WO2014133329A1 - 관절염 치료용 복합 제제 - Google Patents

관절염 치료용 복합 제제 Download PDF

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WO2014133329A1
WO2014133329A1 PCT/KR2014/001604 KR2014001604W WO2014133329A1 WO 2014133329 A1 WO2014133329 A1 WO 2014133329A1 KR 2014001604 W KR2014001604 W KR 2014001604W WO 2014133329 A1 WO2014133329 A1 WO 2014133329A1
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WO
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aceclofenac
tablet
pharmaceutical formulation
component
granules
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PCT/KR2014/001604
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English (en)
French (fr)
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김관영
김웅식
이해인
신호철
김용혁
김훈택
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에스케이케미칼 주식회사
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    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation containing a combined herbal powder comprising a gastric gland, hwahwahwa and hagocho and aceclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Joints are composed of cartilage, articular capsule, synovial membrane, ligaments, tendons, muscles, etc., so that the bones can move smoothly between bones and absorb shocks generated by movement. Arthritis is caused by inflammation of a joint due to various causes, a typical symptom caused by this is joint pain.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, selective COX-2 inhibitors, and narcotic analgesics are commonly used as acute analgesics to control pain caused by inflammation caused by joints. Joins tablets sold by SK Chemicals as chronic arthritis drugs Etc. are used.
  • Joins tablets are complex herbal powders that contain the gastrointestinal tract, nectarine, and hazelnut.
  • the herbal composition for protecting joints containing such gastric glands, cheonhwabun and hagocho is described in Korean Patent No. 180,567 and the like.
  • the complex composition of the above-mentioned urea, Sunhwa, and Hagocho extracts, which are the main components contained in the joining tablet, are referred to below as 306X.
  • joins tablets containing 306X as a main ingredient have low side effects and high effects, and are widely used in arthritis, the characteristics of herbal medicines are limited in treating acute pain and it is essential to compensate for acute pain. . Therefore, in recent years, such cases of chronic arthritis treatment and acute analgesic agents have been increased, and the necessity of developing a combination of fixed unit dosage forms including all of them is increasing. However, the actual combinations of these agents have not been developed and sold.
  • Aceclofenac which has a chemical structure of 2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid as an antisteroidal anti-inflammatory drug, is known to have excellent effects on rheumatoid arthritis and osteoarthritis as an anti-inflammatory drug.
  • the effect of pharmacologically reducing prostaglandin E2 in synovial fluid and the mechanism of inhibiting the production of prostaglandin E2 by polymorphonuclear leukocytes or mononuclear cells is effective. It is.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical preparation containing a combination of 306X, a complex anti-inflammatory composition of the gastrointestinal tract, cheonhwamin and haejucho, which has a high arthritis treatment effect and excellent joint protection effect, and aceclofenac, an acute anti-inflammatory analgesic. That is, the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical preparation for treating or improving arthritis or protecting joints.
  • the present inventors confirmed that a combination of 306X and aceclofenac, which is a complex composition of gastric gland, cheonhwamin and Haechocho extract with different mechanisms of action, can be usefully used for the treatment of arthritis, and the formulation study of the combination of 306X and aceclofenac was conducted. .
  • both 306X and aceclofenac were not easy to prepare easily reproducible, stable, and co-formulations because they were compounds that were difficult to handle.
  • the inventors found that during the course of the formulation formulation study containing 306X and aceclofenac, surprisingly, when mixing 306X and aceclofenac, unlike aceclofenac single component, aceclofenac is broken down into various products. In addition, the formulation of a fixed dose combination complex was not easy due to various other pharmaceutical problems.
  • the present invention (a) 306X which is a composite composition of the gastric extract, cheonhwabun and Hagocho extract; And (b) aceclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof separated from each other without contact with each other.
  • 306X which is a composite composition of the gasoline, hwahwahwa and hachocho extract, can be prepared by the method described in Korean Patent No. 180,567.
  • Base addition salts of the invention can be obtained by contacting the neutral form of such a compound with a sufficient amount of the desired base and a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, salts consisting of sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium or organic amino. Preferably amino acid salts can be used.
  • Aceclofenac or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention may be present in unsolvated as well as solvated forms, including forms such as hydrates, ethanolates, and the like.
  • Aceclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may exist in crystalline or amorphous form, and all such physical forms are included in the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is not limited to the content of 306X and aceclofenac or salts thereof, but preferably contains 5 to 500 mg of aceclofenac or salts thereof and 50 to 1000 mg of 306X per pharmaceutical formulation, and aceclofenac or salts thereof per pharmaceutical formulation. It is more preferable to contain 300-300 mg and 100-500 mg of 306X, and most preferably 70-200 mg and 306X 200-300 mg of aceclofenac or its salt per pharmaceutical preparation.
  • the weight ratio of 306X to aceclofenac or salts thereof is preferably 1: 1 to 1: 0.005 (306X: aceclofenac or salts thereof), more preferably 1: 0.5 to 1: 0.1.
  • the granules containing any one or any one of (a) component 306X and (b) component aceclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof are coated with a polymer.
  • a pharmaceutical formulation characterized in that the contact with the other ingredient is prevented.
  • such pharmaceutical preparations may comprise (a) a component coated with a polymer or granules containing the same; And (b) a capsule formulation comprising a component or granules containing the same.
  • such pharmaceutical formulations may comprise (a) a component or granules containing the same; And (b) a component coated with a polymer or granules containing the same.
  • any of the polymers described above may be used as long as it can form a coating film that physically blocks the other component by surrounding the outside of the granules containing any one or any of the components (a) and (b).
  • microcrystalline cellulose C 1-3 alkyl cellulose, hydroxy C 1-3 alkyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxy C 1-3 alkyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate
  • Cellulose derivatives such as nate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylacetate, polyalkene oxide, polyalkeneglycol, polyethylene-polypropylene polymer, polyoxy Ethylene-polyoxypropylene polymer, zein, shellac, Diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, sodium
  • Coating of granules containing 306X or aceclofenac / pharmaceutically acceptable salts thereof can be used with any device capable of flowing the raw powder or granules containing the same and then spraying the coating liquid, e.g. Can be used.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation, characterized in that the above-described pharmaceutical formulation is a multilayered tablet consisting of one layer comprising the component (a) and two layers comprising the component (b).
  • the multilayer tablet of the invention may comprise a separator or separation layer between the first and second layers.
  • Multi-layered tablets refer to tablets prepared by two or three layers by adding other granules to pre-made tablets or by further tableting or by supplying different types of granules sequentially into the tableting machine punch voids. For example, by separately preparing granules containing 306X-containing granules and aceclofenac or pharmaceutically acceptable salts thereof, and sequentially supplying them to a tableting machine punch and tableting, multi-layered tablets with minimal contact between both components can be prepared. have.
  • 306X and aceclofenac of the present invention may be included in different layers in a multilayer tablet to prevent contact. Further, it is more preferable that there is a separator or separation layer between the 306X-containing layer and the aceclofenac-containing layer in order to block the minimum contact.
  • (A) 306X which is a composite composition of the above-mentioned gastric glands, cheonhwabun and hachicho extract; And (b) among several pharmaceutical formulations in which aceclofenac or its pharmaceutically acceptable salts are separated from each other in contact with each other, the multilayered tablet provides stability of aceclofenac and the dissolution rate of aceclofenac and 306X (in vivo). More preferred than other forms of pharmaceutical formulation in various aspects, such as control of behavior), ease of manufacture and the like.
  • the present invention comprises a core tablet wherein the pharmaceutical formulation described above comprises any one of (a) component and (b) component; And an outer layer comprising another component surrounding the core tablet.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising a press-coated tablet, more preferably, wherein the core tablet is coated with a polymer. It provides a pharmaceutical formulation, characterized in that.
  • Nucleated tablets are tablets made by placing a small tablet (nucleated tablet) made in advance using a special tablet machine into granules when tableting and recompressing them.
  • the stability of the two drugs by containing 306X and aceclofenac separately in the outer layer surrounding the core tablet and core tablet Can be improved.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned pharmaceutical formulation comprising said component (a); And it provides a pharmaceutical formulation, characterized in that it is a capsule formulation containing another small tablet containing the component (a) in one capsule.
  • the present invention also provides a formulation comprising (a) 306X; And (b) a preparation comprising aceclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a separate fraction, preferably, the present invention comprises a capsule, a microcapsule, a tablet or It provides a kit, characterized in that the granules.
  • Granules in the present invention may be prepared by a dry granulation process or a wet granulation process.
  • both 306X and Aceclofenac or its pharmaceutically acceptable salts according to the invention are prepared by a wet granulation process.
  • the composition is prepared by a wet granulation process, the sticky physical properties of each active ingredient may be minimized and the fluidity may be increased to increase production yield and shorten production time.
  • it is easy to keep the conditions of the manufacturing process constant, so that it is possible to successfully prepare a composition having uniform physical properties by keeping a small change in the physical properties of the resulting compositions, and thus the physical properties of the final resulting composition are also uniform. Can be maintained.
  • the composition prepared by the wet granulation process can reduce the direct contact area of each active ingredient. The possibility of chemical interaction can be eliminated as much as possible so that the active ingredients can be kept stable.
  • the formulations of the present invention may further comprise excipients, binders, disintegrants, glidants and the like in addition to 306X and aceclofenac.
  • Excipients, binders, disintegrants and glidants commonly used for the preparation of the formulations can be used so long as they do not interfere with the stability of 306X and aceclofenac.
  • Examples include fillers such as microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, calcium dihydrogen phosphate, starch and pregelatinized starch; Disintegrants such as sodium starch glycolate, sodium croscarmellose, specific composite silicates, crospovidone; Granulation binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sucrose, gelatin, acacia gum and the like; Glidants such as magnesium stearate, stearic acid, glyceryl behenate, talc (talc) and the like can be used. Of these, the respective additives mentioned in the examples described later are preferred.
  • the polymer used herein may be a conventional polymer capable of forming a film coating.
  • the amount of the film coating layer is preferably kept to a minimum in order to provide an optimum formulation size and effective production, about 1-10% by weight, preferably about 3-5% by weight relative to the total weight of the formulation good.
  • the coating may be carried out according to a conventional coating method, but coating is preferably performed using a general method used for coating a tablet.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising (a) a composite composition of the gastric gland, cheonhwabun and Hagocho extract and (b) aceclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical preparations according to the present invention are excellent in the stability of the active ingredient, pharmaceutical properties and the like, and are easy to prepare to have a desired dissolution pattern.
  • Example 1 is a graph showing the results of dissolution experiments of aceclofenac in Example 2, Comparative Example 2 and the commercially available air treatment tablet according to the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the results of the dissolution test of 306X indicator components in Example 2, Comparative Example 2 and the joining tablet of the commercially available treaty according to the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the change in aceclofenac blood concentrations when administered Example 2 according to the present invention and when the commercially available treat- ment air tablets and joining tablets at the same time.
  • a multi-layered tablet containing 306X and aceclofenac was prepared according to the formulation of Table 1 below.
  • Table 1 306X granules 306X powder 200 mg Light anhydrous silicic acid 10mg Microcrystalline cellulose 113mg Corn starch 50 mg Sodium starch glycolate 25mg Magnesium stearate 2mg Aceclofenac Granules Aceclofenac 100mg Lactose Carb 15 mg Microcrystalline cellulose 68mg Croscarmellose Sodium 7mg Povidone 7mg Magnesium stearate 3mg Mezzanine Lactose Carb 30mg Microcrystalline cellulose 69mg Magnesium stearate 1mg Coating base Opadray 03K12445 yellow 28mg
  • 306X powder which is a composite composition of the gastric extract, cheonhwabun and Hagocho extract, was prepared according to the method of preparing a composite herbal extract described in the example of Korean Patent No. 10-0483707.
  • 306X, hard silicic anhydride, microcrystalline cellulose, corn starch and sodium starch glycolate were passed through a No. 30 sieve, and then mixed in a high speed stirrer (YC-SEP-SMG-3J, Yenchen) for 3 minutes. Thereafter, an appropriate amount of anhydrous ethanol was added, and the mixture was granulated for 3 minutes. Open the high speed stirrer, scrape off the walls, further combine for 2 more minutes, dry in a 55 ° C. dryer, and size sieved to No. 18 to prepare 306X. Thereafter, the sieved material was put into a mixer, mixed for 10 minutes, magnesium stearate was added as a lubricant, and mixed for 5 minutes to prepare 306X granules.
  • a high speed stirrer YC-SEP-SMG-3J, Yenchen
  • aceclofenac and lactose hydrate were passed through a No. 30 sieve, placed in a high speed stirrer and mixed for 3 minutes, and then a binder solution in which povidone was dissolved in anhydrous ethanol was put together and assembled for 3 minutes. Open the high speed stirrer, scrape the walls, and then combine for an additional 2 minutes, and then dry in a 55 °C drier, add aceclofenac grains, microcrystalline cellulose, and croscarmellose sodium, which were formed in a sieve No. 18, into a mixer, and mix for 10 minutes. Magnesium stearate was added and mixed for 5 minutes to prepare aceclofenac granules.
  • Each prepared mixture and granules were tableted sequentially using a rotary tablet press (PR-3543, PTK Korea) to prepare triple tablets.
  • the coating base was dissolved in 80% ethanol solution to prepare a film coating solution, and then coated using a coating machine (SFC-30N, Sejong Machinery) to obtain a film coating tablet.
  • a composite multilayer tablet containing 306X and aceclofenac was prepared according to the formulation in Table 2 below.
  • 306X granules 306X powder 300mg Light anhydrous silicic acid 15 mg Microcrystalline cellulose 56mg Low Substituted Hydroxypropyl Cellulose 40mg Sodium starch glycolate 25mg Magnesium stearate 4mg Aceclofenac Granules Aceclofenac 100mg Lactose Carb 15 mg Microcrystalline cellulose 71.5mg Croscarmellose Sodium 7mg Povidone 3.5mg Magnesium stearate 3mg Coating base Opadray 03K12445 yellow 22mg
  • double tablets were prepared using a rotary tablet press (PR-3543, PTK Korea).
  • the coating base was dissolved in 80% ethanol solution to prepare a film coating solution, and then coated using a coating machine (SFC-30N, Sejong Machinery) to obtain a film coating tablet.
  • Nucleated tablets containing 306X and aceclofenac were prepared according to the prescription of Table 3 below.
  • the coating machine SFC-30N, Sejong Machinery
  • the coating machine was prepared by dissolving the inner core tablet coating in a film coating solution prepared by dissolving in 80% ethanol.
  • Nucleated tablets containing aceclofenac and granules containing 306X were compressed using a single tableting machine (EKO, Korsh) to prepare nucleated tablets.They were placed in a coating machine (SFC-30N, Sejong Machinery) and the coating base was poured into 80% ethanol solution. After melting to prepare a film coating solution was coated using a coating machine (SFC-30N, Sejong Machinery) to obtain a film coating tablet.
  • 306X granules and aceclofenac granules as described in Table 1 of Example 1 were prepared and then placed in a mixer and mixed for 5 minutes. The mixture was then prepared in the form of a single tablet using a rotary tablet press (PR-3543, PTK Korea).
  • the coating base was dissolved in 80% ethanol solution to prepare a film coating solution, and then coated using a coating machine (SFC-30N, Sejong Machinery) to obtain a film coating tablet.
  • Table 4 306X granules 306X powder 300mg Light anhydrous silicic acid 15 mg Microcrystalline cellulose 154.5 mg Corn starch 75mg Povidone 15 mg Croscarmellose Sodium 37.5 mg Magnesium stearate 3mg Aceclofenac Granules Aceclofenac 100mg Lactose Carb 25mg Microcrystalline cellulose 51 mg Croscarmellose Sodium 21mg Magnesium stearate 3mg
  • 306X granules and aceclofenac granules described in Table 4 were prepared according to the preparation method of Example 1, and then mixed in a mixer for 5 minutes. The mixture was then prepared in the form of a single tablet using a rotary tablet press (PR-3543, PTK Korea). The coating base was dissolved in 80% ethanol solution to prepare a film coating solution, and then coated using a coating machine (SFC-30N, Sejong Machinery) to obtain a film coating tablet.
  • SFC-30N Sejong Machinery
  • Example 5 The commercially available control agent (airtal tablet) containing the composite agent prepared in Example 1-2 and Comparative Example 1-2 and aceclofenac was tested for stability under the following conditions. The degree of formation of aceclofenac degradation products was evaluated to compare the stability. The results are shown in Table 5 below.
  • diclofenac which is a soft material derived from aceclofenac compared to the comparative examples under accelerated or harsh storage conditions. (diclofenac) was found to significantly decrease. In particular, some combinations prepared in the embodiment of the present invention was confirmed that there is less increase in the flexible material than in the case of airtal definition of aceclofenac single agent.
  • FIG. 1 is a graph showing the elution of aceclofenac for 30 minutes, in which the aceclofenac-containing layer and the 306X-containing layer were mixed with each other in comparison with Comparative Example 2, where each layer was separated and compressed into tablets. It can be seen that elution was shown. In the case of Comparative Example 2, it is assumed that the disintegration of the composite agent is delayed due to the viscous physical properties of 306X, but the present invention is not limited to this theoretical guess.
  • FIG. 2 is a graph showing the elution for 30 minutes of the indicator component contained in 306X, wherein the aceclofenac-containing layer and the layer containing 306X were mixed and compressed in each layer as compared to Comparative Example 2, which was compressed into tablets. It can be seen that the elution was equivalent to that of the reference drug in 2.
  • Comparative Example 2 the disintegration of the composite agent due to the rapid disintegration of the aceclofenac-containing granules is judged to be faster than the joining tablet, a commercial control, but the present invention is not limited to this theoretical conjecture.
  • Example 2 For the preparation according to Example 2, a blood concentration pattern was observed using a teacher test for healthy volunteers using air tablets and tablets containing 300 mg of 306X as commercially available tablets. The results are shown in FIG.

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Abstract

본 발명은 (a) 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물 및 (b) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 약학 제제는 유효성분의 안정성, 제제학적 물성 등이 뛰어나며, 바람직한 용출 패턴을 가지도록 제조하기 용이하다.

Description

관절염 치료용 복합 제제
본 발명은 위령선, 천화분 그리고 하고초를 포함하는 복합 생약 분말 및 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함께 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 출원은 2013년 2월 27일에 출원된 한국특허출원 제10-2013-0021378호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
관절은 뼈와 뼈 사이가 부드럽게 운동할 수 있도록 연골, 관절낭, 활막, 인대, 힘줄, 근육 등으로 구성되어 있으며, 움직임에 따라 발생하는 충격을 흡수하는 역할을 한다. 관절염은 여러 가지 원인에 의해 관절에 염증이 생긴 것으로, 이로 인해 나타나는 대표적인 증상은 관절의 통증이다.
이러한 관절에 발생된 염증으로 인한 통증을 조절하기 위해 일반적으로 급성 진통제로서 비스테로이드성 소염진통제, 선택적 COX-2 억제제 및 마약성 진통제 등이 사용되고 있고, 만성적 관절염 치료제로서 에스케이케미칼에서 판매하고 있는 조인스 정 등이 사용되고 있다.
조인스 정은 위령선, 천화분 그리고 하고초를 포함하는 복합 생약 분말제이다. 이러한 위령선, 천화분 그리고 하고초를 함유한 관절보호용 생약 조성물은 한국등록특허 제180,567호 등에 기재되어 있다. 이러한 조인스 정에 함유된 주성분인 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물은 이하에서는 306X로서 표현을 통일한다.
306X를 주성분으로 함유한 조인스 정은 적은 부작용과 높은 효과를 가져 이러한 관절염에 널리 사용됨에도 불구하고, 생약의 특성상 급성적으로 통증을 치료하는 부분에 있어서는 한계가 있고, 급성적 통증을 보완하는 것이 필수적이다. 따라서, 최근에는 이러한 만성적 관절염치료제와 급성 진통제를 동시에 투여하는 사례가 증대되고 실제 이들을 모두 포함하는 고정 단위 제형의 복합제 개발 필요성이 증대고 있으나, 실제 이들간 복합제가 개발되어 판매되고 있지는 않은 실정이다.
비스테로이드성 소염진통제로 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino] phenylacetoxyacetic acid의 화학구조를 가진 아세클로페낙은 소염진통제로 류마티스성 관절염이나 골관절염에 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 특히, 약리적으로 활액(synovial fluid)내의 prostaglandin E2를 감소시키는 기전과 다형핵 백혈구(polymorphonuclear leukocytes)나 단핵구 세포(mononuclear cells)들에 의한 prostaglandin E2의 생성을 억제하는 기전에 의해 급성관절통증에 효과가 있는 것이다.
만성적 관절염치료제에 널리 사용되는 위령선, 천화분 및 하고초의 복합조성물인 306X와 급성 소염진통제인 아세클로페낙은 현재 경구용 정제 형태로 각각의 단일제로만 개발되어 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 관절염 치료 효과가 높고, 관절 보호 효과가 우수한, 위령선, 천화분 및 하고초의 복합조성물인 306X와 급성 소염진통제인 아세클로페낙을 함께 함유하는 약학 제제를 제공하는 것이다. 즉, 본 발명에 해결하고자 하는 과제는 관절염 치료 또는 개선용 또는 관절 보호용 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물인 306X와 아세클로페낙의 복합 제제가 관절염 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고, 306X와 아세클로페낙의 복합제의 제제화 연구를 수행하였다. 그러나, 306X와 아세클로페낙은 둘 다 취급하기가 어려운 화합물이기 때문에 쉽게 제조 가능하고, 재현성 있으며 안정한 복합제형을 제조하기가 용이하지 않았다.
구체적으로, 본 발명자들은 306X와 아세클로페낙을 함유한 복합제 제제화 연구를 진행하는 도중에, 놀랍게도 306X와 아세클로페낙을 혼합할 시에 아세클로페낙 단일 성분과 달리 아세클로페낙이 여러 가지 산물로 분해된다는 것을 발견하였다. 또한 기타 여러 제제학적 문제로 고정단위제형(fixed dose combination)의 복합제의 제제화가 용이하지 않았다.
따라서 전술한 본 발명의 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물인 306X; 및 (b) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.
통상적으로 복합 제제를 개발하는 경우 두 가지 약물이 서로 혼합되는 것이 일반적이나 306X와 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경우에는 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유되어야 한다. 제조비용을 고려하면 분리된 상태로 함유된 복합 제제를 제조하는 것이 비경제적이나 306X와 아세클로페낙의 혼합 안정성이 이러한 제조비용의 문제를 무시할 정도로 중요한 문제이다.
본 발명에 있어 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물인 306X는 한국등록특허 제180,567호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 아세클로페낙의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 독성이 없거나 적은 염기로 제조된 염들이 사용될 수 있다. 본 발명의 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기와 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아미노로 이루어진 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 아미노산 염이 사용될 수 있다.
본 발명의 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물, 에탄올화물 등의 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 약학 제제는 306X과 아세클로페낙 또는 이의 염의 함량에 제한되는 것은 아니나 약학 제제 당 아세클로페낙 또는 이의 염 5 내지 500㎎과 306X 50 내지 1000㎎이 함유되는 것이 바람직하며, 약학 제제 당 아세클로페낙 또는 이의 염 50 내지 300㎎과 306X 100 내지 500㎎이 함유되는 것이 더욱 바람직하고, 약학 제제 당 아세클로페낙 또는 이의 염 70 내지 200㎎과 306X 200 내지 300㎎이 함유되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 306X와 아세클로페낙 또는 이의 염의 중량비는 1:1 내지 1:0.005 (306X:아세클로페낙 또는 이의 염)이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:0.1이다.
보다 바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제에 있어 상기 (a) 성분인 306X와 (b) 성분인 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나 또는 어느 하나를 함유하는 과립이 고분자로 코팅되어 다른 하나의 성분과 접촉이 방지된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다. 예를 들어, 이러한 약학 제제는 고분자로 코팅된 (a) 성분 또는 이를 함유하는 과립; 및 (b) 성분 또는 이를 함유하는 과립을 포함하는 캅셀 제제일 수 있다. 또는 이러한 약학 제제는 (a) 성분 또는 이를 함유하는 과립; 및 고분자로 코팅된 (b) 성분 또는 이를 함유하는 과립을 포함하는 캅셀 제제일 수 있다.
전술한 고분자로는 상기 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나 또는 어느 하나를 함유하는 과립의 외부를 둘러싸 다른 하나의 성분과 물리적으로 차단하는 코팅막을 형성할 수 있는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어, 미세결정셀룰로오즈, C1-3알킬셀룰로오스, 히드록시C1-3알킬셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시C1-3알킬셀룰로오스, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈아세테이트숙씨네이트, 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈프탈레이트, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검(gum), 폴리-L-라이신, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메타크릴산코폴리머, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 등이 사용될 수 있다.
306X 또는 아세클로페낙/이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 과립의 코팅은 원료 분말 또는 이를 함유하는 과립을 유동시킨 후 코팅액을 분무할 수 있는 기기면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어, 유동층 코팅기가 이용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제가 (a) 성분을 포함하는 1층과 (b) 성분을 포함하는 2층으로 이루어진 다층정(multilayered tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공하며, 본 발명의 다층정은 상기 1층과 2층 사이에 분리막 또는 분리층을 포함할 수도 있다.
다층정이란 미리 만든 정제에 다른 과립을 가해 추가 타정하거나 서로 다른 종류의 과립을 순차적으로 타정기 펀치 공극 내에 공급함으로써 2층 또는 3층의 정제로 제조한 것을 말한다. 예를 들어, 306X 함유 과립과 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 함유하는 과립을 별도로 제조한 후에 이를 타정기 펀치에 순차적으로 공급한 후 타정함으로써 양 성분의 접촉이 최소화한 다층정을 제조할 수 있다.
본 발명의 306X과 아세클로페낙은 다층정에서 서로 다른 층에 포함되어 접촉이 방지될 수 있다. 또한, 최소한의 접촉도 차단하기 위해 306X 함유층과 아세클로페낙 함유층 사이에 분리막 또는 분리층이 있는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 개시된 (a) 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물인 306X; 및 (b) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유되어 있는 여러 약학 제제들 중에서, 상기 다층정(multilayered tablet)이 아세클로페낙의 안정성, 아세클로페낙과 306X의 용출률 조절 (생체 내 거동의 조절), 제조용이성 등의 다양한 측면에서 다른 형태의 약학 제제들보다 더욱 바람직하다.
바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제가 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 핵정; 및 핵정을 둘러싸는 다른 하나의 성분을 포함하는 외부층;으로 이루어진 유핵정(press-coated tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공하며, 보다 바람직하게, 본 발명은 상기 핵정이 고분자로 코팅된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.
유핵정이란 특수한 타정기를 써서 미리 만든 작은 정제(핵정)를 타정할 때 과립 내에 놓고 다시 타정하여 만든 정제를 말하는데, 306X과 아세클로페낙을 핵정 및 핵정을 둘러싼 외부층에 분리하여 함유시킴으로써 두 가지 약물의 안정성을 개선할 수 있다. 또한, 핵정을 전술한 고분자로 코팅하여 최소한의 접촉도 차단하는 것이 보다 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 발명은 전술한 약학 제제가 상기 (a) 성분을 포함하는 소형 정제; 및 (a) 성분을 포함하는 다른 소형 정제를 하나의 캅셀에 포함하는 캅셀 제제인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 306X를 포함하는 제제; 및 (b) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제;를 분리된 분획에 포함하는 것을 특징으로 하는 키트를 제공하며, 바람직하게, 본 발명은 상기 제제가 캡슐, 미세캡슐, 정제 또는 과립인 것을 특징으로 하는 키트를 제공한다.
본 발명에 있어 과립은 건식 과립화 공정 또는 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따른 306X 및 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 모두는 습식과립화 공정에 의해 제조된다. 습식 과립화 공정에 의해 조성물을 제조하면 각 유효성분의 끈적이는 물성을 최소화하고 유동성을 증가시켜 생산 수율을 높이고 생산 시간을 단축할 수 있다. 또한 제조 공정의 조건을 일정하게 유지하는 것이 용이하여 생성되는 각 조성물들의 물성 변화를 적게 유지하여 균일한 물성을 가지는 조성물을 성공적으로 제조할 수 있으며, 그에 따라 최종적으로 생성되는 조성물의 물성 또한 균일하게 유지될 수 있다. 또한 상기 습식 과립화 공정에 의해 제조된 조성물은 각 유효성분간의 직접 접촉 면적을 줄일 수 있어. 화학적 상호작용의 가능성을 최대한 배제할 수 있어 상기 유효성분들이 안정적으로 유지될 수 있다
본 발명의 제제는 306X과 아세클로페낙 이외에 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 306X과 아세클로페낙의 안정성을 저해하지 않는 한 제제의 제조를 위해 통상적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미결정 셀룰로오스, 유당, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 전호화 전분 등의 충진제; 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨, 특정 복합 실리케이트, 크로스포비돈 등의 붕해제; 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴, 아카시아 검 등의 과립화 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 활석(탈크) 등과 같은 활택제가 사용될 수 있다. 이들 중에서 후술하는 실시예에 언급된 각각의 첨가제가 바람직하다.
본 발명에 따른 정제인 약학 제제에는 필름 코팅층을 형성시키는 것이 바람직하며, 여기에 사용되는 고분자는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있다. 다만, 필름 코팅층의 양은 최적의 제제크기를 제공하고, 효과적인 제조를 하기 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1-10 중량%, 바람직하게는 약 3-5 중량%가 좋다. 상기 코팅은 통상의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있으나, 정제 코팅을 위해 사용되는 일반적인 방법을 사용하여 코팅하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (a) 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물 및 (b) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 약학 제제는 유효성분의 안정성, 제제학적 물성 등이 뛰어나며, 바람직한 용출 패턴을 가지도록 제조하기 용이하다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 2, 비교예 2 및 시판대조약인 에어탈 정에서의 아세클로페낙의 용출 실험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 2, 비교예 2 및 시판대조약인 조인스 정에서의 306X 지표성분의 용출 실험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 2를 투여한 경우와 시판대조약인 에어탈정과 조인스정을 한꺼번에 투여한 경우의 아세클로페낙 혈중 농도 변화를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 복합 다층 정제의 제조 I
하기 표 1의 처방에 따라 306X와 아세클로페낙을 함유하는 복합 다층 정제를 제조하였다.
표 1
306X 과립부 306X 분말 200mg
경질무수규산 10mg
미결정셀룰로오스 113mg
옥수수 전분 50mg
전분글리콜산나트륨 25mg
스테아르산마그네슘 2mg
아세클로페낙 과립부 아세클로페낙 100mg
유당수화물 15mg
미결정셀룰로오스 68mg
크로스카멜로오스나트륨 7mg
포비돈 7mg
스테아르산마그네슘 3mg
중간층 유당수화물 30mg
미결정셀룰로오스 69mg
스테아르산마그네슘 1mg
코팅기제 오파드라이 03K12445 옐로우 28mg
상기 표 1에 있어, 위령선, 천화분 및 하고초 추출물의 복합조성물인 306X 분말은 한국등록특허 제10-0483707호의 실시예에 기재된 복합 생약추출물 제조 방법에 따라 제조하였다.
구체적으로, 306X, 경질무수규산, 미결정셀룰로오스, 옥수수 전분 및 전분글리콜산나트륨을 30호 체에 통과시킨 후 고속 교반기 (YC-SEP-SMG-3J, Yenchen)에 넣고 3분간 혼합하였다. 그 후 적당량의 무수에탄올을 넣고, 3분간 연합하여 조립하였다. 고속교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합한 다음 55℃ 건조기에서 건조하고 18호 체로 정립하여 306X 정립물을 제조하였다. 이후 정립물을 혼합기에 넣고 10분간 혼합한 후 활택제로 스테아르산 마그네슘을 넣고 5분간 혼합하여 306X 과립부를 제조하였다.
이와는 별도로, 아세클로페낙 및 유당수화물을 30호 체에 통과시켜 고속 교반기에 넣고 3분간 혼합한 후, 무수에탄올에 포비돈을 녹인 결합액을 넣고, 3분간 연합하여 조립하였다. 고속교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합한 다음 55℃ 건조기에서 건조한 후 18호 체로 정립한 아세클로페낙 정립물, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합기에 넣어 10분간 혼합한 후 활택제로 스테아르산 마그네슘을 넣고 5분간 혼합하여 아세클로페낙 과립부를 제조하였다.
또한, 중간층으로서 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 혼합한 혼합물을 별도로 제조하였다.
각각 제조된 혼합물 및 과립부를 로타리타정기 (PR-3543, PTK Korea)를 사용하여 순차적으로 타정하여 삼중정을 제조하였다. 코팅기제를 80% 에탄올액에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 코팅기 (SFC-30N, 세종기계)를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
<실시예 2> 복합 다층 정제의 제조 II
하기 표 2의 처방에 따라 306X와 아세클로페낙을 함유하는 복합 다층 정제를 제조하였다.
표 2
306X 과립부 306X 분말 300mg
경질무수규산 15mg
미결정셀룰로오스 56mg
저치환도히록시프로필셀룰로오스 40mg
전분글리콜산나트륨 25mg
스테아르산마그네슘 4mg
아세클로페낙 과립부 아세클로페낙 100mg
유당수화물 15mg
미결정셀룰로오스 71.5mg
크로스카멜로오스나트륨 7mg
포비돈 3.5mg
스테아르산마그네슘 3mg
코팅기제 오파드라이 03K12445 옐로우 22mg
실시예 1에 기재된 방법에 따라 각 성분의 과립을 제조한 후, 로타리타정기 (PR-3543, PTK Korea)를 사용하여 이중정을 제조하였다. 코팅기제를 80% 에탄올액에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 코팅기 (SFC-30N, 세종기계)를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
<실시예 3> 유핵정의 제조
하기 표 3의 처방에 따라 306X와 아세클로페낙을 함유하는 유핵정을 제조하였다.
표 3
306X 과립부 306X 분말 300mg
경질무수규산 15mg
미결정셀룰로오스 256mg
저치환도히록시프로필셀룰로오스 40mg
전분글리콜산나트륨 25mg
스테아르산마그네슘 6mg
아세클로페낙 과립부 아세클로페낙 100mg
유당수화물 15mg
미결정셀룰로오스 71.5mg
크로스카멜로오스나트륨 7mg
포비돈 3.5mg
스테아르산마그네슘 3mg
내부핵정 코팅제: 오라드라이 OY-C-7000A 화이트 8mg
코팅기제 오파드라이 03K12445 옐로우 22mg
실시예 1에 기재된 방법에 따라 각 성분의 과립을 제조한 후, 로타리타정기 (PR-3543, PTK Korea)를 사용하여 아세클로페낙과립부 (내부핵정 코팅제 제외)를 타정한 후, 코팅기 (SFC-30N, 세종기계) 에 넣고 내부핵정 코팅제를 80% 에탄올에 녹여 제조한 필름코팅액으로 코팅하여 핵정을 제조하였다. 아세클로페낙을 함유한 핵정 및 306X를 함유한 과립을 단발타정기 (EKO, Korsh)를 사용하여 타정하여 유핵정을 제조 한 후, 코팅기 (SFC-30N, 세종기계) 에 넣고 코팅기제를 80% 에탄올액에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 코팅기 (SFC-30N, 세종기계)를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
<비교예 1> 일반 정제의 제조 I
실시예 1의 표 1에 기재된 306X 과립부 및 아세클로페낙 과립부를 제조한 후, 이를 혼합기에 넣고 5분간 혼합하였다. 이 후 혼합물을 로타리타정기 (PR-3543, PTK Korea)를 사용하여 단일정의 형태로 제조하였다. 코팅기제를 80% 에탄올액에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 코팅기 (SFC-30N, 세종기계)를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
<비교예 2> 일반 정제의 제조 II
하기 표 4의 처방에 따라 306X와 아세클로페낙을 함유하는 단일정을 제조하였다.
표 4
306X 과립부 306X 분말 300mg
경질무수규산 15mg
미결정셀룰로오스 154.5mg
옥수수전분 75mg
포비돈 15mg
크로스카멜로오스나트륨 37.5mg
스테아르산마그네슘 3mg
아세클로페낙 과립부 아세클로페낙 100mg
유당수화물 25mg
미결정셀룰로오스 51mg
크로스카멜로오스나트륨 21mg
스테아르산마그네슘 3mg
상기 표 4에 기재된 306X 과립부 및 아세클로페낙 과립부를 실시예 1의 제조방법에 따라 제조한 후, 이를 혼합기에 넣고 5분간 혼합하였다. 이 후 혼합물을 로타리타정기 (PR-3543, PTK Korea)를 사용하여 단일정의 형태로 제조하였다. 코팅기제를 80% 에탄올액에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 코팅기 (SFC-30N, 세종기계)를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
<실험예 1> 안정성 시험
상기 실시예 1-2와 비교예 1-2에서 제조한 복합제 및 아세클로페낙을 함유한 시판 대조약(에어탈 정)에 대해서 다음의 조건에서 안정성 시험을 실시하였다. 아세클로페낙 분해생성물의 생성 정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
[안정성 시험 조건]
1) 가속 시험
- 온도 및 습도 : 40℃ ± 2℃ / 75% ± 5% RH
- 샘플 보관 포장 : HDPE 병
- 보관 기간 : 2개월
2) 온도 가혹 시험
- 온도 : 60℃ ± 2℃
- 샘플 보관 포장 : HDPE 병
- 보관 기간 : 2개월
[아세클로페낙 유래 유연물질의 분석조건]
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 입경 5μm의 크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 1.12g/L 인산액의 pH를 1N 수산화나트륨액으로 pH 7.0으로 조정한 액 (A) 및 아세토니트릴과 정제수(9:1 비율) 혼합액 (B)의 농도구배(Gradient) 시스템
검출기 : 자외부흡광 광도계 (측정파장 275nm)
유속 : 1mL/분
온도 : 40℃
주입량 : 10 ㎕
표 5
시험조건 Impurity A(Diclofenac,%) 실시예1 실시예 2 비교예1 비교예 2 시판대조약(에어탈 정)
가속시험 (40℃/75%RH) 개시시 ND ND ND ND ND
1개월 - 0.17 - 0.38 -
2개월 0.19 0.41 0.66 0.99 0.20
3개월 0.56 0.78 1.62 1.92 0.48
가혹시험(60℃) 1개월 - 1.52 - 12.12 -
2개월 0.72 2.60 3.79 13.14 2.84
3개월 1.03 3.79 4.45 16.45 3.43
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 306X 및 아세클로페낙이 분리 과립화된 후 다른 층으로 구분된 실시예 1 및 2의 복합제제는 가속 또는 가혹 보관조건에서 비교예들에 비해 아세클로페낙에서 기인한 유연물질인 디클로페낙(diclofenac)이 획기적으로 감소하는 것을 확인하였다. 특히, 본 발명의 실시예에서 제조한 일부 복합제는 아세클로페낙 단일제제인 에어탈 정의 경우보다 유연물질의 증가가 적음을 확인할 수 있었다.
<실험예 2> 아세클로페낙의 용출시험
상기 실시예 1과 비교예 1에서 제조한 복합제 및 아세클로페낙을 함유한 시판 대조약(에어탈 정)에 대해서 다음의 조건에서 용출 시험하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다.
[용출시험조건]
용출액 : 대한약전 붕해시험법 제 2액 (pH 6.8)
온도 : 37℃ ± 0.5 ℃
방법 : 패들법 (대한약전)
패들속도 : 50rpm
[아세클로페낙 용출 분석법]
칼럼 : Spherisorb ODS-2 (10um, 4.6mm x 250mm) 또는 이와 유사한 칼럼
검출기 : UV (275 nm)
칼럼 오븐 온도 : 30°C
주입량 : 10μL
유속 : 1.2ml/min
이동상 : MP A (MeOH:MeCN=1:2) : MP B (0.01M 초산나트륨액) = 32 : 68
도 1은 아세클로페낙의 30분 동안의 용출을 나타낸 그래프로서, 아세클로페낙 함유층과 306X를 함유한 층을 각 층을 혼합하여 타정한 비교예 2에 비해 각 층을 분리하여 타정한 실시예 2에서 대조약과 동등한 용출을 나타낸 것을 확인할 수 있다. 비교예 2의 경우 306X의 점성적 물성에 의해 복합제의 붕해가 늦어져 나타난 현상으로 추측되나, 본 발명은 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다.
<실험예 3> 306X의 용출시험
상기 실시예 2와 비교예 2에서 제조한 복합제 및 306X를 단독 함유한 시판 대조약(조인스 정)에 대해서 다음의 조건에서 용출 시험하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.
[용출시험조건]
용출액 : 대한약전 붕해시험법 제 2액 (pH 6.8)
온도 : 37℃ ± 0.5 ℃
방법 : 패들법 (대한약전)
패들속도 : 50rpm
[306X 중 로즈마리닌산에 대한 용출 분석법]
칼럼 : Novapak C18 (3.9 X 150mm), 4um 또는 이와 유사한 칼럼
검출기 : UV (330 nm)
칼럼 오븐 온도 : 30°C
주입량 : 10μL
유속 : 1.0ml/min
이동상 : 아세토니트릴과 0.1N 인산액의 농도구배(Gradient) 시스템
도 2는 306X에 함유된 지표성분의 30분 동안의 용출을 나타낸 그래프로서, 아세클로페낙 함유층과 306X를 함유한 층을 각 층을 혼합하여 타정한 비교예 2에 비해 각 층을 분리하여 타정한 실시예 2에서 대조약과 동등한 용출을 나타낸 것을 확인할 수 있다. 비교예 2의 경우 아세클로페낙을 함유한 과립의 빠른 붕해에 의한 복합제의 붕해가 시판 대조약인 조인스 정 대비 빨라져 나타난 현상으로 판단되나, 본 발명은 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다.
<실험예 4> 붕해시험
상기 실시예 2와 비교예 2에서 제조한 복합제 및 아세클로페낙을 함유한 시판 대조약 (에어탈 정) 및 306X를 함유한 시판 대조약 (조인스 정)에 대해서 대한약전 일반정제의 붕해시험법에 따라 붕해 시험을 하였으며, 그 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
표 6
항목 실시예 2 비교예 2 시판대조약(에어탈 정) 시판대조약(조인스 정)
붕해시간 (분) 아세클로페낙 층 (5분 20초)306X 층 (22분 10초) 20분 15초 7분 10초 25분 50초
<실험예 5> 혈중농도 측정
상기 실시예 2에 따른 제제에 대해 시판 정제인 에어탈정과 306X 300mg를 함유한 정제를 대조약으로 하여 건강한 자원자를 대상으로 교사시험법으로 혈중농도패턴을 관찰하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
아세클로페낙의 혈중농도 결과로부터 구한 약물동태학적 변수는 하기 표 7과 같으며, 실시예 2에 따른 제제와 시판대조약이 생물학적으로 동등한 수준임을 알 수 있었다.
표 7
에어탈정 및 조인스 300mg정 실시예 2
Mean (±SD) Mean (±SD)
AUC(last)(ng/mL·h) 28155.5 5937.0 28024.3 5314.7
Cmax (ng/mL) 11316.7 3305.8 12314.2 1979.0
Tmax (h) 2.2 1.1 2.0 0.5
t1/2 (h) 1.7 0.2 2.0 0.8

Claims (10)

  1. (a) 위령선 추출물, 천화분 추출물 및 하고초 추출물의 혼합물; 및 (b) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나 또는 어느 하나를 함유하는 과립이 고분자로 코팅되어 다른 하나의 성분과 접촉이 방지된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 캅셀인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분을 포함하는 1층과 (b) 성분을 포함하는 2층으로 이루어진 다층정(multilayered tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 1층과 2층 사이에는 분리막 또는 분리층이 있는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 핵정; 및 상기 핵정을 둘러싸는 다른 하나의 성분을 포함하는 외부층으로 이루어진 유핵정(press-coated tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 핵정은 고분자로 코팅된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분을 포함하는 소형 정제; 및 (a) 성분을 포함하는 다른 소형 정제가 하나의 캅셀에 포함된 캅셀인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  9. (a) 위령선 추출물, 천화분 추출물 및 하고초 추출물의 혼합물을 포함하는 제제; 및 (b) 아세클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제를 분리된 분획에 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제제는 캡슐, 미세캡슐, 정제 또는 과립인 것을 특징으로 하는 키트.
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