WO2018124468A1 - 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2018124468A1 PCT/KR2017/012932 KR2017012932W WO2018124468A1 WO 2018124468 A1 WO2018124468 A1 WO 2018124468A1 KR 2017012932 W KR2017012932 W KR 2017012932W WO 2018124468 A1 WO2018124468 A1 WO 2018124468A1
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dapagliflozin
pharmaceutical composition
proline
pharmaceutical
composition
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PCT/KR2017/012932
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권세호
탁진욱
김진철
김용일
박재현
우종수
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한미약품주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising dapagliflozin L-proline as an active ingredient, which exhibits improved dissolution properties of the active ingredient, and which has a simple manufacturing process and little degradation and loss of the active ingredient.
  • Diabetes is one of the leading causes of adult death worldwide, and the number of diabetic patients is increasing rapidly with the increase in the obese population, characterized by hyperglycemia due to excessive glucose production and peripheral insulin resistance.
  • Plasma glucose is usually filtered in the renal glomeruli and actively resorbed in the proximal tubule.
  • Sodium-Glucose linked transporter 2 (SGLT-2) is considered a major transporter involved in the resorption of glucose at this site.
  • SGLT-2 inhibitors are attracting attention as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes, diabetes-related diseases and diabetic complications.
  • Dapagliflozin (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -6- (hydr, one of the SGLT-2 inhibitors Oxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol) is a compound represented by the following formula (1) and is disclosed in US Pat. No. 6,515,117.
  • Korean Patent No. 1493102 discloses (S) -propylene glycol (PG), (R) -PG, ethanol, ethylene glycol (EG), 1: 2 L-proline, 1: 1 L-proline, 1: 1 Crystal structures of dapagliflozin, including L-proline hemihydrate, and 1: 1 L-phenylalanine, are disclosed.
  • dapagliflozin L-proline has excellent efficacy, but has problems such as low dissolution rate in the preparation of pharmaceutical preparations. Therefore, in order to increase the bioavailability of dapagliflozin, it is necessary to improve the dissolution properties of the pharmaceutical formulation containing dapagliflozin L-proline, but there is no satisfactory development of a pharmaceutical formulation. I'm not doing it.
  • Dapagliflozin L has improved dissolution characteristics even at large particle size distribution, and is easy to manufacture and low cost in mass production. There is a need for the development of pharmaceutical preparations comprising proline.
  • the inventors have studied how to improve the dissolution properties of pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin L-proline, and as a result have completed the present invention.
  • an object of the present invention is that dapagliflozin L-proline has a large particle size distribution, that is, dapagliflo, which exhibits excellent dissolution properties even when the d (0.9) of dapagliflozin L-proline is 60 ⁇ m or more. It is to provide a pharmaceutical composition comprising gin L-proline.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising dapagliflozin L-proline as an active ingredient, wherein d (0.9) of the dapagliflozin L-proline is 60 ⁇ m or more.
  • the d (0.9) of the dapagliflozin L-proline may be 60 ⁇ m or more and 120 ⁇ m or less.
  • the dapagliflozin L-proline may be included in 0.1 to 20% by weight of the total weight of the composition, the dapagliflozin L-proline may be included in 5 to 20 mg as dapagliflozin.
  • the pharmaceutical composition provided in the present invention may include one or more solubilizers, preferably may include one or more solubilizers selected from the group consisting of Poloxamer 407, Polyoxyl 100 stearate and Polysorbate 65.
  • the HLB value of the solubilizer is preferably 5 to 25.
  • the solubilizer may be included in an amount of 0.1 to 20% by weight based on the total weight of the composition, preferably solid at room temperature and 0.1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition provided in the present invention may include one or more disintegrants, and may preferably include one or more disintegrants selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate. have.
  • the disintegrant may be included in 0.1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in an oral dosage form, the oral dosage form may be a tablet.
  • the pharmaceutical formulation may have a dissolution rate of dapagliflozin L-proline of 80% or more within 15 minutes, preferably within 10 minutes when tested in dissolution in a pH 4.5 test solution according to the second method of the U.S. pharmaceutical dissolution test item.
  • the dissolution rate of dapagliflozin L-proline may be at least 80%.
  • the dissolution rate of dapagliflozin L-proline within 30 minutes can be at least 90%.
  • the pharmaceutical preparation may be for the prevention or treatment of diabetes mellitus, diabetes-related diseases and diabetic complications.
  • the pharmaceutical composition comprising dapagliflozin L-proline according to the present invention is excellent in dissolution properties of active ingredients even when d (0.9) of dapagliflozin L-proline is 60 ⁇ m or more, and is produced during mass production. The process is easy and has the advantage of low loss of active ingredients. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes mellitus, diabetes-related diseases and diabetic complications with excellent quality and bioabsorption rate.
  • Example 1 is a graph showing the dissolution rate of dapagliflozin L-proline in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution rate of dapagliflozin L-proline in Examples 1 to 3, and Comparative Examples 3 and 4.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising dapagliflozin L-proline, wherein d (0.9) of the dapagliflozin L-proline is 60 ⁇ m or more.
  • d (0.9) of dapagliflozin L-proline may be 60 ⁇ m or more and 120 ⁇ m or less.
  • Dapagliflozin L-proline usable in the present invention is a crystalline complex of formula (2).
  • the dapagliflozin L-proline of the present invention may be a 1: 2 crystalline complex.
  • the particle size of the drug is expressed based on the particle size distribution.
  • d (0.9) represents the particle size distribution of the drug obtained by measuring the particle diameter of the drug by a cumulative curve, the particle diameter at the point where the weight is 90% by accumulating in the order of the smallest particle size.
  • the particle size of dapagliflozin L-proline can be measured using a commercially available device according to the laser diffraction and scattering method based on Mie theory.
  • a commercially available apparatus such as HELOS (Helium-neon Laser for Optical Spectrometry, Sympatec company) laser diffraction apparatus.
  • HELOS Helium-neon Laser for Optical Spectrometry, Sympatec company
  • the measuring method can be any of a dry method and a wet method, the following example showed the result measured using the dry method.
  • compositions comprising dapagliflozin L-proline in the present invention may comprise one or more solubilizers.
  • the solubilizer may be included in 0.1 to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutically acceptable solubilizers include almond oil, castor oil, corn oil, cottonseed oil, ethanol, glycerin, glyceryl monostearate, olive oil, peanut oil, polyethylene glycol, propylene glycol, soybean oil, solvents, and the like.
  • Ethylene oleate ethylene glycol palmitostearate, glycerin, glyceryl monostearate, hydroxypropyl cellulose, isopropyl myristate, lecithin, medium chain glycerides, monoethanolamine, oleic acid, propylene glycol, polyoxyethylene alkyl Ethers, polyoxyethylene castor oil glycosides, Polyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene stearate, propylene glycol alginate, sorbitan fatty acid ester, stearic acid, sunflower oil, triethanolamine and the like.
  • the solubilizer used in the present invention may be provided in one or a mixture of two or more of them, preferably a solubilizer having an HLB value of 5 to 25, more preferably Poloxamer 407, Polyoxyl 100 stearate and Polysorbate One or more solubilizers selected from the group consisting of 65 may be used.
  • the HLB value is an abbreviation of 'hydrophile-lipophile balance' and is an index indicating a balance between hydrophilicity and lipophilic (hydrophobicity) of a solubilizer.
  • the present inventors have found that dissolution rate is remarkably improved even when the particle size distribution of dapagliflozin L-proline is large, when a solubilizer using an HLB value is in the range of 5 to 25.
  • the pharmaceutical composition comprising dapagliflozin L-proline in the present invention may include one or more disintegrants.
  • the disintegrant may be included in 0.1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the disintegrants include crospovidone, pregelatinized starch, corn starch, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium starch glyconate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate, starch, starch It may be selected from the group consisting of gelatinized starch, alginic acid or its sodium salt or a combination thereof, but is not limited thereto.
  • the dose of dapagliflozin L-proline may vary depending on the age, sex, weight, degree of disease, and route of administration of the patient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises dapagliflozin L-proline at 0.1 to 20% by weight of the total weight of the composition, and may be included at 5 to 20 mg as dapagliflozin.
  • dapagliflozin L-proline of the present invention can be used in combination with a diabetic agent, a diabetic complication agent, a hyperlipidemia agent, an antihypertensive agent, etc. with different mechanisms of action.
  • Combination treatments for diabetes and diabetic complications include alpha-glucosidase inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin sensitizers, cannabinoid receptors -1 antagonists (cannabinoid receptor 1 antagonist), DPP-IV inhibitor (DPP-IV inhibitor).
  • the following agents can be used as a combination therapeutic agent, but it is not limited to these.
  • Alpha-glucosidase inhibitors have an effect of delaying the absorption of carbohydrates in the gut, and include acarbose, avoglibose, emiglitate, miglitol, and the like.
  • the biguanide drug is metformin, and buformin and phenformin are also examples.
  • Insulin secretagogues can be divided into sulfonyl urea drugs and non-sulfonylurea drugs (glybenclamide, glyburide), glipizide, and glycazide ( gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glipropuride, glibornuride ), Gliquidone, glisentide, glisolamide, glisolamide, glisoxepide, glyclopyamide, glycylamide and glypentide And the like belong to the drug of the sulfonyl urea structure, repaglinide, nateglinide and the like belong to the drug of the non-sulfonyl urea structure.
  • the cannabinoid receptor-1 antagonist is a relatively recently developed drug target that inhibits excessive activity of endogenous cannabinoids and regulates body weight, energy balance as well as sugar and lipid metabolism. Acts on cannabinoid receptor-1 (CB1 receptor).
  • DPP-IV inhibitors rapidly cleave GLP-1, which stimulates glucose-dependent insulin secretion from pancreatic ⁇ -cells and increases the pancreatic ⁇ -cell population, and results in cytagliptin, bilagliptin, saxagliptin, linagle Liptin, anagliptin, allogliptin and gemigliptin.
  • the dapagliflozin L-proline of the present invention is particularly one or more agents selected from the group consisting of metformin, citagliptin, bilagliptin, saxagliptin, linagliptin, anagliptin, allogliptin and gemigliptin It can be used together.
  • Combination drugs for treating hyperlipidemia and hypertension include hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, fibrate compounds, squalene synthase inhibitors, acylcoenzyme A: cholesterol acyl transferase inhibitors, low specific lipoprotein receptor promoters, microsomes
  • One or more agents may be selected from the group consisting of triglyceride transfer protein inhibitors, appetite suppressants, calcium ion channel blockers, beta-adrenergic receptor blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains dapagliflozin L-proline as an active ingredient, and may further include conventional pharmaceutically acceptable carriers, excipients, binders, lubricants and the like. In addition, it may be formulated as a preparation for oral administration or parenteral administration such as tablets, capsules, beads, beadlets, granules, pills, troches, solutions, suspensions, and the like conventional in the pharmaceutical field. .
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may further include a pH adjusting agent, suspending agent, preservative, flavoring agent, colorant, sweetener, adsorbent and the like as necessary.
  • a pH adjusting agent suspending agent, preservative, flavoring agent, colorant, sweetener, adsorbent and the like.
  • the content of such additives is not particularly limited in the present invention and may be appropriately adjusted as necessary.
  • the tablet is dapagliflo within 15 minutes of the dissolution test in a pH 4.5 test solution according to Method 2 of the U.S. Pharmacopoeia Dissolution Test Item.
  • the dissolution rate of gin L-proline can be at least 80%, preferably within 10 minutes can be at least 80%.
  • the dissolution rate may also be greater than 90% within 30 minutes.
  • the second method of the US Pharmacopeia dissolution test item means a paddle method (Paddle)
  • pH acetate test solution may be used as a sodium acetate (Sodium Acetate) solution.
  • the tablet comprises mixing dapagliflozin L-proline and a pharmaceutically acceptable additive to form granules and tableting the granules into tablets. It may be prepared by a manufacturing method.
  • the granules may be prepared by conventional wet granulation or dry granulation methods known in the art.
  • the tablet may be prepared by a direct tableting method, and may be tableted using a tableting machine, which is commonly used for tableting, for example, a rotary tableting machine.
  • the tablet may be prepared by mixing dapagliflozin L-proline and a solubilizer such as primary dry granules; Preparing final granules by mixing the primary dry granules and a disintegrant; And it may be prepared by a manufacturing method comprising the step of tableting the final granules as a tablet.
  • a manufacturing method comprising the step of tableting the final granules as a tablet.
  • dapagliflozin L-proline 1 2 crystalline complex (Hanmi Precision, Korea) in the composition of Table 1.
  • the particle size distribution of dapagliflozin L-proline is 60 ⁇ d (0.9) ⁇ 120, where the particle size unit is ⁇ m.
  • Dapagliflozin L-proline was mixed with mannitol, lactose and microcrystalline cellulose in each solubilizer, and then compacted using a roller compactor (TF-1-A60, Freund vector, USA) and then sieved to 20 mesh.
  • the first dry granules were prepared by sieving.
  • Crospovidone, silicon dioxide and magnesium stearate were added to the prepared primary granules and mixed to prepare final granules.
  • the final granules were compressed using a rotary tablet press (GRC-18, Sejong Machinery, Korea) to contain 15.6 mg (10 mg as dapagliflozin) as dapagliflozin L-proline in one tablet. Tablets containing pagliflozin L-proline were prepared.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 1st dry granule Dapagliflozin L-Proline 15.6 15.6 15.6 Mannitol 100.0 100.0 100.0 Microcrystalline cellulose 50.0 50.0 50.0 Lactose 50.0 50.0 50.0 Poloxamer 407 (HLB: 18 ⁇ 23) 10 - - Polyoxyl 100 stearate (HLB: 18.8) - 10 - Polysorbate 65 (HLB: 10.5) - - 10 Final granulation Crospovidone 10.0 10.0 10.0 10.0 Silicon dioxide 3.4 3.4 3.4 Magnesium stearate 2.0 2.0 2.0 Total weight (mg) 241.0 241.0 241.0 241.0 241.0
  • dapagliflozin tablet in the same manner as in Example 1 with the composition of Table 2.
  • the particle size distribution of dapagliflozin L-proline is 60 ⁇ d (0.9) ⁇ 120, where the particle size unit is ⁇ m.
  • Comparative Example 1 Comparative Example 2 1st dry granule Dapagliflozin L-Proline 15.6 15.6 Mannitol 100.0 100.0 Microcrystalline cellulose 50.0 50.0 Lactose 50.0 50.0 Final granulation Crospovidone - 10.0 Silicon dioxide 3.4 3.4 Magnesium stearate 2.0 2.0 Total weight (mg) 221.0 231.0
  • dapagliflozin tablet in the same manner as in Example 1 with the composition of Table 3.
  • the particle size distribution of dapagliflozin L-proline is 60 ⁇ d (0.9) ⁇ 120, where the particle size unit is ⁇ m.
  • Comparative Example 3 Comparative Example 4 1st dry granule Dapagliflozin L-Proline 15.6 15.6 Mannitol 100.0 100.0 Microcrystalline cellulose 50.0 50.0 Lactose 50.0 50.0 Poloxamer 188 (HLB: 29) 10 - Brij 72 (HLB: 4.9) - 10 Final granulation Crospovidone 10.0 10.0 Silicon dioxide 3.4 3.4 Magnesium stearate 2.0 2.0 Total weight (mg) 241.0 241.0 241.0
  • Dissolution time (minutes) 0 5 10 15 20 30 Dissolution rate (%)
  • Example 1 0 61 89 95 98 99
  • Example 2 0 57 85 95 99 100
  • Example 3 0 69 87 97 100
  • Comparative Example 1 0 19
  • 43 66 78 80
  • Comparative Example 2 0 35
  • 54 69
  • 80 Comparative Example 3 0 41
  • 66 79 83 Comparative Example 4 0 21 55 78 88 89
  • Comparative Example 1 which showed the same particle size distribution of dapagliflozin L-proline but did not use crospovidone as a disintegrant, the dissolution rate was 10% in 43 minutes and 66% in 15 minutes, respectively. The dissolution property was lower than that of Comparative Example 2 added.
  • the dissolution properties are improved in the pharmaceutical composition further comprising a solubilizer and a disintegrant having an HLB value of 5 to 25, thereby increasing dapagliflo It can increase the absorption rate of gin in vivo and can be used as a prophylactic or therapeutic agent for high quality diabetes, diabetes-related diseases and diabetic complications.

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Abstract

본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물은 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상의 큰 입도 분포를 가지는 경우에도 우수한 용출 특성을 가지며, 제조공정이 간단하며 유효성분의 손실이 적은 장점을 제공한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 용출률 및 생체 흡수율이 우수한 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.

Description

다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 유효성분의 개선된 용출 특성을 나타내며 제조공정이 간편하고 유효성분의 분해 및 손실이 적은, 다파글리플로진 L-프롤린을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다. 혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2(Sodium-Glucose linked transporter 2)는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.
따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목 받고 있다.
SGLT-2 억제제 중 하나인 다파글리플로진(Dapagliflozin, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)은 하기 화학식 1의 화합물로서, 미국특허 제6,515,117호에 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017012932-appb-I000001
또한, 대한민국 등록특허 제1493102호에는 (S)-프로필렌 글리콜(PG), (R)-PG, 에탄올, 에틸렌 글리콜(EG), 1:2 L-프롤린, 1:1 L-프롤린, 1:1 L-프롤린 반수화물, 및 1:1 L-페닐알라닌을 포함하는 다파글리플로진의 결정 구조물들이 개시되어 있다.
이 중, 다파글리플로진 L-프롤린의 경우 그 효능은 우수하지만 약제학적 제제의 제조 시 낮은 용출률 등의 문제점을 갖는다. 따라서, 다파글리플로진의 생체내 이용률을 높이기 위해서는 상기 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 제제의 용출 특성을 개선할 필요가 있으나, 아직까지 만족할 만한 약제학적 제제의 개발은 이루어지지 않고 있는 실정이다.
입자 크기를 감소시켜 표면적을 증가시킴으로써 향상된 용출률을 갖도록 할 수 있다. 하지만 화합물을 가능한 한 작은 크기로 분쇄하는 것이 언제나 바람직한 것은 아니다. 미분화를 위한 추가적인 분쇄 공정이 필요하며, 미세하게 분쇄된 물질들이 기계 내부에서 덩어리를 형성할 수 있기 때문에 캡슐 충전 또는 정제 제조에 있어서 추가적인 비용을 초래할 수 있다. 또한 분쇄 공정에서 물리적인 열과 압력이 발생하여, 화합물의 화학적 변성을 초래할 수 있으며, 미분화 된 화합물을 회수할 때 손실이 발생할 수 있다.
이에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 개선하기 위해서 입자 크기를 감소시키는 대신, 큰 입도분포에서도 개선된 용출 특성을 가지며 대량생산시 제조공정이 용이하고 비용이 저렴한, 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 제제의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물의 용출 특성을 향상시킬 수 있는 방법에 관하여 연구하였고, 그 결과 본 발명을 완성하였다.
입자 크기를 감소시켜 표면적을 증가시킴으로써 용출률을 개선하는 방안을 찾을 수도 있으나, 이는 추가적인 분쇄 공정을 필요로 하고 제조공정을 복잡하게 하여 과도한 비용을 발생시킬 수 있으며, 미분화된 유효성분을 회수하는 과정에서 유효성분의 손실이 발생할 수 있고, 이러한 분쇄 과정에서 유효물질의 화학적 변성을 초래할 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 다파글리플로진 L-프롤린이 큰 입도분포를 갖는 경우, 즉 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상인 경우에도 우수한 용출 특성을 나타내는 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상인 경우에도 우수한 용출 특성을 나타내는 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명은 활성성분으로 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하고, 상기 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)는 60μm 이상 120μm 이하일 수 있다.
상기 다파글리플로진 L-프롤린은 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량 %로 포함될 수 있으며, 상기 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로 5 내지 20 mg으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 가용화제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 Poloxamer 407, Polyoxyl 100 stearate 및 Polysorbate 65으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 가용화제를 포함할 수 있다. 상기 가용화제의 HLB 값은 5 내지 25인 경우가 바람직하다.
상기 가용화제는 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량 %로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 상온에서 고체상이며 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량 %로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량 %로 포함될 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 경구투여 형태로 제형화 될 수 있으며, 상기 경구투여 형태는 정제일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 미국약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험시, 15분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 80% 이상일 수 있으며, 바람직하게는 10분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 80% 이상일 수 있다. 또한, 30분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 90% 이상일 수 있다.
또한, 상기 약제학적 제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용일 수 있다.
본 발명에 따른 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물은 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상인 경우에도 유효성분의 용출 특성이 우수하며, 대량생산시 제조공정이 용이하며, 유효성분의 손실이 적은 장점을 가진다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 품질 및 생체 흡수율이 우수한 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.
도 1은 실시예 1, 및 비교예 1 및 2에서 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 3, 및 비교예 3 및 4에서 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 나타낸 그래프이다.
당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진 L-프롤린의 경우, 그 효능은 우수하지만 약제학적 제제의 제조 과정에서 용출률 개선 등의 해결해야 할 문제점을 가진다.
상기 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 개선하기 위하여, 미세하게 분쇄하는 방안이 있으나, 이는 제조 공정의 복잡성, 미세하게 분쇄된 물질이 기계 내에서 덩어리를 형성하는 제조 공정상의 문제, 미분화된 유효성분의 손실, 분쇄과정에서 물리적인 열과 압력의 발생으로 인한 유효성분의 화학적 변성 등을 초래할 수 있는 문제점이 있다.
그러나, 본 발명자의 연구에 따르면 HLB 5 내지 25의 가용화제를 사용하는 경우, 놀랍게도 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상인 경우에도 용출률이 상당히 개선된다는 것을 발견하였다.
본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하고, 상기 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이 때, 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상 120μm 이하 일 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 다파글리플로진 L-프롤린은 하기 화학식 2의 결정질 복합체이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2017012932-appb-I000002
(상기 화학식 2에서, x는 1 또는 2이고, y는 0 또는 1이다)
바람직하게, 본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린은 1:2 결정질 복합체일 수 있다.
본 발명에서 약물의 입도는 입도 분포(particle size distribution)를 기준으로 표현된다. 본 발명에서 d(0.9)는 약물의 입자 지름을 측정하여 얻어지는 약물의 입도 분포를 누적곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 중량이 90%가 되는 지점의 입자 지름을 의미한다.
본 발명에서 다파글리플로진 L-프롤린의 입도는 Mie 이론에 의거한 레이저회절ㆍ산란법에 따라 시판 장치를 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, HELOS(Helium-neon Laser for Optical Spectrometry, Sympatec 社) 레이저 회절 장치 등의 시판 장치를 이용하여 측정할 수 있다. 이 장치는 헬륨-네온 레이저빔을 입자에 조사하면 산란이 일어나 디텍터에 광 산란 패턴이 나타나고, 이 광 산란 패턴을 Mie 이론에 따라 해석함으로써 입자 지름 분포를 구하는 것이다. 측정법은 건식 및 습식법 중 어느 것이라도 가능하지만, 하기 실시예에서는 건식법을 이용하여 측정한 결과를 나타냈다.
본 발명에서 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 가용화제를 포함할 수 있다.
이때, 상기 가용화제가 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량 %로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %로 포함될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 가용화제는 아몬드오일, 카스터오일, 옥수수기름, 면실유, 에칠올레이트, 글리세린, 글리세릴모노스테아레이트, 올리브유, 땅콩기름, 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜, 콩기름 등의 용제, 소수성인 유효성분을 그 관능기의 하나와 결합시키고 친수성 관능기는 남겨두었다가 물과 만날 경우 친수성기를 통해 물에 신속히 용해됨으로써 난용성 물질을 가용화시키는 역할을 하는 아라비아 검, 세토스테아릴알콜, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 에칠올레이트, 에칠렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세릴모노스테아레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 이소프로필미리스테이트, 레시친, 미디움체인글리세라이드, 모노에탄올아민, 올레인산, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에칠렌알킬에테르, 폴리옥시에칠렌피마자유배당체, 폴리에칠렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌스테아레이트, 프로필렌글리콜알기네이트, 소르비탄지방산에스테르, 스테아린산, 해바라기유, 트리에탄올아민 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 가용화제는 이들 중의 하나 또는 둘 이상의 혼합물로 제공될 수 있으며, 바람직하게는 HLB 값이 5 내지 25인 가용화제를 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 Poloxamer 407, Polyoxyl 100 stearate 및 Polysorbate 65으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 가용화제를 사용할 수 있다.
이때, HLB 값은 ‘hydrophile-lipophile balance(친수성-친유성 비)’의 약어로 가용화제의 친수성과 친유성(소수성)의 균형을 나타내는 지표이다. HLB 값이 작을수록 분자 전체로서 친유성이 강하게 나타나고 커질수록 친수성이 강하다.
본 발명자는 HLB 값이 5 내지 25 범위에 속하는 가용화제를 사용했을 때, 다파글리플로진 L-프롤린의 입도분포가 큰 경우에도 용출률이 현저하게 개선되는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명에서 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량 %로 포함될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
상기 다파글리플로진 L-프롤린의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중, 병증의 정도, 투여경로에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 다파글리플로진 L-프롤린을 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량% 로 포함하며, 다파글리플로진으로서 5 내지 20 mg으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린은 상이한 작용 기전의 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제 등과 병용하여 사용될 수 있다.
병용가능한 당뇨병 및 당뇨병성 합병증 치료제로는, 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor), 비구아니드 약물(Biguanide), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist), DPP-IV 억제제(DPP-IV inhibitor) 등이 있다.
병용가능한 치료제로서 하기와 같은 약제를 사용할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
알파-글루코시다제 억제제는 내장에서 탄수화물의 흡수를 지연시키는 작용을 나타내며, 아카보스(agarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate), 미글리톨(miglitol) 등이 이에 속한다.
비구아니드 약물로는 메트포르민(metformin)이 대표적이며, 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin)도 이에 속한다.
인슐린 분비 촉진제로는 술포닐 우레아 구조의 약물과 비-술포닐 우레아 약물(Non-sulfonylurea)로 구분될 수 있는데, 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide) 및 글리펜티드(glipentide) 등이 술포닐 우레아 구조의 약물에 속하고, 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide) 등은 비-술포닐 우레아 구조의 약물에 속한다.
카나비노이드 수용체-1 길항제는 비교적 최근에 개발된 약물 타깃으로 내인성 카나비노이드(endocannabinoid)의 과도한 활성을 억제하여 체중, 에너지 균형 조절 뿐만 아니라 당 및 지질 대사를 조절하는 특징이 있고, 중추 및 말초에 존재하는 카나비노이드 수용체-1(cannabinoid receptor-1; CB1 receptor)에 작용한다.
DPP-IV 억제제는 췌장 β-세포로부터의 글루코스-의존적 인슐린 분비를 자극하고 췌장 β-세포 집단을 증가시키는 GLP-1을 신속하게 절단하며, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 알로글립틴 및 제미글립틴 등이 이에 속한다.
본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린은 특히 메트포르민, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 알로글립틴 및 제미글립틴으로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 약제와 병용할 수 있다.
병용가능한 고지혈증 및 고혈압 치료제로는 히드록시메틸글루타릴코엔자임 A 환원 효소 저해제, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 저해제, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해제, 저비중 리포 단백질 수용체 촉진제, 마이크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해제, 식욕억제제, 칼슘이온 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 선택할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다파글리플로진 L-프롤린을 유효성분으로 함유하고, 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 활택제 등을 추가로 첨가할 수 있다. 또한, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화될 수 있다.
이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 제제가 정제일 경우, 상기 정제는 미국약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험시 15분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 80% 이상일 수 있으며, 바람직하게 10분 이내에 용출률이 80% 이상일 수 있다. 또한 30분 이내에 용출률이 90% 이상일 수 있다.
이때, 상기 미국약전 용출시험 항목의 제2법은 패들법(Paddle)을 의미하며, pH 4.5 시험액으로는 초산염(Sodium Acetate) 용액을 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제가 정제일 경우, 상기 정제는 다파글리플로진 L-프롤린 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 과립을 형성하는 단계 및 상기 과립을 정제로 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
이때 상기 과립은 당업계에 공지된 통상적인 습식과립법 또는 건식과립법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 정제는 직접 타정법에 의하여 제조될 수 있으며, 타정을 위해서는 통상적으로 사용되는 타정기, 예를 들어 로타리 타정기를 이용하여 타정할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제는 다파글리플로진 L-프롤린 및 가용화제 등을 혼합하여 1차 건식과립을 제조하는 단계; 상기 1차 건식과립 및 붕해제 등을 혼합하여 최종 과립을 제조하는 단계; 및 상기 최종 과립을 정제로 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 이와 같은 제조방법에 의하여 정제를 제조할 경우, 타정의 효율성을 증가시켜, 일정한 정제 경도의 확보와 캡핑 및 라미네이팅과 같은 불량을 방지하여 생산성 개선의 효과를 확보할 수 있어 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
[실시예]
실시예 1 내지 3: 다파글리플로진 정제의 제조
하기 표 1의 조성으로 다파글리플로진 L-프롤린 1:2 결정질 복합체(한미정밀, 한국)를 포함하는 정제를 제조하였다. 다파글리플로진 L-프롤린의 입도분포는 60≤d(0.9)<120 이며, 여기서 입도 단위는 μm이다.
다파글리플로진 L-프롤린을 만니톨, 락토오스 및 미결정셀룰로오스와, 각각의 가용화제에 혼합한 후, 롤러컴팩터(TF-1-A60, Freund vector, 미국)를 이용하여 컴팩팅 후 20 메쉬 체로 체과하여 1차 건식과립을 제조하였다.
제조된 1차 과립에 크로스포비돈, 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
상기 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 타정하여, 1정에 다파글리플로진 L-프롤린으로서 15.6 mg(다파글리플로진으로서 10 mg)을 포함하는 다파글리플로진 L-프롤린이 함유된 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량(mg)
실시예1 실시예2 실시예3
1차 건식과립 다파글리플로진 L-프롤린 15.6 15.6 15.6
만니톨 100.0 100.0 100.0
미결정셀룰로오스 50.0 50.0 50.0
락토오스 50.0 50.0 50.0
Poloxamer 407 (HLB : 18~23) 10 - -
Polyoxyl 100 stearate (HLB : 18.8) - 10 -
Polysorbate 65 (HLB : 10.5) - - 10
최종과립 크로스포비돈 10.0 10.0 10.0
이산화규소 3.4 3.4 3.4
스테아르산 마그네슘 2.0 2.0 2.0
총 중량(mg) 241.0 241.0 241.0
비교예 1 및 2: 다파글리플로진 정제 제조
하기 표 2의 조성으로 실시예 1과 동일한 방법으로 다파글리플로진 정제를 제조하였다. 다파글리플로진 L-프롤린의 입도분포는 60≤d(0.9)<120 이며, 여기서 입도 단위는 μm이다.
구성 성분 함량(mg)
비교예1 비교예2
1차 건식과립 다파글리플로진 L-프롤린 15.6 15.6
만니톨 100.0 100.0
미결정셀룰로오스 50.0 50.0
락토오스 50.0 50.0
최종과립 크로스포비돈 - 10.0
이산화규소 3.4 3.4
스테아르산 마그네슘 2.0 2.0
총 중량(mg) 221.0 231.0
비교예 3 및 4: 다파글리플로진 정제 제조
하기 표 3의 조성으로 실시예 1과 동일한 방법으로 다파글리플로진 정제를 제조하였다. 다파글리플로진 L-프롤린의 입도분포는 60≤d(0.9)<120 이며, 여기서 입도 단위는 μm이다.
구성 성분 함량(mg)
비교예3 비교예4
1차 건식과립 다파글리플로진 L-프롤린 15.6 15.6
만니톨 100.0 100.0
미결정셀룰로오스 50.0 50.0
락토오스 50.0 50.0
Poloxamer 188 (HLB : 29) 10 -
Brij 72 (HLB : 4.9) - 10
최종과립 크로스포비돈 10.0 10.0
이산화규소 3.4 3.4
스테아르산 마그네슘 2.0 2.0
총 중량(mg) 241.0 241.0
시험예 1: 용출률 비교 평가
미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 제2법 (Paddle)에 따라 pH 4.5 초산염 용액 1000 ml를 이용하여 용출 온도 37℃, 회전수 60 rpm 으로 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 4의 정제들에 대한 용출시험을 실시하였다.
시험 시작 후 0, 5, 10, 15, 20 및 30 분에 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고 다파글리플로진 용출률을 계산하여 하기 표 4, 및 도 1 및 도 2에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 4.2 ㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Zorbax SB-C8, Agilent Zorbax사)
- 컬럼 온도: 25℃
- 시료 주입량: 10 μL
- 이동상: pH 7.2 인산염 /아세토니트릴 = 60/40 (v/v)
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 240 nm)
용출시간 (분)
0 5 10 15 20 30
용출률 (%) 실시예1 0 61 89 95 98 99
실시예2 0 57 85 95 99 100
실시예3 0 69 87 97 100 100
비교예1 0 19 43 66 78 80
비교예2 0 35 54 69 80 83
비교예3 0 41 66 79 83 88
비교예4 0 21 55 78 88 89
상기 표 4의 결과를 보면, 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60 μm 내지 120μm 이며 HLB값이 5 내지 25인 가용화제를 사용한 실시예 1 내지 3의 경우, 10분 내 용출률이 85% 이상으로 우수한 용출 특성을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 반면, 동일한 다파글리플로진 L-프롤린의 입도 분포를 보이지만 가용화제를 사용하지 않은 비교예 2의 경우, 10분 내 용출률이 54%, 15분 내 용출률이 69%로 나타나 가용화제를 첨가한 경우에 비하여 현저히 낮은 용출 특성을 보였다.
또한, 동일한 다파글리플로진 L-프롤린의 입도 분포를 보이지만 붕해제로 크로스포비돈을 사용하지 않은 비교예 1의 경우, 10분 내 용출률이 43%, 15분 내 용출률이 66% 로 나타나 붕해제를 첨가한 비교예 2에 비하여 낮은 용출 특성을 보였다.
도 1을 참조하면, 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 동일할 때, 붕해제를 첨가한 경우 및 가용화제를 첨가한 경우에 우수한 용출 특성을 나타내는 것을 알 수 있다.
가용화제의 HLB값에 따른 용출 특성을 비교하기 위하여, 실시예 1 내지 3과 비교예 3 및 4를 비교하면, 29의 높은 HLB값을 갖는 가용화제를 사용한 비교예 3과 4.9의 낮은 HLB를 갖는 가용화제를 사용한 비교예 4의 경우 10분내 용출률이 70% 이하, 15분내 용출률이 80% 이하로 나타나, HLB 값이 5 내지 25인 가용화제를 사용한 실시예 1 내지 3에 비해 낮은 용출 특성을 나타내었다. 도 2를 참조하면, HLB값이 5 내지 25 범위에 해당하는 가용화제를 사용하는 경우 더욱 우수한 용출 특성을 나타내는 것을 알 수 있다.
이와 같이 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60 μm 이상인 경우, HLB값 5 내지 25의 가용화제 및 붕해제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물에서 용출 특성이 개선되어 다파글리플로진의 생체내 흡수율을 높일 수 있으며, 우수한 품질의 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하고,
    상기 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다파글리플로진 L-프롤린의 d(0.9)가 60μm 이상 120μm 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 가용화제를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 가용화제는 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 가용화제는 상온에서 고체상이며 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 가용화제의 HLB 값이 5 내지 25인 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 가용화제가 Poloxamer 407, Polyoxyl 100 stearate 및 Polysorbate 65으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 붕해제를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 붕해제가 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 다파글리플로진 L-프롤린은 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로 5 내지 20 mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항의 약제학적 조성물은 경구투여 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 경구투여 형태가 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제13항에 있어서, 미국약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험 시, 15분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  16. 제13항에 있어서, 미국약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험 시, 30분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 90% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  17. 제13항에 있어서, 미국약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험 시, 10분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제 및 고혈압 치료제로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 약제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약제는 하나 이상의 당뇨병 치료제 또는 당뇨병성 합병증 치료제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 약제는 메트포르민, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 알로글립틴 및 제미글립틴으로 이루어지는 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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