WO2018127748A1 - Composition pharmaceutique utilisée pour traiter les troubles du syndrome métabolique, les maladies infectieuses, et leurs complications. - Google Patents

Composition pharmaceutique utilisée pour traiter les troubles du syndrome métabolique, les maladies infectieuses, et leurs complications. Download PDF

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WO2018127748A1 PCT/IB2017/057731 IB2017057731W WO2018127748A1 WO 2018127748 A1 WO2018127748 A1 WO 2018127748A1 IB 2017057731 W IB2017057731 W IB 2017057731W WO 2018127748 A1 WO2018127748 A1 WO 2018127748A1
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Definitions

  • pandemics of obesity, metabolic syndrome and diabetes are directly associated with an incidence of early atherosclerosis and cardiovascular (heart, vascular) or arterial (arteries of the neck, legs, heart, etc.).
  • dyslipidemia is an important predictor of cardiovascular risk in diabetics.
  • type 2 diabetes dyslipidemia results in both quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities (with small, dense, cholesterol-enriched LDL particles with particularly atherogenic properties, increased susceptibility to oxidation and their retention in the arterial wall), a moderate increase in triglycerides (TG), a lowering of HDL-cholesterol (HDL-c).
  • TG triglycerides
  • HDL-c HDL-cholesterol
  • quantitative abnormalities of lipoproteins are rare (except for type 1 diabetes with renal impairment).
  • the qualitative alterations of lipoproteins are frequent and generally lead to an increase in the atherogenicity of LDL particles and a decrease in the anti-atherogenic power of HDL particles.
  • membrane micro-domains also called rafts, consisting of a compact assembly of lipids (glycosphingolipids and / or sphingomyelin and cholesterol) and proteins (glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, cholesterol-related proteins, transmembrane proteins doubly acetylated tyrosine kinases of the Src family, alpha subunits of heterotrimeric G proteins).
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • Some glycosphingolipids may even have an alternative cofactor or co-receptor function for HIV. Many more, as galactosylceramide would play an alternative receptor role in some HIV target cells.
  • Some tumor cells overexpress glycosphingolipids, including globotriaosylceramide (Gb3), proteins such as the CXCR4 receptor, which is also an X4 tropism co-receptor.
  • Gb3 globotriaosylceramide
  • CXCR4 receptor proteins
  • SDF-1 axis The establishment of the CXCR4 / SDF-1 axis will then play a fundamental role in the constitution of an immunosuppressive microenvironment and the formation of a new blood supply. This dynamic interaction between adipocytes, lipid-loaded cells and tumor cells could be amplified under conditions of obesity and explain the poor prognosis observed in these patients with cancer.
  • dyslipidemias are also factors promoting neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, vascular dementia, etc.
  • senile plaques consisting of amyloid peptide accumulation and neurofibrillary tangles characterized by the entanglement of a particular protein called tau protein.
  • tau protein a particular protein called tau protein.
  • the beta-amyloid peptide is involved in the reduction of LDL-cholesterol receptor membrane expression. This mechanism probably related to oxidative stress is similar to that observed in the reduction of the membrane expression of the insulin receptors and would explain the links observed between the Alzheimer's disease and insulin resistance.
  • inflammatory responses of defenses caused by immune cells (macrophages, microglial cells, etc.) around these senile plaques would contribute to the progression of Alzheimer's disease.
  • Lipid-lowering therapies have emerged as potential weapons for reducing the risk of cardiovascular events in diabetic patients, those infected with HIV, and those with dyslipidemia.
  • the therapeutic strategy consists of combining oral and / or injectable antidiabetic agents and / or lipid lowering agents. The combinations are variable depending on the patient's response to the therapy.
  • Oral antidiabetic drugs include: - Biguanides, they improve the sensitivity to insulin in the liver, muscles or fats. However, their action requires the presence of endogenous or exogenous insulin,
  • hypoglycemic sulphonamides and glinides stimulate the secretion of insulin by beta cells of the pancreas. Their effectiveness depends on the residual capacity of the pancreas to secrete insulin, - The alpha-glucosidase inhibitors, they slow the passage of sugar from the food ingested from the intestine to the blood. He does not give hypoglycemia,
  • - SGLT2 inhibitors (Sodium / glucose co-transporter type 2) increase the elimination of glucose in the urine.
  • Injectable forms include GLP-1 analogues, insulin (fast insulins, basal insulins and fixed insulin mixtures).
  • lipid-lowering agents we find: - Statins, the most used, they are effective in lowering cholesterol levels in the blood, especially the LDL-cholesterol level. They reduce the risk of the occurrence or recurrence of diseases resulting from the narrowing or occlusion of arteries: myocardial infarction, angina pectoris, peripheral arterial occlusive disease, cerebrovascular accident,
  • the fibrates act via the receptor activated by the peroxisome proliferators of type a: PPAR ⁇ . They reduce blood triglyceride levels and increase HDL-cholesterol "good cholesterol". Their effectiveness in reducing the risk of developing cardiovascular diseases seems to be moderate, - Ezetimibe selectively inhibits the intestinal absorption of cholesterol and related phytosterols,
  • Nicotinic acid inhibits the release of free fatty acid from adipose tissue, which may contribute to decreased plasma levels of LDL-c, total cholesterol (CT), VLDL-c, apo B, triglycerides (TG), Lp (a) and an increase in HDL-c and Apo Al, all associated with a decrease in cardiovascular risk.
  • Leukotrienes produced by the fat cells of obese people promote inflammation and insulin resistance, the first step towards diabetes.
  • d-limonene possesses anti-diabetic and hypolipidemic properties, and can for this purpose be considered as a potential agent for preventing and treating metabolic disorders. Its antioxidant, anti-inflammatory and anticancer properties are known. In humans, d-limonene has demonstrated low toxicity after a single, repeated dose for one year. It can also dissolve gallstones containing cholesterol. It has a neutralizing effect on stomach acid and on the support of normal peristalsis, therefore relieves heartburn and gastroesophageal reflux disease (GERD).
  • GFD gastroesophageal reflux disease
  • lupeol suppressed the progression of diabetes after 21 days, resulting in a decrease in glycated hemoglobin, serum glucose, and nitric oxide, with a concomitant increase in serum insulin levels.
  • lupeol also increased antioxidant levels, with a decrease in the content of thiobarbituric acid-reactive substances. Its cholesterol-lowering effect was demonstrated in a study carried out by
  • Methyl Hydroxy Chalcone Polymer is known as an insulin mimetic. It seems to work in synergy with insulin. It is also known to reduce the resistance of fat cells to insulin, and thereby improves glucose metabolism.
  • Cinnamaldehyde is known for its hypoglycemic properties, and contributes to this effect to inhibit oxidative stress. Cinnamaldehyde, like epicatechin, is known to inhibit aggregates of tau and beta amyloid, which are characteristic of the brains of patients with Alzheimer's disease. It is also known for its hypolipidemic and anticancer properties.
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical composition that can be used as a medicament and more particularly that it can be used in the treatment of concomitant or diabetic dyslipidemias, neurodegenerative diseases, cancers, bacterial, viral, fungal or parasitic infections.
  • Another object of the invention is to provide a novel pharmaceutical composition that can be used as a medicament and more particularly that can be used in the treatment of diseases that remedy all or some of the disadvantages related to the compositions of the aforementioned prior art.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can be used as a medicament, particularly for the therapeutic treatment of diabetes, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and obesity.
  • Another object of the invention is to provide a pharmaceutical composition which makes it possible to inhibit the inflammatory phenotype of circulating monocytes, macrophages, white blood cells, pancreatic cells in diabetics.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which makes it possible to protect pancreatic cells secreting insulin from apoptosis and / or to reduce insulin resistance and hyperinsulinemia.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can be used as a medicament in neurodegenerative diseases, in particular in the prevention of the formation of senile plaques, tissue lesions related to oxidative stress, characteristics common to diabetes and to the disease. Alzheimer.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which makes it possible to inhibit the infectivity of cells, especially T cells, by HIV and its various variants, to inhibit viral replication, the senescence of immune cells and of activate a competent immune response.
  • Another object of the present invention is to propose a composition pharmaceutical, especially as mentioned above, which has reduced toxicity and / or is well tolerated by patients.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which typically comprises, as active ingredient, a combination of d-limonene, lupeol, and a pharmaceutical agent.
  • active agent selected from polymeric methylhydroxychalcone (MHCP), cinnamaldehyde, beta-sitosterol, curcumin, epicatechin and mixtures thereof.
  • composition according to the invention has a synergistic effect on the regulation of PPARs, LXRs and RXRs.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be used as a medicament, and in particular for its use in the preventive and curative treatment of concomitant or consecutive dyslipidemias to a diabetic or viral pathology, in the treatment of cancers, and in particular those associated with adipose tissue, in the treatment of neurodegenerative diseases, autoimmune diseases, infectious diseases, and especially HIV infection.
  • the composition of the invention may further comprise a mixture of beta-sitosterol and methylhydroxychalcone polymer (MHCP) or a beta-sitosterol and cinnamaldehyde mixture or a mixture of methylhydroxychalcone polymer (MHCP) and cinnamaldehyde or a mixture of beta-sitosterol, cinnamaldehyde and / or epicatechin or a mixture of cinnamaldehyde with one of the epicatechin derivatives.
  • MHCP beta-sitosterol and methylhydroxychalcone polymer
  • MHCP beta-sitosterol and cinnamaldehyde mixture or a mixture of methylhydroxychalcone polymer (MHCP) and cinnamaldehyde or a mixture of beta-sitosterol, cinnamaldehyde and / or epicatechin or a mixture of cinnamaldehyde with one of the epicatechin
  • the composition does not include a methylhydroxychalcone polymer, cinnamaldehyde and beta-sitosterol, or a mixture of epicatechin and its derivatives.
  • it may comprise, as a mass percentage of the total mass of the active ingredients, a mass percentage of d-limonene substantially equal to or greater than 10% and substantially equal to or less than 55, and in particular substantially equal to or greater than 20 %) and substantially equal to or less than 40%, a percentage of lupeol substantially equal to or greater than 15%> and substantially equal to or less than 55%, and in particular substantially equal to or greater than 30% and substantially equal to or less than 40%, a percentage of cinnamaldehyde substantially equal to or greater than 15% and substantially equal to or less than 45%, and especially substantially equal to or greater than 20% and substantially equal to or less than 40%, a percentage of MHCP substantially equal to or greater than 15% and substantially equal to or less than 40%, and in particular substantially equal to or greater than 25% and substantially equal to or less than 35%, a percentage of beta-sitosterol when the said composition contains this ingredient, substantially equal to or greater than 10% and substantially equal to or less than 45%, and in particular substantially equal to or greater than
  • composition comprises MHCP or epicatechin and cinnamaldehyde their respective percentage by weight relative to the total mass of the active ingredients is in particular equal and in particular substantially equal to 15%.
  • composition according to the invention further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient. This excipient can be solid or liquid.
  • It may be chosen, for example, from purified water, ethyl alcohol, propylene glycol, glycerin, vegetable oils, animal oils, hydrocarbons, silicones, sugars such as glucose, levulose, wheat starch, corn starch, potato starch, xanthan gum, gum arabic, gum tragacanth, gum Sterculia, guar gum or "guaranates", pectins, alginates , carrageenates, agar or Agar-Agar, gelatin, cellulose and its derivatives.
  • purified water ethyl alcohol, propylene glycol, glycerin, vegetable oils, animal oils, hydrocarbons, silicones, sugars such as glucose, levulose, wheat starch, corn starch, potato starch, xanthan gum, gum arabic, gum tragacanth, gum Sterculia, guar gum or "guaranates", pectins, alginates , carrageenates, agar or
  • composition of the invention may be administered by any suitable route, for example by oral, rectal, local (topical, for example), intraperitoneal, systemic, intravenous, intramuscular, subcutaneous or mucosal, especially sublingual or using a patch, or in encapsulated form, or immobilized on liposomes, microparticles, microcapsules, associated with nanoparticles and the like.
  • excipients suitable for oral administration talc, lactose, starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, polyethylene glycols, polymers of acrylic acid, gelatin, magnesium stearate, animal, vegetable or synthetic fats, paraffin derivatives, glycols, stabilizers, preservatives, antioxidants, wetting agents, anti-caking agents, dispersants, emulsifiers , taste modifying agents, penetrating agents, solubilizing agents.
  • excipients suitable for oral administration talc, lactose, starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, polyethylene glycols, polymers of acrylic acid, gelatin, magnesium stearate, animal, vegetable or synthetic fats, paraffin derivatives, glycols, stabilizers, preservatives, antioxidants, wetting agents, anti-caking agents, dispersants, emulsifiers , taste modifying agents, penetrating agents, solubilizing agents.
  • the composition can advantageously be administered orally by intravenous injection.
  • composition according to the invention is adapted to be administered orally or intravenously at a dose equal to or greater than 40 mg / kg / 24h and equal to or less than 200 mg / kg / 24h in one or more doses to a mammal presenting such a need.
  • the composition of the invention may be used in the preventive and / or curative treatment of dyslipidemias, insulin resistance, iatrogenic hyperlipidemias, especially in HIV-infected patients treated with antiretroviral combinations.
  • coronary heart disease selected from angina pectoris or myocardial infarction, carotid artery disease, especially stroke and aneurysm brain, peripheral arterial disease, pulmonary embolism.
  • composition according to the invention can advantageously be used in patients suffering from a chronic inflammatory disease and / or resulting from an infection caused by least a pathogen and / or systemic immune hyperactivation and / or lipid imbalance and / or malfunction of the cholesterol cell transporter, particularly in chronic inflammatory disease of diabetes-related tissues, obesity, AIDS, Crohn's disease, hepatocellular insufficiency, hepatic steatosis, cholecystitis, vesicular lithiasis, in autoimmune diseases, including type 1 diabetes, autoimmune thyroiditis, autoimmune thyroiditis, Immune, autoimmune uveitis and autoimmune retinitis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, scleroderma, polymyositis and mixed connectivity in neurodegenerative diseases in this case, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic
  • composition according to the invention gave good results at least in vitro and showed very low toxicity for healthy cells of the liver.
  • the composition according to the invention allows the destructuration, the restructuring of the lipid composition of the cells, and in particular membrane lipid rafts, targets of bacteria, parasitic protozoa and viruses, and thus prevents the stabilization of these microorganisms. areas, setting up a fusion complex, training of synapse, endocytosis, and thus ultimately the penetration of these pathogens into the cells.
  • the modification of the lipid composition of these membrane micro-domains causes a conformational change, an alteration of the functional or dysfunctional activity of the proteins found therein, in particular the G-protein coupled receptors, and ultimately a alteration of cellular signaling pathways involved in many pathophysiological processes, including infections caused by pathogens, in acquired immunodeficiency syndrome, cancer, obesity, metabolic diseases, autoimmune diseases and diseases neurodegenerative.
  • This lipid disorganization could also be done in the envelope of infectious agents, and then modify the conformation of the information proteins involved in the infection process, their binding to their target cells. This mechanism would apply to viruses, bacteria with biophysical and biochemical properties similar to their target cells, particularly in the lipid bilayer envelope.
  • composition according to the invention may advantageously be used to reduce or inhibit the infectivity of pathogens, the inflammatory phenotype of cells, oxidative stress, the senescence of immune cells, and to increase an innate and adaptive immune response. Consequently, the composition according to the invention can be used in the treatment of infections caused by pathogens and their various variants, in particular retroviruses (lentiviruses including HIV-1 and HIV-2, oncoviruses, and spumaviruses).
  • retroviruses lentiviruses including HIV-1 and HIV-2, oncoviruses, and spumaviruses
  • measles virus influenza virus, smallpox virus, yellow fever virus, West Nile virus, vesicular stomatitis virus (VSV), hepatitis B virus ( HBV), hepatitis C virus (HCV), cytomegalovirus (GVIV), Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus 8 (HHV8), Ebola virus, some rotavirus, some naked viruses, in the treatment of bacterial infections, including Escherichia coli infection, mycobacterium tuberculosis, treatment of Plasmodium falciparum infection, and in the treatment of cancers.
  • cancers include AIDS-related cancers, including sarcoma
  • Kaposi burkitt lymphoma, immunoblastic lymphoma, brain lymphoma primitive, non-Hodgkin's lymphoma (NHLH), cervical cancer, and non-classifying AIDS cancers selected from oral cancer, stomach cancer, colon cancer, especially cancer invasive colon or colorectal, rectal cancer, anal cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, gallbladder cancer, pancreatic cancer, lung cancer, especially lung adenocarcinoma, leukemia in chronic or acute form, multiple myeloma, Hodgkin's lymphoma, brain tumors and others with localization in the nervous system, bladder cancer, ovarian cancer, cancer of the uterus, testicular cancer, kidney cancer, prostate cancer and breast cancer, especially those associated with adipose tissue, bone tumors.
  • the anti-infective agent may be chosen from antiretrovirals, in particular nucleoside or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, inhibitors of protease, fusion inhibitors and integrase inhibitors, antibiotics, antiparasitic agents, antimycotics
  • the anticancer agent may be chosen from the anti-metabolites (methotrexate, capecitabine, 5-fluorouracil), the alkylating agents (cisplatin, mitomycin c, busulfan) and the relatives (melphalan, chloraminophene, cyclophosphamide), the molecules having an action on the mitotic spindle (vinlastine, vincristine, doxetaxel), l tyrosine kinase inhibitors (afatinib, erlotinib, sunitinib), threonine
  • the term "patient” refers to an animal or human mammal.
  • the composition according to the invention can also be used in veterinary medicine.
  • the term "atherosclerosis” refers to the loss of elasticity of the arteries, due to sclerosis caused by accumulation of fat (lipids, mainly LDL cholesterol), in one of the three tunnels constituting the wall of the arteries (intimal). ), and interesting before everything, the big and medium arteries.
  • fat lipids, mainly LDL cholesterol
  • the term includes, unless otherwise indicated, its derivatives, in particular catechin, gallocatechin (GC), epicatechin gallate (ECG), epigallocatechin (EGC), epigallocatechin gallate (EGCG). [Examples]
  • composition d-limonene (40%), lupeol (30%) and MHCP (30%).
  • Composition lb d-limonene (40%), lupeol (30%) and cinnamaldehyde (30%)
  • Composition 2 d-limonene (40%), lupeol (30%), MHCP (15%) and cinnamaldehyde (15%).
  • Composition 3a d-limonene (30%), lupeol (30%), and MHCP (40%).
  • Composition 3b d-limonene (30%), lupeol (30%), and cinnamaldehyde (40%).
  • Composition 4a d-limonene (15%), lupeol (50%), beta-sitosterol (10%) and MHCP (25%).
  • Composition 4b d-limonene (15%), lupeol (50%), beta-sitosterol (10%) and cinnamaldehyde (25%).
  • Composition 5a d-limonene (20%), lupeol (20%), beta-sitosterol (40%) and MHCP (20%).
  • Composition 5b d-limonene (20%), lupeol (20%), beta-sitosterol (40%) and cinnamaldehyde (20%).
  • Composition 6a d-limonene (25%), lupeol (35%), beta-sitosterol (15%) and MHCP (25%).
  • Composition 6b d-limonene (25%), lupeol (35%), beta-sitosterol (15%) and cinnamaldehyde (25%).
  • Composition 7a d-limonene (50%), lupeol (15%), beta-sitosterol (10%) and MHCP (25%).
  • Composition 7b d-limonene (50%), lupeol (15%), beta-sitosterol (10%) and cinnamaldehyde (25%).
  • 3T3-L1 cells Different cells were studied: 3T3-L1 cells, monocytes, macrophages, white blood cells, hepatocytes, adipocytes. They have been selected based on their ability to accumulate lipid droplets. These cells, especially white blood cells, have inflammatory characteristics in diabetics.
  • the cells were maintained in DMEM, supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% antimycotic antibiotic solution (MPS), containing penicillin, streptomycin, and amphotericin B under standard growth conditions. (5% CO 2, 37 ° C, humidified atmosphere).
  • FBS fetal bovine serum
  • MPS antimycotic antibiotic solution
  • the above compositions were dissolved and diluted in DMSO.
  • the above cells were treated with solutions (10-80 ⁇ M) for 48 h in complete cell media. All treatment and control protocols were prepared as previously described.
  • the aforementioned solutions have resulted in selective inhibition of differentiation of 3T3-L1 cells into adipocytes even in the presence of an additional prodifferential agent such as rosiglitazone.
  • this pharmaceutical composition could inhibit tumor progression and resistance to anticancer treatments by inhibiting the secretion of cancer-associated adipocytes (CAA), especially proinflammatory cytokines (such as TNF ⁇ , ILip, IL6, IL8), pro-angiogenic molecules (such as VEGF for Vascular Endothelial Growth Factor), chemokines (like MCP-1 for monocyte chemoattracting protein-1, S1P for sphingosine-1-phosphate), growth factors (such as HGF, for Hepatocyte Growth Factor), extracellular matrix proteins and its remodeling as well as the release of free fatty acids. It decreases or even inhibits the infectivity of pathogens and their different variants.
  • CAA cancer-associated adipocytes
  • proinflammatory cytokines such as TNF ⁇ , ILip, IL6, IL8
  • pro-angiogenic molecules such as VEGF for Vascular Endothelial Growth Factor
  • chemokines like MCP-1 for monocyte chemoattracting protein-1,
  • this pharmaceutical composition can be used rightly in the preventive and curative treatment of obesity, diabetes, dyslipidemias and their consequences, neurodegenerative diseases, infections caused by pathogens, cancers, especially those associated to adipose tissue, such as breast cancer, prostate cancer.

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif, une combinaison de d-limonème, de lupéol et d'un agent pharmaceuticalement actif choisi parmi le cinnamaldéhyde, l'épicatéchine, le methylhydroxychalcone polymère, le béta-sitostérol, la curcumine et leurs mélanges. Elle peut être utilisée à juste titre dans le traitement préventif et curatif de l'obésité, du diabète, des dyslipidémies, des infections causées par d'agents infectieux et leurs conséquences, et dans les cancers invasifs, et notamment ceux associés aux tissus adipeux.

Description

Titre de l'invention
Composition pharmaceutique utilisée pour traiter les troubles du syndrome métabolique, les maladies infectieuses, et leurs complications.
Domaine technique de l'invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique qui peut être utilisée comme médicament, notamment pour le traitement thérapeutique des dyslipidémies concomitantes ou consécutives à une pathologie diabétique, des cancers et en particulier ceux associés aux tissus adipeux, des maladies neurodégénératives, et pour le traitement des maladies infectieuses, en l'occurence l'infection au VIH.
Art Antérieur
Les pandémies d'obésité, de syndrome métabolique et de diabète sont directement associées à une incidence de l'athérosclérose précoce et des maladies cardiovasculaires (troubles cardiaques, vasculaires) ou artérielles (artères du cou, des jambes, du cœur, etc).
Même si la pathogenèse de l'athérosclérose est évidemment multifactorielle, la dyslipidémie est un prédicteur important du risque cardiovasculaire chez le diabétique. Dans le diabète de type 2, la dyslipidémie se traduit par des anomalies à la fois quantitatives et qualitatives des lipoprotéines (avec des particules LDL petites, denses, enrichies en cholestérol, ayant des propriétés particulièrement athérogènes, une augmentation de leur susceptibilité à l'oxydation et de leur rétention dans la paroi artérielle), une augmentation modérée des triglycérides (TG), un abaissement du taux de HDL-cholestérol (HDL-c). Dans la dyslipidémie du diabétique du type 1, les anomalies quantitatives des lipoprotéines sont rares (sauf le cas du diabète de type 1 avec une atteinte rénale). Cependant, les altérations qualitatives des lipoprotéines sont fréquentes et conduisent globalement à une augmentation de l'athérogénicité des particules LDL et à une diminution du pouvoir anti-athérogène des particules HDL.
La plupart des données des traitements agissant sur la dyslipidémie proviennent de patients diabétiques de type 2 pour lesquels la dyslipidémie est étroitement corrélée avec l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie. Par contre chez les patients diabétiques de type 1, le risque accru de maladies cardiovasculaires ne doit pas être négligé et les traitements de la dyslipidémie sont également à proposer pour ces patients.
D'autre part, chez les patients séropositifs et traités par des associations d'antirétroviraux, on observe parmi les nombreux effets secondaires nocifs, un diabète, une lipodystrophie, une dyslipidémie se caractérisant par une élévation anormale des triglycérides et/ou du cholestérol. Ces patients infectés présentent aussi un risque accru de développer une athérosclérose, ceci en raison de l'effet négatif de la protéine virale Nef sur le transporteur ABC Al (ATP-binding cassette 1), transporteur impliqué dans l'efflux du cholestérol cellulaire. Les cellules de ces patients acquièrent des modifications phénotypiques. Ces cellules (les cellules souches progénitrices, les adipocytes, les cellules gliales, les monocytes différenciées, les macrophages, les lymphocytes T CD4+, ...etc) deviennent plus actives, stockant davantage les gouttelettes lipidiques, ayant un potentiel de fusion plus important avec les particules virales, et joueraient un rôle de réservoir au virus, inaccessibles aux antirétroviraux. L'enrichissement de ces cellules en lipides, particulièrement au niveau de la membrane cellulaire pourrait faciliter l'infection et la réplication virale. Les radeaux lipidiques membranaires de ces cellules y joueraient un rôle prépondérant.
Ce sont des micro-domaines membranaires, encore appelés rafts, constitués d'un assemblage compacte de lipides (glycosphingolipides et/ou de la sphingomyéline et du cholestérol) et des protéines (protéines ancrées au glycosylphosphatidylinositol, des protéines liées au cholestérol, des protéines transmembranaires, des tyrosines kinases doublement acétylées de la famille Src, des sous-unités alpha des protéines G hétérotrimériques). Les lipides jouant le rôle de solvant pour les protéines membranaires. Le VIH (Virus de l'immunodéficience Humaine) interagirait avec ces radeaux lipidiques aussi bien lors de son entrée que lors du bourgeonnement de ses virions, conduisant à l'incorporation sélective de certains lipides dans l'enveloppe virale et à la rigidité de celle-ci. Certains glycosphingolipides auraient même une fonction de cofacteur d'entrée ou co-récepteur alternatif pour le VIH. Bien d'autres encore, comme le galactosylcéramide jouerait un rôle de récepteur alternatif dans certaines cellules cibles du VIH.
Ce mécanisme d'entrée utilisant les radeaux lipidiques est aussi observé avec certains virus nus ou les virus à enveloppe comme le virus de la rougeole, le virus de la grippe, etc. La bactérie Escherichia Coli entre dans les mastocytes par cette voie. Certains agents pathogènes (la protéine prion, Plasmodium falciparum) utilisent les caveolae. Les caveolae représentent une sous catégorie de ces micro-domaines. Ils contiennent une protéine, la cavéoline liée au cholestérol et à la sphingomyéline.
En outre, le GALT (Tissu lymphoïde associé au tube digestif), principal réservoir pour le VIH, est constitué de 80% à 90% des lymphocytes de l'organisme dont le plus important contingent des lymphocytes T CD4+/CCR5 mémoires et activés, cellules cibles préférentielles du VIH-1. Il est à l'origine de nombreuses anomalies immunologiques et architecturales au cours de l'infection par ce virus. L'altération de cette muqueuse suite à une déplétion précoce et massive de lymphocytes T CD4+, particulièrement des lymphocytes Thl7 impliqués dans l'immunité muqueuse et sa perméabilité, a pour conséquence : la translocation bactérienne de la lumière intestinale vers la circulation sanguine, les troubles métaboliques, une hyperactivation immunitaire systémique, une inflammation chronique et une amplification de la réplication virale. Il en résulte, la progression de la maladie et aussi du développement rapide de comorbidités non infectieuses telles que, les maladies cardiovasculaires, l'ostéoporose, les cancers liés ou non au Sida (syndrome d'immunodéficience acquise), les dysfonctionnement neurocognitifs, etc. Par ailleurs, le tissus adipeux est fréquemment retrouvé à proximité des cancers invasifs, agressifs, en particulier le cancer du sein et celui de la prostate. Les adipocytes matures associés au cancer vont alors jouer un rôle prépondérant dans la progression tumorale, l'acquisition d'un potentiel métastatique et dans la résistance aux traitements chimiotoxiques via la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, des protéines de la matrice extracellulaire et de son remodelage, du facteur SDF-1, etc. Certaines cellules tumorales surexpriment des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (Gb3), des protéines comme le récepteur CXCR4, qui est aussi un co-récepteur du VIH à tropisme X4. L'établissement de l'axe CXCR4/SDF-1 va alors jouer un rôle fondamental dans la constitution d'un microenvironnement immunosuppresseur et la formation d'un nouvel apport sanguin. Cette interaction dynamique qui s'établit entre les adipocytes, les cellules chargées en gouttelettes lipidiques et les cellules tumorales pourrait être amplifiée dans des conditions d'obésité et expliquer le mauvais pronostic observé chez ces patients atteints de cancer.
D'autre part, les dyslipidémies sont également des facteurs de promotion des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, etc. En effet, dans la maladie d'Alzheimer, on observe dans le cerveau des patients, des plaques séniles constituées de l'accumulation de peptide amyloïde et de dégénérescences neurofibrillaires caractérisées par l'enchevêtrement d'une protéine particulière appelée, la protéine tau. Ces plaques séniles causent de multiples déficits cognitifs qui seraient en partie corrigés par action sur le métabolisme du cholestérol cérébral. Le peptide bêta-amyloïde interviendrait dans la réduction de l'expression membranaire du récepteur au LDL-cholestérol. Ce mécanisme probablement lié au stress oxydatif serait semblable à celui observé dans la réduction de l'expression membranaire des récepteurs à l'insuline et expliquerait les liens constatés entre la maladie d'Alzheimer et l'insulinorésistance. De plus, les réactions inflammatoires de défenses causées par les cellules immunitaires (macrophages, cellules microgliales, etc) autour de ces plaques séniles contribueraient la progression de la maladie d'Alzheimer.
Ainsi, dans la prise en charge des dyslipidémies et l'inflammation chronique qui caractérisent un grand nombre de maladies telles que, les maladies neurodégénératives, le diabète, les néphropathies glomérulaires, le cancer, le sida,... etc, les mesures hygiéno- diététiques classiques demeurent incontournables, mais seules, elles sont souvent insuffisantes et doivent en conséquence être complétées par un traitement médicamenteux.
Les traitements hypolipémiants sont apparus comme des armes potentielles pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques, chez ceux infectés par le VIH et ayant une dyslipidémie. La stratégie thérapeutique consiste à associer des antidiabétiques oraux et/ou injectables et/ou des hypolipémiants. Les combinaisons sont variables en fonction de la réponse du patient à la thérapie.
On retrouve parmi les antidiabétiques oraux : - Les biguanides, ils améliorent la sensibilité à l'insuline au niveau du foie, des muscles ou des graisses. Leur action nécessite toutefois la présence d'insuline endogène ou exogène,
- Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides, ils stimulent la sécrétion d'insuline par les cellules beta du pancréas. Leur efficacité dépend de la capacité résiduelle du pancréas à sécréter de l'insuline, - Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, ils ralentissent le passage du sucre des aliments ingérés de l'intestin vers le sang. Il ne donne pas d'hypoglycémie,
- Les incrétines dont le GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) sont des substances libérées par le corps au début des repas pour stimuler la sécrétion d'insuline. On les utilise en pharmacologie soit en injectant du GLP- 1, soit en diminuant sa dégradation par le corps grâce aux inhibiteurs de l'enzyme DPP4 (Dipeptidyl peptidase-4) ou gliptines,
- Les inhibiteurs du SGLT2 (Sodium/glucose co-transporteur de type 2) augmentent l'élimination du glucose dans les urines.
Dans les formes injectables, on retrouve les analogues de GLP-1, l'insuline (les insulines rapides, les insulines basales et les mélanges fixes d'insulines). Parmi les hypolipémiants, on retrouve : - Les statines, les plus utilisées, elles sont efficaces dans la diminution du taux de cholestérol dans le sang, en particulier le taux de LDL-cholestérol. Elles diminuent le risque de survenue ou de récidive de maladies résultant du rétrécissement ou de l'occlusion d'artères : infarctus du myocarde, angine de poitrine, artériopathie oblitérante des membranes inférieurs, accident vasculaire cérébral,
- Les fibrates, agissent par l'intermédiaire du Récepteur Activé par les Proliférateurs de Peroxisomes de type a : PPARa. Elles diminuent le taux de triglycérides sanguins et augmentent celui du HDL- cholestérol «bon cholestérol». Leur efficacité sur la diminution du risque de survenue de maladies cardiovasculaires semble être modérée, - L'Ezétimibe, inhibe de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés,
- L'acide nicotinique, inhibe la libération d'acide gras libre à partir du tissu adipeux, ce qui pourrait contribuer à la diminution des taux plasmatiques de LDL-c, de cholestérol total (CT), de VLDL-c, d'apo B, des triglycérides (TG), de Lp(a) ainsi qu'à une augmentation de HDL-c et de l'Apo A-l, toutes associées à une diminution du risque cardiovasculaire.
- Les acide gras oméga 3, sont acides gras essentiels nécessaires au développement et au bon fonctionnement du corps humain, mais que le corps ne sait pas fabriquer.
Cependant, les données de la littérature récente ont conduit à s'interroger sur l'effet des statines sur le risque de complications cardiovasculaires et le risque de perturbation de l'équilibre glycémique. En effet, dans l'étude TNT, les patients diabétiques recevant atorvastatine 80 mg avaient plus d'événements cardiovasculaires au terme de l'étude que les non diabétiques recevant uniquement atorvastatine 10 mg. Ce risque résiduel a également été mis en évidence dans l'étude ACCORD-lipids, notamment en prévention secondaire et pour les patients ayant une dyslipidémie athérogène (caractérisée par une augmentation des TG et HDL-c bas). D'autre part, des études (PROVE-IT ou JUPITER) ont montré qu'en dehors de tous signes d'intolérance au glucose, certaines personnes développent un diabète sous traitement par statines. Une méta-analyse de ces travaux a confirmé une majoration de 9% du risque de diabète. Plus grave encore, il semblerait que chez les femmes ménopausées, cette augmentation du risque puisse atteindre près de 50%. En dépit de ce constat, il n'est pas possible à l'heure actuelle de se passer des statines car leurs bénéfices cardiovasculaires sont tels, qu'il n'y a pas lieu de remettre en cause le rapport bénéfice/risque. Paradoxalement, la tendance vise à intensifier le traitement en raison d'un risque cardiovasculaire résiduel sous statines.
En ce qui concerne l'ézétimibe, les fénofifbrates et la niacine, au delà de leur association respective avec les statines qui est dotée d'effets biologiques hypolipémiants avérés, il n'existe qu'un nombre limité de données sur l'homéostasie du glucose.
Par ailleurs, chez les patients diabétiques et les obèses, les globules blancs, les monocytes circulants, les macrophages, les adipocytes matures ont des caractéristiques inflammatoires. Ils ont un impact sur le tissu adipeux et d'autres organes puisqu'ils contribuent au développement de perturbations dans le foie, le pancréas, les muscles, le cerveau ou le système cardiovasculaire. Cette inflammation est mise en évidence par la surexpression de biomarqueurs biologiques tels que : TNFa, IL-6, adipokines, l'ACSLl, les leucotriènes.
Le facteur de nécrose tumoral alpha (TNFa) joue un rôle dans le développement de l'insulinorésistance associée à l'obésité. Il réduit également l'oxydation des acides gras dans les hépatocytes et le muscle squelettique. Il inhibe la différentiation adipocytaire en agissant sur C/EBP et PPAR. Il augmente aussi la lipolyse.
L'interleukine-6 (IL-6) joue un rôle important dans l'initiation et l'accélération de l'inflammation chronique. Il est aussi impliqué dans la résistance de l'insuline associée à l'obésité. L'augmentation de ces taux plasmatiques est associée à des variables (le taux plasmatique de glucose à jeun, le LDL-c, le cholestérol total, l'indice de masse corporelle) qui pourraient contribuer au développement de complications microvasculaires chez les patients diabétiques.
D'autre part, le PPARy (Récepteur gamma activé par la prolifération des péroxysomes) atténue l'effet du TNFa et IL-6 dans le tissu adipeux et améliore ainsi la sensibilité à l'insuline. Plus généralement, les récepteurs nucléaires, notamment les PPARs, les LXRs et les RXRs interviennent dans la régulation de l'effluent du cholestérol provenant de différents types cellulaires en activant la transcription des transporteurs de cholestérol ABCAl et ABCG1. Ils augmentent aussi l'expression des protéines Niemann-Pick Cl (NPC1) et C2 (NPC2) impliquées dans le trafic de cholestérol des lysosomes. Ils sont également impliqués dans la régulation négative de certains gènes inflammatoires (NF-KappaB, STAT, AP-1) par un mécanisme de transrepression.
La quasi-totalité des adipokines est impliquée dans l'inflammation liée à l'augmentation de la masse adipeuse et joue un rôle dans le développement de l'insulinorésistance. Leurs fortes concentrations dans le sang indiquent qu'elles jouent aussi un rôle essentiel dans l'installation et dans le développement d'un certain nombre de complications liées à l'obésité (diabète et maladies cardiovasculaires notamment). II convient aussi de noter que, l'inflammation liée à l'athérosclérose diabétique est corrélée à la surproduction de ACSL1.
Les leucotriènes produits par les cellules adipeuses des personnes obèses favorisent l'inflammation et la résistance à l'insuline, première étape vers un diabète.
Par ailleurs, il est connu que le d-limonène possède des propriétés antidiabétiques et hypolipémiantes, et peut à cet effet être considéré comme un agent potentiel pour prévenir et traiter les troubles métaboliques. Ses propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anticancéreuses sont connues. Chez l'homme, le d-limonène a démontré une faible toxicité après une dose unique et répétée pendant un an. Il peut également dissoudre les calculs biliaires contenant du cholestérol. Il a un effet neutralisant sur l'acide gastrique et sur le support du péristaltisme normal, en conséquence soulage les brûlures d'estomac et le reflux gastro-oesophagien (RGO).
Jing L et al., (2013) Eur J Pharmacol 2013 5 septembre ; 715 (1-3) : 46-55. Doi : 10.1016/j .ejphar.2013.06.022.Epub 2013 Juil 6, ont déterminé les effets préventifs et thérapeutiques du d-limonène sur les troubles métaboliques chez les souris à fortes teneur en graisses induite par l'obésité. En traitement préventif, le d-limonène a diminué la taille des adipocytes blancs et bruns, il a abaissé les triglycérides sériques (TG) et les taux de glycémie à jeun, il a aussi empêché les accumulations des lipides hépatiques chez les souris C57BL/6 nourries avec des aliments riches en graisses. En traitement thérapeutique, le d-limonène a réduit le TG sérique, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-c), les taux de glycémie à jeun, la tolérance au glucose, et a augmenté le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-c) chez les souris obèses.
De plus, il est également connu que le lupéol (aussi connu sous le nom de Fagarstérol ou Clérodol), est un composé pharmacologiquement actif possédant des propriétés antiinflammatoires. Ses propriétés antidiabétiques et antioxydantes sont connues. Il est aussi connu pour offrir une protection substantielle contre les anomalies qui se manifestent au stade précoce de l'athérogenèse hypercholestérolémique. Ses propriétés anticancéreuses sont connues. Il convient de noter que, le lupéol à dose thérapeutique efficace ne montre aucune toxicité sur les cellules normales et les tissus.
Le potentiel anti diabétique et anti oxydant du lupéol a été étudié par Gupta R et al., [Nat Prod Res. 2012 ; 26 (12) : 1125-9. Doi : 10.1080/14786419.2011.560845.Epub 2011 Nov 1]. Dans leur étude, le lupéol a supprimé la progression du diabète après 21 jours, il a entraîné une diminution de l'hémoglobine glyquée, du glucose dans le sérum et l'oxyde nitrique, avec une augmentation concomitante du taux d'insuline sérique. En outre, le lupéol a également augmenté les niveaux d'antioxydants, avec une diminution de la teneur en substances réactives à l'acide thiobarbiturique. Son effet hypocholestérolémiant a été mise en évidence dans une étude réalisée par
Keishi Hata et al., (2008) [Article in Phytochemistry Letters l(4): 191-194.December 2008 DOI : 10.1016/j.phytol.2008.09.007. Dans cette étude, le lupéol a fortement bloqué la synthèse de TG et l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans les cellules 3T3-L1 stimulées par des inducteurs de différenciation. II est également connu que le béta-sitostérol inhibe l'absorption intestinal du cholestérol et réduit les taux de cholestérol dans le sang. Le béta-sitostérol est également connu pour diminuer l'inflammation systémique et augmenter l'immunité. Ses propriétés anticancéreux sont connues. Son potentiel anti diabétique et antioxydant sont aussi connus et référencés. Ivorra MD et al., [pharmazie. 1990 avril; 45(4) :271-3] ont suggéré dans leur étude que le bêta-sitostérol-3-bêta-D-glucoside exerce son action sur les cellules bêta pancréatiques intactes en stimulant la sécrétion d'insuline.
Par ailleurs, le Methyl Hydroxy Chalcone Polymère (MHCP) est connu comme un mimétique de l'insuline. Il semble fonctionner en synergie avec l'insuline. Il est aussi connu pour réduire la résistance des cellules graisseuses à l'insuline, et améliore de ce fait le métabolisme du glucose.
Le cinnamaldéhyde est connu pour ses propriétés hypoglycémiants, et contribue à cet effet à inhiber le stress oxydatif. Le cinnamaldéhyde tout comme l'épicatéchine est connu pour empêcher les agrégats de protéines tau et de bêta-amyloïde, caractéristiques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Il est aussi connu pour ses propriétés hypolipémiantes et anticancéreuses.
[Problème Technique a résoudre] Un but de la présente invention est de proposer une nouvelle composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament et plus particulièrement utilisable dans le traitement des dyslipidémies concomitantes ou consécutives au diabète, des maladies neurodégénératives, des cancers, des infections bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires.
Un autre but de l'invention est de proposer une nouvelle composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament et plus particulièrement utilisable dans le traitement des maladies qui remédient à tout ou une partie des inconvénients liés aux compositions de l'art antérieur précité. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament, notamment pour le traitement thérapeutique du diabète, de l'hypercholestérolémie, rhypertriglycéridémie, de l'obésité.
Un autre but de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet d'inhiber le phénotype inflammatoire des monocytes circulants, des macrophages, des globules blancs, des cellules pancréatiques chez le diabétique.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet de protéger les cellules pancréatiques sécrétrices de l'insuline de l'apoptose et/ou de réduire l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament dans les maladies neurodégénératives, notamment dans la prévention de la formation des plaques séniles, des lésions tissulaires liées au stress oxydatif, caractéristiques communes au diabète et à la maladie d'Alzheimer.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique qui va diminuer voir inhiber l'affinité, la fusion entre les agents pathogènes (virus, bactéries, parasites, etc.) et leurs cellules cibles.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet d'inhiber l'infectiosité des cellules, notamment des cellules T par le VIH et ses différents variants, d'inhiber la réplication virale, la sénescence des cellules immunitaires et d'activer une réponse immunitaire compétente. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique, notamment telle que précitée, qui présente une toxicité réduite et/ou qui est bien tolérée par les patients.
[Brève Description de l'invention]
Pour résoudre au moins un des problèmes techniques précités, la présente invention propose une composition pharmaceutique, qui de manière caractéristique selon l'invention, comprend en tant que principe actif, une combinaison de d-limonène, de lupéol, et d'un agent pharmaceuticalement actif choisi parmi le methylhydroxychalcone polymère (MHCP), cinnamaldehyde, le béta-sitostérol, la curcumine, l'épicatéchine et leurs mélanges.
Le Demandeur a en effet constaté qu'une telle composition pharmaceutique s'avérait active dans les dyslipidémies, les lipodystrophies, les maladies métaboliques, les maladies auto-immunes, les maladies neurodégénératives, dans les infection virales, bactériennes, fongiques, parasitaires, et dans le cancer.
Le Demandeur a également mis en évidence un effet synergique d'au moins trois des constituants qui procure une action renforcée de la composition de l'invention sur les maladies référencées dans l'Art Antérieur, caractérisées par une augmentation des LDL- cholestérol, une élévations des triglycérides, une baisse du HDL-cholestérol, une hyperglycémie, une insulinorésistance, une augmentation du stress oxydatif, la formation des plaques séniles, la surexpression de certains lipides et protéines membranaires (glycosphingolipides et CXCR4), la pénétration des agents pathogènes dans leurs cellules cibles, l'inflammation chronique et l'hyperactivation immunitaire systémique.
Le Demandeur a également constaté que la composition selon l'invention avait un effet synergique sur la régulation des PPARs, LXRs et les RXRs.
[Description détaillée]
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être utilisée en tant que médicament, et notamment pour son utilisation dans le traitement préventif et curatif des dyslipidémies concomitantes ou consécutives à une pathologie diabétique, virale, dans le traitement des cancers, et en particulier ceux associés aux tissus adipeux, dans le traitement des maladies neurodégénératives, des maladies auto-immunes, des maladies infectieuses, et notamment l'infection au VIH. Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, la composition de l'inventi on peut comprendre, en outre, un mélange de beta-sitostérol et methylhydroxychalcone polymère (MHCP) ou un mélange beta-sitostérol et cinnamaldéhyde ou un mélange de methylhydroxychalcone polymère (MHCP) et cinnamaldéhyde ou un mélange de beta-sitostérol, de cinnamaldéhyde et/ou d'épicatéchine ou un mélange de cinnamaldéhyde avec un des dérivés de l'épicatéchine.
De préférence, l a compo siti on ne comprend p as un m él ange de methylhydroxychalcone polymère, de cinnamaldéhyde et de béta- sitostérol ou un mélange de l'épicatéchine et ses dérivés.
A titre d'exemple, elle peut comprendre en pourcentage massique de la masse totale des ingrédients actifs, un pourcentage massique de d-limonène sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 55, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20%) et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de lupéol sensiblement égal ou supérieur à 15%> et sensiblement égal ou inférieur à 55%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 30% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de cinnamaldéhyde sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de MHCP sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 25% et sensiblement égal ou inférieur à 35%, un pourcentage de beta-sitostérol lorsque ladite composition contient cet ingrédient, sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 30%.
Lorsque la composition comprend du MHCP ou l'épicatéchine et de cinnamaldéhyde leur pourcentage massique respective par rapport à la masse totale des ingrédients actifs est notamment égal et notamment sensiblement égal à 15%. La composition selon l'invention comprend en outre, au moins un excipient pharmaceuticalement acceptable. Cet excipient peut être solide ou liquide. Il peut être choisi, par exemple, parmi l'eau purifiée, l'alcool éthylique, le propylène glycol, la glycérine, les huiles végétales, les huiles animales, les hydrocarbures, les silicones, les sucres tels que le glucose, le lévulose, l'amidon de blé, l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre, la gomme xanthane, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de Sterculia, la gomme Guar ou "Guaranates", les pectines, les alginates, les carraghénates, la gélose ou Agar-Agar, la gélatine, la cellulose et ses dérivés.
La composition de l'invention peut être administrée par n'importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, rectale, locale (topique, par exemple), intrapéritonéale, systémique, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou mucosale, notamment sublinguale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, associée à des nanoparticules et analogues. On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylène glycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les antioxydants, les agents mouillants, les antiagglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation. Les techniques de formulation et d'administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée, l'Homme du Métier pouvant notamment se référer à l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, dernière édition.
Selon l'invention, la composition peut être avantageusement administrée par voie orale, par injection en intraveineuse.
Avantageusement, la composition selon l'invention est adaptée pour être administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose égale ou supérieure à 40 mg/kg/24h et égale ou inférieure à 200 mg/kg/24h en une ou plusieurs prises à un mammifère présentant un tel besoin.
A titre d'exemples, la composition de l'invention peut être utilisée dans le traitement préventif et/ou curatif des dyslipidémies, de l'insulinorésistance, des hyperlipidémies iatrogènes notamment chez les patients infectés par le VIH et traités par des associations d'antirétroviraux, dans le traitement préventif et/ou curatif de l'athérosclérose, des maladies coronariennes choisi parmi l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, de la maladie de l'artère carotide, notamment l'accident vasculaire cérébral et l'anévrisme cérébral, de la maladie artérielle périphérique, de l'embolie pulmonaire. La composition selon l'invention peut avantageusement être utilisée chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique et/ou résultant d'une infection causée par au moins un agent pathogène et/ou d'une hyperactivation immunitaire systémique et/ou d'un déséquilibre lipidique et/ou d'un dysfonctionnement du transporteur cellulaire du cholestérol, en particulier dans la maladie inflammatoire chronique des tissus relatives au diabète, à l'obésité, au sida, dans la maladie de Crohn, l'insuffisance hépatocellulaire, la stéatose hépatique, la cholécystite, lithiase vésiculaire, dans les maladies auto-immunes, notamment le diabète de type 1, la thyroïdite auto-immune, les hépatopathies auto-immunes, l'uvéite auto- immune et la rétinite auto-immune, le syndrome de Gougerot-Sjôgren, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie, la polymyosite et la connectivité mixte, dans les maladies neurodégénératives, en l'occurence, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique ou maladie de charcot, les démences vasculaires, dans les néphropathies glomérulaires, dans les cancers, notamment ceux associés au tissu adipeux.
Dans le cas traitement du sida, le Demandeur a mis en évidence que la composition selon l'invention donnait de bons résultats au moins in vitro et ont montré une très faible toxicité pour les cellules saines du foie.
Le mode d'action de la composition de l'invention n'est pas totalement élucidé. Il est plus que probable qu'elle agisse simultanément sur différents mécanismes responsables des maladies citées dans l'Art Antérieur. Elle exercerait son action par un effet régulateur synergique sur les récepteurs nucléaires, notamment les PPARs, les LXRs et les RXRs, permettant ainsi l'efflux du cholestérol cellulaire, l'inhibition de la production des cytokines pro-inflammatoires, l'inhibition de la formation et/ou de la surexpression et/ou du dysfonctionnement de certains sphingolipides, notamment les glycosphingolipides (comme le globotriaosylcéramide, le monosialogangloside), des protéines membranaires, notamment le LRP1, le récepteur des cellules T (TCR), le CXCR4. Elle inhiberait aussi la protéine chimiokine SDF-1, ligand apparenté de CXCR4, et en conséquence la formation de l'axe CXCR4/SDF-1 qui joue un rôle fondamentale dans l'établissement d'un microenvironnement immunosuppresseur, la formation d'un nouvel apport sanguin, la croissance tumorale et la métastase.
Ainsi, la composition selon l'invention permet la déstructuration, la restructuration de la composition lipidique des cellules, et notamment des radeaux lipidiques membranaires, cibles des bactéries, des protozoaires parasites et des virus, et empêche de ce fait la stabilisation de ces micro-domaines, la mise en place d'un complexe de fusion, la formation de synapse, l'endocytose, et donc à terme la pénétration de ces agents pathogènes dans les cellules.
De plus, la modification de la composition lipidique de ces micro-domaines membranaires provoque un changement de conformation, une altération de l'activité fonctionnelle ou dysfonctionnelle des protéines qui s'y trouvent, notamment les récepteurs couplés aux protéines G, et in fine une altération des voies de signalisation cellulaire impliquées dans de nombreux processus physiopathologiques, notamment dans les infections causées par des agents pathogènes, dans le syndrome d'immunodéficience acquise, le cancer, l'obésité, les maladies métaboliques, les maladies auto-immunes et les maladies neurodégénératives.
Cette désorganisation lipidique pourrait également se faire dans l'enveloppe des agents infectieux, et modifierait alors la conformation des protéines d'information impliquées dans le processus d'infection, leur liaison à leurs cellules cibles. Ce mécanisme s'appliquerait aux virus, bactéries ayant des propriétés biophysiques et biochimiques similaires à leurs cellules cibles, particulièrement au niveau de l'enveloppe bicouche lipidique.
La composition selon l'invention peut avantageusement être utilisée pour diminuer ou inhiber le pouvoir infectieux des agents pathogènes, le phénotype inflammatoires des cellules, le stress oxydatif, la sénescence des cellules immunitaire, et pour augmenter une réponse immunitaire innée et adaptative. En conséquence, la composition selon l'invention peut être utilisée dans le traitement des infections causées par des agents pathogènes et leurs différents variants, notamment les retrovirus (les lentivirus dont le VIH-1 et VIH-2, les oncovirus, et les spumavirus), le virus de la rougeole, le virus de la grippe, le virus de la variole, le virus de la fièvre jaune, le virus du nil occidental, le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le cytomégalovirus (GVIV), le virus d'Epstein-Barr (EBV), l'herpèsvirus humain type 8 (HHV8), le virus d'Ebola, certains rotavirus, certains virus nus, dans le traitement des infections bactériennes, entre autre l'infection à Escherichia Coli, à mycobacterium tuberculosis, le traitement de l'infection à plasmodium falciparum, et dans le traitement des cancers. Parmi ces cancers, on peut citer les cancers liés au sida, notamment le sarcome de
Kaposi, le lymphome de burkitt, le lymphome immunoblastique, le lymphome cérébral primitif, les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH), le cancer du col de l'utérus, et les cancers non classant sida choisi parmi le cancer de la bouche, le cancer de l'estomac, le cancer du côlon, en particulier le cancer invasif du côlon ou colorectal, le cancer du rectum, le cancer anal, le cancer du foie, le carcinome hépatocellulaire, le cancer de la vésicule biliaire, le cancer du pancréas, le cancer du poumon, en particulier l'adénocarcinome du poumon, la leucémie sous la forme chronique ou aiguë, le myélome multiple, le lymphome de Hodgkin, les tumeurs de l'encéphale et d'autres à localisation au niveau du système nerveux, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de l'utérus, le cancer du testicule, le cancer du rein, le cancer de la prostate et le cancer du sein, notamment ceux associés au tissus adipeux, les tumeurs osseuses.
La présente invention concerne également une préparation pharmaceutique qui comprend la composition selon l'invention, et, en outre, en mélange ou conditionné séparément, au moins un agent antidiabétique et/ou un agent hypolipémiant et/ou un agent anti-infectieux et/ou un agent anticancéreux pour leur utilisation dans le traitement thérapeutique du diabète, des dyslipidémies, de l'obésité, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaire, des infections causées par des agents pathogènes, des cancers, et notamment ceux associés aux tissus adipeux, de manière simultanée, séquencée ou espacée dans le temps.
A titre d'exemple, l'agent anti diabétique peut être choisi parmi les biguanides, les sulfamides hypoglycémiants et les glinides, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les incrétines dont le GLP-1, l'insuline, l'agent hypolipémiant peut être choisi parmi les statines, les fibrates, l'Ezétimibe, l'acide nicotinique, la cholestyramine, l'agent anti-infectieux peut être choisi parmi les antirétroviraux, notamment les inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs de fusion et les inhibiteurs d'intégrase, les antibiotiques, les antiparasitaires, les antimycosiques, l'agent anticancéreux peut être choisi parmi les anti-métabolites (méthotrexate, capécitabine, 5- fluorouracile), les agents alkylants (cisplatine, mitomycine c, busulfan) et les apparentés (melphalan, chloraminophène, cyclophosphamide), les molécules ayant une action sur le fuseau mitotique (vinlastine, vincristine, doxétaxel), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (afatinib, erlotinib, sunitinib), les inhibiteurs de la thréonine kinase (vermurafenib, everolimus, temsirolimus), les agents agissant sur la topo-isomérase (daunorubicine, doxorubicine, étoposide), les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de la DNA méthyltransférase, les inhibiteurs de l'histone déacétylase, les immunomodulateurs (les interférons, les corticoïdes, le talimogène), les anticorps monoclonaux (cetuximab, gemtuzumab, trastuzumab, bevacizumab, rituxumab), certains virus génétiquement modifiés qui ciblent préférentiellement les cellules cancéreuses, le gluthation, la vitamine C, le calcium folinate et leurs mélanges, et notamment le mélange de deux desdits agents anticancéreux, les agents radioactifs utilisables en curiethérapie et/ou les métabolites actifs injectables ou ingérables.
La présente invention concerne également une préparation pharmaceutique qui comprend en combinaison le d-limonène, le lupéol et/ou le béta-sitostérol, le methylhydroxychalcone polymère et/ou le cinnamaldéhyde et éventuellement de la curcumine, l'épicatéchine.
La présente invention concerne également un complément alimentaire qui comprend en combinaison le d-limonène, le lupéol et un agent pharmaceuticalement actif choisi parmi le methylhydroxychalcone polymère, le cinnamaldéhyde, le béta-sitostérol et leurs mélanges, et éventuellement de la curcumine, l'épicatéchine.
I Définitions I
Les termes « traitement thérapeutique » font référence au traitement curatif et au traitement prophylactique ; au sens de la présente invention, un traitement thérapeutique permet de restaurer au moins partiellement, de corriger au moins partiellement ou de modifier au moins partiellement des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.
Le terme « patient » fait référence à un mammifère animal ou humain. La composition selon l'invention peut également être utilisée en médecine vétérinaire.
Les termes « patients atteints de diabète » font référence aux patients atteints de diabète de type 1, les patients atteints de diabète de type 2, les patientes atteintes de diabète gestationnel, les patients atteints de diabète insipide et les patients atteints de diabète rénal.
Le terme « dyslipidémie » fait référence aux hyperlipidémies et aux hypolipidémies déterminées en fonction des critères en vigueur.
Le terme « athérosclérose » désigne la perte de l'élasticité des artères, due à la sclérose provoquée par accumulation de corps gras (lipides, essentiellement cholestérol LDL), au niveau d'une des trois tuniques constituant la paroi des artères (l'intima), et intéressant avant tout, les grosses et moyennes artères.
Le terme « inflammation » fait référence à un ensemble de réactions générées par l'organisme en réponse à une agression subie. Celle-ci peut être d'origine extérieure comme une blessure, une infection, un traumatisme, ou provenant de l'intérieur de l'organisme lui- même comme dans les pathologies auto-immunes.
Le terme « insuffisance hépatocellulaire » désigne les manifestations cliniques et biologiques secondaires à l'altérations des fonctions hépatocellulaires, notamment dans la synthèse, épuration, sécrétion biliaire.
Au sens de la présente invention, un « agent anti-cancéreux » est un élément qui présente au moins in vitro une action contre les cellules cancéreuses, indépendamment de son mécanisme d'action. Par « action » on entend, au sens de la présente invention la destruction ou la modification au moins partielle des cellules cancéreuses qui permet notamment de limiter la prolifération des cellules cancéreuses et/ou leur propagation.
Le terme « infection » désigne l'invasion d'un organisme vivant par des germes, plus précisément des micro-organismes pathogènes comme une bactérie ou un virus nécessitant un hôte, le plus souvent une cellule dont il utilise les constituants pour se multiplier.
Au sens de la présente invention, un « complément alimentaire » est une denrée alimentaire dont le but est de compléter le régime alimentaire normal et qui constitue une source concentrée de nutriments ou d'autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique seuls ou combinés.
S' agissant des agents anti diabétique s et/ou hypolipémiants et/ou anticancéreux cités, les termes utilisés englobent sauf indications contraires, les isomères de constitution, les stéréo-isomères de conformation, les énantiomères et les diastéréo-isomères du composé chimique considéré. S'agissant du cinnamaldéhyde (CA) dans la composition selon l'invention, le terme englobe sauf indications contraires, ses dérivés notamment le 2-hydroxycinnamaldehyde (HCA), 2'-benzoyloxycinnalmaldéhyde (BCA), les dimères de formation, notamment HCA- HCA, BCA-BCA, CA-CA.
S'agissant de l'épicatéchine dans la composition selon l'invention, le terme englobe sauf indications contraires, ses dérivés notamment la catéchine, la gallocatéchine (GC), le épicatéchine gallate (ECG), épigallocatéchine (EGC), épigallocatéchine gallate (EGCG). [Exemples]
Le pourcentage des compositions ci-dessous est un pourcentage en masse par rapport à la masse totale des ingrédients actifs. Composition la : d-limonène (40%), lupéol (30%) et MHCP (30%).
Composition lb : d-limonène (40%), lupéol (30%) et cinnamaldéhyde (30%)
Composition 2 : d-limonène (40%), lupéol (30%), MHCP (15%) et cinnamaldéhyde (15%). Composition 3a : d-limonène (30%), lupéol (30%), et MHCP (40%).
Composition 3b : d-limonène (30%), lupéol (30%), et cinnamaldéhyde (40%). Composition 4a : d-limonène (15%), de lupéol (50%), de béta-sitostérol (10%) et de MHCP (25%).
Composition 4b : d-limonène (15%), de lupéol (50%), de béta-sitostérol (10%) et de cinnamaldéhyde (25%).
Composition 5a : d-limonène (20%), de lupéol (20%), de béta-sitostérol (40%) et de MHCP (20%).
Composition 5b : d-limonène (20%), de lupéol (20%), de béta-sitostérol (40%) et de cinnamaldéhyde (20%).
Composition 6a : d-limonène (25%), de lupéol (35%), de béta-sitostérol (15%) et de MHCP (25%). Composition 6b : d-limonène (25%), de lupéol (35%), de béta-sitostérol (15%) et de cinnamaldéhyde (25%).
Composition 7a : d-limonène (50%), de lupéol (15%), de béta-sitostérol (10%) et de MHCP (25%).
Composition 7b : d-limonène (50%), de lupéol (15%), de béta-sitostérol (10%) et de cinnamaldéhyde (25%).
[Résultats expérimentaux]
Différentes cellules ont été étudiées : Les cellules 3T3-L1, les monocytes, les macrophages, les globules blancs, les hépatocytes, les adipocytes. Elles ont été sélectionnées sur la base de leur capacité a accumuler les gouttelettes lipidiques. Ces cellules, notamment les globules blancs ont des caractéristiques inflammatoires chez les diabétiques.
Les cellules ont été maintenues dans du DMEM, supplémenté avec 10% de sérum de fœtus bovin (FBS) et une solution antibiotique - antimycotique à 1% (PSM), contenant, la pénicilline, la streptomycine et amphotéricine B dans des conditions de croissance standard (5% de C02, 37°C, une atmosphère humidifiée). Les compositions précitées ont été dissous et diluées dans du DMSO. Les cellules précitées ont été traitées avec les solutions (10 - 80 uM) pendant 48h dans des milieux cellulaires complets. Tous les protocoles de traitement et de contrôle ont été préparés comme décrit précédemment. Les solutions précitées ont entraîné une inhibition sélective de la différentiation des cellules 3T3-L1 en adipocytes même en présence d'un agent prodifférentiel supplémentaire tel que le rosiglitazone. L'effet de cette différentiation a été quantifié par la coloration Oil Red O : Il a été observé des changements dans l'expression des gènes et des protéines associées à la différentiation et l'adipogénèse. Les solutions précitées ont entraîné une inhibition significative de l'accumulation des gouttelettes lipidiques dans les monocytes, les macrophages, les globules blancs, les hépatocytes, ont régulé l'expression du récepteur gamma activé par la prolifération du peroxysome (PPARy) se traduisant par une diminution des cytokines pro-inflammatoires, ont inhib é la formation, la surexpression et/ou le dysfonctionnement de certains lipides membranaires (les sphingolipides, notamment les glycosphingolipides), de certaines protéines membranaires en fonction de la concentration. Elles ont aussi diminué l'affinité des agents pathogènes pour leurs cellules cibles.
Ces résultats pris dans leur ensemble suggèrent que cette composition pharmaceutique inhibe la fabrication du tissu adipeux et réduit de ce fait l'insulinorésistance. L'extrapolation peut être faite au tissus adipeux viscéral (TAV) ou au tissu adipeux sous-cutané (TA se) qui joue un rôle central dans la physiopathologie du Syndrome métabolique. Par ailleurs, cette composition pharmaceutique pourrait inhiber la progression tumorale et la résistance aux traitements anticancéreux via l'inhibition des sécrétions des adipocytes associés aux cancers (CAA), notamment les cytokines pro-inflammatoires (comme le TNFa, ILip, IL6, IL8), les molécules pro-angiogéniques (comme VEGF pour Vascular Endothelial Growth Factor), les chimiokines (comme MCP-1 pour monocyte chemoattracting protein-1, la S1P pour la sphingosine-1 -phosphate), des facteurs de croissance (tels que l'HGF, pour Hepatocyte Growth Factor), les protéines de la matrice extracellulaire et de son remodelage ainsi que la libération d'acides gras libres. Elle diminue voire inhibe l'infectiosité des agents pathogènes ainsi que leurs différents variants. Par conséquent, cette composition pharmaceutique peut être utilisée à juste titre dans le traitement préventif et curatif de l'obésité, du diabète, des dyslipidémies et leurs conséquences, des maladies neurodégénératives, des infections causées par des agents pathogènes, des cancers, notamment ceux associés aux tissus adipeux, tels que le cancer du sein, le cancer de la prostate.

Claims

Revendications :
1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif, une combinaison de d-limonène, de lupéol et d'un agent pharmaceuticalement actif choisi parmi le méthylhydroxychalcone polymer (MHCP), le cinnamaldéhyde, le béta- sitostérol, la curcumine, l'épicatéchine et leurs mélanges.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre un mélange de beta-sitostérol et Méthylhydroxychalcone polymer (MHCP) ou un mélange beta-sitostérol et de cinnamaldéhyde ou un mélange de Méthylhydroxychalcone polymer (MHCP) et de cinnamaldéhyde ou un mélange de beta- sitostérol, de cinnamaldéhyde et/ou d'épicatéchine ou un mélange de cinnamaldéhyde avec un des dérivés de l'épicatéchine.
3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en pourcentage massique de la masse totale des ingrédients actifs, un pourcentage massique de d-limonène sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 55, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20%) et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de lupéol sensiblement égal ou supérieur à 15%> et sensiblement égal ou inférieur à 55%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 30% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de cinnamaldéhyde sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de MHCP sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 25% et sensiblement égal ou inférieur à 35%, un pourcentage de beta-sitostérol lorsque ladite composition contient cet ingrédient, sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 30%.
4. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans le traitement préventif et/ou curatif des dyslipidémies, de l'insulinorésistance, des hyperlipidémies iatrogènes notamment chez les patients infectés par le VIH et traités par des associations d'antirétroviraux, dans le traitement préventif et/ou curatif de l'athérosclérose, des maladies coronariennes choisi parmi l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, de la maladie de l'artère carotide, notamment l'accident vasculaire cérébral et l'anévrisme cérébral, de la maladie artérielle périphérique, de l'embolie pulmonaire.
5. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans le traitement de la maladie inflammatoire chronique et/ou résultant d'une infection causée par au moins un agent pathogène et/ou d'une hyperactivation immunitaire systémique et/ou d'un déséquilibre lipidique et/ou d'un dysfonctionnement du transporteur cellulaire du cholestérol, en particulier dans la maladie inflammatoire chronique des tissus relatives au diabète, à l'obésité, au sida, dans la maladie de Crohn, l'insuffisance hépatocellulaire, la stéatose hépatique, la cholécystite, lithiase vésiculaire, dans les maladies auto-immunes, notamment le diabète de type 1, la thyroïdite auto-immune, les hépatopathies auto-immunes, l'uvéite auto-immune et la rétinite auto-immune, le syndrome de Gougerot- Sjôgren, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie, la polymyosite et la connectivité mixte, dans les maladies neurodégénératives, en l'occurence, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique ou maladie de charcot, les démences vasculaires, dans les néphropathies glomérulaires, dans les cancers, notamment ceux associés au tissu adipeux.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui déstructure, restructure la composition lipidique des cellules, notamment des radeaux lipidiques membranaires, cibles des bactéries, des protozoaires parasites et des virus, et empêche de ce fait la stabilisation de ces micro-domaines, la mise en place d'un complexe de fusion, la formation de synapse, l'endocytose, et donc à terme la pénétration de ces agents pathogènes dans les cellules.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la modification de la composition lipidique membranaire selon la revendication 6 altère l'activité fonctionnelle ou dysfonctionnelle des protéines qui s'y trouvent, notamment les récepteurs couplés aux protéines G, et in fine les voies de signalisation cellulaire impliquées dans de nombreux processus physiopathologiques, notamment dans les infections causées par des agents pathogènes, dans le syndrome d'immunodéficience acquise, le cancer, l'obésité, les maladies métaboliques, les maladies auto-immunes et les maladies neurodégénératives.
8. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui diminue ou inhibe le pouvoir infectieux des agents pathogènes, le phénotype inflammatoires des cellules, le stress oxydatif, la sénescence des cellules immunitaires, et augmente la réponse immunitaire innée et adaptative.
9. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans le traitement des infections causées par des agents pathogènes et leurs différents variants, notamment les retrovirus (les lentivirus dont le VIH-1 et VIH-2, les oncovirus, et les spumavirus), le virus de la rougeole, le virus de la grippe, le virus de la variole, le virus de la fièvre jaune, le virus du nil occidental, le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV), l'herpèsvirus humain type 8 (HHV8), le virus d'Ebola, certains rotavirus, certains virus nus, dans le traitement des infections bactériennes, entre autre l'infection à Escherichia Coli, à mycobacterium tuberculosis, le traitement de l'infection à plasmodium falciparum, et dans le traitement des cancers.
10. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans le traitement des cancers, notamment les cancers liés au sida choisis parmi le sarcome de Kaposi, le lymphome de burkitt, le lymphome immunoblastique, le lymphome cérébral primitif, les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH), le cancer du col de l'utérus, et les cancers non classant sida choisi parmi le cancer de la bouche, le cancer de l'estomac, le cancer du côlon, en particulier le cancer invasif du côlon ou colorectal, le cancer du rectum, le cancer anal, le cancer du foie, le carcinome hépatocellulaire, le cancer de la vésicule biliaire, le cancer du pancréas, le cancer du poumon, en particulier l'adénocarcinome du poumon, la leucémie sous la forme chronique ou aiguë, le myélome multiple, le lymphome de Hodgkin, les tumeurs de l'encéphale et d'autres à localisation au niveau du système nerveux, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de l'utérus, le cancer du testicule, le cancer du rein, le cancer de la prostate et le cancer du sein, notamment ceux associés au tissus adipeux, les tumeurs osseuses.
11. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes et, en outre, en mélange ou conditionné séparément au moins un agent antidiabétique et/ou un agent hypolipémiant et/ou un agent anti-infectieux et/ou un agent anticancéreux pour utilisation dans le traitement thérapeutique du diabète, des dyslipidémies, de l'obésité, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaire, des infections causées par des agents pathogènes, des cancers, notamment ceux associées aux tissus adipeux, de manière simultanée, séquencée ou espacée dans le temps.
12. Préparation pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent anti diabétique est choisi parmi les biguanides, les sulfamides hypoglycémiants et les glinides, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les incrétines dont le GLP-1, l'insuline, l'agent hypolipémiant est choisi parmi les statines, les fibrates, l'Ezétimibe, l'acide nicotinique, la cholestyramine, l'agent anti-infectieux est choisi parmi les antirétroviraux, notamment les inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs de fusion et les inhibiteurs d'intégrase, les antibiotiques, les antiparasitaires, les antimycosiques, l'agent anticancéreux est choisi parmi les anti-métabolites (méthotrexate, capécitabine, 5-fluorouracile), les agents alkylants (cisplatine, mitomycine c, busulfan) et les apparentés (melphalan, chloraminophène, cyclophosphamide), les molécules ayant une action sur le fuseau mitotique (vinlastine, vincristine, doxétaxel), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (afatinib, erlotinib, sunitinib), les inhibiteurs de la thréonine kinase (vermurafenib, everolimus, temsirolimus), les agents agissant sur la topo-isomérase (daunombicine, doxorubicine, étoposide), les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de la DNA méthyltransférase, les inhibiteurs de l'histone déacétylase, les immunomodulateurs (les interférons, les corticoïdes, le talimogène), les anticorps monoclonaux (cetuximab, gemtuzumab, trastuzumab, bevacizumab, rituxumab), certains virus génétiquement modifiés qui ciblent préférentiellement les cellules cancéreuses, le gluthation, la vitamine C, le calcium folinate et leurs mélanges, et notamment le mélange de deux desdits agents anticancéreux, les agents radioactifs utilisables en curiethérapie et/ou les métabolites actifs injectables ou ingérables.
PCT/IB2017/057731 2017-01-07 2017-12-07 Composition pharmaceutique utilisée pour traiter les troubles du syndrome métabolique, les maladies infectieuses, et leurs complications. WO2018127748A1 (fr)

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