WO2018139464A1 - 低身長症治療剤 - Google Patents

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WO2018139464A1
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cnp
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administration
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なおみ 諸住
真優美 古谷
敏正 神藤
阿部　泰之
周平 三枝
明子 大野
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第一三共株式会社
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent and a therapeutic method for growth disorder or short stature, which contains C-type natriuretic peptide (CNP) or CNP derivative as an active ingredient, reduces side effects, and exhibits excellent medicinal effects.
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • “Low stature” is generally defined as a standard height of ⁇ 2SD or less, or a growth rate of 2 years or less of ⁇ 1.5SD or less compared to the height of the same race and same age. (Japanese Association of Pediatric Endocrinology HP, http://jspe.umin.jp/public/teisinchou.html).
  • the causes of “short stature” are diverse, such as living environment, stress, genetics, background diseases or abnormalities, and it is often difficult to identify the cause.
  • a cartilage tissue At both ends of the child's bone, there is a cartilage tissue called a growth plate, and the growth plate thickens as the chondrocytes proliferate and enlarge or produce extracellular matrix, and then the bone grows by ossification To do. When the growth plate closes after puberty, bone elongation also stops, so it is desirable to start treatment for short stature as early as possible.
  • GH growth hormone
  • IGF-1 insulin-like growth factor-1
  • thyroid hormone etc.
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • NPR-B agonists typified by CNP derivatives Expectations have been raised (Patent Document 1, Non-Patent Document 1, etc.).
  • CNP specifically binds to NPR-B including guanylate cyclase and expresses various physiological activities by regulating intracellular cGMP levels.
  • CNP is thought to be involved in chondrocyte differentiation and phenotypic expression in the growth plate (Non-patent Document 2), and liver-specific CNP transgenic mice (Non-patent Document 3) and CNP-22 are continuously intravenously administered.
  • Non-patent Document 4 In normal mice administered (Non-patent Document 4), a clear elongation of bone length is shown, but the effective plasma concentration of CNP-22 in Non-patent Document 4 is 29.3 ng / mL. Blood pressure is not monitored.
  • Patent Document 1 using mouse procollagen a1 type II (Col2a1) promoter region, a mouse in which CNP is overexpressed in a cartilage-specific manner has been prepared and confirmed to have a growth promoting effect.
  • the amount of CNP expression in chondrocytes is increasing, and it is impossible to estimate the optimal usage and dose of CNP as a therapeutic agent, and the time required for treatment cannot be specified.
  • Non-patent Document 5 Non-patent Document 5
  • a significant growth-promoting effect can be achieved by repeated subcutaneous administration of CNP derivatives once daily for 6 to 12 months in patients with achondroplasia.
  • a side effect caused by drug administration a decrease in blood pressure and an increase in compensatory heart rate have been reported. Therefore, there are concerns about insufficient pharmacological action due to inadequate administration of the dose and failure to comply with the dosage regimen.
  • An object of the present invention is to provide a drug that reduces the risk of side effects while maintaining sufficient efficacy when using CNP or CNP derivatives, which are NPR-B agonists, as a therapeutic agent for short stature.
  • the present inventors show that when a therapeutic dose of CNP derivative (A) or (B) is administered to normal rats at the same dose, the bone elongation action is significantly stronger under repeated subcutaneous administration conditions than with repeated subcutaneous administration conditions. I found. Furthermore, in this study, we succeeded in detecting significant body length and leg bone length elongation with a very short dose of 1 week for continuous subcutaneous administration. In addition, it has been shown that bone growth and blood pressure lowering effects can be sufficiently separated by controlling the transition of plasma concentration, and in plasma that can actually induce strong bone elongation without causing blood pressure reduction. A concentration range was identified.
  • the present invention includes the following inventions.
  • CNP or a derivative thereof as an active ingredient when administered to humans, the plasma concentration of the active ingredient is controlled to be maintained within the range of 0.1 to 10 ng / mL for 8 hours or more per day.
  • a therapeutic agent for a growth disorder characterized by that.
  • CNP or a derivative thereof is a peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or 4.
  • Growth disorders are achondroplasia, hypochondral dysplasia, tanatofolic dysplasia, osteochondral dysplasia, Turner syndrome, bone elongation abnormalities induced by steroid treatment, RAS / MAPK syndrome, GH From the group consisting of secretion failure, GH refractory syndrome, hypothyroidism, chronic renal failure, SHOX gene abnormality, neurofibromatosis type I, SGA short stature, mucopolysaccharidosis, idiopathic short stature
  • the therapeutic agent according to (1) which is any one selected.
  • the drug solution is a solution containing a CNP derivative consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or 4, purified sucrose, and metacresol in the controlled-release subcutaneous injection formulation Agent.
  • the drug solution is provided in the form of a freeze-dried preparation, a kit product form of a freeze-dried vial of an active ingredient and purified sucrose and a solution of a solution of a metacresol solution may be adopted.
  • CNP and its derivatives can reduce and / or improve growth disorders in various diseases and treat short stature resulting from the growth disorders.
  • There are various patient backgrounds such as the cause of growth disorder or short stature, age patients, the presence or absence of concomitant drugs, and the duration of treatment, and the expected growth rate as a therapeutic effect varies from patient to patient.
  • the continuous administration of the drug expands the range of doses that can be safely treated, and the therapeutic effect per unit dose is enhanced, which is expected to greatly improve the patient's QOL. In addition, it can contribute to improvement of patient adherence because the therapeutic effect appears very quickly compared to intermittent treatment.
  • FIG. 1 shows that CNP derivative (A) is continuously administered subcutaneously at a dose of 1 mg / kg / day for 1 to 14 days in 7-week-old male Crl: CD (SD) rats, or repeatedly subcutaneously once a day for X1 to 14 days. It is the graph which showed the thickness of the growth plate of the proximal tibia epiphysis at the time of administration (each group 3 animals / time point)
  • FIG. 2 shows tibia when 7 week old male Crl: CD (SD) rats were subcutaneously administered with CNP derivative (A) at a dose of 1 mg / kg / day for 3 days or once a day for X3 days repeatedly.
  • FIG. 3 shows the proximal part of the femur after continuous subcutaneous administration of CNP derivative (A) for 7 days at a dose of 0.005-0.5 mg / kg / day to 7-week-old male Crl: CD (SD) rats. It is the graph which showed the thickness of the growth plate of the epiphysis, and the plasma CNP derivative (A) density
  • FIG. 4 shows two types of media (medium 1: 0.03 mol / L acetate buffer solution (pH 4) having different absorption rates from the administration site of CNP derivative (A) to 7-week-old female Crlj: WI (Wistar) rats.
  • the present invention uses an NPR-B agonist (especially CNP or a derivative thereof) as an active ingredient, and when administered to humans, the plasma concentration of the active ingredient is in the range of 0.1 to 10 ng / mL.
  • a therapeutic agent and a method for treating a growth disorder characterized by being controlled so as to be maintained for a period of time or longer.
  • NPR-B agonist refers to a B-type natriuretic peptide receptor NPR-B (Natururitic Peptide Receptor-B; A substance having an action of activating guanylate cyclase (hereinafter referred to as “NPR-B agonist activity”). In the present specification, it is simply referred to as “NPR”. Sometimes referred to as “-B agonist”.
  • a typical NPR-B agonist includes, for example, C-type natriuretic peptide (CNP).
  • the NPR-B agonist of the present invention is not particularly limited as long as it is a substance having NPR-B agonist activity, and CNP, an active fragment thereof, a mutant thereof, a derivative thereof and a modified thereof can be used. .
  • CNP an active fragment thereof, a mutant thereof, a derivative thereof and a modified thereof
  • even peptides and low molecular weight compounds that do not have structural commonality with CNP are included in the agonist of the present invention as long as they have NPR-B agonist activity.
  • the CNP in the present invention includes human-derived CNP-22 consisting of 22 amino acids (hCNP-22: GLSKGCFGLK LDRIGSSMGL GC: SEQ ID NO: 1, which has a common amino acid sequence in mammals such as pigs and rats), human-derived CNP-53 (HCNP-53, amino acid sequence: DLRVDTKSRA AWARLLQEHP NARKYKGANK KGLSKGCFGL KLDRIGSMSG LGC: SEQ ID NO: 2) and the like.
  • a ring structure formed by a disulfide bond between two C residues contained in the sequence (for example, in hCNP-22, a disulfide bond is formed between position 6 and position C of SEQ ID NO: 1).
  • Forming a ring structure is considered to be important for binding to NPR-B receptor and expression of activity (Furuya M et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992), 183, No.3, 964- 969, Silver MA, Curr. Opin.Nephrol. Hypertens. (2006), 15, 14-21, Caldrone A, Minerva Endocrinol. (2004), 29, 113-127.
  • CNP6-22 (a peptide consisting of amino acids 6 to 22 of SEQ ID NO: 1), which is a peptide consisting only of a ring structure, and N of the ANP ring structure at the N-terminal and C-terminal of the ring structure, respectively. Even if the terminal and C-terminal sequences are added, it exhibits NPR-B agonist activity almost the same as that of hCNP-22, and it is active in peptides having mutations at 9-position L and 10-position K of hCNP-22.
  • Attenuated peptide having a mutation at other sites for example, S at position 16 and M at position 17
  • LKL LLL
  • hCNP-22 a mutation at other sites
  • the “active fragment” of a peptide or protein having biological activity consists of a site related to the biological activity of the peptide or protein, and retains at least part of the biological activity of the peptide or protein. Means things.
  • a peptide consisting of at least a part of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 2 and having NPR-B agonist activity can be used.
  • the NPR-B agonist of the present invention the above-mentioned active fragment itself can be adopted, and a peptide (active fragment) in which one or more amino acids are added to the N-terminus, C-terminus or both of the active fragment. Can be employed as long as they retain the desired agonist activity.
  • a "variant" of a peptide or protein having biological activity is one to several amino acid substitutions, deletions, insertions, and the like in one to several amino acid sequences of the peptide or protein. / Or means added (hereinafter referred to as “substitution etc.”) and retaining at least part of the biological activity of the peptide or protein. “Several places” are usually 3 places, preferably 2 places. “Several” is usually 10, preferably 5, more preferably 3, even more preferably 2. In the case of substitution at a plurality of locations, any one of substitution, deletion, insertion and addition may be used, or two or more may be combined.
  • the amino acid to be substituted may be a naturally occurring amino acid, a modified product such as an acylated product thereof, or an artificially synthesized amino acid analog.
  • the site to be substituted may be selected as long as a part of the activity of the original peptide or protein is retained, but the active site or receptor binding site of the original peptide or protein, Those other than the above are preferably substituted.
  • a mutant of CNP as long as the NPR-B agonist activity is retained, one substituted at a desired site can be adopted.
  • the ring structure sequence described above is retained, and at other sites.
  • a substituted peptide can be mentioned.
  • 1 to several amino acids are substituted at one or more desired positions in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 or 2.
  • amino acids other than the amino acid shown in SEQ ID NO: 5 in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 2 are substituted with one to several amino acids at one to several places.
  • one to several amino acids are substituted in any one to several positions of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 or the like, or the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2
  • One to several amino acids are substituted at any one to several positions in positions 1 to 31 of the amino acid sequence.
  • the above-described mutant itself can be employed, and a peptide (mutant derivative) in which one or more amino acids are added to the N-terminus, C-terminus, or both. However, it can be employed as long as it retains the desired agonist activity.
  • CNP mutants include that peptides having mutations at positions 17 and 18 of hCNP-22 have the same NPR-B agonist activity as hCNP-22, A mutant derivative in which the N-terminal and C-terminal are replaced with an ANP-derived sequence also shows NPR-B agonist activity that is about 90% of the activity of hCNP-22, and a mutation occurs at any one of positions 9 to 11.
  • a peptide having a mutation at both positions 10 and 11 has an NPR-B agonist activity of 40% or more of hCNP-22, etc. (Furuya M et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (1992), 183, No. 3, Pp. 964-969).
  • NEP neutral endopeptidase
  • the “derivative” of a peptide or protein having biological activity is a fusion peptide containing the amino acid sequence of the peptide or protein and further added with another peptide or protein, and the bioactive peptide or protein. It means a fusion peptide that retains at least part of the biological activity of a protein.
  • a fusion peptide having at least a part of such biological activity is also referred to as a derivative of a physiologically active peptide.
  • an additional peptide may be fused to one of the C-terminal or N-terminal of the original physiologically active peptide or protein, and the additional peptide is fused to both the C-terminal and N-terminal.
  • the peptide to be added is not particularly limited, but a peptide having no physiological activity is preferable.
  • the additional peptide may be directly bonded, or may be bonded via a linker sequence consisting of 1 to several amino acids. Various linker sequences are known, but those containing a large amount of G, S, etc. are often used.
  • Examples of such an additional peptide include an Fc site of an immunoglobulin (preferably IgG), serum albumin, a C-terminal partial sequence of ghrelin, and the like.
  • Examples of derivatives used as the NPR-B agonist of the present invention include CNP (preferably hCNP-22 or hCNP-53) derivatives, CNP active fragments (preferably hCNP6-22) derivatives, and the like. , Preferably a derivative of hCNP-22 or a derivative of hCNP6-22.
  • Wk-Xl-Y-Zm-Wn (where W is a basic amino acid such as Lys, Arg, etc.) derived from the C-terminus of ghrelin at either the N-terminus or C-terminus of CNP and both of them.
  • Y is an acidic amino acid such as Asp, Glu, etc.
  • X and Z may be the same or different, and may be any amino acid except an acidic amino acid or a basic amino acid.
  • An integer of 1 or 2 and l and m each independently represent a natural number of 0, 1 or 2.
  • the NPR-B agonist activity comparable to that of hCNP-22 was also retained in the peptides (derivatives of CNP active fragments) (Furuya M et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (1992), 183 volumes). , No. 3, pp. 964-969).
  • CNP-22 of the present invention in the amino acid sequence of humanCNP-53 (SEQ ID NO: 2), a peptide comprising an amino acid sequence from which 1 to 30 amino acids continuous from the N-terminus are deleted, Specific examples include CNP-36 (amino acid numbers 18 to 53 of SEQ ID NO: 2).
  • a derivative preferably 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 continuous from the N-terminus of hCNP-53 (SEQ ID NO: 2) , A peptide comprising an amino acid sequence from which 24 or 25 amino acids have been deleted, and more preferably hCNP-36 from which 17 consecutive amino acids have been deleted from the N-terminus of hCNP-53 (the amino acid number of SEQ ID NO: 2) A peptide having an amino acid sequence of 18 to 53).
  • CNP derivatives and derivatives of CNP active fragments can be preferably used as the NPR-B agonist of the present invention. More preferably, in SEQ ID NO: 2, a derivative comprising an amino acid sequence from which 1 to 30 (less than 25, more preferably 20 or less) consecutive amino acids have been deleted from the N-terminus, or SEQ ID NO: 3 or 4 and more preferably a CNP derivative (A) (SEQ ID NO: 3) or a CNP derivative (B) (SEQ ID NO: 4).
  • a modified form of CNP may be modified at one or more desired positions in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or 2 as long as it has NPR-B agonist activity.
  • an amino acid other than the amino acid represented by SEQ ID NO: 5 in the amino acid sequence of 2 is modified at one to several positions, more preferably any one of positions 1 to 5 of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 It has been modified in several places.
  • cleavage is performed between 1-position C and 2-position F of SEQ ID NO: 5 in the ring structure contained in various CNP peptides. This bond can also be modified.
  • CNP active fragments, mutants, and modified derivatives thereof are also included in the present invention.
  • Such various modifications can also be used in the present invention as long as they retain NPR-B agonist activity.
  • a method of adding a high molecular polymer (pharmacologically used) used in pharmaceutical technology such as polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), etc.
  • PEG polyethylene glycol
  • PVA polyvinyl alcohol
  • a method of adding a compound serving as a linker to a side chain amino group such as a K residue and binding it to another protein or the like is known, but is not limited thereto.
  • Various methods can be employed.
  • CNP CNP
  • Cys6-Phe7 which is the cleavage site by NEP in hCNP-22, is —CH2-NH— or —C ( ⁇ O) —N (R) — (R is a methyl group, ethyl
  • R is a methyl group, ethyl
  • a plurality of modified compounds substituted with a pseudo peptide bond such as a group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, etc.
  • CNP CNP
  • active fragments thereof, mutants thereof, derivatives thereof and modifications thereof may be collected from natural cells or tissues, and were produced using genetic engineering and cell engineering techniques. It may be a product, a chemically synthesized product, or an enzyme treatment or a chemical treatment that modifies amino acid residues or removes part of the amino acid sequence. Such a substance can be appropriately produced according to a conventional method with reference to the description and cited documents in this specification.
  • cGMP increasing activity peak exhibited by CNP is retained, preferably it is retained 30% or more, more preferably it is retained 50% or more, more preferably It means holding 70% or more. Moreover, even if the increase in activity is not large at the peak, those showing good results in activity duration and blood retention when administered to a living body can be used in the present invention.
  • a compound having a structure common to that of a natriuretic peptide (for example, a low molecular weight compound) can be used as long as a low molecular weight compound is added to such an evaluation system and the cGMP production ability is improved. Even so, it can be used in the present invention as an NPR-B agonist.
  • NPR-B agonist of the present invention is a CNP derivative, more preferably hCNP-53, CNP derivative (A): CNP (1-22) Ghrerin (12-28, E17D, SEQ ID NO: 3), And CNP derivative (B): Pro-Gly-CNP-37 (SEQ ID NO: 4), more preferably CNP derivative (A) or CNP derivative (B).
  • hCNP-53, CNP derivatives (A) and (B) are more resistant to metabolism by neutral endopeptidase, the main metabolic enzyme of natriuretic peptide, and stay longer in the body than CNP-22 It has properties.
  • CNP contains a large amount of basic amino acids at sites other than the cyclic structure, which is the site responsible for NPR-B receptor agonist activity, which improves migration into the cartilage tissue and retention after migration. Yes. For this reason, the cartilage tissue concentration is easily maintained higher than the plasma concentration, and it is considered that an excellent bone elongation action is exhibited even in the plasma concentration range which is a feature of the present invention in vivo.
  • the medicament of the present invention can treat short stature caused by growth disorder.
  • “Short stature” generally refers to short stature when the stature is -2SD or less, or the growth rate for 2 years is -1.5SD or less, compared to the same-sex, same-age, Defined. Administration in this case is performed in a period in which the subject is in the growth phase and usually does not exceed the standard height + 2SD at the age of the subject.
  • reducing means that at least one of the effects of suppressing the occurrence of the disorder, mitigating / delaying the progression of the disorder, reducing the degree of the disorder, etc. By being expressed, it means that a short stature that may occur as a result of a growth disorder does not occur, or that the degree of short stature is expected to be alleviated.
  • “improving” the growth disorder means that the growth rate in the administration subject is improved to the same or higher than the standard growth rate of the same age, and does not cause short stature in the progression of the growth disorder. At least one of the following effects: recovery of the resulting short stature, recovery of the resulting failure state to a normal state after completion of the event that induces the failure, etc. This means that the height of the subject is brought close to the standard height range of the same age (individual).
  • the medicament of the present invention reduces or / or ameliorates growth disorders or develops disorders for growth-phase subjects who are expected to develop short stature in the future due to short stature or growth disorders.
  • Any drug containing the NPR-B agonist of the present invention formulated as an active ingredient for the purpose of treating the resulting short stature is not particularly limited. It is preferable to describe that a medicine is administered for the purpose of reducing and / or improving the growth disorder or treating short stature resulting from the growth disorder.
  • the medicament of the present invention can reduce or improve growth disorders regardless of the cause.
  • Such causes include, for example, achondroplasia, hypocartilaginous dysplasia, cartilage dysplasia, Turner syndrome, RAS / MAPK syndrome, GH secretion failure, growth hormone refractory syndrome, hypothyroid hormone function, chronic It may be a growth disorder caused by diseases such as renal failure, SHOX gene abnormality, neurofibromatosis type I, SGA short stature, mucopolysaccharidosis, and abnormal bone elongation induced by drug treatment such as steroids It may be a growth disorder.
  • achondroplasia is caused by mutations in the FGFR3 gene, but it often shows characteristic facial features, limb shortening, short fingers, and other phenotypes, and is diagnosed early after birth based on these findings. There are many cases.
  • the CNP derivative (B) used in the examples of the present specification is under clinical development for the indication of achondroplasia.
  • the medicament of the present invention maintains the constant concentration range for a certain period of time or more when administered to humans, thereby reducing the hypotension symptoms and the risk of increased heart rate caused by the vasodilatory action and blood pressure lowering action of the NPR-B agonist. It is related with the formulation form which can reduce the growth disorder
  • the substance that can be used as the active ingredient of the medicament according to the present invention may be a free form of the above-mentioned NPR-B agonist (CNP or a derivative thereof) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. That is, in the present invention, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or an organic acid such as formic acid, acetic acid, butyric acid, succinic acid, or citric acid is effectively used as the NPR-B agonist described above. It can also be used as an ingredient. Alternatively, in the present invention, metal salts such as sodium, potassium, lithium and calcium, and salts with organic bases of the above NPR-B agonist can be used as active ingredients. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention may be a free form of the substance relating to the active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains an NPR-B agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and further includes carriers and excipients commonly used in the desired formulation, other additives, and diluents. Etc. are used.
  • carriers and excipients for preparation include hyaluronic acid, chondroitin sulfate, lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and others Commonly used items can be listed.
  • Injections include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solutions and suspensions include water for injection and physiological saline for injection.
  • non-aqueous solution and suspension include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (registered trademark), and the like.
  • Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg lactose), solubilizers (eg glutamic acid, aspartic acid). .
  • the injection may be a solution preparation or may be lyophilized for dissolution and reconstitution before use.
  • a normal sterilization method such as filtration sterilization using a microfiltration membrane, heat sterilization such as high-pressure steam sterilization, or blending of a bactericide.
  • the injection may be a solution preparation or may be lyophilized for dissolution and reconstitution before use.
  • sugar alcohols and sugars such as mannitol and glucose can be used.
  • the active ingredient maintains a constant plasma concentration range for a certain period of time or more when administered to humans.
  • the upper limit of the plasma concentration range is usually about 10 ng / mL or less, preferably about 8 ng / mL or less, more preferably about 6 ng / mL or less, more preferably about 4 ng / mL or less. It is.
  • the lower limit of the plasma concentration range is usually about 0.1 ng / mL or more, preferably about 0.2 ng / mL or more, more preferably about 0.3 ng / mL or more, more preferably About 0.4 ng / mL or more.
  • the period for maintaining the plasma concentration is usually 8 hours or more per day, preferably 10 hours or more, 12 hours or more, 16 hours or more, or 18 hours or more per day.
  • the frequency of administration varies depending on the formulation used, but it is usually no more than twice a day, and administration (exchange) once a day, once every multiple days, once a week, once a month, etc. Frequency can be adopted.
  • “maintaining” the plasma concentration range of the active ingredient means that the plasma concentration in the predetermined range is continuously maintained for a predetermined time or longer. For example, when a transient increase in plasma concentration (initial burst) observed in a local sustained-release preparation or the like is observed immediately after administration, the time exceeding the predetermined range due to the initial burst is the maintenance time. It is necessary to design the preparation so that the time during which the plasma concentration is kept within the range without adding is not less than a predetermined time. In addition, since a rapid increase in active ingredient concentration due to such an initial burst has the risk of developing hypotension, it is possible to design a formulation that lowers the upper limit of concentration increase or shows a gradual increase in concentration. preferable.
  • a biodegradable polymer such as polylactic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, polycaprolactam, polyphosphazene and molded into particles or rods.
  • the desired plasma concentration can be maintained by adjusting the amount of the active ingredient to be encapsulated, the type of polymer, and the blending ratio.
  • Such a preparation can be administered subcutaneously or implanted locally in the affected area (such as an indirect part of the limb). However, since long-term administration is necessary, it is preferably subcutaneous administration.
  • the target plasma concentration range can be maintained for a predetermined time.
  • preparations for transdermal administration the amount of active ingredient to be filled in the preparation and its composition, the method of application to the skin and the area of the absorption-controlled application for transdermal administration capable of controlling the plasma concentration.
  • preparations There are preparations, and such preparations may be employed in the present invention.
  • the structure of the active ingredient itself can be modified to acquire resistance to neutral endopeptidase, which is a CNP metabolizing enzyme, and to suppress renal tubular secretion.
  • it is effective to increase the binding rate to proteins in the circulating plasma to suppress renal tubular secretion in the kidney, and to administer it in a mixture with a substance that can serve as a carrier.
  • Structural modifications and formulation innovations that prevent transfer to tissues and reduce the volume of distribution in the body are not preferable because they may prevent transfer of the active ingredient of the medicament of the present invention to cartilage tissue.
  • the chemical solution is communicated between the infusion set attached to the patient's skin and the reservoir for storing the chemical solution, and the tip of the infusion set is inserted and placed under the patient's skin. Is administered.
  • This device is usually provided with a controller for controlling the injection of the drug solution, and a desired plasma concentration can be maintained by adopting an appropriate injection rate according to the concentration of the drug solution depending on the setting.
  • a biological reaction sensor to such a device (WO2008 / 086541), for example, the concentration of active ingredients in blood and cGMP are monitored to maintain a predetermined concentration range.
  • the chemical concentration in the reservoir is 0.1 mg / kg.
  • An injection rate of 0.5 to 200 ⁇ L / hr can be employed, with mL to 5.0 mg / mL. Dosage methods such as the concentration of the drug solution and the injection rate are appropriately adjusted according to the body weight of the administration target, the type of device, and the administration program (injection time per day, administration interval, etc.).
  • composition of such a chemical solution for a subcutaneous infusion pump it is possible to employ an appropriate combination of additives employed for ordinary peptide injections.
  • the solvent is usually water, and a buffer / pH adjuster may be appropriately added according to the necessity of pH adjustment.
  • a buffer / pH adjuster substances usually used in pharmaceuticals such as citric acid and histidine can be appropriately employed.
  • the pH of the solution can be selected as appropriate, but is preferably pH 5.0 to pH 6.0. The most suitable pH when a histidine buffer is employed is pH 5.2. Since a subcutaneous infusion pump needs to administer the same chemical solution continuously for several days, a stabilizer is important for ensuring stability at room temperature.
  • the active ingredient of the present invention may undergo photodegradation in a solution, it is preferable to take measures to avoid exposure to light during storage and use, for example, light shielding treatment was applied to containers and flow paths.
  • a member can be employed.
  • the fact that the active ingredient of the present invention maintains a predetermined plasma concentration can be confirmed by collecting blood of a patient to be administered over time for a certain period of time and measuring the active ingredient content in the plasma. Such confirmation of plasma concentration is performed during clinical trials of the drug, and an appropriate dose and administration method are determined. Therefore, it is not necessary to confirm each time for each subject patient, and a predetermined plasma concentration is achieved by following the dosage and dosage determined in clinical trials.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be used in combination with other bone formation promoters, bone resorption inhibitors or therapeutic agents for short stature.
  • combination drugs include bisphosphonate preparations, bone morphogenetic protein (BMP) preparations, parathyroid hormone (PTH) preparations, basic fibroblast growth factor (bFGF) preparations, anti-osteoclast differentiation Factor (RANKL) antibody preparations, growth hormone (GROWTH HORMONE) preparations, insulin-like growth factor (IGF-1) preparations and the like can be mentioned, but are not limited thereto.
  • the thickness of the growth plate at the proximal end of the right tibia collected from the same-week-old rat (vehicle administration group) not administered with the CNP derivative (A) was used as a reference (100%), and after administration of the CNP derivative (A)
  • the result of comparing the thickness of the growth plate at the proximal end of the tibia is shown in FIG.
  • thickening of the growth plate at the proximal end of the tibia was observed at least 3 days after the start of administration (Fig. 2), and the degree of thickening was continuous subcutaneous administration rather than repeated subcutaneous administration conditions once a day. The condition was more prominent.
  • Example 2 Comparison of expression of bone elongation under repeated subcutaneous administration conditions and continuous subcutaneous administration conditions [Method] Seven week-old male Crl: CD (SD) rats were administered CNP derivative (A) or (B) (0.005, 0.015, 0.05, 0.15 and 0.5 mg / kg / day). Daily dosing at a dose of 7 days, repeated subcutaneous administration for 7 days or osmotic pump (MINI-OSMOTIC PUMP Model 2002, manufactured by DURECT, flow rate: 0.5 ⁇ L / hr, for 14 days) The body was subcutaneously administered for 7 days, and the body length (claw length) was measured before the start of administration and 8 days after the start of administration.
  • MINI-OSMOTIC PUMP Model 2002 osmotic pump
  • Example 3 Duration of action in bone elongation promoting action of CNP derivative (A) in young rats [Method] Two types of media (medium 1: 0.03 mol / L acetate buffer (pH 4.0) /) with different absorption rates from the administration site of CNP derivative (A) to 5-week-old female Crlj: WI (Wistar) rats 1% benzyl alcohol / 10% purified sucrose, medium 2: 1% hyaluronic acid solution containing 0.1% L-methionine; solutions prepared by dissolving CNP derivative (A) in medium 1 and medium 2 are administration liquid 1 and In this case, the solution was subcutaneously administered once a day for 5 weeks at a dose of 0.5 mg / 0.3 mL / kg or 0.25 mg / 0.3 mL / kg.
  • FIG. 3 shows the length of the body on the last administration day (length of the groin) and the length of the lower limb tibia, and FIG.
  • Example 4 Examination of blood pressure lowering effect when CNP derivative (A) was administered intravenously at a constant speed for 24 hours to cynomolgus monkeys [Method] CNP derivative (A) was administered intravenously at a constant rate of 0.015-0.1 mg / kg / day to cynomolgus monkeys (two males and two females) implanted with a telemetry transmitter, and blood pressure (contraction) The effect on heart rate and ECG parameters was examined.
  • the plasma concentration can be reduced to 4 ng / mLL or less, which can significantly reduce the risk of lowering blood pressure, and can be increased to about 10 ng / mL with a continuous transition.
  • side effects such as reflex tachycardia were unlikely to occur.
  • Formulation for subcutaneous infusion pump The following formulation was manufactured as a formulation for subcutaneous infusion pump used in the present invention.
  • the CNP derivative (B) may be employed as the active ingredient instead of the CNP derivative (A).

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Abstract

本発明は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＣＮＰ誘導体を有効成分として含有し、副作用を低減し、且つ、優れた薬効を示す成長障害または低身長症の治療剤及び治療方法を提供する。

Description

低身長症治療剤
　本発明は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＣＮＰ誘導体を有効成分として含有し、副作用を低減し、且つ、優れた薬効を示す成長障害または低身長症の治療剤及び治療方法に関する。
　「低身長症」とは、一般的には同人種同性同年齢の身長に比して、標準身長－２ＳＤ以下、もしくは２年間の成長速度が－１．５ＳＤ以下である場合と定義される。（一般社団法人日本小児内分泌学会ＨＰ、http://jspe.umin.jp/public/teisinchou.html）。「低身長症」の発症原因は生活環境やストレス、遺伝、背景疾患または異常等、多岐に亘っており、原因の特定が困難な場合も多い。子供の骨の両端部には、成長板と呼ばれる軟骨組織があり、軟骨細胞が増殖・肥大、または細胞外基質を産生することにより成長板が肥厚し、その後、骨化することで骨が伸長する。思春期を過ぎて成長板が閉鎖すると骨伸長も停止してしまうことから、低身長症の治療は出来るだけ早期から開始することが望ましいと考えられる。
　現在、低身長症の治療には、成長ホルモン（ＧＨ）やインスリン様成長因子―１（ＩＧＦ－１）、あるいは甲状腺ホルモンなどが用いられるが、有効性が認められる患者の割合は低く、多くの症例においては有効な薬剤がない。
　そのような状況の中、近年、新たな低身長症の治療薬として、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（Ｃ-Ｔｙｐｅ　Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅ: 以下、ＣＮＰと記載する）またはＣＮＰ誘導体に代表されるＮＰＲ－Ｂアゴニストに期待が寄せられている（特許文献１、非特許文献１など）。ＣＮＰは、グアニレートサイクレースを含むＮＰＲ－Ｂに特異的に結合して、細胞内ｃＧＭＰレベルを調整することで様々な生理活性を発現する。ＣＮＰは、成長板における軟骨細胞の分化と形質の発現に関与していると考えられ（非特許文献２）、肝臓特異的ＣＮＰトランスジェニックマウス（非特許文献３）やＣＮＰ－２２を持続静脈内投与した正常マウス（非特許文献４）においても、明確な骨長の伸びが示されているが、非特許文献４におけるＣＮＰ－２２の有効血漿中濃度は２９．３ｎｇ／ｍＬであり、動物の血圧のモニタリングはされていない。特許文献１では、マウスプロコラーゲンａ１ ｔｙｐｅ II (Ｃｏｌ２ａ１)プロモーター領域を用いて、軟骨特異的にＣＮＰを過剰発現させたマウスを作製して成長促進作用を確認しているが、出生時から継続的に軟骨細胞でのＣＮＰ発現量が増加しており、治療薬としてのＣＮＰの至適な用法・用量の推定は出来ず、治療に要する時間も特定できない。
　一方で、ナトリウム利尿ペプチドには心・循環器に作用し血圧を下げる効果があるため、血漿中濃度の上昇に伴って低血圧症のリスクが上昇することから、ＣＮＰを低身長症治療薬として利用するにあたっては、安全性に留意した用法・用量の設定が必要となる（非特許文献５）。実際に、ＣＮＰ誘導体による軟骨無形成症の治療に関する臨床試験では、軟骨無形成症患者にＣＮＰ誘導体を６箇月～１２箇月の間、１日１回反復皮下投与することで、有意な成長促進作用を示すことが報告されているが、薬剤投与に起因する副作用として、血圧の低下や代償性の心拍数の増加が報告されており、薬効と副作用の分離が不十分なために血圧低下の懸念から投与量を十分に上げられなかったり、投薬計画を遵守されないことによる薬理作用不足が懸念される。
特開2003-104908
Yasoda A,ら著、Endocr J. (2010年)、57巻、8号、659-666頁 Yasoda Aら著、Nat Med.(2004年)、10巻、1号、80-86頁 Kake Tら著、Am J Physiol Endocrinol Metab. (2009年)、297巻、6号、E1339- E1348頁 Yasoda Aら著、Endocrinology (2009年)、150巻、7号、3138-3144頁 Wendt DJら著、J Pharmacol Exp Ther. 2015、353巻、１号、132-49頁
　本発明は、ＮＰＲ－ＢアゴニストであるＣＮＰやＣＮＰ誘導体を低身長症治療薬として用いるにあたり、充分な薬効を維持しながら副作用のリスクを低減した薬剤を提供することを課題とする。
　本発明者等は、正常ラットに薬効用量のＣＮＰ誘導体（Ａ）または（Ｂ）を、同投与量で投与した場合、反復皮下投与条件よりも持続皮下投与条件で骨伸長作用が著しく強くなることを見出した。さらに、この試験において、持続皮下投与では１週間という極めて短期間の投薬で、有意な体長及び下肢骨長の伸びを検出することに成功した。また、血漿中濃度推移を制御することで骨伸長作用と副作用としての血圧低下作用を十分に分離しうることを示し、実際に、血圧低下を引き起こさずに強力な骨伸長を誘導しうる血漿中濃度範囲を特定した。
　これらの知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
本発明は以下の発明を包含する。
　（１）ＣＮＰ又はその誘導体を有効成分とし、ヒトへの投与時に、当該有効成分の血漿中濃度が０．１～１０　ｎｇ／ｍＬの範囲を、一日８時間以上維持されるように制御されることを特徴とする成長障害の治療剤。
　（２）ＣＮＰ又はその誘導体が、配列番号３又は４のアミノ酸配列からなるペプチドである（１）の治療剤。
　（３）成長障害が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、タナトフォリック骨異形成症、骨軟骨異形成症、ターナー症候群、ステロイド治療に誘発される骨伸長異常、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ症候群、ＧＨ分泌不全症、ＧＨ不応性症候群、甲状腺ホルモン機能低下症、慢性腎不全、ＳＨＯＸ遺伝子異常症、神経線維腫症I型、ＳＧＡ性低身長症、ムコ多糖症、特発性低身長症　からなる群から選択されるいずれかである、（１）の治療剤。
　（４）有効成分の血漿中濃度が、０．１～４　ｎｇ／ｍＬの範囲で維持されることを特徴とする（１）の治療剤。
　（５）一日の有効成分の血漿中濃度維持時間が、１６時間以上である、（１）の治療剤。
　（６）点滴用注射剤、放出制御マイクロカプセル製剤、吸収制御経皮投与用貼付製剤、ゲル化製剤、等電点沈殿化製剤、複合体形成製剤又は放出制御皮下注製剤（ＳＣインフュージョンポンプ）からなる群から選択されるいずれかである（１）の治療剤。
　（７）　放出制御皮下注製剤において、薬液が、配列番号３又は４のアミノ酸配列からなるＣＮＰ誘導体、精製白糖、及び、メタクレゾールを含有する溶液であることを特徴とする、（６）の治療剤。ここで薬液が、凍結乾燥製剤の形態で提供される場合、有効成分及び精製白糖の凍結乾燥バイアル及びメタクレゾール溶液の溶解液のキット製品の形態を採用しても良い。
　ＣＮＰ及びその誘導体は、各種疾患における成長障害を軽減及び／または改善し、当該成長障害の結果生じる低身長症を治療しうる。成長障害または低身長症の原因及び、年齢患者、併用薬の有無や治療対象期間など、患者背景はさまざまであり、治療効果としての成長速度の期待値は患者によって異なる。持続的な薬剤の投与によって、安全に治療できる投与量範囲が拡大するとともに、単位投与量あたりの治療効果が高まることで、患者のＱＯＬの大幅な改善が期待される。加えて、間歇的な治療と比較して、極めて早く治療効果が現れることで、患者のアドヒアランスの改善にも貢献しうる。
図１は、７週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ(ＳＤ)ラットにＣＮＰ誘導体（Ａ）を１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１～１４日間持続皮下投与、あるいは１日１回Ｘ１～１４日間反復皮下投与したときの脛骨近位部骨端の成長板の厚さ示したグラフである（各群３匹/時点） 図２は、７週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ(ＳＤ)ラットにＣＮＰ誘導体（Ａ）を１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間持続皮下投与あるいは１日１回Ｘ３日間反復皮下投与したときの脛骨近位部骨端の成長板近傍のＨＥ染色標本像である（各群３匹/時点）。 図３は、７週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ(ＳＤ)ラットに０．００５－０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量でＣＮＰ誘導体（Ａ）を７日間持続皮下投与したのちの大腿骨近位部骨端の成長板の厚さと血漿中ＣＮＰ誘導体（Ａ）濃度を示したグラフである（各群５匹）。「*」または「**」を付したデータは、大腿骨近位部骨端の成長板の厚さについて、媒体投与群との間で有意差（ｐ＜０．０５またはｐ＜０．０１、実測値をＬｏｇ変換後にＤＵＮＮＥＴ法で解析）があったことを示す。 図４は、７週齢の雌性Ｃｒｌｊ：ＷＩ　（Ｗｉｓｔａｒ）　ラットにＣＮＰ誘導体（Ａ）を投与部位からの吸収速度が異なる２種類の媒体（媒体１：０．０３ ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液(ｐＨ４．０)／１％ベンジルアルコール／１０％精製白糖、媒体２：０．１％　L-メチオニンを含有する１％ヒアルロン酸溶液；ＣＮＰ誘導体（Ａ）を媒体１および媒体２に溶解した溶液をそれぞれ投与液１および投与液２とする）に溶解して　それぞれ０．５ｍｇ／０．３ｍＬ／ｋｇまたは０．２５ｍｇ／０．３ｍＬ／ｋｇの用量で１日１回５週間反復皮下投与したときの投与終了時の（１）体長（吻臀長）、（２）下肢脛骨長、及び（３）同条件での血漿中ＣＮＰ誘導体（Ａ）濃度推移(推定値)を示したグラフである（各群６匹）。 図５は、予めテレメトリー送信機を装着したカニクイザルに０．０１５－０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量でＣＮＰ誘導体（Ａ）を２４時間定速持続静脈内投与したときの収縮期血圧の推移（変動幅）を示したグラフである（雌雄各２頭）。
　以下、本発明について、詳細に説明する。
　本発明は、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト（特に、ＣＮＰ又はその誘導体）を有効成分とし、ヒトへの投与時に、当該有効成分の血漿中濃度が０．１～１０　ｎｇ／ｍＬの範囲を、一日８時間以上維持されるように制御されることを特徴とする成長障害の治療剤及び治療方法を提供する。
　＜ＮＰＲ－Ｂアゴニスト、ＣＮＰ、ＣＮＰ誘導体＞
　本発明において、「ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂアゴニスト」とは、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド受容体ＮＰＲ－Ｂ（Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｂ、別称：Ｇｕａｎｙｌａｔｅ　Ｃｙｃｌａｓｅ　Ｂ（ＧＣ－Ｂ），以下、単に「ＮＰＲ－Ｂ」と表記する場合もある）に結合し、そのグアニレートシクラーゼを活性化する作用（以下、「ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性」）を有する物質、を意味し、本明細書においては単に「ＮＰＲ－Ｂアゴニスト」と表記される場合もある。代表的なＮＰＲ－Ｂアゴニストとしては、例えば、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（Ｃ-Ｔｙｐｅ Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ: ＣＮＰ）が挙げられる。本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストは、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有する物質であれば特に限定されず、ＣＮＰ、その活性断片及びそれらの変異体、それらの誘導体並びにそれらの修飾体などを用いることができる。また、ＣＮＰとは構造上の共通性を有しないペプチドや低分子化合物であっても、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有するものであれば、本発明のアゴニストに包含される。
　本発明におけるＣＮＰとしては、２２個のアミノ酸よりなるヒト由来ＣＮＰ－２２（ｈＣＮＰ－２２：ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫ ＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬ ＧＣ：配列番号１、ブタ及びラット等哺乳類では共通のアミノ酸配列を有する）、ヒト由来ＣＮＰ－５３（ｈＣＮＰ－５３、アミノ酸配列：ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡ　ＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰ　ＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫ　ＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬ　ＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧ　ＬＧＣ：配列番号２）など、が挙げられる。
　各種のＣＮＰにおいて、配列中に含まれる２つのＣ残基間のジスルフィド結合により形成されるリング構造（例えば、ｈＣＮＰ－２２では、配列番号１の６位Ｃと22位Ｃの間でジスルフィド結合しリング構造を形成）がＮＰＲ－Ｂ受容体への結合と活性発現に重要と考えられている（Ｆｕｒｕｙａ　Ｍ　ら著,　Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍｕｎ. （１９９２）, １８３巻,　３号,　９６４-９６９頁、　Ｓｉｌｖｅｒ　 ＭＡ 著,　Ｃｕｒｒ. Ｏｐｉｎ.　Ｎｅｐｈｒｏｌ. Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ. （２００６）,　１５巻,　１４-２１頁、　Ｃａｌｄｅｒｏｎｅ　Ａ 著,　Ｍｉｎｅｒｖａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.（２００４）, ２９巻,　１１３-１２７頁）。Ｆｕｒｕｙａらの報告によれば、リング構造のみからなるペプチドであるＣＮＰ６－２２（配列番号１のアミノ酸番号６乃至２２からなるペプチド）やリング構造のＮ末端とＣ末端に夫々ＡＮＰのリング構造のＮ末端側、Ｃ末端側の配列を付加しても、ｈＣＮＰ－２２とほぼ同程度のＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を示すこと、ｈＣＮＰ－２２の９位Ｌと１０位Ｋに変異を有するペプチドでは活性が減弱するが、それ以外の部位（例えば、１６位Ｓ、１７位Ｍ）に変異を有するペプチドやＡＮＰの１０乃至１２位のアミノ酸配列を対応するｈＣＮＰ－２２の配列であるＬ－Ｋ－Ｌ（配列番号１の９位乃至１１位）に置換したペプチドは、ｈＣＮＰ－２２とほぼ同程度のＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を示すこと、などが報告されている。
　本発明において、生物活性を有するペプチド又はタンパク質の「活性断片」とは、当該ペプチド又はタンパク質の生物活性に関連する部位からなり、且つ、当該ペプチド又はタンパク質の有する生物活性の少なくとも一部を保持するもの、を意味する。本発明におけるＣＮＰの活性断片として、配列番号１又は２のアミノ酸配列の少なくとも一部のアミノ酸配列からなり、且つ、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有するペプチドを用いることができる。
　本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストとしては、上述した活性断片そのものを採用することもでき、また、活性断片のＮ末端、Ｃ末端又はその両方に１乃至複数のアミノ酸が付加したようなペプチド（活性断片の誘導体）であっても、所望のアゴニスト活性を保持する限り、採用することができる。
　本発明において、生物活性を有するペプチド又はタンパク質の「変異体」とは、当該ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の一箇所から数箇所において、一つから数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は、付加（以下、「置換等」という）されたものであって、且つ、当該ペプチド又はタンパク質の有する生物活性の少なくとも一部を保持するもの、を意味する。「数箇所」とは、通常３箇所、好ましくは２箇所である。「数個」とは、通常１０個、好ましくは５個、より好ましくは３個、さらに好ましくは２個である。複数箇所で置換等される場合には、置換、欠失、挿入及び付加の何れか一つであっても良く、二つ以上が組み合わされていても良い。また、置換等されるアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であってもよく、そのアシル化体等の修飾物であってもよく、人工的に合成されたアミノ酸類似体であってもよい。また、置換等される部位は、元となるペプチド又はタンパク質の活性の一部が保持される限り、どの部位を選択してもよいが、当該元ペプチド又はタンパク質の活性部位又は受容体結合部位、以外の箇所が置換等されたものが好ましい。
　例えばＣＮＰの変異体としては、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性が保持される限り、所望の部位において置換等されたものが採用できるが、好ましくは、上述したリング構造配列が保持され、それ以外の部位で置換等されたペプチドを挙げることができる。具体的なＣＮＰの変異体としては、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有する限り、配列番号１又は２に記載のアミノ酸配列中の所望の1つから複数の箇所において１から数個のアミノ酸が置換等されていても良いが、好ましくは、配列番号１又は２のアミノ酸配列中の配列番号５に表示されたアミノ酸以外のアミノ酸において1箇所～数箇所で一つ～数個のアミノ酸が置換等されたものであり、より好ましくは配列番号１に記載のアミノ酸配列の１乃至５位の何れか1箇所～数箇所で一つから数個のアミノ酸が置換等されたもの、または、配列番号２に記載のアミノ酸配列の１乃至３１位の何れか1箇所～数箇所で一つから数個のアミノ酸が置換等されたものである。
　本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストとしては、上述した変異体そのものを採用することもでき、またそのＮ末端、Ｃ末端又はその両方に１乃至複数のアミノ酸が付加したようなペプチド（変異体の誘導体）であっても、所望のアゴニスト活性を保持する限り、採用することができる。　
　ＣＮＰの変異体の具体例としては、ｈＣＮＰ－２２の１７位と１８位に変異を有するペプチドがｈＣＮＰ－２２と同一のＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有すること、そのような変異体のリング構造部分のＮ末端とＣ末端をＡＮＰ由来の配列におきかえた変異体の誘導体でもｈＣＮＰ－２２の活性の９０％程度のＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を示すこと、９位から１１位の何れか一箇所に変異を有するペプチドがｈＣＮＰ－２２の５０％以上のＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を示すこと、１０位と１１位の両方に変異を有するペプチドがｈＣＮＰ－２２の４０％以上のＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有することなどが報告されている（Ｆｕｒｕｙａ  Ｍら著, Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍｕｎ.,（１９９２）, １８３巻,　３号, ９６４-９６９頁）。また、別の文献では、ｈＣＮＰ－２２の各種変異体が、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を保持することや、その中にはさらに、ＣＮＰの分解酵素である中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）による切断への耐性を有することなどが記載されている（ＷＯ２００９／０６７６３９号パンフレット）。
　本発明において、生物活性を有するペプチド又はタンパク質の「誘導体」とは、当該ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列を含み、さらに別のペプチド又はタンパク質が付加された融合ペプチドであり、且つ、当該生理活性ペプチド又はタンパク質の有する生物活性の少なくとも一部を保持する融合ペプチドを意味する。このような生物活性（本発明においては、ＮＰＲ－Ｂに結合し、そのグアニレートシクラーゼを活性化する作用）の少なくとも一部を有する融合ペプチドを、生理活性ペプチドの誘導体ともいう。本発明の誘導体において、元となる生理活性ペプチド又はタンパク質の、Ｃ末端又はＮ末端の一方に付加ペプチドが融合されていてもよく、Ｃ末端及びＮ末端の両方に付加ペプチドが融合されたものであっても良い。付加されるペプチドとしては、特に限定されないが、そのペプチド自身が生理活性を有さないものが好ましい。また、付加ペプチドは直接結合していてもよく、１から数個のアミノ酸からなるリンカー配列を介して結合していても良い。リンカー配列としては、様々なものが知られているが、Ｇ、Ｓ等を多く含むものが良く使用される。そのような付加ペプチドとしては、免疫グロブリン（好ましくはＩｇＧ）のＦｃ部位、血清アルブミン、グレリンのＣ末端側部分配列などを挙げることができる。本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストとして用いられる誘導体としては、ＣＮＰ（好ましくはｈＣＮＰ－２２又はｈＣＮＰ－５３）の誘導体、ＣＮＰの活性断片（好ましくは、ｈＣＮＰ６－２２）の誘導体などを例示することができ、好ましくはｈＣＮＰ－２２の誘導体またはｈＣＮＰ６－２２の誘導体である。
　ＣＮＰの誘導体の具体例としては、例えば、米国特許公開ＵＳ２０１０－３０５０３１号公報（対応国際特許公開ＷＯ２００９／１４２Ｃ３０７号）に開示された各種のＣＮＰ誘導体（当該米国特許公開公報における配列番号１０９、１１０、１２４から１３０、１５７及び１５８）などを挙げることができる。ここでは、ＡＮＰ、ＣＮＰ、モチリンなどの生理活性ペプチドに、グレリンのＣ末端側に由来する部分配列を付加した誘導体において、元ペプチドの生理活性を保持したまま、血中滞留性が改善されたことが報告されている。この報告では、ＣＮＰのＮ末端又はＣ末端の何れか一方及びそれらの両方にグレリンのC末端に由来するＷｋ-Ｘｌ-Ｙ-Ｚｍ-Ｗｎ（ここで、ＷはLys、Arg等の塩基性アミノ酸、ＹはAsp、Glu等の酸性アミノ酸、ＸとＺは同一でも、異なっていてもよく、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸を除くどのようなアミノ酸であっても良い。K及びｎは互いに独立して、１又は２の整数を示し、ｌ及びｍは、互いに独立して０、１又は２の自然数を示す。このような配列として、好ましくは、ＲＫＥＳＫＫ、ＲＫＤＳＫＫ、ＲＫＳＥＫＫ、ＲＫＳＤＫＫ等が挙げられる）を含むペプチドを付加した多様な誘導体のいずれにおいても、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性が保持され、その血中半減期が延長された。本発明の実施例に用いられるＣＮＰ誘導体（Ａ）（配列番号３）は、当該公報において作成されたＣＮＰ誘導体の代表例である。当該公報の記載は、全て本明細書の記載に含まれるものである。
　また、ＣＮＰまたはその活性断片の誘導体として、ｈＣＮＰ－２２のＣ末端にＡＮＰのＣ末端部分が付加したペプチドや、ｈＣＮＰ６－２２のＮ末端及びＣ末端にＡＮＰのＮ末端部分及びＣ末端部分が付加したペプチド（ＣＮＰ活性断片の誘導体）においても、ｈＣＮＰ－２２と同程度のＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性が保持されていた（Ｆｕｒｕｙａ　Ｍ　ら著, Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍｕｎ., （１９９２）, １８３巻, ３号, ９６４－９６９頁）。さらに、別の文献において、ｈＣＮＰ－２２及びｈＣＮＰ－５３の各種誘導体が、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を保持することや、その中の複数の誘導体がさらにＮＥＰ分解耐性を有することなどが記載されている（ＷＯ２００９／０６７６３９号パンフレット）。この国際公開公報に記載された誘導体の中でも本明細書においてＣＮＰ誘導体（Ｂ）と定義される、Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７（配列番号４）のアミノ酸配列からなる誘導体の軟骨無形成症モデルマウスに対する薬理効果が報告されている（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ　Ｌら著，　Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，　（２０１２），　９１巻，６号，　１１０８－１１１４頁、本文：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000292971200537X: Supplement：:http://download.cell.com/AJHG/mmcs/journals/0002-9297/PIIS000292971200537X.mmc1.pdf）。
　さらにまた、本発明のＣＮＰ－２２の誘導体としては、ｈｕｍａｎＣＮＰ－５３のアミノ酸配列（配列番号２）において、Ｎ末端から連続する１個以上３０個以下のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチド、具体的には、ＣＮＰ－３６（配列番号２のアミノ酸番号１８～５３）など、を挙げることができる。このような誘導体として、好ましくは、ｈＣＮＰ－５３（配列番号２）のＮ末端から連続する１０、１１、１２、１３、１４、１５，１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチドであり、より好ましくは、ｈＣＮＰ－５３のＮ末端から連続する１７個のアミノ酸が欠失したｈＣＮＰ－３６（配列番号２のアミノ酸番号１８～５３のアミノ酸配列からなるペプチド）である。
　これらの様々なＣＮＰ誘導体及びＣＮＰ活性断片の誘導体は、本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストとして好ましく利用することができる。より好ましくは、配列番号２において、Ｎ末端から1個以上３０個以下（好ましくは２５個以下、さらに好ましくは２０個以下）の連続するアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなる誘導体、又は、配列番号３又は４の誘導体であり、さらに好ましくはＣＮＰ誘導体（Ａ）（配列番号３）、又は、ＣＮＰ誘導体（Ｂ）（配列番号４）である。
　本発明において、生物活性を有するペプチド又はタンパク質の「修飾体」とは、当該ペプチド又はタンパク質に含まれるアミノ酸の１箇所から数箇所が、別の化学物質との化学反応により修飾されたもので、且つ、当該ペプチド又はタンパク質の有する生物活性の少なくとも一部を保持するもの、を意味する。修飾を受ける部位は、元となるペプチド又はタンパク質の活性を保持する限り、いずれの部位を選択してもよい。例えばポリマーのようなある程度大きな化学物質を付加する修飾では、ペプチド又はタンパク質の活性部位、又は、受容体結合部位以外の箇所において修飾されることが好ましい。また、分解酵素による切断を防止するための修飾の場合、当該切断を受ける箇所が修飾されるのが好ましい。
　例えば、ＣＮＰの修飾体は、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有する限り、配列番号1又は２のアミノ酸配列中の所望の1つから複数の箇所において修飾されていても良いが、好ましくは、配列番号１又は２のアミノ酸配列中の配列番号５に表示されたアミノ酸以外のアミノ酸において1箇所から数箇所で修飾されたものであり、より好ましくは配列番号１のアミノ酸配列の１乃至５位の何れか1箇所～数箇所で修飾されたものである。また、ＮＥＰによる切断への耐性を付与する修飾の場合は、各種ＣＮＰペプチドに含まれる、リング構造において配列番号５の1位Ｃと２位Ｆの間で切断されることが知られている為、この結合を修飾することもできる。
　さらに、上述したＣＮＰの活性断片、変異体及びそれらの誘導体の修飾体も本発明に含まれる。このような各種修飾体もＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を保持する限り、本発明に用いることができる。　
　化学修飾の方法としては、様々な方法が知られているが、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）など製薬技術において利用される（薬理上用いられる）高分子ポリマーを付加する方法や、Ｋ残基等の側鎖のアミノ基にリンカーとなる化合物を付加させ、それを介して別のタンパク質等（例えば血清アルブミン）と結合させる方法などが知られているが、これらに限定されず、様々な方法を採用することができる。
　このようなＣＮＰ、その活性断片、それらの変異体及びそれらの誘導体の修飾体の具体例としては、例えばＷＯ２００９／０６７６３９号パンフレットにおいて、ｈＣＮＰ－２２及びｈＣＮＰ－５３にＰＥＧ等の各種親水性ポリマーを結合させた修飾体や、ｈＣＮＰ－２２においてＮＥＰによる切断部位であるＣｙｓ６-Ｐｈｅ７のペプチド結合が－ＣＨ２－ＮＨ－や－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－（Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基、tert-ブチル基などの低級アルキル基）などの偽ペプチド結合に置換された修飾体の複数が、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を保持し、また、その多くがｈＣＮＰ－２２よりも改善された血中滞留性を有することが開示されている。また、様々な生理活性ペプチドの修飾体の製造方法については、例えば、米国特許公開ＵＳ２００９-０１７５８２１号などを参考に、適宜作製することができる。
ＣＮＰとＮＰＲ－Ｂ受容体との結合は、リング構造が重要であるため、特に末端部に別の配列又は物質が結合した誘導体や修飾体は、その付加ペプチドや修飾物がリング構造に影響を与えることが少なく、ＮＰＲ－Ｂ受容体との結合を阻害することなくＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を保持することが十分に期待される。このことは、上述の多くの文献により実証されている。
　上記のＣＮＰ、その活性断片、それらの変異体、それらの誘導体及びそれらの修飾体は、天然の細胞又は組織から採取されたものでもよく、遺伝子工学的、細胞工学的な手法を用いて生産したものであってもよく、化学合成されたものであってもよく、さらにはそれらを酵素処理や化学処理してアミノ酸残基を修飾又はアミノ酸配列の一部を除去したものであってもよい。このような物質は、本明細書の記載、引用文献を参考に、常法に従って適宜製造する事ができる。
　ある物質が、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を有するか否かについては、当業者であれば従来知られている方法により容易に測定することができる。具体的には、ＮＰＲ－Ｂ（Ｓｕｇａ Ｓ　ら著, Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９２）, １３０巻，１号,　２２９－２３９頁）を強制発現させた培養細胞に物質を添加し、細胞内ｃＧＭＰレベルを測定することで可能である。ＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性の一部が保持されるとは、同一の試験系を用いて、ＮＰＲ－Ｂアゴニスト物質とＣＮＰとを並べてＮＰＲ－Ｂアゴニスト活性を測定した場合に、ｃＧＭＰ上昇活性のピークが、少なくともＣＮＰが示すｃＧＭＰ上昇活性ピークの１０％以上を保持することを意味するが、好ましくは３０％以上を保持することであり、より好ましくは５０％以上を保持することであり、さらに好ましくは７０％以上を保持することを意味する。また、ピークにおいて活性の上昇が大きくなくても、生体に投与した場合の活性持続時間・血中滞留性において良好な結果を示すものは、本発明に用いることができる。
　また、このような評価系に対して、低分子の化合物を添加し、ｃＧＭＰ産生能が向上するような化合物であれば、ナトリウム利尿ペプチドと共通する構造を有しないもの（例えば、低分子化合物）であっても、ＮＰＲ－Ｂアゴニストとして、本発明に用いることができる。
　本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストとして好ましいものは、ＣＮＰ誘導体であり、より好ましくは、ｈＣＮＰ－５３、ＣＮＰ誘導体（Ａ）：ＣＮＰ（１－２２）Ｇｈｒｅｌｉｎ(１２－２８,Ｅ１７Ｄ、配列番号３)、及びＣＮＰ誘導体（Ｂ）：Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ－３７（配列番号４）であり、さらに好ましくはＣＮＰ誘導体（Ａ）又はＣＮＰ誘導体（Ｂ）である。ｈＣＮＰ－５３、ＣＮＰ誘導体（Ａ）及び（Ｂ）は、ＣＮＰ－２２と比較してナトリウム利尿ペプチドの主代謝酵素である中性エンドペプチダーゼによる代謝に対して抵抗性があり、生体内に長く留まる性質を有している。加えて、ＣＮＰのＮＰＲ－Ｂ受容体アゴニスト活性の活性責任部位である環状構造以外の部位に塩基性アミノ酸を多く含み、軟骨組織中への移行性及び、移行した後の滞留性が向上している。そのため、血漿中濃度と比して軟骨組織中濃度が高く維持されやすく、生体内において本発明の特徴である血漿中濃度範囲においても、優れた骨伸長作用を示すものと考えられる。
　＜投与対象＞
　本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストは、低身長症、あるいは成長障害により将来的に低身長症を呈することが予想される成長期の個体に対して投与されることで、当該対象における成長障害を軽減及び／又は改善するための医薬の有効成分として用いることができる。
　本発明の医薬の投与対象は、哺乳動物であれば、特に限定されず、例えばヒト、サル、イヌ、ネコ、ウマなどであり、好ましくはヒトである。本発明において、「成長期」とは、対象の長骨の骨端線が閉鎖されずに成長板が維持されている時期を意味し、ヒトである場合は、個人差があるものの、通常は１８歳以下であり、好ましくは１５歳以下であり、より好ましくは１２歳以下である。この期間の対象の平均的な体重は、３．０～６６ｋｇと想定される。本発明の医薬は、成長障害を軽減及び／または改善することから、成長速度が速い時期の対象に投与されることで、その効果が顕著に得られ易い。
　また、本発明の医薬は、成長障害によって生じた低身長症を治療し得る。「低身長症」とは、一般的には同人種同性同年齢の身長に比して、標準身長－２ＳＤ以下、もしくは２年間の成長速度が－１．５ＳＤ以下である場合に低身長症と定義される。この場合の投与は、対象が成長期の期間中であって、通常は、当該対象の年齢における標準身長+２ＳＤを超えない範囲でおこなわれる。
　本発明において、当該成長障害を「軽減する」とは、障害の発生を抑制すること、障害の進行を緩和・遅延させること、障害の程度を軽減させること、などの効果の少なくとも一つ以上が発現されることにより、成長障害の結果として生じうる低身長症が生じない、又は、低身長症の程度が緩和されることが期待される経過を辿ることを意味する。
　本発明において、当該成長障害を「改善する」とは、投与対象における成長率を同年齢の標準成長率と同程度又はそれ以上に改善させること、成長障害の進行過程において低身長症を生じさせないこと、生じた低身長症を回復させること、障害を誘発する事象の終了後において、結果として生じた障害状態を正常状態に近づける方向に回復させること、などの効果の少なくとも一つ以上が発現されることにより、対象の身長を同年齢の（個体の）標準身長域に近づけることを意味する。
　本発明の医薬は、低身長症、あるいは成長障害により将来的に低身長症を呈することが予想される成長期の対象に対して、成長障害を軽減する及び／または改善する、または成長障害によって生じた低身長症を治療することを目的として処方される、本発明のＮＰＲ－Ｂアゴニストを有効成分として含有する医薬であれば、特に限定されないが、医薬品に添付された文書に、本発明の医薬が当該成長障害を軽減及び／又は改善し、または当該成長障害の結果生じた低身長症の治療を目的として投与されること、などが記載されていることが好ましい。
　成長障害は様々な原因により引き起こされるが、本発明の医薬は、その原因によらず、成長障害を軽減又は改善しうる。このような原因としては、例えば、軟骨無形成症、軟骨低形成症、軟骨異形成症、ターナー症候群、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ症候群、ＧＨ分泌不全症、成長ホルモン不応性症候群、甲状腺ホルモン機能低下症、慢性腎不全、ＳＨＯＸ遺伝子異常症、神経線維腫症Ｉ型、ＳＧＡ性低身長症、ムコ多糖症などの疾患に起因する成長障害であっても良く、ステロイド等の薬物治療に誘発される骨伸長異常のような成長障害であっても良い。
　疾患に起因する成長障害は、各疾患に特徴的な臨床所見及び／又は遺伝子検査等により診断され、このような成長障害を引き起こす疾患と診断された場合には、顕著な低身長や成長障害の表現型を呈していなくても本発明の薬剤を投与することが好ましい。例えば、軟骨無形成症は、ＦＧＦＲ３遺伝子の変異が原因とされているが、特徴的な顔貌、四肢短縮、短指などの表現形を示すことが多く、これらの所見に基づき生後早期に診断される場合も多い。本明細書の実施例で用いられたＣＮＰ誘導体（Ｂ）は、軟骨無形成症を適応症とした臨床開発が進められている。
　＜本発明医薬の有効成分の血漿中濃度を維持する手段＞
　本発明の医薬は、ヒトに投与した際に、一定時間以上、一定の濃度範囲を維持することによって、ＮＰＲ－Ｂアゴニストの血管拡張作用や血圧低下作用によって生じる低血圧症状や心拍数増加のリスクを低減し、本投与対象の成長障害を軽減及び／又は改善し、若しくは、成長障害によって生じた低身長症を治療し得る製剤形態に関する。
　本発明に係る医薬の有効成分として用い得る物質は、上述したＮＰＲ－Ｂアゴニスト（ＣＮＰ又はその誘導体）のフリー体でも良く、その薬学的に許容される塩であってもよい。すなわち、本発明においては、上述したＮＰＲ－Ｂアゴニストの、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、酪酸、コハク酸、クエン酸等の酸付加塩を、有効成分として使用することもできる。あるいは、本発明においては、上述したＮＰＲ－Ｂアゴニストの、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等の金属塩、有機塩基による塩の形態を有効成分として使用することもできる。また、本発明に係る医薬組成物は、その有効成分に係る物質の遊離形としても、又はその薬学上に許容し得る塩であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、ＮＰＲ－Ｂアゴニストまたはその薬学上許容される塩を有効成分として含み、さらに所望の製剤化の際に通常用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤、希釈剤などを用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
　注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射用水及び注射用生理食塩液が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）などが含まれる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、乳糖）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えば、精密ろ過膜によるろ過滅菌、高圧蒸気滅菌のような加熱滅菌、あるいは、殺菌剤の配合などの通常の滅菌方法によって無菌化することが可能である。注射剤は溶液製剤であっても、使用前に溶解再構成するために凍結乾燥したものであってもよい。凍結乾燥のための賦形剤としては例えばマンニトール、ブドウ糖などの糖アルコールや糖類を使用することが出来る。　
　本発明において、有効成分は、ヒトへの投与時に、一定時間以上、一定の血漿中濃度範囲を維持する。血漿中濃度範囲の上限は、通常約１０　ｎｇ／ｍL以下であり、好ましくは約８　ｎｇ／ｍL以下であり、より好ましくは約６　ｎｇ／ｍL以下であり、さらに好ましくは約４　ｎｇ／ｍL以下である。血漿中濃度範囲の下限は、通常約０．１　ｎｇ／ｍL以上であり、好ましくは約０．２　ｎｇ／ｍL以上であり、より好ましくは約０．３　ｎｇ／ｍL以上であり、さらに好ましくは約０．４　ｎｇ／ｍL以上である。上記の血漿中濃度を維持する期間は、通常一日８時間以上であり、好ましくは一日１０時間以上、１２時間以上、１６時間以上、又は、１８時間以上である。投与（薬剤交換）の頻度は、採用する製剤形態により異なるが、通常一日２回以下であり、１日１回、複数日に一回、週１回、月１回等の投与（交換）頻度を採用しうる。
　本発明において、有効成分の血漿中濃度範囲の「維持」とは、所定の時間以上継続的に所定の範囲の血漿中濃度を保ち続けることを意味する。例えば、局所徐放性製剤などに見られる、投与直後の一過性の血漿中濃度上昇（初期バースト）が観察される場合、初期バーストにより所定の範囲を超える濃度を示す時間は維持時間には加入せず、血漿中濃度が範囲内に保たれる時間を所定の時間以上となるように製剤設計する必要がある。また、このような初期バーストによる急激な有効成分濃度の上昇は、低血圧発症のリスクがあるため、濃度上昇の上限を低くする、又は、緩やかな濃度上昇を示すような製剤を設計することが好ましい。
　本発明の医薬の有効成分の血漿中濃度を維持する方法としては、様々な方法を適用することができる。
　例えば、有効成分をポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体、ポリカプロラクタム、ポリフォスファゼンのような生体内分解性のポリマーに封入し粒子状あるいはロッド状に成型する製剤技術により、放出制御することができる。この場合、封入する有効成分の分量、ポリマーの種類及び配合比率の調整により、所望の血漿中濃度を維持することができる。このような製剤は、皮下又は患部局所（四肢間接部など）に埋め込み投与することができるが、長期間の投与が必要であることから、皮下投与とすることが好ましい。
　また、皮下注射、経皮投与製剤等の局所投与製剤において、有効成分であるペプチドをゲル化、投与局所での沈殿形成、複合体化などを引き起こす製剤組成を採用することで投与部位からの吸収又は溶出の速度を低減させることができる（Priyanka Agarwal et al., Drug Discovery Today (2013) Vol.18, Nos.7/8, pp.337-349）。
　また、点滴静脈注射、皮下インフュージョンポンプなどの投与デバイスを採用し、所望の投与速度及び投与液濃度を設定することによって、目的とする血漿中濃度範囲を所定の時間維持することができる。
　また、経皮投与のための貼付製剤の中には、製剤に充填する有効成分量とその組成、皮膚への貼り付け方式及びその面積によって、血漿中濃度を制御できる吸収制御経皮投与用貼付製剤があり、本発明にはこのような製剤を採用しても良い。
　また、有効成分そのものの構造を、ＣＮＰの代謝酵素である中性エンドペプチダーゼに対する耐性の獲得や腎臓での尿細管分泌の抑制を意図した構造改変を行うことができる。また、循環血漿中のたんぱく質などへの結合率を上げて腎臓での尿細管分泌の抑制、キャリアーとなるような物質と混合して投与する事も有効な手段であるが、有効成分の血管外組織への移行性を妨げ、体内分布容積を低減させるような構造改変や製剤工夫は、本発明医薬の有効成分の軟骨組織への移行性を妨げる可能性があり、好ましくない。
　例えば、皮下インフュージョンポンプを採用する場合、患者の皮膚に取り付ける注入セットと薬液を貯蔵するリザーバーの間で薬液を連絡させ、注入セットの先端のカニコーレを患者皮下に挿入・設置することによって、薬液を投与する。この装置には、通常薬液の注入を制御するコントローラが付属しており、設定によって薬液の濃度に応じた適切な注入速度を採用することによって、所望の血漿中濃度を維持することができる。更に、このような装置には生体反応のセンサーを付加することも可能である（WO2008/086541）ため、例えば、血中の有効成分やｃＧＭＰの濃度をモニターし、所定の濃度範囲を維持することや、患者の異常な血圧低下や脈拍の変動を検知した場合に一時的に注入速度を低下、又は、注入停止し、血圧や脈拍の正常化を検知した後に元の注入速度に戻すようにプログラムすることも可能である。このような、皮下インフュージョンポンプは、インスリン製剤に臨床適用されており、メドトロニック社のミニメド（登録商標）、トップ社のシリンジポンプ等、複数のメーカーから販売されている。製品の仕様はメーカーによって異なるが、所望の皮下インフュージョンポンプに対して、所望の血漿中濃度維持を達成するために、リザーバーに貯蔵する薬液の有効成分濃度を選択し、適切な投与プログラムを設定することは、本明細書の開示と公知技術に基づき、適宜行われることである。本発明の目的を達成するためには、例えば、３～５０μｇ／ｋｇ／日の用量を成長期の患者（３～６６ｋｇ）に２４時間連続投与する場合、リザーバーの薬液濃度を０．１　ｍｇ／ｍL～５．０　ｍｇ／ｍLとし、０．５～２００　μL/ ｈｒの注入速度を採用することができる。この薬液濃度、注入速度等の用量用法は、投与対象の体重、デバイスの種類、投与プログラム（1日の注入時間、投与間隔等）に応じて、適宜調整される。
　このような、皮下インフュージョンポンプ用の薬液の組成としては、通常のペプチド注射剤に採用される添加剤を適宜組み合わせて採用することができる。溶媒は通常水であり、ｐＨ調整の必要性に応じて、適宜緩衝剤／ｐＨ調整剤を添加しても良い。緩衝剤としては、クエン酸、ヒスチジンなど、製薬に通常用いられる物質を適宜採用できる。溶液のｐＨは適宜選択できるが、好ましくはｐＨ５．０～ｐＨ６．０である。ヒスチジン緩衝液を採用した場合に最も適したｐＨは、ｐＨ５．２である。皮下インフュージョンポンプは、同一薬液を数日間連続投与する必要があるため、常温での安定性確保のため、安定化剤が重要である。好ましい安定化剤としては精製白糖（シュクロース）を例示することができ、その含有量は約５～３０％の間で適宜選択することができるが、好ましくは約１０％である。また、投与デバイスが長時間人体と接触するため、薬液への雑菌混入リスクが想定されるため、その対策として保存剤の添加も重要である。保存剤としては、例えばメタクレゾールなどを採用することができ、その含有量は約０．００１～１％（好ましくは、０．００３～０．３％）の間で適宜選択することができる。製剤形態として凍結乾燥製剤を採用する場合、凍結乾燥工程においてメタクレゾールが蒸発し、投与時に含量変化を起こすリスクがあるため、凍結乾燥用の溶液にはメタクレゾールを添加せず、適切な濃度のメタクレゾール溶液を用いて、凍結乾燥品を溶解し、投与溶液を調整することが好ましい。本発明は、このように、異なる容器に封入された有効成分の凍結乾燥品とメタクレゾール含有溶解液を組み合わせてなるキット製剤も提供する。
　本発明の有効成分は、溶液中で光分解を受ける可能性があるため、保管中及び使用中は光への暴露を避ける対策を講じることが好ましく、例えば容器や流路に遮光処理を施した部材を採用することができる。　本発明の有効成分が、所定の血漿中濃度を維持することは、投与対象患者の血液を、一定期間経時的に採血し、血漿中の有効成分含量を測定することにより確認することができる。このような血漿中濃度の確認は、当該医薬品の臨床試験中に行われ、適切な投与量、投与方法が決定される。そのため、対象患者毎に都度確認する必要は無く、臨床試験において決定された用法・用量に従うことによって、所定の血漿中濃度が達成されるものである。
　本発明に係る医薬組成物は、他の骨形成促進剤、骨吸収抑制剤または低身長症治療薬と併用してもよい。このような併用相手の薬剤としては、例えばビスフォスフォネート製剤、骨形成タンパク質(ＢＭＰ)製剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）製剤、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）製剤、抗破骨細胞分化因子（ＲＡＮＫＬ）抗体製剤、成長ホルモン（ＧＲＯＷＴＨ　ＨＯＲＭＯＮＥ）製剤やインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）製剤などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明の実施態様の一例を示すものであって、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお、本実施例において用いるＣＮＰ誘導体（Ａ）（配列番号３）は、米国特許公開ＵＳ２０１０－３０５０３１号公報の記載に基づき調製された。また、ＣＮＰ誘導体（Ｂ）（配列番号４）は、ＷＯ２００９／０６７６３９号パンフレットの記載に基づき調製された。
　＜実施例１＞成長板肥厚作用の確認
　［方法］
　週齢の雄性Ｃｒｌｊ：ＷＩ （Ｗｉｓｔａｒ） ラットに媒体またはＣＮＰ誘導体（Ａ）を１ｍｇ/ｋｇ/日の用量で１日１回反復皮下投与、または浸透圧ポンプ（ＭＩＮＩ－ＯＳＭＯＴＩＣ ＰＵＭＰ（ＤＵＲＥＣＴ社製、流量：０．５μL／ｈｒ））を用いて持続皮下投与し、投与開始１、３、７及び１４日後に右下肢膝部分を採取して、中性ホルマリン緩衝液で固定後にＨＥ染色標本を作製した。
　［結果］　
　ＣＮＰ誘導体（Ａ）を投与していない同一週齢のラット（媒体投与群）より採取した右側脛骨近位端の成長板の厚さを基準（１００％）とし、ＣＮＰ誘導体（Ａ）投薬後の脛骨近位端の成長板の厚さを比較した結果を図－１に示した。どちらの投与条件でも、少なくとも投与開始３日後には脛骨近位端の成長板の肥厚が認められ（図―２）、肥厚の程度は、１日１回反復皮下投与条件よりも、持続皮下投与条件の方が顕著だった。
　＜実施例２＞反復皮下投与条件と持続皮下投与条件での骨伸長作用発現の比較
　［方法］
7週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにＣＮＰ誘導体（Ａ）または（Ｂ）の投与液を（０．００５、０．０１５、０．０５、０．１５　及び　０．５　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で１日１回、７日間反復皮下投与または浸透圧ポンプ（ＭＩＮＩ－ＯＳＭＯＴＩＣ ＰＵＭＰ Ｍｏｄｅｌ２００２、ＤＵＲＥＣＴ社製、流量：０．５μL／ｈｒ、１４日用)に充填してラットの背部埋め込み、７日間持続皮下投与した。投与開始前及び投与開始８日後に体長（吻臀長）を測定した。
　［結果］　
　ＮＰ誘導体（Ａ）および（Ｂ）のいずれにおいても、投与量あたりの骨伸長作用は持続皮下投与条件の方が強く、７日間の投与で０．１５ｍｇ/ｋｇ/日以上の用量で有意な体長（吻臀長）の伸びを観察し、反復皮下投与条件では有意な作用を認めなかった（表１、表２）。ＣＮＰ誘導体（Ａ）を持続皮下投与した個体について、解剖時に血漿と採取して血漿中ＣＮＰ誘導体（Ａ）濃度を測定し、大腿骨近位端の成長板の厚さの関係を確認した結果を図３に示した。持続皮下投与条件では、０．０１５ｍｇ/ｋｇ/日以上の用量で大腿骨近位端の成長板の有意な肥厚が認められ、その際の解剖時に採取した血漿中のＣＮＰ誘導体（Ａ）濃度は０．０３４ｎｇ／ｍLであったことから、血漿中濃度として少なくとも０．０５ｎｇ／ｍL以上を維持することで有意な骨伸長作用を示すと考えられた。
　［表１：７週齢の雄性ＳＤラットにＣＮＰ誘導体（Ａ）を７日間反復皮下投与または7日間持続皮下投与終了後の体長（吻臀長）］
　　　　 (平均値±標準偏差、n=4または5)
ＣＮＰ誘導体（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 (平均値±標準偏差、n=4または5)
**: 第1群との間で有意差あり（p<0.01）
 *: 第1群との間で有意差あり（p<0.05）　
NS: 第1群との間で有意差なし（p>0.05）
［表２：７週齢の雄性ＳＤラットにＣＮＰ誘導体（Ｂ）を７日間反復皮下投与または7日間持続皮下投与終了後の体長（吻臀長）］
ＣＮＰ誘導体（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
**: 第1群との間で有意差あり（p<0.01）
 *: 第1群との間で有意差あり（p<0.05）　
NS: 第1群との間で有意差なし（p>0.05）
＜実施例３＞幼若ラットにおけるＣＮＰ誘導体（Ａ）の骨伸長促進作用における作用持続時間
［方法］
　５週齢の雌性Ｃｒｌｊ：ＷＩ　（Ｗｉｓｔａｒ）　ラットにＣＮＰ誘導体（Ａ）を投与部位からの吸収速度が異なる２種類の媒体（媒体１：０．０３ ｍｏｌ/Ｌ酢酸緩衝液(ｐＨ４．０）／１％ベンジルアルコール／１０％精製白糖、媒体２：０．１％　Ｌ－メチオニンを含有する1%ヒアルロン酸溶液；ＣＮＰ誘導体（Ａ）を媒体１および媒体２に溶解した溶液をそれぞれ投与液１および投与液２とする）に溶解して　それぞれ０．５ｍｇ／０．３ｍＬ／ｋｇまたは０．２５ｍｇ／０．３ｍＬ／ｋｇの用量で一日一回５週間反復皮下投与した。最終投与日の体長（吻臀長）及び下肢脛骨長を図３に、反復投与期間中の推定血漿中濃度推移を図４に示した。
　［結果］
　組成の異なる２種の溶媒を媒体として用いることでＣＮＰ誘導体（Ａ）のＰＫプロファイルは大きく異なるが、ＣＮＰ誘導体（Ａ）を投与していない同一齢のラット（正常対照群）と比較して、どちらの溶媒を用いた場合でも有意な吻臀長及び下肢脛骨長の伸びを観察した。媒体１を用いて０．５ｍｇ／ｋｇの用量で反復皮下投与した場合にはでは、投与直後の推定血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ以上まで上昇するものの、投与９時間後には０．１ｎｇ／ｍＬ以下にまで低下する。一方で媒体２を用いて０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で反復皮下投与した場合には、最高血漿中濃度は４０ｎｇ／ｍＬ程度までしか上昇しないものの、消失は遅く、投与１２時間後でも０．１ｎｇ／ｍＬ以上を維持することができた。この２つの条件で、吻臀長及び下肢脛骨長の伸びを比較すると、最高血漿中濃度は低いが消失が遅い媒体２を用いた方が強く作用することが明らかになった。これらのことより、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＰＲ－Ｂ）アゴニストの投薬により誘導される骨伸長作用の発現には、最高血漿中濃度を高くすることよりも、アゴニスト活性を示す濃度を長時間維持する事が重要であることが示された。
　＜実施例４＞カニクイザルにＣＮＰ誘導体（Ａ）を２４時間定速持続静脈内投与したときの血圧低下作用の検討
　［方法］
　テレメトリー送信機を埋め込んだカニクイザル（雄２頭、雌２頭）に対し、ＣＮＰ誘導体（Ａ）を０．０１５―０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で定速持続静脈内投与し、血圧（収縮期、 拡張期、平均血圧）、心拍数、及び心電図パラメータへの影響を検討した。
　［結果］
収縮期及び平均血圧に関して０．０５ ｍｇ／ｋｇから判断基準となる投与前値からの差分の平均値で１０ ｍｍＨｇを超える血圧低下作用 が認められ、最も差が大きかった収縮期血圧で、０．０５ ｍｇ／ｋｇで－１１．０ｍｍＨｇ、０．１ ｍｇ／ｋｇでは －２０．５ ｍｍＨｇの低下が観察された(図５、表３)。これらの降圧効果はその経時的な推移からもＣＮＰ誘導体（Ａ）の血漿中濃度と良く相関するものと考えられる。本試験においては、血漿中濃度を最大９．８ｎｇ／ｍＬまで上げても、反射性頻脈と思われる症状は観察されなかったが、これは、血圧低下が極めて緩やかであったためと推定される。このように、覚醒下のカニクイザルにおいては、血漿中濃度を４ｎｇ／ｍLＬ以下とする事で血圧低下の発症リスクを大幅に軽減することができ、持続型の推移で約１０ｎｇ／ｍＬまで上昇させても、反射性頻脈等の副作用は発症しにくいと考えられた。
　［表３：カニクイザルにＣＮＰ誘導体（Ａ）を２４時間定速持続静脈内投与したときの収縮期血圧変動幅(投与期間中の最大値)と投与終了直前の血漿中ＣＮＰ誘導体（Ａ）濃度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　＜製剤例１＞　皮下インフュージョンポンプ用製剤
　本発明に用いられる皮下インフュージョンポンプ用製剤として以下の製剤を製造した。
　ポンプ：トップ社製シリンジポンプ（留置針タイプ、シリンジ：ポリプロピレン製、チューブ：ポリエチレン製）
　投与液：５ｍｇ／ｍL　有効成分（ＣＮＰ誘導体（Ａ））、１０％　精製白糖及び０．３％　メタクレゾールを含有する１０ｍＭ　Ｌ－ヒスチジン緩衝液（ｐＨ　５．２）
　投与液が凍結乾燥製剤である場合、５ｍｇ／ｍL　有効成分（ＣＮＰ誘導体（Ａ））、及び、１０％　精製白糖を含有する１０ｍＭ　Ｌ－ヒスチジン緩衝液（ｐＨ　５．２）を凍結乾燥させた凍結乾燥バイアルを製造し、別途、０．３％　メタクレゾール水溶液の溶解液アンプルを準備し、それらを組み合わせてキット製剤とした。使用時には、凍結乾燥前の液量まで溶解液を注入し、凍結乾燥品を溶解させる。
　また、上記組成において、有効成分としてはＣＮＰ誘導体（Ａ）の代わりにＣＮＰ誘導体（Ｂ）を採用してもよい。 

Claims (7)

  1. ＣＮＰ又はその誘導体を有効成分とし、ヒトへの投与時に、当該有効成分の血漿中濃度が０．１～１０　ｎｇ／ｍＬの範囲を、一日８時間以上維持されるように制御されることを特徴とする成長障害の治療剤。
  2. ＣＮＰ又はその誘導体が、配列番号３又は４のアミノ酸配列からなるペプチドである請求項１の治療剤。
  3. 成長障害が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、タナトフォリック骨異形成症、骨軟骨異形成症、ターナー症候群、ステロイド治療に誘発される骨伸長異常、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ症候群、ＧＨ分泌不全症、成長ホルモン不応性症候群、甲状腺ホルモン機能低下症、慢性腎不全、ＳＨＯＸ遺伝子異常症、神経線維腫症I型、ＳＧＡ性低身長症、ムコ多糖症、特発性低身長症　からなる群から選択されるいずれかである、請求項１の治療剤。
  4. 有効成分の血漿中濃度が、０．１～４　ｎｇ／ｍＬの範囲で維持されることを特徴とする請求項１の治療剤。
  5. 一日の有効成分の血漿中濃度維持時間が、１６時間以上である、請求項１の治療剤。
  6. 点滴用注射剤、放出制御マイクロカプセル製剤、吸収制御経皮投与用貼付製剤、ゲル化製剤、等電点沈殿化製剤、複合体形成製剤又は放出制御皮下注製剤（ＳＣインフュージョンポンプ）からなる群から選択されるいずれかである請求項１の治療剤。
  7. 放出制御皮下注製剤において、薬液が、配列番号３又は４のアミノ酸配列からなるＣＮＰ誘導体、精製白糖、及び、メタクレゾールを含有する溶液であることを特徴とする、請求項６の治療剤。
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