CN111840262A - 肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用 - Google Patents

肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。本发明提供了肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用，所述肉桂醛衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示。实验结果表明，肉桂醛衍生物在浓度稀释为200μg/mL时仍有抑制新型冠状病毒的作用，以COVID‑19病毒感染Vero E6细胞株作为实验模型，实验结果表明肉桂醛衍生物能在体外细胞模型中有效抑制病毒进入细胞内部，能够抑制病毒的核酸复制，可作为新型冠状病毒感染治疗的候选药物。

Description

肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物 中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及肉桂醛衍生物在制备预防和/或 治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。
背景技术
目前研究发现新型冠状病毒COVID-19与SARS病毒有类似的致病机理， 该病毒表面spike蛋白与人体细胞中的血管紧张素转换酶(ACE-2)受体结合， 从而侵入细胞造成感染，且COVID-19与ACE-2的结合能力是SARS病毒的 10-20倍，这也解释了此病毒的强传染性。ACE-2蛋白在人体各种器官包括肺、 肝脏及小肠等均有分布，使得此病毒的重症感染者出现多器官感染的症状。
迄今为止，针对新型冠状病毒COVID-19尚无有效的特异性药物，现有 的治疗措施仅是针对患者症状进行支持治疗，因此急需一种对新型冠状病毒 COVID-19有抑制作用的药物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病 毒感染药物中的应用，肉桂醛衍生物在体外细胞模型中能够有效抑制病毒进 入细胞内部，能够抑制病毒的核酸复制，可作为新型冠状病毒感染治疗的候 选药物。
本发明的具体技术方案如下：
肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用，所 述肉桂醛衍生物的结构式如通式(I)所示；
Figure BDA0002585386220000021
其中，R1和R2独立地代表H、-OH、包含1至6个碳原子的烷基或卤素 原子；
R3和R4独立地代表H、-OH、包含1至6个碳原子的烷基、包含1至6 个碳原子的烷氧基、硝基或卤素原子；
X代表-CH2OH、-CH2OY、-CHO、-COOZ、-CO-Hal、-CONH2或烷氧基， Y代表Ra或CORa，Ra为包含1至6个碳原子的烷基，Z代表包含1至6个 碳原子的烷基或氢原子，Hal代表卤素原子；
当X为-CHO时，R1、R2、R3和R4中至少有一个不代表H。
优选的，R1和R2独立地代表H、-OH、甲基、乙基、F、Br或Cl；
R3和R4独立地代表H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、F、Br或 Cl；
Ra为甲基或乙基，Z代表甲基或乙基，Hal代表F、Br或Cl。
优选的，式(I)所示肉桂醛衍生物选自式(1)～式(16)；
Figure BDA0002585386220000022
Figure BDA0002585386220000031
优选的，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物用于抑制新型冠状病 毒的活性。
优选的，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物还包括药学上可接受 的辅料。
优选的，所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、填充剂、包衣材料、润 滑剂和崩解剂中的一种或多种。
辅料可为载体或赋形剂。
优选的，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物的剂型选自片剂、胶 囊、凝胶剂或喷雾剂。
本发明预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物可为外用制剂如凝胶剂，还 可为口服制剂如片剂或胶囊，喷雾剂可为口腔喷雾剂或鼻喷雾剂。
综上所述，本发明提供了肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病 毒感染药物中的应用，所述肉桂醛衍生物的结构式如式(I)所示。实验结果 表明，肉桂醛衍生物在浓度稀释为200ppm时仍有抑制新型冠状病毒的作用， 以COVID-19病毒感染Vero E6细胞株作为实验模型，实验结果表明肉桂醛衍 生物能在体外细胞模型中能够有效抑制病毒进入细胞内部，能够抑制病毒的 核酸复制，可作为新型冠状病毒感染治疗的候选药物。并且，肉桂醛衍生物 不易被微生物代谢、降解而失效。肉桂醛衍生物可与药学上可接受的辅料如载体或赋型剂等制成药剂，用于抑制新型冠状病毒的活性，也可以与其他药 物组合使用，起到预防和/或治疗新型冠状病毒感染的作用。
具体实施方式
本发明提供了肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物 中的应用，肉桂醛衍生物在体外细胞模型中能够有效抑制病毒进入细胞内部， 能够抑制病毒的核酸复制，可作为新型冠状病毒感染治疗的候选药物。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发 明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的 所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明肉桂醛衍生物均可通过市售或合成得到。
实施例1肉桂醛衍生物的制备
1、
Figure BDA0002585386220000041
式(13)所示肉桂醛衍生物的制备方法如下：在100mL圆底烧瓶中加入 吡啶5mL、甲苯20mL、对羟基苯甲醛1.5g、丙二酸2.1g(0.02mol)和苯 胺0.3mL，90～95℃加热搅拌反应2h，得亮黄色溶液，冷却至室温，加入 25％K2CO3水溶液20g，搅拌20min，此时析出大量结晶，水浴加热至固体溶 解，趁热分液，水层为黄色溶液，有几层为红色，分出水层，将水层用浓盐 酸酸化调节pH≤2，析出淡黄色固体，减压抽滤，真空干燥，得到产品。产 品经红外光谱、熔点检测，熔点为209～210℃，确定产品为式(13)所示肉桂 醛衍生物。
2、
Figure BDA0002585386220000051
式(10)所示肉桂醛衍生物的制备方法如下：将18mL浓硝酸和50mL冰 乙酸的混合液在5℃以下，3-4h内慢慢滴加到0.42mol(58.43g)肉桂醛和225mL 乙酸酐的混合液中，控制反应温度不超过5℃，磁力搅拌，滴加完毕后停止并 自然升温至室温，静止，得淡黄色液体。用20％的盐酸酸化至有淡黄色沉淀 析出，冷却后有少量淡黄色晶体析出，将其放入冰箱中冷冻，析出大量淡黄 色晶体，经抽滤得针状淡黄色固体，用无水乙醇重结晶，得到产品，干燥后 测得熔点为125.7～126.0℃。
3、
Figure BDA0002585386220000052
式(16)所示肉桂醛衍生物的制备方法如下：称取60g(0.5mol)肉桂醛 加入到装有搅拌装置、回流冷凝装置和温度计的四口烧瓶中，加入65mL冰乙 酸，从恒压滴液漏斗中缓慢地逐滴加入30mL的溴素，保持溶液温度低于-5℃， 待溴素滴加完毕后继续搅拌30min，然后直接进行消除反应。分三次加入40g 碳酸钾，继续搅拌直至没有气泡生成，然后将反应移至80℃的水浴中搅拌反 应1.5h，静置冷却，将反应液倾倒入100mL的蒸馏水中，过滤，重结晶，真 空干燥，得到产品。
以上三种肉桂醛衍生物制备方法作为示例，专利中所用肉桂醛衍生物均 为市面上已有种类，按照常规方法于实验室制备而成。
实施例2肉桂醛衍生物细胞毒性检测
(1)将Vero E6细胞按每孔2×105个种植于96孔细胞培养板，待细胞 贴壁生长均匀后，换成2％FBS细胞培养基；
(2)配置不同浓度药物(原始浓度为5mg/mL)：1:2，1:4，1:8，1:16，1:32，1:64，加入细胞培养48小时，观察细胞的存活程度。结果请参阅表1， 表1表明在肉桂醛衍生物浓度≤312.5μg/mL时，普遍对细胞无毒副作用。
表1药物对细胞毒性测试结果
Figure BDA0002585386220000061
注：+表示出现细胞毒性，±表示部分复孔出现细胞毒性，部分复孔无细胞毒性，-表示未 出现细胞毒性。
实施例3肉桂醛衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)的活性抑制实验
(1)将Vero E6细胞按每孔2×105个种植于96孔细胞培养板，待细胞 贴壁生长均匀后，换成2％FBS细胞培养基；
(2)不同浓度的肉桂醛衍生物加入至病毒(COVID-19)液中(病毒滴 度为100TCID50/0.1mL)，孵育2h后再加入至细胞液中，以不加肉桂醛衍生 物处理的病毒为对照组；
(3)48h后，收集细胞培养上清液，检测不同浓度肉桂醛衍生物处理后 的上清液抗原量，以不加肉桂醛衍生物的病毒组为对照组(抗原量为100％)， 计算清除病毒量50％(EC50)所需肉桂醛衍生物的浓度；
(4)肉桂醛衍生物抑制病毒活性(EC50值)的结果见表2。
实施例4肉桂醛衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)进入抑制实验
(1)将Vero E6细胞按每孔2×105个种植于96孔细胞培养板，待细胞 贴壁生长均匀后，换成2％FBS细胞培养基；
(2)加入200μg/mL肉桂醛衍生物预处理细胞2h后，再加入病毒 (COVID-19)液(病毒滴度为100TCID50/0.1mL)感染细胞，以不加肉桂醛 衍生物预处理的细胞为对照组；
(3)48h后，收集细胞培养上清液，检测上清液抗原量，以病毒感染不 加肉桂醛衍生物的抗原量为100％，通过计算不同肉桂醛衍生物预处理后的细 胞上清液抗原量，得到抑制率；
(4)肉桂醛衍生物对新型冠状病毒(COVID-19)感染细胞抑制作用的 实验结果见表2。
实施例5肉桂醛衍生物保护细胞免疫新型冠状病毒(COVID-19)实验
(1)将Vero E6细胞按每孔2×105个种植于96孔细胞培养板，待细胞 贴壁生长均匀后，换成2％FBS细胞培养基；
(2)加入病毒(COVID-19)液(病毒滴度为100TCID50/0.1mL)感染 细胞，孵育1h后，移除培养基上清，加入200μg/mL不同肉桂醛衍生物，以 不加肉桂醛衍生物的实验组为对照组；
(3)48h后，收集细胞培养上清液，以不加肉桂醛衍生物的抗原量为 100％，通过计算不同肉桂醛衍生物预处理后的细胞上清液抗原量，得到抑制 率；
(4)肉桂醛衍生物对细胞保护作用实验结果见表2。
请参阅表2，为肉桂醛衍生物抗新型冠状病毒(COVID-19)作用的实验 结果。从表2可以看出，实施例3说明肉桂醛衍生物对病毒COVID-19半数 抑制浓度150-300μg/mL，式(7)、式(8)、式(9)、式(10)和式(13)化 合物半抑制浓度较低，说明其有较好的抑制病毒活性的作用；实施例4说明 式(2)、式(7)、式(8)、式(9)、式(11)和式(12)肉桂醛衍生物对于病毒进入细胞有较好的抑制作用，即通过阻止病毒进入细胞的方式来达到抗 病毒的效果；实施例5说明在病毒已经感染细胞后，式(7)、式(11)-式(14) 肉桂醛衍生物有较好的抑制病毒复制的作用，减少病毒对细胞的侵害。因此， 通过以上结果，部分肉桂醛衍生物可以用作开发抗新型冠状病毒(COVID-19) 药物。
表2肉桂醛衍生物抗新型冠状病毒(COVID-19)作用的实验结果
Figure BDA0002585386220000081
Figure BDA0002585386220000091
实施例6制备含肉桂醛衍生物的抗病毒凝胶
抗病毒凝胶中，羟丙甲基纤维素2.5％，卡波姆0.75％，三乙胺0.75％， 甘油5％，丙二醇5％，氢氧化钠0.2％。
取2.5g羟丙甲基纤维素和0.75g卡波姆浸润在5g甘油中，并加入蒸馏水 搅拌放置1h，使其充分溶胀，得到凝胶基质。再在凝胶基质中加入2g 3-甲氧 基-4-羟基肉桂酸，同时加入5g丙二醇和0.75g三乙胺，搅拌均匀，加入0.2g 氢氧化钠调节其pH值至6.8，最后加入蒸馏水至100g，继续搅拌均匀，除去 气泡，即得到含肉桂醛衍生物的抗病毒凝胶。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.肉桂醛衍生物在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用，其特征在于，所述肉桂醛衍生物的结构式如通式(Ⅰ)所示；
Figure FDA0002585386210000011
其中，R1和R2独立地代表H、-OH、包含1至6个碳原子的烷基或卤素原子；
R3和R4独立地代表H、-OH、包含1至6个碳原子的烷基、包含1至6个碳原子的烷氧基、硝基或卤素原子；
X代表-CH2OH、-CH2OY、-CHO、-COOZ、-CO-Hal、-CONH2或烷氧基，Y代表Ra或CORa，Ra为包含1至6个碳原子的烷基，Z代表包含1至6个碳原子的烷基或氢原子，Hal代表卤素原子；
当X为-CHO时，R1、R2、R3和R4中至少有一个不代表H。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1和R2独立地代表H、-OH、甲基、乙基、F、Br或Cl；
R3和R4独立地代表H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、F、Br或Cl；
Ra为甲基或乙基，Z代表甲基或乙基，Hal代表F、Br或Cl。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示肉桂醛衍生物选自式(1)～式(16)；
Figure FDA0002585386210000012
Figure FDA0002585386210000021
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物用于抑制新型冠状病毒COVID-19的活性。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、填充剂、包衣材料、润滑剂和崩解剂中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物的剂型选自片剂、胶囊、凝胶剂或喷雾剂。
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