dis
  • the mass separation method in the first mass separation unit and the second mass separation unit is not particularly limited, but typically, as the first mass separation unit and the second mass separation unit, respectively.
  • a quadrupole mass filter or a time-of-flight mass separator may be used.
  • the ion dissociation method in the ion dissociation part is not particularly limited, but for example, collision induced dissociation may be used.
  • the mass spectrometry control unit controls each unit so as to perform normal mass spectrometry that does not perform ion selection in the first mass separation unit and ion dissociation in the ion dissociation unit. By doing so, mass spectrum data over a predetermined mass-to-charge ratio range is acquired. As soon as mass spectrum data is obtained, the mass-to-charge ratio small area determination unit determines a mass-to-charge ratio small range to be subjected to MS / MS analysis based on the mass spectrum data.
  • the mass-to-charge ratio small area determining unit is estimated to be significant from a plurality of mass-to-charge ratio small ranges obtained by dividing the entire mass-to-charge ratio range to be measured by a predetermined mass-to-charge ratio width.
  • MS / MS Determine one or more mass to charge ratio subranges to be analyzed. It should be noted that the mass-to-charge ratio width is about 10 Da even if it is narrow, and several tens of Da or more if it is wide, and it is preferable that the operator (user) can set the mass-to-charge ratio width.
  • the “mass-to-significant” mass-to-charge ratio small range is typically a precursor that provides a product ion that is strong enough to be detected when MS / MS analysis is performed. The presence of ions. Therefore, in general, if there is at least one peak having a signal intensity equal to or higher than a predetermined threshold, it can be estimated that the mass-to-charge ratio small range is significant. Also, all signal intensities within the mass-to-charge ratio small range or signal intensities of all peaks existing within the mass-to-charge ratio small range are integrated, and if the integrated value is greater than a certain reference value, the mass-to-charge ratio small range Can be estimated to be significant. Of course, even a peak with a high signal intensity may be excluded if the peak is derived from a contaminant contained in the sample or a component known to require no measurement.
  • the measurement target small region determining unit determines the significance of each mass-to-charge ratio small range based on the signal intensity in the mass spectrum based on the mass spectrum data, A high mass-to-charge ratio small range is selected, or a plurality of low-significant mass-to-charge ratio small ranges having adjacent values are combined to form a mass-to-charge ratio small range having a larger mass-to-charge ratio width. Can do.
  • the MS / MS analysis control unit immediately determines one or more small mass-to-charge ratio ranges based on the mass spectrum data, and the ion species included in each of the determined mass-to-charge ratio small regions.
  • MS / MS spectrum data over a predetermined mass-to-charge ratio range is acquired for each of the determined mass-to-charge ratio small regions by controlling each unit so as to execute MS / MS analysis targeting the target. For example, when the mass-to-charge ratio small range estimated to be significant is selected in the mass-to-charge ratio small region determination unit, the MS / MS analysis is not performed on the mass-to-charge ratio small range in which ions are not substantially observed.
  • the mass-to-charge ratio small area determination unit combines a plurality of adjacent mass-to-charge ratio small ranges to form a mass-to-charge ratio small range having a larger mass-to-charge ratio width
  • the MS / MS analysis is similarly performed. The number of times can be reduced.
  • DDA Data Dependent Acquisition
  • the precursor ion for MS / MS analysis is selected in units of peaks on the mass spectrum. Therefore, when peaks derived from a large number of components are observed in the mass spectrum, it may not be possible to perform MS / MS analysis for all the peaks. As a result, an MS / MS spectrum targeting some ions may not be acquired, and information necessary for component identification may be insufficient.
  • the tandem mass spectrometer and the program for the apparatus according to the present invention can collect product ion information for all peaks observed on the mass spectrum, and can perform comprehensive analysis of all components. Useful.
  • Mass spectrum obtained by repeatedly executing mass analysis under the control of the mass spectrometry control unit and one or more times of MS / MS analysis under the control of the MS / MS analysis control unit.
  • a chromatogram creation unit that creates an extracted ion chromatogram for each observed ion based on the data and MS / MS spectrum data;
  • Analysis processing for classifying the observed ions based on peak retention time information on the extracted ion chromatogram for each ion and collecting product ion information corresponding to one component or a precursor ion derived from the component And It is good to set it as the structure further provided.
  • a single mass-to-charge ratio small range may include peaks derived from multiple components.
  • the MS / MS spectrum obtained for the small mass-to-charge ratio range is a product derived from multiple components. Ion is mixed. Even in that case, the retention times of the components in the chromatographic analysis are usually not the same. Therefore, in the above configuration, when the chromatogram creation unit creates an extracted ion chromatogram for each observed ion, peaks appear at substantially the same retention time if the product ions are derived from the same component. Therefore, the analysis processing unit classifies ions to be observed based on peak retention time information on the extracted ion chromatogram for each ion, and collects product ion information corresponding to one component or a precursor ion derived from the component. .
  • product ion information for each component and precursor ion information corresponding thereto can be obtained separately from an MS / MS spectrum in which product ions derived from a plurality of components are mixed.
  • components and precursor ions derived from components can be identified.
  • tandem mass spectrometer and the apparatus program according to the present invention even when ion peaks derived from a large number of components are observed on a mass spectrum obtained by mass spectrometry, an exhaustive response to these ion peaks is comprehensive. While performing the MS / MS analysis, the number of times of the MS / MS analysis can be suppressed. Accordingly, when one mass analysis and one or a plurality of MS / MS analyzes are repeatedly executed as one measurement cycle, the time of one measurement cycle is shortened to reduce the time per unit time in the extracted ion chromatogram. The number of data points can be increased. As a result, the accuracy of peak retention time in the extracted ion chromatogram is improved, and product ions derived from one component can be accurately collected.
  • the peak shape in the extracted ion chromatogram is improved, the accuracy of quantitative analysis based on the peak area value is also improved. Furthermore, since it is not necessary to forcibly increase the speed of the MS / MS analysis itself in order to shorten the measurement cycle, it becomes easy to ensure high measurement sensitivity and reproducibility.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the Q-TOF mass spectrometer of the present embodiment.
  • a liquid chromatograph is connected to the front stage of the Q-TOF type mass spectrometer, and a sample containing components temporally separated by the column of the liquid chromatograph is introduced into the Q-TOF type mass spectrometer. Is done.
  • the Q-TOF mass spectrometer of the present embodiment includes a measurement unit 1, a data processing unit 3, an analysis control unit 4, a central control unit 5, an input unit 6, and a display unit 7.
  • the first intermediate vacuum chamber 102 and the second intermediate chamber 10 have a vacuum degree increasing in order from the ionization chamber 101 that is a substantially atmospheric pressure atmosphere to the second analysis chamber 105 that is a high vacuum atmosphere.
  • a vacuum chamber 103 and a first analysis chamber 104 are provided. That is, the measuring unit 1 has a multi-stage differential exhaust system configuration.
  • the ionization chamber 101 is provided with an ESI spray 11 that performs ionization by an electrospray ionization (ESI) method as an ion source, and the ionization chamber 101 and the first intermediate vacuum chamber 102 communicate with each other through a heated desolvation tube 12. is doing.
  • Each of the first intermediate vacuum chamber 102 and the second intermediate vacuum chamber 103 is provided with ion guides 13 and 15 for converging ions and transporting them to the subsequent stage. 103 communicates with the skimmer 14 through a small hole formed in the top.
  • a quadrupole mass filter 16 as a first mass separation unit and a collision cell 17 in which a multipole ion guide 18 is disposed are installed.
  • the orthogonal acceleration type reflectron type time-of-flight mass analyzer includes an orthogonal acceleration unit 21, a flight space 22, and a reflector 23.
  • An ion guide 19 is disposed between the collision cell 17 and the orthogonal acceleration unit 21 with an ion passage hole 20 formed in a wall surface separating the first analysis chamber 104 and the second analysis chamber 105 interposed therebetween.
  • the analysis control unit 4 includes an MS analysis control unit 40 and an MS / MS analysis control unit 41, and controls the operation of each unit included in the measurement unit 1.
  • the data processing unit 3 to which a detection signal from the ion detector 24 is input includes a data collection unit 30, a mass spectrum creation unit 31, a mass spectrum analysis unit 32, a determination condition storage unit 33, a chromatogram creation unit 34, and an identification process.
  • the unit 35 is included as a functional block.
  • the central control unit 5 is responsible for overall control of the entire system and a user interface.
  • the substance of the data processing unit 3, the analysis control unit 4, and the central control unit 5 is a personal computer (or workstation), and dedicated control / processing software installed in the computer is executed on the computer. By doing so, it can be set as the structure by which the function by said each functional block is achieved.
  • control / processing software corresponds to the program for the tandem mass spectrometer according to the present invention.
  • a voltage is applied to the quadrupole mass filter 16 so as to allow only ions having a specific mass-to-charge ratio or mass-to-charge ratio width to pass.
  • ions having a specific mass-to-charge ratio or mass-to-charge ratio width are selectively introduced as precursor ions through the quadrupole mass filter 16 into the collision cell 17.
  • a predetermined collision gas (He, Ar, etc.) is introduced into the collision cell 17 and dissociates when the precursor ions come into contact with the collision gas to generate various product ions.
  • the generated product ions are sent to the orthogonal acceleration unit 21 through the ion guide 19.
  • the orthogonal acceleration unit 21 accelerates the ion flow in a direction substantially orthogonal to the flow at a predetermined time interval and sends it out to the flight space 22.
  • the sent out ions are turned back by the electric field formed by the reflector 23 and finally reach the ion detector 24.
  • the ions having the same ion flight start time are separated according to the mass-to-charge ratio during the flight, and reach the ion detector 24 in order from the ions with the smallest mass-to-charge ratio. Therefore, the data processing unit 3 can obtain a time-of-flight spectrum indicating the relationship between the flight time of each ion and the signal intensity, with the ion acceleration time (that is, the ion flight start time) in the orthogonal acceleration unit 21 being set to zero. it can. Since the relationship between the mass-to-charge ratio and the time of flight can be obtained in advance, the mass spectrum (MS / MS spectrum) is obtained from the time-of-flight spectrum by converting the time of flight to the mass-to-charge ratio based on the relationship. be able to. Each time the orthogonal acceleration unit 21 accelerates ions in a pulse manner, a mass spectrum in a predetermined mass-to-charge ratio range can be obtained.
  • ions are not selected by the quadrupole mass filter 16, that is, all ions are allowed to pass through and a collision gas is introduced into the collision cell 17. Without dissociating or imparting collision energy necessary for dissociation to ions, ion dissociation is suppressed. Thereby, ions having a wide mass-to-charge ratio derived from the sample components are introduced into the orthogonal acceleration unit 21 and subjected to mass analysis.
  • the operator has a mass-to-charge ratio width ⁇ M of the precursor ion that is the target of MS / MS analysis and a small mass-to-charge ratio for performing MS / MS analysis.
  • Determination conditions for selecting a range are set from the input unit 6.
  • Information on the mass-to-charge ratio width ⁇ M is stored in the determination condition storage unit 33 and sent to the MS / MS analysis control unit 41, and the determination condition is stored in the determination condition storage unit 33.
  • the threshold value for the integrated value of the signal intensity included in the mass-to-charge ratio small range is determined as the determination condition.
  • the Q-TOF type mass spectrometer of this example as in the conventional tandem type mass spectrometer, one normal mass analysis and one or a plurality of MS / MS analyzes are performed as one measurement period. Is repeated to collect mass spectral data and MS / MS spectral data.
  • the number of MS / MS analyzes performed in one measurement cycle is not determined in the Q-TOF type mass spectrometer of the present embodiment, and is obtained by mass analysis during the measurement cycle. Depends on mass spectral data. Therefore, the time of one measurement cycle is not fixed but varies.
  • the MS analysis control unit 40 first controls the operation of each unit of the measurement unit 1 so as to execute normal mass analysis without ion dissociation. As a result, data constituting a mass spectrum over a predetermined mass-to-charge ratio range as shown in FIG. 2 is obtained, and this data is stored in the data collection unit 30. As soon as mass spectrum data is collected, the mass spectrum creation unit 31 creates a mass spectrum based on the data.
  • the mass spectrum analysis unit 32 based on the information on the mass-to-charge ratio width ⁇ M stored in the determination condition storage unit 33, the mass-to-charge ratio obtained by dividing the entire mass-to-charge ratio range to be measured by the mass-to-charge ratio width ⁇ M. A small range is obtained, and an integrated value of the signal intensity on the mass spectrum is calculated for each small range of the mass-to-charge ratio.
  • the signal intensity integrated value increases as the mass-to-charge ratio range in which many relatively large peaks exist, and conversely, the signal intensity integrated value decreases in the mass-to-charge ratio range in which no conspicuous peak exists.
  • the mass spectrum analysis unit 32 determines whether the signal intensity integrated value obtained for each mass-to-charge ratio small range is equal to or greater than a threshold value stored as a determination condition in the determination condition storage unit 33.
  • the mass-to-charge ratio small range in which the integrated signal intensity is equal to or greater than the threshold is selected as a significant mass-to-charge ratio small range, and the selection result is sent to the MS / MS analysis control unit 41.
  • the entire mass-to-charge ratio range to be measured is divided into 10 mass-to-charge ratio small ranges, but only 5 mass-to-charge ratio small ranges are included. Selected as significant.
  • the MS / MS analysis control unit 41 executes MS / MS analysis for all the ions included in one mass-to-charge ratio small range as precursor ions only for the selected small-to-mass-to-charge range. The operation of each unit of the measurement unit 1 is controlled. Therefore, in the example of FIG. 2, five MS / MS analyzes are performed subsequent to one mass analysis in one measurement cycle, and data constituting an MS / MS spectrum corresponding to the MS / MS analysis is obtained. It is stored in the data collection unit 30.
  • the time required for one measurement cycle is sufficiently shorter than the time during which a sample containing a certain component is introduced into the measurement unit 1. Therefore, it can be considered that the components in the sample to be measured are exactly the same in the mass analysis and the MS / MS analysis in one measurement cycle, and the MS / MS spectrum obtained by the MS / MS analysis has a mass in the same measurement cycle. Product ions generated by dissociating ions observed in the spectrum are observed. On the other hand, since there are substantially no ions in the mass to charge ratio small range not selected in the mass spectrum analysis unit 32, MS / MS analysis for the mass to charge ratio small range is not performed, but this is a shortage of products. There is virtually no ion information.
  • the mass spectrum data and the MS / MS spectrum data are collected by executing the above control and processing in each measurement cycle.
  • the chromatogram creation unit 34 creates an extracted ion chromatogram for each precursor ion and product ion having the same mass-to-charge ratio based on the collected mass spectrum data and MS / MS spectrum data.
  • the identification processing unit 35 collects precursor ions and product ions having the same retention time, and performs a database search using the mass-to-charge ratio of these ions to determine the components. Identify. Even in the case where product ions derived from a plurality of components are mixed in one MS / MS spectrum, the product ions can be separated for each component according to the retention time. Mass-to-charge ratio value) can be collected accurately.
  • the accuracy of the peak waveform shape in the extracted ion chromatogram is improved.
  • the calculation accuracy of the retention time is also improved, and product ions derived from the same component can be accurately collected, so that the accuracy of component identification is also improved.
  • the accuracy of the quantitative value is improved by increasing the accuracy of the peak waveform shape in the extracted ion chromatogram. .
  • the mass spectrum analysis unit 32 is based on the information on the mass-to-charge ratio width ⁇ M stored in the determination condition storage unit 33 as in the first method.
  • the mass-to-charge ratio small range obtained by dividing the entire mass-to-charge ratio range to be measured is divided by the mass-to-charge ratio width ⁇ M, and the integrated value of the signal intensity on the mass spectrum is calculated for each mass-to-charge ratio small range. Then, it is determined whether or not the signal intensity integrated value obtained for each mass-to-charge ratio small range is equal to or greater than a threshold stored as a determination condition in the determination condition storage unit 33, and the signal intensity integrated value is equal to or greater than the threshold.
  • the mass to charge ratio small range is selected as it is as a significant mass to charge ratio small range.
  • the adjacent mass-to-charge ratio small range is also less than the threshold. These are integrated to form a new mass-to-charge ratio small range with a wide mass-to-charge ratio width.
  • the signal intensity integrated value is greater than or equal to the threshold value in the adjacent mass-to-charge ratio small range, there is also a mass-to-charge ratio small range in which the signal intensity integrated value is less than the threshold without performing the above integration. Select as it is.
  • the entire mass-to-charge ratio range to be measured is divided into 10 mass-to-charge ratio small ranges.
  • the number of charge ratio subranges decreases from 10 to 9. Therefore, in this case, nine MS / MS analyzes are performed subsequent to one mass analysis in one measurement cycle.
  • the second method is less likely to reduce the number of executions of MS / MS analysis than the first method, and the effect of shortening the measurement cycle is small.
  • since there is no portion where MS / MS analysis is not performed in the entire mass-to-charge ratio range to be measured it is possible to reliably collect product ion information derived from small peaks observed on the mass spectrum. There is an advantage.
  • the input unit 6 may allow the operator to select which of the first method and the second method is used.
  • MS / MS analysis is performed not only on either of the first method and the second method, but also on all mass-to-charge ratio small ranges divided for each mass-to-charge ratio width, regardless of the contents of the mass spectrum data. Any one of them may be selected by the operator, including a conventional technique to be executed.
  • the first method and the second method may be combined.
  • the determination conditions are set in two stages, the mass-to-charge ratio small range that does not satisfy the first-stage determination conditions is excluded from the target of MS / MS analysis, and the adjacent mass charges that do not satisfy the second-stage determination conditions and that You may perform the process of integrating about a small range.
  • the present invention is applied to a Q-TOF mass spectrometer, but a triple quadrupole mass spectrometer, a TOF / TOF mass spectrometer, and an ion trap mass spectrometer. It is apparent that the present invention can be applied to various types of mass spectrometers capable of MS / MS analysis, such as ion trap time-of-flight mass spectrometers.

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Abstract

質量分析によりデータが得られるとマススペクトル解析部（３２）は直ちに、測定対象のm/z範囲全体を所定のm/z幅ずつ区切ったm/z小範囲毎に、マススペクトル上の信号強度の積算値を求める。そして、その信号強度積算値が所定の閾値以上であるm/z小範囲のみをMS/MS分析の対象として選択する。MS/MS分析制御部（４１）は選択されたm/z小範囲毎に、m/zがm/z小範囲に含まれるイオンをプリカーサイオンとしたMS/MS分析を実行する。こうして１回の質量分析と１又は複数回のMS/MS分析とを含む測定周期を繰り返し実行したあと、同定処理部（３５）は各プロダクトイオンの抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの保持時間に基づき同一成分由来のイオンを選別し成分を同定する。これにより、マススペクトルで観測されるイオン由来のプロダクトイオンの情報を極力漏れなく収集しつつ、MS/MS分析の実行回数を減らして１測定周期の時間を短縮することができる。

Description

タンデム型質量分析装置及び該装置用プログラム
　本発明は、試料成分由来のイオンを解離させ、それにより生成されるプロダクトイオン（フラグメントイオン）の質量分析を行うことが可能であるタンデム型質量分析装置、及び該装置用のコンピュータプログラムに関する。
　分子量が大きな化合物を同定したりその化学構造を解析したりするために、質量分析の一手法であるＭＳ／ＭＳ分析（タンデム分析）は有用な手法であり、様々な分野において近年広く利用されている。ＭＳ／ＭＳ分析を行う質量分析装置としてよく知られているのは、衝突誘起解離（ＣＩＤ）を行うコリジョンセルを挟んでその前後に四重極マスフィルタを配置した三連四重極型質量分析装置である。また、三連四重極型質量分析装置において後段の四重極マスフィルタを飛行時間型質量分析器に置き換えたいわゆるＱ－ＴＯＦ型質量分析装置は、三連四重極型質量分析装置に比べて構造が複雑で高価であるものの、より精度の高いマススペクトルを取得することができる。また、前段の四重極マスフィルタも飛行時間型質量分析器に置き換えたＴＯＦ／ＴＯＦ型の装置も知られている。
　本明細書では、コリジョンセルに限らずイオンを解離させるイオン解離部を挟んでその前後にそれぞれ質量分析器を備えた、ＭＳ／ＭＳ分析が可能である質量分析装置全般をタンデム型質量分析装置と呼ぶ。また、タンデム型質量分析装置を単に質量分析装置ということがある。
　タンデム型質量分析装置に限らず質量分析装置はしばしば、液体クロマトグラフ（ＬＣ）やガスクロマトグラフ（ＧＣ）と組み合わせて用いられる。特に、試料に含まれる多数の化合物を一斉に分析する多成分一斉分析においては、液体クロマトグラフ又はガスクロマトグラフとタンデム型質量分析装置とを組み合わせた液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ）又はガスクロマトグラフ質量分析装置（ＧＣ－ＭＳ）が有用である。以下、これらを総称してクロマトグラフ質量分析装置という。
　クロマトグラフ質量分析装置を用いて試料中の目的成分に対するＭＳ／ＭＳスペクトルを取得したい場合、一般には、ターゲットであるその目的成分由来のプリカーサイオンの質量電荷比m/zを事前に分析条件の一つとして設定しておく必要がある。しかしながら、試料中の未知である含有成分の情報を取得したい場合には、当然のことながら、プリカーサイオンの質量電荷比を分析条件として予め設定しておくことができない。
　これに対し、ＭＳ／ＭＳ分析におけるデータ取得手法の一つとして特許文献１に開示されているものがある。この手法を図４及び図５を用いて概略的に説明する。
　質量分析装置では、所定の時間間隔で以てイオン解離操作を伴わない通常の質量分析を繰り返し実施する。図４（ａ）は１回の質量分析により得られたマススペクトルである。或る一回の質量分析が終了すると次の質量分析を実行するまでの期間中に、図４（ｂ）に示すように、全質量電荷比範囲を所定の質量電荷比幅ΔＭずつ区切った質量電荷比範囲毎にそれぞれＭＳ／ＭＳ分析を実行する。図４（ｂ）の例では、全質量電荷比範囲が１０個に区切られているため、１回の通常の質量分析を実行する毎に１０回のＭＳ／ＭＳ分析を実行することになる。即ち、１回の通常の質量分析と１０回のＭＳ／ＭＳ分析とを１測定周期とし、これを繰り返すことでマススペクトルデータ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータが蓄積される。例えば特許文献１に記載の方法では上記質量電荷比幅ΔＭを１５[amu]以上の幅としているが、このΔＭは測定対象とする全質量電荷比範囲の広さや、ＣＩＤの前段において精度よくプリカーサイオンをフィルタリング可能な幅に合わせて適宜に定めることができる。
　図４から分かるように、質量電荷比幅ΔＭに含まれるイオン種は一種類のイオンである場合もあれば複数種のイオンである場合もあるし、或いは、質量電荷比幅ΔＭにイオン種が全く含まれない場合もある。こうしたことは無関係に、質量電荷比幅ΔＭに含まれる全てのイオン種をまとめてプリカーサイオンとするＭＳ／ＭＳ分析が実行される。図５（ａ）に一つのＭＳ／ＭＳスペクトルの例を示す。異なる成分由来のイオン種をまとめてプリカーサイオンとしてＭＳ／ＭＳ分析を実行した場合、ＭＳ／ＭＳスペクトルにはその異なる成分由来のプロダクトイオンが混在して現れる。それらプロダクトイオンがいずれの成分に由来するものであるのかをＭＳ／ＭＳスペクトル上で識別することは殆ど不可能である。
　分析終了後に、時間経過に伴って順次得られたマススペクトル及びＭＳ／ＭＳスペクトルを解析することで、試料中に含まれる化合物の同定を行う。例えば特許文献１に記載の方法では、予め取得された既知化合物のＭＳ／ＭＳスペクトル群（スペクトルライブラリ）を元に、各化合物のＭＳ／ＭＳスペクトル中のピーク（マスピーク）の質量電荷比に対応した抽出イオンクロマトグラム（慣用的にはマスクロマトグラムと呼ばれる）を測定データから作成する。そして、作成された抽出イオンクロマトグラムがスペクトルライブラリから予測されるパターンとどの程度一致しているのかを指標として、化合物の存在の有無を判定する。
　一方、特許文献２に記載の方法では、時間経過に伴って順次得られたマススペクトル及びＭＳ／ＭＳスペクトルからピーク（マスピーク）を検出し、そのピークの質量電荷比毎にそれぞれ抽出イオンクロマトグラムを作成する。抽出イオンクロマトグラムにおいて、同じ成分由来のプリカーサイオン及びプロダクトイオンは同じ保持時間にピーク（クロマトピーク）を有する。そこで、図５（ｂ）に示すように、保持時間が同じであるプリカーサイオン及びプロダクトイオンを集め、それらイオンの質量情報を化合物データベースと照合することにより、プリカーサイオンつまりは元の成分を同定する。図５の例では、保持時間がｔ1であるプリカーサイオン及び３種のプロダクトイオン（m/z＝Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3）から元の成分を同定する。
　上記いずれの手法においても、マススペクトルで観測される特定のイオンピークをターゲットとするＭＳ／ＭＳ分析ではなく、マススペクトルで観測される各種のイオンピークに対する網羅的なＭＳ／ＭＳ分析が実行されるので、試料に含まれる様々な成分をほぼ漏れなく同定することができる。また、抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの面積に基づいて定量的な解析を行うこともできる。
　上記手法では、作成される抽出イオンクロマトグラムにおけるピーク（クロマトピーク）の保持時間がプリカーサイオンを同定するうえで重要な指標である。したがって、プリカーサイオンの同定精度を高めるには、クロマトピークの保持時間の正確性を高めることが必要である。そのためには、抽出イオンクロマトグラム上のピークを構成するデータのポイント数を多くすることが必要である。また、抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの面積に基づいて定量的な解析を行う際にも、ピークを構成するデータのポイント数を多くしてピーク形状の精度を高めることが重要である。
　単位時間当たりのデータのポイント数は１測定周期の時間が長くなるほど少なくなる。そのため、例えば質量電荷比幅ΔＭが一定である場合、測定対象の全質量電荷比範囲を広げようとしてＭＳ／ＭＳ分析の実行回数が増加すると、単位時間当たりのデータのポイント数は少なくなる。また、１回のＭＳ／ＭＳ分析でターゲットとなる成分の数を抑えようとして質量電荷比幅ΔＭを狭めると、やはりＭＳ／ＭＳ分析の実行回数が増加して単位時間当たりのデータのポイント数は少なくなる。
　また、単位時間当たりのデータのポイント数を増やす一つの手法として、例えば後段の質量分析器が四重極マスフィルタである場合には、該フィルタを構成する電極へ印加する電圧の走査速度を上げることにより、１回のＭＳ／ＭＳ分析を高速化するように制御シーケンスを変更することが考えられる。また後段の質量分析器が飛行時間型質量分析器である場合には、飛行空間へイオンを射出する際の加速エネルギーを高くすることにより、１回のＭＳ／ＭＳ分析を高速化するように制御シーケンスを変更することが考えられる。しかしながら、こうした方法では、得られるＭＳ／ＭＳスペクトルの感度や再現性が低下するおそれがあり、良好な品質の抽出イオンクロマトグラムを作成することは難しい。
米国特許第８８０９７７０号明細書 米国特許第８０１７９０８号明細書 特開２００７－３０９６６１号公報 特開２００８－２９８４２７号公報
　本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的とするところは、マススペクトルで観測される各種のイオンピークに対する網羅的なＭＳ／ＭＳ分析を実行しながらＭＳ／ＭＳ分析の実行回数を抑えることで、高い測定感度や再現性を確保しつつ、１測定周期の時間を短縮して抽出イオンクロマトグラムにおける単位時間当たりのデータのポイント数を多くすることができるタンデム型質量分析装置及び該装置用プログラムを提供することにある。
　上記課題を解決するために成された本発明に係るタンデム型質量分析装置は、試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるイオン解離部と、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置であって、
　a)前記第１質量分離部でのイオンの選別及び前記イオン解離部でのイオン解離を行うことなく前記第２質量分離部で質量分析を行ってマススペクトルデータを取得するように各部を制御する質量分析制御部と、
　b)前記質量分析制御部の制御の下で得られたマススペクトルデータに基づいて、測定対象の質量電荷比範囲全体を所定の質量電荷比幅ずつ区切ることで得られる複数の質量電荷比小範囲の中から一又は複数の質量電荷比小範囲を選択する及び／又は隣接する複数の質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成する質量電荷比小領域決定部と、
　c)前記質量分析制御部の制御の下でマススペクトルデータが得られ、前記質量電荷比小領域決定部で一又は複数の質量電荷比小範囲が決定されたあと、該決定された質量電荷比小領域のそれぞれについて、前記第１質量分離部で質量電荷比が質量電荷比小範囲に含まれるイオンを選別し前記イオン解離部で該イオンを解離したうえで前記第２質量分離部で質量分析を行ってＭＳ／ＭＳスペクトルデータを取得するように各部を制御するＭＳ／ＭＳ分析制御部と、
　を備えることを特徴としている。
　また上記課題を解決するために成された本発明に係るタンデム型質量分析装置用プログラムは、試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるイオン解離部と、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置の動作を制御するためのコンピュータ用プログラムであって、該コンピュータを、
　a)前記第１質量分離部でのイオンの選別及び前記イオン解離部でのイオン解離を行うことなく前記第２質量分離部で質量分析を行ってマススペクトルデータを取得するように各部を制御する質量分析制御機能部と、
　b)前記質量分析制御機能部の制御の下で得られたマススペクトルデータに基づいて、測定対象の質量電荷比範囲全体を所定の質量電荷比幅ずつ区切ることで得られる複数の質量電荷比小範囲の中から一又は複数の質量電荷比小範囲を選択する及び／又は隣接する複数の質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成する質量電荷比小領域決定機能部と、
　c)前記質量分析制御機能部の制御の下でマススペクトルデータが得られ、前記質量電荷比小領域決定機能部により一又は複数の質量電荷比小範囲が決定されたあと、該決定された質量電荷比小領域のそれぞれについて、前記第１質量分離部で質量電荷比が質量電荷比小範囲に含まれるイオンを選別し前記イオン解離部で該イオンを解離したうえで前記第２質量分離部で質量分析を行ってＭＳ／ＭＳスペクトルデータを取得するように各部を制御するＭＳ／ＭＳ分析制御機能部と、
　して動作させることを特徴としている。
　本発明に係るタンデム型質量分析装置において、第１質量分離部及び第２質量分離部における質量分離手法は特に限定されないが、典型的には、第１質量分離部及び第２質量分離部としてそれぞれ四重極マスフィルタ又は飛行時間型質量分離器を用いるとよい。また、イオン解離部におけるイオンの解離手法も特に限定されないが、例えば衝突誘起解離などを利用するとよい。
　本発明に係るタンデム型質量分析装置において、質量分析制御部は、第１質量分離部でのイオンの選別及びイオン解離部でのイオン解離を行わない通常の質量分析を実行するように各部を制御することにより、所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルデータを取得する。質量電荷比小領域決定部はマススペクトルデータが得られると直ちに、そのマススペクトルデータに基づいて、ＭＳ／ＭＳ分析すべき対象の質量電荷比小範囲を決定する。
　即ち、質量電荷比小領域決定部は、測定対象の質量電荷比範囲全体を所定の質量電荷比幅ずつ区切ることで得られる複数の質量電荷比小範囲の中から、有意であると推定される一又は複数の質量電荷比小範囲を選択する、隣接する複数の質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成する、又はその両方の処理によって、ＭＳ／ＭＳ分析すべき対象の一又は複数の質量電荷比小範囲を決定する。なお、質量電荷比幅は狭くても１０Da程度、広ければ数十Da以上とするとよく、操作者（ユーザー）が質量電荷比幅を設定できるようにしておくことが好ましい。
　ここで、「有意であると推定される」質量電荷比小範囲とは、典型的には、ＭＳ／ＭＳ分析を行ったときに検出するのに十分な強度のプロダクトイオンが得られるようなプリカーサイオンが存在することをいう。したがって、一般には、信号強度が所定の閾値以上であるピークが少なくとも一つ存在すれば、その質量電荷比小範囲は有意であると推定することができる。また、質量電荷比小範囲内の全ての信号強度或いは質量電荷比小範囲内に存在する全ピークの信号強度を積算し、その積算値が或る基準値よりも大きければその質量電荷比小範囲は有意であると推定することができる。もちろん、信号強度が高いピークであっても、そのピークが、試料に含まれる夾雑物や測定が不要であることが分かっている成分由来のピークである場合には除外すればよい。
　即ち、本発明に係るタンデム型質量分析装置では、前記測定対象小領域決定部は、マススペクトルデータに基づくマススペクトルにおける信号強度に基づいて各質量電荷比小範囲の有意性を判定し、有意性の高い質量電荷比小範囲を選択する、又は値が隣接する複数の有意性の低い質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成する構成とすることができる。
　ＭＳ／ＭＳ分析制御部は、上述したようにマススペクトルデータに基づいて一又は複数の質量電荷比小範囲が決定されると直ちに、その決定された質量電荷比小領域のそれぞれに含まれるイオン種をターゲットとしたＭＳ／ＭＳ分析を実行するように各部を制御することにより、上記決定された質量電荷比小領域毎に、所定の質量電荷比範囲に亘るＭＳ／ＭＳスペクトルデータを取得する。例えば、質量電荷比小領域決定部において有意であると推定される質量電荷比小範囲が選択された場合、実質的にイオンが観測されない質量電荷比小範囲に対するＭＳ／ＭＳ分析は行われない。
　本発明に係るタンデム型質量分析装置の前段にＬＣ等のクロマトグラフが接続され、該クロマトグラフにおいて十分な成分分離が行われなかった場合であっても、通常、測定対象の質量電荷比範囲全体に満遍なくピークが存在することは実質的にあり得ない。そのため、実質的にイオンが観測されない質量電荷比小範囲が少なくとも一つ以上存在する。したがって、全ての質量電荷比小範囲についてＭＳ／ＭＳ分析を実行する場合に比べてＭＳ／ＭＳ分析の実行回数を減らすことができる。また、質量電荷比小領域決定部において、隣接する複数の質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成する場合でも、同様にＭＳ／ＭＳ分析の実行回数を減らすことができる。
　本発明に係るタンデム型質量分析装置及び該装置用プログラムにおけるＭＳ／ＭＳスペクトルデータ取得手法は、一種のデータ依存性解析（ＤＤＡ＝Data Dependent Acquisition）であるといえる。但し、特許文献３、４に開示されている従来のデータ依存性解析（特許文献４では「オートＭＳn分析」と呼ばれる）では、マススペクトル上のピーク単位でＭＳ／ＭＳ分析のプリカーサイオンが選択されるため、マススペクトルに多数の成分由来のピークが観測されると、そのピーク全てに対するＭＳ／ＭＳ分析を実行することができなくなる場合がある。その結果、一部のイオンをターゲットとするＭＳ／ＭＳスペクトルが取得されず、成分の同定等に必要な情報が不足する場合がある。これに対し本発明に係るタンデム型質量分析装置及び該装置用プログラムでは、マススペクトル上で観測される全てのピークについてのプロダクトイオン情報を収集することができ、全ての成分の網羅的な解析に有用である。
　また本発明に係るタンデム型質量分析装置では、好ましくは、
　d)前記質量分析制御部の制御の下での質量分析と前記ＭＳ／ＭＳ分析制御部の制御の下での１又は複数回のＭＳ／ＭＳ分析とを繰り返し実行することで得られたマススペクトルデータ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータに基づいて、観測されるイオン毎に抽出イオンクロマトグラムを作成するクロマトグラム作成部と、
　e)前記イオン毎の抽出イオンクロマトグラム上のピークの保持時間情報に基づいて前記観測されるイオンを分類し、一つの成分又は該成分由来のプリカーサイオンに対応するプロダクトイオン情報を収集する解析処理部と、
　をさらに備える構成とするとよい。
　一つの質量電荷比小範囲には複数の成分由来のピークが含まれる可能性があり、その場合、該質量電荷比小範囲に対して得られたＭＳ／ＭＳスペクトルには複数の成分由来のプロダクトイオンが混在する。その場合でも、クロマトグラフ分析におけるその複数の成分の保持時間は通常同一とはならない。そのため、上記構成において、クロマトグラム作成部が、観測されるイオン毎に抽出イオンクロマトグラムを作成すると、同じ成分由来のプロダクトイオンであればほぼ同じ保持時間にピークが現れる。そこで解析処理部は、イオン毎の抽出イオンクロマトグラム上のピークの保持時間情報に基づいて観測されるイオンを分類し、一つの成分又は該成分由来のプリカーサイオンに対応するプロダクトイオン情報を収集する。
　これにより、複数の成分由来のプロダクトイオンが混在するＭＳ／ＭＳスペクトルから、成分毎のプロダクトイオン情報とそれに対応するプリカーサイオン情報とを分けて得ることができる。こうして得られたプロダクトイオン情報及びプリカーサイオン情報を用いて適宜の化合物データベースにおけるデータベース検索を実行することで、成分や成分由来のプリカーサイオンを同定することができる。
　本発明に係るタンデム型質量分析装置及び該装置用プログラムによれば、質量分析によって得られるマススペクトル上に多数の成分由来のイオンピークが観測されるような場合でも、それらイオンピークに対する網羅的なＭＳ／ＭＳ分析を実行しながら、そのＭＳ／ＭＳ分析の実行回数を抑えることができる。それにより、１回の質量分析と１又は複数回のＭＳ／ＭＳ分析とを１測定周期としてこれを繰り返し実行する場合に、１測定周期の時間を短縮して抽出イオンクロマトグラムにおける単位時間当たりのデータのポイント数を多くすることができる。その結果、抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの保持時間の精度が向上し、一つの成分由来のプロダクトイオンを的確に収集することができるようになる。また、抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの形状が良好になることで、ピーク面積値に基づく定量的な解析の精度も向上する。さらにまた、測定周期を短縮するためにＭＳ／ＭＳ分析自体の高速化を無理に図る必要がなくなるので、高い測定感度や再現性を確保することが容易になる。
本発明に係るタンデム型質量分析装置の一実施例の要部の構成図。 本実施例のタンデム型質量分析装置における制御シーケンスの一例を示す概略図。 本実施例のタンデム型質量分析装置における制御シーケンスの他の例を示す概略図。 従来のタンデム型質量分析装置における制御シーケンスの一例を示す概略図。 従来のタンデム型質量分析装置におけるプリカーサイオン同定処理の説明図。
　以下、本発明に係るタンデム質量分析装置の一実施例であるＱ－ＴＯＦ型質量分析装置について、添付図面を参照して説明する。
　図１は本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置の要部の構成図である。図示しないが、このＱ－ＴＯＦ型質量分析装置の前段には液体クロマトグラフが接続され、液体クロマトグラフのカラムで時間的に分離された成分を含む試料が当該Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置に導入される。
　本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置は、測定部１、データ処理部３、分析制御部４、中央制御部５、入力部６、表示部７、を備える。
　測定部１において、チャンバ１０の内部には、略大気圧雰囲気であるイオン化室１０１から高真空雰囲気である第２分析室１０５まで順に真空度が高くなる、第１中間真空室１０２、第２中間真空室１０３、第１分析室１０４が設けられている。即ち、測定部１は多段差動排気系の構成である。
　イオン化室１０１には、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）法によるイオン化を行うＥＳＩスプレー１１がイオン源として設けられ、イオン化室１０１内と第１中間真空室１０２内とは加熱される脱溶媒管１２を通して連通している。第１中間真空室１０２及び第２中間真空室１０３にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へと輸送するイオンガイド１３、１５が設置されており、第１中間真空室１０２と第２中間真空室１０３とはスキマー１４の頂部に穿設された小孔を通して連通している。
　第１分析室１０４には、第１質量分離部としての四重極マスフィルタ１６と、その内部に多重極イオンガイド１８が配設されたコリジョンセル１７とが設置され、第２分析室１０５には、第２質量分離部としての直交加速式リフレクトロン型飛行時間型質量分析器とイオン検出器２４が設置されている。直交加速式リフレクトロン型の飛行時間型質量分析器は、直交加速部２１と、飛行空間２２と、反射器２３とを含む。コリジョンセル１７と直交加速部２１との間には、第１分析室１０４と第２分析室１０５とを隔てる壁面に形成されたイオン通過孔２０を挟んでイオンガイド１９が配置されている。
　分析制御部４はＭＳ分析制御部４０及びＭＳ／ＭＳ分析制御部４１を含み、測定部１に含まれる各部の動作を制御する。イオン検出器２４による検出信号が入力されるデータ処理部３は、データ収集部３０、マススペクトル作成部３１、マススペクトル解析部３２、判定条件記憶部３３、クロマトグラム作成部３４、及び、同定処理部３５、を機能ブロックとして含む。また、中央制御部５は、システム全体の統括的な制御及びユーザーインターフェイスを担うものである。
　なお、一般に、データ処理部３、分析制御部４、及び中央制御部５の実体はパーソナルコンピュータ（又はワークステーション）であり、該コンピュータにインストールされた専用の制御／処理ソフトウェアを該コンピュータ上で実行することにより上記各機能ブロックによる機能が達成される構成とすることができる。こうした制御／処理ソフトウェアが本発明に係るタンデム型質量分析装置用プログラムに相当する。
　測定部１における一般的なＭＳ／ＭＳ分析時の動作を概略的に説明する。
　図示しない液体クロマトグラフのカラムからの溶出液がＥＳＩスプレー１１に導入されると、ＥＳＩスプレー１１は片寄った電荷を溶出液に付与しつつ該液を噴霧する。帯電した微小液滴はイオン化室１０１内で大気ガスと接触して微細化され、溶媒が蒸発する過程で該液滴中の成分がイオン化される。生成されたイオンは、脱溶媒管１２、イオンガイド１３、１５を経て四重極マスフィルタ１６に導入される。分析制御部４の制御の下で、四重極マスフィルタ１６には特定の質量電荷比又は質量電荷比幅を有するイオンのみを通過させるような電圧が印加される。それにより、試料成分由来の様々なイオンの中で、特定の質量電荷比又は質量電荷比幅を有するイオンのみがプリカーサイオンとして選択的に四重極マスフィルタ１６を通り抜けコリジョンセル１７内に導入される。
　コリジョンセル１７の内部には所定のコリジョンガス（Ｈｅ、Ａｒなど）が導入され、プリカーサイオンがコリジョンガスに接触すると解離して各種のプロダクトイオンが生成される。生成されたプロダクトイオンはイオンガイド１９を経て直交加速部２１に送り込まれる。直交加速部２１は、所定の時間間隔で以てイオン流をその流れに略直交する方向に加速し飛行空間２２に送り出す。送り出されたイオンは反射器２３により形成されている電場によって折り返され、最終的にイオン検出器２４に到達する。
　イオン飛行開始時点が同一である各イオンは飛行中に質量電荷比に応じて分離され、質量電荷比が小さなイオンから順にイオン検出器２４に達する。したがって、データ処理部３では、直交加速部２１でのイオン加速時点（つまりイオン飛行開始時点）を飛行時間ゼロとして、各イオンの飛行時間と信号強度との関係を示す飛行時間スペクトルを得ることができる。質量電荷比と飛行時間との関係は予め求めておくことができるから、その関係に基づいて飛行時間を質量電荷比に換算することにより、飛行時間スペクトルからマススペクトル（ＭＳ／ＭＳスペクトル）を求めることができる。直交加速部２１においてパルス的にイオンを加速する毎に、所定の質量電荷比範囲のマススペクトルを得ることができる。
　なお、イオン解離を伴わない通常の質量分析を行う際には、四重極マスフィルタ１６でイオンの選択を行わず、つまりは全てのイオンを素通りさせ、コリジョンセル１７内にコリジョンガスを導入せずに又は解離に必要なコリジョンエネルギーをイオンに付与しないことでイオンの解離を抑制する。それによって、試料成分由来の幅広い質量電荷比を有するイオンが直交加速部２１に導入され質量分析に供される。
　次に、本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置に特徴的なＭＳ／ＭＳ分析動作を利用した成分同定の第１の手法について図２を参照して説明する。
　本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置では、分析に先立って操作者が、ＭＳ／ＭＳ分析のターゲットであるプリカーサイオンの質量電荷比幅ΔＭと、ＭＳ／ＭＳ分析を実施する質量電荷比小範囲を選択するための判定条件とを入力部６から設定する。質量電荷比幅ΔＭの情報は判定条件記憶部３３に格納されるとともにＭＳ／ＭＳ分析制御部４１に送られ、判定条件は判定条件記憶部３３に格納される。もちろん、これらの情報を操作者が入力せずに、予め装置に定められたデフォルトの情報が利用されるようにしてもよい。ここでは、一例として、質量電荷比小範囲に含まれる信号強度の積算値に対する閾値を判定条件として定めるものとする。
　本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置では、上記従来のタンデム型質量分析装置と同様に、１回の通常の質量分析と１又は複数回のＭＳ／ＭＳ分析とを１測定周期として、これを繰り返すことでマススペクトルデータ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータを収集する。但し、上記従来装置とは異なり、本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置では１測定周期において実施されるＭＳ／ＭＳ分析の回数は決まっておらず、その測定周期中の質量分析で得られるマススペクトルデータに依存する。したがって、１測定周期の時間も固定ではなく変動する。
　即ち、或る一つの測定周期においてＭＳ分析制御部４０はまず、イオン解離を伴わない通常の質量分析を実行するように測定部１の各部の動作を制御する。これにより、図２に示すような所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルを構成するデータが得られ、このデータがデータ収集部３０に格納される。マススペクトル作成部３１はマススペクトルデータが収集されると直ちに該データに基づいてマススペクトルを作成する。
　次にマススペクトル解析部３２は、判定条件記憶部３３に格納されている質量電荷比幅ΔＭの情報に基づいて、測定対象の質量電荷比範囲全体を質量電荷比幅ΔＭずつ区切った質量電荷比小範囲を求め、その質量電荷比小範囲毎にマススペクトル上の信号強度の積算値を計算する。相対的に大きなピークが数多く存在する質量電荷比小範囲ほど信号強度積算値は大きくなり、逆に、目立ったピークが存在しない質量電荷比小範囲では信号強度積算値は小さくなる。マススペクトル解析部３２は質量電荷比小範囲毎に求まった信号強度積算値が、判定条件記憶部３３に判定条件として格納されている閾値以上であるか否かを判定する。そして、信号強度積算値が閾値以上である質量電荷比小範囲を有意である質量電荷比小範囲として選択し、その選択結果をＭＳ／ＭＳ分析制御部４１に送る。
　図２に示す例では、図４と同様に、測定対象である質量電荷比範囲全体が１０個の質量電荷比小範囲に区切られているが、そのうち、５個の質量電荷比小範囲のみが有意であるとして選択されている。ＭＳ／ＭＳ分析制御部４１は選択されている質量電荷比小範囲のみについてそれぞれ、質量電荷比が一つの質量電荷比小範囲に含まれるイオン全てをプリカーサイオンとしたＭＳ／ＭＳ分析を実行するように測定部１の各部の動作を制御する。したがって、図２の例では、１測定周期中に、１回の質量分析に引き続き５回のＭＳ／ＭＳ分析が実行され、そのＭＳ／ＭＳ分析に対応してＭＳ／ＭＳスペクトルを構成するデータがデータ収集部３０に格納される。
　１測定周期の所要時間は、或る一つの成分を含む試料が測定部１に導入されている時間に比べれば十分に短い。そのため、１測定周期中の質量分析とＭＳ／ＭＳ分析とでは測定対象である試料中の成分は全く同じであるとみなせ、ＭＳ／ＭＳ分析により得られるＭＳ／ＭＳスペクトルには同じ測定周期におけるマススペクトルで観測されたイオンが解離して生成されたプロダクトイオンが観測される。一方、マススペクトル解析部３２において選択されなかった質量電荷比小範囲には実質的にイオンは存在しないため、該質量電荷比小範囲に対するＭＳ／ＭＳ分析は実行されないものの、そのことで不足するプロダクトイオン情報は実質的にはない。したがって、１測定周期においてＭＳ／ＭＳ分析の実行回数は従来装置に比べて減少するが、全ての質量電荷比小範囲についてＭＳ／ＭＳ分析を実行したときと実質的に同等のプロダクトイオン情報を得ることができる。
　各測定周期において上記のような制御及び処理を実行することにより、マススペクトルデータ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータが収集される。全ての測定が終了したあと、クロマトグラム作成部３４は、収集されたマススペクトルデータ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータに基づいて、同じ質量電荷比を有するプリカーサイオン及びプロダクトイオン毎に抽出イオンクロマトグラムを作成する。同定処理部３５は、すでに説明した図５（ｂ）に示したように、同じ保持時間を有するプリカーサイオン及びプロダクトイオンを集め、それらイオンの質量電荷比を用いたデータベース検索を行うことで成分を同定する。一つのＭＳ／ＭＳスペクトルにおいて複数の成分由来のプロダクトイオンが混在している場合であっても、それらプロダクトイオンを保持時間によって成分毎に分離することができるので、成分毎のプロダクトイオンの情報（質量電荷比値）を的確に収集することができる。
　１測定周期中で実施されるＭＳ／ＭＳ分析の回数が少なければそれだけ１測定周期の所要時間が短くなるため、抽出イオンクロマトグラムにおける単位時間当たりのデータポイント数は増加する。そのため、抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの波形形状の精度が向上する。それによって、保持時間の算出精度も向上し、同一成分由来のプロダクトイオンを的確に収集することができるために成分同定の精度も向上する。また、抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの面積値に基づいて同定した成分の定量的な解析を行う際にも、抽出イオンクロマトグラムにおけるピークの波形形状の精度が高まることで定量値の精度も向上する。
　次に、本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置に特徴的なＭＳ／ＭＳ分析動作を利用した成分同定の第２の手法について図３を参照して説明する。
　この場合、通常のマススペクトルデータが得られたあと、マススペクトル解析部３２は、上記第１の手法と同様に、判定条件記憶部３３に格納されている質量電荷比幅ΔＭの情報に基づいて、測定対象の質量電荷比範囲全体を質量電荷比幅ΔＭずつ区切った質量電荷比小範囲を求め、その質量電荷比小範囲毎にマススペクトル上の信号強度の積算値を計算する。そして、質量電荷比小範囲毎に求まった信号強度積算値が、判定条件記憶部３３に判定条件として格納されている閾値以上であるか否かを判定し、信号強度積算値が閾値以上である質量電荷比小範囲を有意である質量電荷比小範囲としてそのまま選択する。一方、信号強度積算値が閾値未満である質量電荷比小範囲については、隣接する（つまりは質量電荷比値が連続する）質量電荷比小範囲も同様に信号強度積算値が閾値未満であれば、それらを統合して質量電荷比幅が広い新たな質量電荷比小範囲を形成する。但し、隣接する両側の質量電荷比小範囲において信号強度積算値が閾値以上である場合には、上記のような統合を行わずに、信号強度積算値が閾値未満である質量電荷比小範囲もそのまま選択する。
　図３に示す例では、図２及び図４と同様に、測定対象である質量電荷比範囲全体が１０個の質量電荷比小範囲に区切られているが、上記のような統合処理によって、質量電荷比小範囲の数は１０から９に減少する。したがって、この場合には、１測定周期中において１回の質量分析に引き続き９回のＭＳ／ＭＳ分析が実行されることになる。この第２の手法は、一般的に、上記第１の手法に比べてＭＳ／ＭＳ分析の実行回数の減り方は少なく、測定周期の短縮効果は小さい。その反面、測定対象である質量電荷比範囲全体の中でＭＳ／ＭＳ分析が行われない部分がなくなるので、マススペクトル上で観測される小さなピーク由来のプロダクトイオン情報も確実に収集することができるという利点がある。
　なお、上記第１の手法と第２の手法とのいずれを用いるのかを操作者が入力部６で選択できるようにしてもよい。また、第１の手法と第２の手法とのいずれかだけでなく、マススペクトルデータの内容に依らず、質量電荷比幅毎に区切った全ての質量電荷比小範囲についてのＭＳ／ＭＳ分析を実行する従来の手法を含めて、いずれかを操作者が選択できるようにしてもよい。
　また、上記第１の手法と第２の手法とを組み合わせても構わない。例えば判定条件を二段階に定めておき、第１段階の判定条件を満たさない質量電荷比小範囲はＭＳ／ＭＳ分析の対象から除外し、第２段階の判定条件を満たさず且つ隣接する質量電荷比小範囲については統合するという処理を行ってもよい。
　また、上記実施例は本発明をＱ－ＴＯＦ型質量分析装置に適用したものであるが、三連四重極型質量分析装置、ＴＯＦ／ＴＯＦ型質量分析装置、さらには、イオントラップ質量分析装置、イオントラップ飛行時間型質量分析装置など、ＭＳ／ＭＳ分析が可能である様々な方式の質量分析装置に適用可能であることは明らかである。
　また、上記実施例や変形例はいずれも本発明の一例であるから、上記記載以外にも、本発明の趣旨の範囲で適宜に変形、追加、修正を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
１…測定部
１０…チャンバ
１０１…イオン化室
１０２…第１中間真空室
１０３…第２中間真空室
１０４…第１分析室
１０５…第２分析室
１１…ＥＳＩスプレー
１２…脱溶媒管
１３…イオンガイド
１４…スキマー
１６…四重極マスフィルタ
１７…コリジョンセル
１８…多重極イオンガイド
１９…イオンガイド
２０…イオン通過孔
２１…直交加速部
２２…飛行空間
２３…反射器
２４…イオン検出器
３…データ処理部
３０…データ収集部
３１…マススペクトル作成部
３２…マススペクトル解析部
３３…判定条件記憶部
３４…クロマトグラム作成部
３５…同定処理部
４…分析制御部
４０…ＭＳ分析制御部
４１…ＭＳ／ＭＳ分析制御部
５…中央制御部
６…入力部
７…表示部

Claims (5)

  1. 　試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるイオン解離部と、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置であって、
    　a)前記第１質量分離部でのイオンの選別及び前記イオン解離部でのイオン解離を行うことなく前記第２質量分離部で質量分析を行ってマススペクトルデータを取得するように各部を制御する質量分析制御部と、
    　b)前記質量分析制御部の制御の下で得られたマススペクトルデータに基づいて、測定対象の質量電荷比範囲全体を所定の質量電荷比幅ずつ区切ることで得られる複数の質量電荷比小範囲の中から一又は複数の質量電荷比小範囲を選択する及び／又は隣接する複数の質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成する質量電荷比小領域決定部と、
    　c)前記質量分析制御部の制御の下でマススペクトルデータが得られ、前記質量電荷比小領域決定部で一又は複数の質量電荷比小範囲が決定されたあと、該決定された質量電荷比小領域のそれぞれについて、前記第１質量分離部で質量電荷比が質量電荷比小範囲に含まれるイオンを選別し前記イオン解離部で該イオンを解離したうえで前記第２質量分離部で質量分析を行ってＭＳ／ＭＳスペクトルデータを取得するように各部を制御するＭＳ／ＭＳ分析制御部と、
    　を備えることを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  2. 　請求項１に記載のタンデム型質量分析装置であって、
    　前記測定対象小領域決定部は、マススペクトルデータに基づくマススペクトルにおける信号強度に基づいて各質量電荷比小範囲の有意性を判定し、有意性の高い質量電荷比小範囲を選択する、又は値が隣接する複数の有意性の低い質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成することを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  3. 　請求項１又は２に記載のタンデム型質量分析装置であって、
    　d)前記質量分析制御部の制御の下での質量分析と前記ＭＳ／ＭＳ分析制御部の制御の下での一又は複数回のＭＳ／ＭＳ分析とを繰り返し実行することで得られたマススペクトルデータ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータに基づいて、観測されるイオン毎に抽出イオンクロマトグラムを作成するクロマトグラム作成部と、
    　e)前記イオン毎の抽出イオンクロマトグラム上のピークの保持時間情報に基づいて前記観測されるイオンを分類し、一つの成分又は該成分由来のプリカーサイオンに対応するプロダクトイオン情報を収集する解析処理部と、
    　を備えることを特徴とするタンデム型質量分析装置。
  4. 　試料由来のイオンの中で特定の質量電荷比又は質量電荷比範囲を有するイオンをプリカーサイオンとして選別する第１質量分離部と、該プリカーサイオンを解離させるイオン解離部と、その解離により生成された各種プロダクトイオンを質量分析する第２質量分離部と、を具備するタンデム型質量分析装置の動作を制御するためのコンピュータ用プログラムであって、該コンピュータを、
    　a)前記第１質量分離部でのイオンの選別及び前記イオン解離部でのイオン解離を行うことなく前記第２質量分離部で質量分析を行ってマススペクトルデータを取得するように各部を制御する質量分析制御機能部と、
    　b)前記質量分析制御機能部の制御の下で得られたマススペクトルデータに基づいて、測定対象の質量電荷比範囲全体を所定の質量電荷比幅ずつ区切ることで得られる複数の質量電荷比小範囲の中から一又は複数の質量電荷比小範囲を選択する及び／又は隣接する複数の質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成する質量電荷比小領域決定機能部と、
    　c)前記質量分析制御機能部の制御の下でマススペクトルデータが得られ、前記質量電荷比小領域決定機能部により一又は複数の質量電荷比小範囲が決定されたあと、該決定された質量電荷比小領域のそれぞれについて、前記第１質量分離部で質量電荷比が質量電荷比小範囲に含まれるイオンを選別し前記イオン解離部で該イオンを解離したうえで前記第２質量分離部で質量分析を行ってＭＳ／ＭＳスペクトルデータを取得するように各部を制御するＭＳ／ＭＳ分析制御機能部と、
    　して動作させることを特徴とするタンデム型質量分析装置用プログラム。
  5. 　請求項４に記載のタンデム型質量分析装置用プログラムであって、
    　前記測定対象小領域決定機能部では、マススペクトルデータに基づくマススペクトルにおける信号強度に基づいて各質量電荷比小範囲の有意性を判定し、有意性の高い質量電荷比小範囲を選択する、又は値が隣接する複数の有意性の低い質量電荷比小範囲を結合して質量電荷比幅がより大きな質量電荷比小範囲を形成することを特徴とするタンデム型質量分析装置用プログラム。
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