WO2018113694A1 - 稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2018113694A1
WO2018113694A1 PCT/CN2017/117421 CN2017117421W WO2018113694A1 WO 2018113694 A1 WO2018113694 A1 WO 2018113694A1 CN 2017117421 W CN2017117421 W CN 2017117421W WO 2018113694 A1 WO2018113694 A1 WO 2018113694A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
formula
mmol
esi
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/117421
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李心
何威
王斌
张志高
贺峰
陶维康
Original Assignee
江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江苏恒瑞医药股份有限公司, 上海恒瑞医药有限公司 filed Critical 江苏恒瑞医药股份有限公司
Priority to RU2019118993A priority Critical patent/RU2019118993A/ru
Priority to KR1020197018652A priority patent/KR20190094187A/ko
Priority to EP17882608.7A priority patent/EP3560918A4/en
Priority to AU2017379024A priority patent/AU2017379024B2/en
Priority to CN201780020514.5A priority patent/CN108884071B/zh
Priority to BR112019011758-0A priority patent/BR112019011758A2/pt
Priority to MX2019007213A priority patent/MX2019007213A/es
Priority to JP2019533464A priority patent/JP2020502211A/ja
Priority to CA3047643A priority patent/CA3047643A1/en
Priority to US16/471,069 priority patent/US10889569B2/en
Publication of WO2018113694A1 publication Critical patent/WO2018113694A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and relates to a novel fused ring-based azetidinyl triazole derivative, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition containing the same and as a therapeutic agent, in particular as an oxytocin antagonist Uses and uses in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition known or capable of exhibiting a beneficial effect of inhibiting oxytocin.
  • Oxytocin is a cyclic nonapeptide that is normally synthesized by the hypothalamic paraventricular nucleus and released via the posterior pituitary. OT has a wide range of physiological functions, including social connections, sexual reproduction, and childbirth. OT exerts a physiological effect by binding to its oxytocin receptors (OTRs).
  • OTRs oxytocin receptors
  • Oxytocin modulators such as blockers or antagonists
  • Oxytocin modulators may be effective in treating abortion.
  • Studies have also shown that premature patients have higher oxytocin sensitivity and oxytocin receptor density than women of the same age. Therefore, the use of oxytocin receptor antagonists to block the action of oxytocin and its receptors is an important way to resist preterm birth.
  • Oxytocin modulators can also be used to improve the conception rate of patients receiving IVF embryo transfer, especially in patients with multiple unsuccessful transplant history.
  • Another condition associated with oxytocin is dysmenorrhea, which is characterized by pain and discomfort during menstruation. Oxytocin plays a role in the cause of dysmenorrhea due to its activity as a uterine vasoconstrictor (Akerlund et al., Ann. NY Acad. Sci. 734: 47-56, 1994). Oxytocin antagonists have a therapeutic effect on this condition.
  • oxytocin has been found to be one of the most potent substances that can induce penile erection in rats, rabbits and monkeys.
  • central administration of oxytocin is said to shorten the latency to ejaculation and shorten the post-ejaculation interval.
  • Meston et al. (Arch. Gen.
  • Psychiatry, 57(11): 1012-30, 2000 describe the injection of oxytocin into specific parts of the brain (ie, the paraventricular nucleus in the hypothalamus) in male animals.
  • the internal time can help the penis to erect and shorten the ejaculation latency and post-ejaculation interval when injected through the central or peripheral.
  • Oxytocin has also been successfully used to treat a patient with a sarcotic disorder. Inhalation of oxytocin through the nasal cavity can effectively restore ejaculation in patients who have previously failed to ejaculate during sexual intercourse (Ishak et al., J. Sex Med., 5(4): 1022-4, 2007).
  • Antagonists (or blockers) of oxytocin receptors have been shown to prolong the ejaculation latency of patients with premature ejaculation in clinical trials.
  • a selective oxytocin receptor antagonist IX-01, 400 mg or 800 mg in the second phase of clinical practice can significantly prolong the vaginal ejaculation latency of patients with premature ejaculation and improve the patient's self-perception (McMahon) , et.al., J. Urol., 197 (4S): e1344, 2017).
  • Another literature reported that in the ejaculation model of rats, a poorly cerebral oxytocin receptor antagonist (GSK557296) can only be effective when administered at specific central sites (intraventricular and intrathecal).
  • the oxytocin receptor is very similar to the structure of vasopressin receptors (including V1a receptor, V1b receptor, V2 receptor), in which V1a receptor and V2 receptor are mainly expressed in the periphery, which regulate blood pressure and kidney function, respectively.
  • V1b receptor is mainly expressed in the brain and pituitary gland, and controls the release of adrenocorticotropic hormone and ⁇ -endorphin. Therefore, for safety reasons, highly selective OTR agonists are also a key issue that must be considered in future developments (Alan D. Borthwick. J. Med. Chem. 2010, 53, 6525-6538).
  • OTR antagonists include: WO2005028452, WO2005082866, WO2006077496, WO2006092731, WO2006100588, and WO2006100557.
  • highly selective OTR antagonists remain the focus of development.
  • the inventors designed a compound having the structure represented by the general formula (I), and found that a compound having such a structure has a highly selective inhibitory effect on OTR, has good drug absorption, and has good brain permeability. Sexually, it can effectively block the downstream function of oxytocin receptor mediated by oxytocin.
  • G is selected from C, CH and N;
  • Ring A is an aryl or heteroaryl group
  • Ring B is selected from the group consisting of a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 1 is an alkyl group, wherein the alkyl group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl Substituted by one or more substituents of a heterocyclic group, a heterocyclic oxy group, NHS(O) s R 5 , NHC(O)OR 5 , an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 2 is the same or different and is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, an oxo group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group.
  • Ring group and -C(O)OR 5 is the same or different and is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, an oxo group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group.
  • Ring group and -C(O)OR 5 is the same or different and is each independently selected from the
  • R 3 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group;
  • R 4 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, an oxo group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group.
  • Ring group and -C(O)OR 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, an oxo group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group.
  • Ring group and -C(O)OR 5 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a
  • R 5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • s 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1, 2 or 3.
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (II):
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 , O and S;
  • G 2 is selected from the group consisting of C, CH, CH 2 , N and NH;
  • x is 0 or 1
  • y is 0 or 1
  • Ring A, R 1 to R 4 , n, m and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (III):
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 and O;
  • R 1 to R 4 , n and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (IV):
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 , O and S;
  • G 2 is selected from the group consisting of C, CH, CH 2 , N and NH;
  • R 1 to R 4 , n and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) wherein ring A is pyridyl or benzodioxole; preferably
  • the compound of the formula (I) wherein ring B is pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, phenyl , pyridyl, pyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholin-3-one, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyridyl, Hydropyrrolyl, dihydro-1,4-oxazinyl or 2H-1,4-oxazin-3-one.
  • R 2 , R 4 , n and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) wherein R 2 is the same or different and each independently is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group and a halogenated alkyl group.
  • the compound of the formula (I), wherein R 4 are the same or different, and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a halogenated alkyl group, and a cyano group. , oxo and -C(O)OR 5 ; R 5 is alkyl.
  • the compounds of the present invention include all conformational isomers thereof, such as cis and trans isomers; and all optical isomers and stereoisomers thereof, and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention have asymmetric centers and therefore different enantiomers and diastereomers.
  • the invention relates to the use of the compounds of the invention, and to all pharmaceutical compositions and methods of treatment which may be employed and contained therein.
  • the invention relates to the use of all such isomers and mixtures thereof.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • G is selected from C, CH and N;
  • Ring A, Ring B, R 2 to R 4 , n, m and t are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the formula (I-A) includes, but is not limited to:
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), which process comprises:
  • Ring A, Ring B, R 1 to R 4 , G, n, m and t are as defined in the general formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (II), the process comprising:
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 , O and S;
  • G 2 is selected from the group consisting of C, CH, CH 2 , N and NH;
  • X is 0 or 1
  • Y is 0 or 1
  • Ring A, R 1 to R 4 , n, m and t are as defined in the formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (III) which comprises:
  • a compound of the formula (III-A) and a compound of the formula (I-B) or a hydrochloride thereof are heated under acidic conditions to give a compound of the formula (III).
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 and O;
  • R 1 to R 4 , n and t are as defined in the formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (III) which comprises:
  • a compound of the formula (IV-A) and a compound of the formula (I-B) or a hydrochloride thereof are heated under acidic conditions to give a compound of the formula (IV).
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 , O and S;
  • G 2 is selected from the group consisting of C, CH, CH 2 , N and NH;
  • R 1 to R 4 , n and t are as defined in the formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate thereof, Enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the above composition, which comprises the compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a non- The enantiomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is admixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition known or capable of exhibiting a beneficial effect of inhibiting oxytocin, wherein the disease or condition is preferably selected Self-sexual dysfunction, libido, sexual arousal disorder, orgasm disorder, sexual intercourse pain disorder, premature ejaculation, pre-pregnancy delivery, birth complications, appetite and eating disease, benign prostatic hyperplasia, premature delivery, dysmenorrhea, congestive heart failure, Arterial hypertension, cirrhosis, renal hypertension, high intraocular pressure, obsessive-compulsive and behavioral disorders, and neuropsychiatric diseases are more preferably selected from sexual dysfunction, sexual arousal
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same for the preparation of a medicament for antagonizing oxytocin.
  • the invention further relates to a method of treating or preventing a disease or condition known or which exhibits a beneficial effect of inhibiting oxytocin, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or An isomer, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the invention further relates to a method of treating or preventing a disease selected from the group consisting of sexual dysfunction, libido, sexual arousal disorder, orgasm disorder, sexual intercourse pain disorder, premature ejaculation, pre-prenatal delivery, birth complications, appetite and Eating disease, benign prostatic hyperplasia, premature delivery, dysmenorrhea, congestive heart failure, arterial hypertension, cirrhosis, renal hypertension, high intraocular pressure, obsessive-compulsive and behavioral disorders, and neuropsychiatric disorders, preferred sexual dysfunction, sexual arousal disorder Or orgasm disorder, sexual intercourse pain disorder and premature ejaculation, which comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof.
  • the invention further relates to a method of antagonizing oxytocin comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer, mesogen, racemate, pair thereof a conjugate, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same, which acts as a drug.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same, which acts as an oxytocin antagonist.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same for treating or preventing a disease selected from the group consisting of sexual dysfunction, libido, sexual arousal disorder, orgasm disorder, sexual pain disorder, premature ejaculation, Pre-pregnancy delivery, birth complications, appetite and eating disorders, benign prostatic hyperplasia, premature delivery, dysmenorrhea, congestive heart failure, arterial hypertension, cirrhosis, renal hypertension, high intraocular pressure, obsessive-compulsive and behavioral disorders, and nerves Mental illness, preferably sexual dysfunction, sexual arousal disorder, orgasm disorder, sexual intercourse pain disorder and premature ejaculation.
  • a disease selected from the group consisting of sexual dysfunction, libido, sexual arousal disorder
  • the active ingredient-containing pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Tincture.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, such compositions may contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, To provide a pleasing and tasty pharmaceutical preparation.
  • Tablets contain the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of a tablet for admixture.
  • the aqueous suspension contains the active substance and excipients suitable for the preparation of the aqueous suspension for mixing. Such excipients are suspending agents.
  • Oil suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in vegetable oil.
  • the oil suspension may contain a thickening agent.
  • the above sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation.
  • These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as butylated hydroxyanisole or alpha-tocopherol.
  • the dispersible powders and granules suitable for the preparation of aqueous suspensions can be provided by the addition of water to provide the active ingredient and dispersing or wetting agents, suspending agents or one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents can be used to illustrate the above examples. Other excipients such as sweetening, flavoring, and coloring agents may also be added. These compositions are preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
  • compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase may be a vegetable oil such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil such as liquid paraffin or a mixture thereof.
  • the emulsions may also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives, and antioxidants. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, a colorant, and an antioxidant.
  • compositions of the invention may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oily phase.
  • compositions of the invention may be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension may be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent. Sterile fixed oils are conveniently employed as a solvent or suspending medium.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of a suppository for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus dissolves in the rectum to release the drug.
  • a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus dissolves in the rectum to release the drug.
  • the dosage of the drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, the behavior of the patient.
  • the optimal treatment modality such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt
  • the type can be verified according to traditional treatment options.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group of 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 An alkyl group of a carbon atom.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 - dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, Alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy Substituting one or more substituents in the cycloalkylthio and heterocycloalkylthio groups.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 10 carbon atoms. One carbon atom, most preferably containing from 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • the group, cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group; and the polycyclic cycloalkyl group includes a spiro ring, a fused ring and a bridged ring cycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between 5 to 20 members of a single ring, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the rings.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an all-carbon polycyclic group of an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete Conjugate ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, Halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio And one or more substituents in -C(O)OR 5 are substituted.
  • heterocyclyl refers to a saturated/or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O).
  • q (where q is an integer 0 to 2) of a hetero atom, but does not include the ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms; more preferably the heterocyclic group contains from 3 to 10 ring atoms, and most preferably the heterocyclic group contains from 3 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thio?
  • the morphyl group and the homopiperazinyl group and the like are preferably azetidinyl, oxetanyl, pyrrolyl and piperidinyl; and the polycyclic heterocyclic group includes a heterocyclic group of a spiro ring, a fused ring and a bridged ring.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between 5 to 20 members of a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O).
  • q (where q is an integer 0 to 2) heteroatoms, the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl groups include:
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) q (where q is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total A ⁇ -electron system of a yoke in which one or more of the ring atoms is a hetero atom selected from nitrogen, oxygen or S(O) q (where q is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridge heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy. , alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, ring Substituted by one or more substituents of alkylthio, heterocycloalkylthio and -C(O)OR 5 .
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated pi-electron system, preferably 6 to 10 members, for example, Phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently optionally selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio Substituted by one or more substituents in the heterocycloalkylthio group and -C(O)OR 5 .
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently optionally selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyan
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyridyl
  • the azole group, the tetrazolyl group and the like are preferably a pyridyl group.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxyl group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, heterocycloalkoxy group, cycloalkyl sulfide Substituted by a heterocyclic alkylthio group and one or more substituents in -C(O)OR 5 .
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy, amino, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, ring Substituted by one or more substituents of alkylthio, heterocycloalkylthio and -C(O)OR 5 .
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to -O-(haloalkyl), wherein haloalkyl is as defined above.
  • heterocyclicoxy refers to -O-(heterocyclyl), wherein heterocyclyl is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • amino means -NH 2.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the invention which is safe and effective for use in a mammal and which possesses the desired biological activity.
  • R 5 is as defined in the formula (I).
  • Figure 1 is a pharmacodynamic effect of Compound 2 on uterine contraction model induced by OT in rats.
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • a compound of the formula (I-1) and a compound of the formula (I-2) are subjected to a coupling reaction in the presence of a catalyst to give a compound of the formula (I-3); or a formula (I-
  • the compound of the formula (a) and the compound of the formula (I-2a) are subjected to a reduction reaction in the presence of a reducing agent to give a compound of the formula (I-3);
  • the compound of the formula (I-3) is deprotected under acidic conditions to give a compound of the formula (I-4) or a salt thereof;
  • the compound of the formula (I-4) or a salt thereof and the compound of the formula (I-5) are heated to obtain a compound of the formula (I-6);
  • the compound of the formula (I-6) is reacted with a methylating agent under basic conditions to obtain a compound of the formula (I-A);
  • the compound of the formula (I-A) and the compound of the formula (I-B) or a hydrochloride thereof are subjected to ring closure under acidic conditions to give a compound of the formula (I);
  • the catalyst includes, but is not limited to, palladium/carbon, Raney nickel, tetrakis-triphenylphosphine palladium, palladium dichloride, palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone)palladium, chloro(2-dicyclohexylphosphine).
  • the reducing reagents include, but are not limited to, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, DIBAL-H, NaAlH(Ot-Bu) 3 , AlH 3 , NaCNBH 3 , Na(AcO) 3 BH, B 2 H 5 , Li ( Et) 3 BH, Pd/C/H 2 and Raney Ni/H 2 ;
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases. , bis-trimethylsilylamino lithium, potassium acetate, sodium t-butoxide and potassium t-butoxide, the inorganic bases including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, carbonic acid Antimony, sodium hydroxide and lithium hydroxide;
  • the methylating agent includes, but is not limited to, methyl p-toluenesulfonate, methyl iodide, methyl Grignard reagent, dimethyl sulfate, methyl trifluoromethanesulfonate and diazomethane;
  • Reagents that provide acidic conditions include, but are not limited to, hydrogen chloride, hydrogen chloride in 1,4-dioxane solution, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, Me 3 SiCl and TMSOT f ;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-two.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-two.
  • Oxy hexacyclohexane water, N,N-dimethylformamide and mixtures thereof;
  • G is selected from C, CH and N;
  • X 1 and X 2 are both halogen
  • G 3 is selected from the group consisting of t-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, allyl and p-methoxybenzyl;
  • Ring A, Ring B, R 1 to R 4 , n, m and t are as defined in the general formula (I).
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • the compound of the formula (III-1) or a salt thereof and the compound of the formula (III-2) are heated to obtain a compound of the formula (III-3);
  • the compound of the formula (III-3) is reacted with a methylating agent under basic conditions to obtain a compound of the formula (III-A);
  • the compound of the formula (III-A) and the compound of the formula (I-B) or a hydrochloride thereof are subjected to ring closure under acidic conditions to obtain a compound of the formula (III);
  • the methylating agent includes, but is not limited to, methyl p-toluenesulfonate, methyl iodide, methyl Grignard reagent, dimethyl sulfate, methyl trifluoromethanesulfonate and diazomethane;
  • Agents that provide acidic conditions include, but are not limited to, hydrogen chloride, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, Me 3 SiCl, and TMSOT f ;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-two.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-two.
  • Oxy hexacyclohexane water, N,N-dimethylformamide and mixtures thereof;
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 and O;
  • R 1 to R 4 , n and t are as defined in the formula (I).
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • the compound of the formula (IV-1) or a salt thereof and the compound of the formula (III-2) are heated to obtain a compound of the formula (IV-2);
  • the compound of the formula (IV-2) is reacted with a methylating agent under basic conditions to obtain a compound of the formula (IV-A);
  • the compound of the formula (IV-A) and the compound of the formula (I-B) or a hydrochloride thereof are subjected to ring closure under acidic conditions to obtain a compound of the formula (IV);
  • the methylating agent includes, but is not limited to, methyl p-toluenesulfonate, methyl iodide, methyl Grignard reagent, dimethyl sulfate, methyl trifluoromethanesulfonate and diazomethane;
  • Agents that provide acidic conditions include, but are not limited to, hydrogen chloride, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, Me 3 SiCl, and TMSOT f ;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-two.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-two.
  • Oxy hexacyclohexane water, N,N-dimethylformamide and mixtures thereof;
  • G is selected from C, CH and N;
  • G 1 is selected from the group consisting of N, NH, C, CH, CH 2 , O and S;
  • G 2 is selected from the group consisting of C, CH, CH 2 , N and NH;
  • R 1 to R 4 , n and t are as defined in the formula (I).
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), internal standard was four.
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methyl silane
  • the measurement of the MS was carried out using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the CombiFlash Rapid Preparer uses the Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Dari Companies such as chemicals.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC), the developing agent used for the reaction, the column chromatography eluent system used for the purification of the compound, and the thin layer chromatography developing solvent system including: A: Methylene chloride/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine can also be added. Adjustment with alkaline or acidic reagents such as acetic acid.
  • the crude product 5e (980 mg, 1.66 mmol) was dissolved in 40 mL of tetrahydrofuran solution, cooled to 0 ° C, and then potassium t-butoxide (372.25 mg, 3.32 mmol) was added to the above solution, and the reaction was carried out for 1 hour.
  • Methyl 4-methylbenzenesulfonate (370.69 mg, 1.99 mmol) was added to the above reaction solution, and the mixture was slowly warmed to room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was distilled under reduced pressure, and the organic solvent was evaporated.
  • the crude product 7c (131.93 mg, 0.31 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran solution, cooled to 0 ° C, and potassium t-butoxide (69.76 mg, 0.62 mmol) was added to the above solution, and the reaction was carried out for 1 hour. Further, methyl 4-methylbenzenesulfonate (69.47 mg, 0.37 mmol) was added to the above reaction solution, and the temperature was slowly raised to room temperature, and the mixture was reacted for 16 hours. The reaction solution was distilled under reduced pressure, and the organic solvent was evaporated. The obtained residue was purified by EtOAcjjjjjjjjj
  • 6-Fluorobenzothiophene 9a 500 mg, 3.29 mmol
  • N-bromosuccinimide 584.73 mg, 3.29 mmol
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was evaporated,jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • the crude product 12d (80 mg, 0.14 mmol) was dissolved in 15 mL of THF and cooled to EtOAc. Further, potassium t-butoxide (31.31 mg, 0.28 mmol) was added to the above solution, and the reaction was carried out at 0 ° C for 1 hour. Methyl 4-methylbenzenesulfonate (3.78 mg, 0.18 mmol) was added to the above solution, and the temperature was slowly raised to room temperature, and the reaction was carried out for 12 hours. The reaction solution was distilled under reduced pressure, and the solvent was evaporated. The crude title product 12e (60 mg, yellow oil) was obtained.
  • 6-fluoroindole 14a (1500 mg, 11.1 mmol) and potassium hydroxide (678.85 mg, 12.1 mmol) were dissolved in 30 mL of methanol, stirred until potassium hydroxide was dissolved, and 3b (2071.15 mg, 12.10 mmol) was added to the above reaction solution. After the addition, the reaction was terminated by TLC at 50 °C. The reaction mixture was cooled to room temperature, and ethyl acetate (100 mL) was evaporated. The resulting residue was purified by EtOAc EtOAcjjjjjj
  • the crude product 14c (300 mg, 1.03 mmol) was dissolved in 5 mL of N,N-dimethylformamide, and sodium hydride (49.6 mg, 2.07 mmol) was slowly added portionwise to the above solution at 0 ° C for 0.5 hour. Methyl iodide (220 mg, 1.55 mmol) was added and the reaction was monitored by LC-MS until the starting material was completed. 10 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 min. The oil was used in the next step without purification.
  • the crude product 14f (180 mg, 0.49 mmol) was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran solution, and potassium t-butoxide (75.18 mg, 0.67 mmol) was added in an ice water bath for 2 hours, and then 4-methylbenzenesulfonic acid was added to the reaction mixture. Methyl ester (93.58 mg, 0.50 mmol) was reacted for 15 hours. The reaction mixture was poured into water (30 ml), and the mixture was evaporated.
  • 16e (150 mg, 0.40 mmol) was dissolved in 15 mL of tetrahydrofuran solution, cooled to 0 ° C, and then potassium t-butoxide (90.87 mg, 0.81 mmol) was added to the above solution, and the reaction was carried out for 0.5 hour. Further, methyl 4-methylbenzenesulfonate (113.11 mg, 0.61 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was slowly warmed to room temperature and reacted for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (50 mL), EtOAc (EtOAc (EtOAc) It was used in the next step without purification.
  • EtOAc EtOAc
  • the crude product 19d (193 mg, 0.52 mmol) was dissolved in 50 mL of THF, cooled to 0 ° C, and then potassium t-butoxide (174.43 mg, 1.55 mmol) was added to the above solution, and the reaction was carried out for 1 hour. Further, methyl 4-methylbenzenesulfonate (96.5 mg, 0.52 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was slowly warmed to room temperature and reacted for 12 hours. The reaction mixture was poured into 50 mL of water and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title product 19e (120 mg, brown oil) was obtained.
  • the crude product 21f (360 mg, 0.96 mmol) was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran solution, cooled to 0 ° C, and then potassium t-butoxide (269.29 mg, 1.45 mmol) was added to the above solution, and the reaction was carried out for 0.5 hour. Further, methyl 4-methylbenzenesulfonate (269.29 mg, 1.45 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was slowly warmed to room temperature and reacted for 16 hours. The reaction mixture was poured into 50 mL of water and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title product 21 g (150 mg, yellow oil) was obtained, yield: 40.2%.
  • 2-Amino-6-fluorophenol 22a 1000 mg, 7.87 mmol
  • sodium triacetoxyborohydride 1667.24 mg, 7.87 mmol
  • 3b 1346.68 mg, 7.87 mmol
  • the reaction mixture was poured into water (100 mL), EtOAc (EtOAc) (EtOAc)
  • EtOAc EtOAc
  • the crude product 22e (300 mg, 0.80 mmol) and potassium tert-butoxide (179.81 mg, 1.6 mmol) were dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran solution, cooled to 0 ° C, and added for 1 hour. Further, methyl 4-methylbenzenesulfonate (149.21 mg, 0.80 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was slowly warmed to room temperature and reacted for 16 hours. The reaction solution was poured into 25 mL of water and extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3). The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title product 22f (100 mg, yellow oil) was obtained.
  • the crude product 23b (500 mg, 1.64 mmol) was dissolved in 15 mL of tetrahydrofuran, and then cooled to 0 ° C, and potassium t-butoxide (550 mg, 4.92 mmol) was added to the above solution, and the reaction was carried out for 2 hours. Further, methyl 4-methylbenzenesulfonate (0.46 g, 2.46 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was reacted for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. mjjjjjjjj
  • 2-Amino-5-fluorophenol 24a 1000 mg, 7.87 mmol
  • sodium triacetoxyborohydride 1667.24 mg, 7.87 mmol
  • 3b 1346.68 mg, 7.87 mmol
  • the first step starting material 5a was replaced by 3a to obtain the fifth step product (E)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-yl)-N-(6-A Ethoxypyridin-3-yl)azetidin-1-thioimidate methyl ester 25a (76 mg, yellow solid), yield: 23%.
  • Example 19 Using the synthetic route of Example 19, the first step starting material 19a was replaced by 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline to give the fourth step product (E)-3-(6-fluoro-3). , 4-dihydroquinoline-1(2H)-yl)-N-(6-methoxypyridin-3-yl)azetidin-1-thioimidate methyl ester 26a (500 mg, brown Oil), Yield: 26.77%.
  • the first step starting material 19a was replaced by 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and the third step 1e was replaced by 3g to obtain the fourth step product (E)- N-benzo[d][1,3]dioxol-5-yl-3-(6-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)azetidine
  • Methyl alk-1-thioimidate 27a 200 mg, yellow solid
  • Example 19 Using the synthetic route of Example 19, the first starting material 19a was replaced with 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and the third step 1e was replaced with 3 g to obtain the title product 28 (8 mg, light). Yellow solid).
  • Example 19 Using the synthetic route of Example 19, the first step starting material 19a was replaced by 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and the fifth step starting material 2-methoxyacetyl hydrazine was replaced by acetyl hydrazine.
  • the title product 29 (10 mg, white solid) was obtained.
  • the title product 31 (25 mg, brown viscous material) was obtained by the procedure of the procedure of Example 24, which was obtained from the second step, 2-methoxy acetohydrazide.
  • Example 15 Using the synthetic route of Example 15, the first step starting material 15a was replaced with 5-fluoro-1H-carbazole to give the fourth step product (E)-3-(5-fluoro-1H-carbazol-1-yl). -N-(6-Methoxypyridin-3-yl)azetidin-1-thioimidate methyl ester 33a (75 mg, yellow oil), yield: 26%.
  • Example 19 Using the synthetic route of Example 19, the first starting material 19a was replaced with a 6-fluoro-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (using a known method "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(5), 1617-162"), the title product 42 (20 mg, brown solid).
  • Test Example 1 Determination of human OTR inhibitory activity of the compound of the present invention
  • Oxytocin (synthesis of Gil Biochemical Co., Ltd.)
  • HEK293 cells (Cat. No. GNHu18, Chinese Academy of Sciences Cell Bank)
  • the pcDNA3.1-hOTR plasmid was used. 3000 transfection reagents were transferred to HEK293 cells; G418 screening was started every other day to select monoclonal cell lines.
  • HEK293/human OTR stable cell lines were seeded in 96-well plates at a density of 25,000 cells/well one day in advance. On the next day, prepare the Fluo-4 dye-containing loading buffer using the reagents in the Fluo-4 NW Calcium Assay Kit, then remove the medium and add 100 ⁇ l of Fluo-4 dye-containing loading buffer to each well. Incubate for 30 minutes at °C. After the time, the plate was allowed to equilibrate to room temperature for 10 minutes. The compound was formulated into 10 6 , 10 5 , 10 4 , 10 3 , 10 2 , 10 1 nM, 1 ⁇ l was added to each well, and incubated for 10 minutes at room temperature.
  • IC 50 values of the compounds may employ different fluorescence values corresponding to the concentration, calculated by Graphpad Prism obtained.
  • the human OTR inhibitory activity of the compound of the present invention was measured by the above test, and the measured IC 50 values are shown in Table 1.
  • Test Example 2 Determination of the inhibitory activity of the compound of the present invention against human V1aR
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on the human V1aR protein activity expressed in the HEK293/human V1aR stable cell was determined by the following experimental method:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式（I）所示的新的稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为催产素拮抗剂的用途和在制备用于治疗或预防已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物中的用途，其中通式（I）的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种新的稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为催产素拮抗剂的用途和在制备用于治疗或预防已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物的用途。
背景技术
催产素(oxytocin；OT)是一种环状九肽，通常由下丘脑室旁核合成，并经由脑垂体后叶释放。OT具有广泛的生理功能，包括社会联系、有性生殖、分娩等。OT通过与其特异性受体(oxytocin receptors；OTRs)结合而发挥生理作用。
近年来，已经积累了有力的证据，表明催产素激素在引起哺乳动物特别是人的分娩中起主要的作用。通过“下调”催产素，预期可阻断催产素对子宫的直接(收缩)和间接(增加前列腺素合成)作用。催产素调节剂(如阻断剂或拮抗剂)对于治疗流产可能是有效的。也有研究表明早产患者比同孕龄妇女具有更高的催产素敏感性和催产素受体密度。因此，使用催产素受体拮抗剂阻断催产素与其受体的作用，是抗早产的一种重要途径。在试管婴儿胚胎移植的过程中，部分病人的子宫收缩会出现加剧的情况，并且和胚胎的着床成功率成负相关(Lan et al.,Reprod Biomed Online.25(3):254-60,2012)。因此，催产素的调节剂，也可用于改善接受试管婴儿胚胎移植的患者的受孕率，特别是有多次移植不成功病史的病人。另一种和催产素有关的状况是痛经，其特征为月经期的疼痛和不适。催产素在痛经的原因中起作用，其归因于其作为子宫血管收缩剂的活性(Akerlund et al.,Ann.NY Acad.Sci.734:47-56,1994)。催产素拮抗剂可对此病症具有治疗效应。
文献记载，在男性和女性体内，循环催产素水平会在性刺激和性唤起中增加，且在性高潮中达到最大值。如在Gimpl和Fahrenholz(Physiological Reviews 81(2):629-683,2001)中所详述，催产素经发现为可诱导大鼠，兔子和猴子阴茎勃起的最强力物质的一种。此外，中枢给予催产素据称会缩短到达射精的潜伏期及缩短射精后间隔。同样地，Meston等人(Arch.Gen.Psychiatry,57(11):1012-30,2000)述及在雄性动物体内，催产素在注射入脑的特定部位(亦即丘脑下部的室旁核)内时可帮助阴茎勃起且经中枢或外周注射时会缩短射精潜伏期和射精后间隔。催产素还被成功用于治疗一例性快感缺失症的病人，通过鼻腔吸入催产素，可使先前在性交中无法射精的病人，有效的恢复射精功能(Ishak et al.,J.Sex Med.,5(4):1022-4,2007)。而催产素受体的拮抗剂(或阻断剂)，在临床实验中，显示出延长早泄病人的射精潜伏期的作用。一个处于临床二期阶段的选择性催产素受体拮抗剂IX-01，400毫克或800毫克，口服给予早泄病人后，可显著延长病人的阴 道内射精潜伏期，并可改善病人的自我感觉(McMahon,et.al.,J.Urol.,197(4S):e1344,2017)。另有文献报道，在大鼠的射精模型中，一个透脑性较差的催产素受体拮抗剂(GSK557296)，只在特定中枢部位(脑室内及鞘内注射)给药时，才可有效的抑制大鼠的射精行为(Clement et al.,Br.J.Pharmacol.,169:1477-85,2013)。GSK557296在二期临床实验中，口服给药后也没有显示出相应的药效(Shinghal et.al.,J.Sex Med.,10:2506-17,2013)。因此，发现透脑性较好的催产素受体拮抗剂，是开发治疗早泄等射精功能障碍药物的关键。
催产素受体与加压素受体(包括V1a受体，V1b受体，V2受体)的结构非常相似，其中V1a受体和V2受体主要在外周表达，分别具有调节血压和肾脏功能。V1b受体主要在脑和下垂体中表达，可控制促肾上腺皮质激素和β-脑内啡的释放。因此，出于安全性的考虑，高选择性OTR激动剂也是以后开发中必须考虑的关键问题(Alan D.Borthwick.J.Med.Chem.2010,53,6525–6538)。
目前公开了一系列的OTR拮抗剂的专利申请，其中包括：WO2005028452、WO2005082866、WO2006077496、WO2006092731、WO2006100588和WO2006100557。但高选择性的OTR拮抗剂仍是开发的重点。经过不断努力，本发明人设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物对OTR具有高选择性抑制作用，药代吸收好，且具有较好的脑通透性，可有效阻断催产素所介导的催产素受体的下游功能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，
Figure PCTCN2017117421-appb-000001
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G选自C、CH和N；
环A为芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 1为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环氧基、NHS(O) sR 5、NHC(O)OR 5、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、 氧代基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和-C(O)OR 5；
R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；
R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和-C(O)OR 5；
R 5选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
s为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2017117421-appb-000002
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
Figure PCTCN2017117421-appb-000003
为单键或双键；
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2、O和S；
G 2选自C、CH、CH 2、N和NH；
x为0或1；
y为0或1；且
环A、R 1～R 4、n、m和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物：
Figure PCTCN2017117421-appb-000004
其中：
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2和O；
R 1～R 4、n和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV)所示的化合物：
Figure PCTCN2017117421-appb-000005
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
Figure PCTCN2017117421-appb-000006
为单键或双键；
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2、O和S；
G 2选自C、CH、CH 2、N和NH；
R 1～R 4、n和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中环A为吡啶基或苯并间二氧杂环戊烯；优选为
Figure PCTCN2017117421-appb-000007
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中环B为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、苯基、吡啶基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉-3-酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃 基、四氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢-1,4-噁嗪基或2H-1,4-噁嗪-3-酮基。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中
Figure PCTCN2017117421-appb-000008
选自：
Figure PCTCN2017117421-appb-000009
其中：
R 2、R 4、n和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R 1为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、NHS(O) sR 5和NHC(O)OR 5中的一个或多个取代基所取代；R 5为烷基；且s为0、1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R 3为烷氧基。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基和-C(O)OR 5；R 5为烷基。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中n为1或2；且m为0或1。
本发明的化合物包括其所有构象异构体，例如顺式和反式异构体；以及其所有旋光异构体和立体异构体及其混合物。本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映异构体与非对映异构体。本发明涉及本发明化合物的用途，和可以采用和含有它们的所有药物组合物和治疗方法。本发明涉及所有这类异构体及其混合物的用途。
本发明的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2017117421-appb-000010
Figure PCTCN2017117421-appb-000011
Figure PCTCN2017117421-appb-000012
Figure PCTCN2017117421-appb-000013
Figure PCTCN2017117421-appb-000014
Figure PCTCN2017117421-appb-000015
Figure PCTCN2017117421-appb-000016
Figure PCTCN2017117421-appb-000017
Figure PCTCN2017117421-appb-000018
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
在本发明的一个优选的实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物，其为制备通式(I)化合物的中间体：
Figure PCTCN2017117421-appb-000019
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G选自C、CH和N；
环A、环B、R 2～R 4、n、m和t如通式(I)中所定义。
通式(I-A)所示的化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2017117421-appb-000020
Figure PCTCN2017117421-appb-000021
Figure PCTCN2017117421-appb-000022
Figure PCTCN2017117421-appb-000023
Figure PCTCN2017117421-appb-000024
Figure PCTCN2017117421-appb-000025
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000026
通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，加热反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
环A、环B、R 1～R 4、G、n、m和t如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000027
其中：
Figure PCTCN2017117421-appb-000028
为单键或双键；
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2、O和S；
G 2选自C、CH、CH 2、N和NH；
X为0或1；
Y为0或1；且
环A、R 1～R 4、n、m和t如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000029
通式(III-A)的化合物和通式(I-B)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，加热反应，得到通式(III)的化合物，
其中：
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2和O；
R 1～R 4、n和t如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000030
通式(IV-A)的化合物和通式(I-B)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，加热反应，得到通式(IV)的化合物，
其中：
Figure PCTCN2017117421-appb-000031
为单键或双键；
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2、O和S；
G 2选自C、CH、CH 2、N和NH；
R 1～R 4、n和t如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物中的用途，其中该疾病或病症优选地选自性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病，更优选地选自性功能障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于拮抗催产素的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种治疗或预防已知或可显示抑制催产素会产生有益效应 的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗或预防选自下述疾病的方法：性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病，优选性功能障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种拮抗催产素的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其作用药物。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其作用催产素拮抗剂。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防选自下述的疾病：性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病，优选性功能障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目 和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选是含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己 基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000032
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000033
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000034
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-C(O)OR 5中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和/或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) q(其中q是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选杂环基包含3至10个环原子，最优选为杂环基包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等，优选为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯基和哌啶基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) q(其中q是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元 /6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000035
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) q(其中q是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/3元、5元/4元或5元/5元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000036
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) q(其中q是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000037
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000038
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-C(O)OR 5中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000039
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-C(O)OR 5中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等，优选为吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017117421-appb-000040
Figure PCTCN2017117421-appb-000041
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-C(O)OR 5中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-C(O)OR 5中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指-O-(卤代烷基)，其中卤代烷基如上所定义。
术语“杂环氧基”指-O-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指＝O。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
R 5如通式(I)中所定义。
附图说明：
图1为化合物2对OT诱导大鼠的子宫收缩模型的药效作用。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017117421-appb-000042
第一步，通式(I-1)的化合物和通式(I-2)的化合物在催化剂存在下，发生偶联 反应，得到通式(I-3)的化合物；或者通式(I-1a)的化合物和通式(I-2a)的化合物在还原剂存在下发生还原反应，得到通式(I-3)的化合物；
第二步，通式(I-3)的化合物在酸性条件下脱保护基，得到通式(I-4)的化合物或其盐；
第三步，通式(I-4)的化合物或其盐和通式(I-5)的化合物加热反应，得到通式(I-6)的化合物；
第四步，通式(I-6)的化合物在碱性条件下，和甲基化试剂反应，得到通式(I-A)的化合物；
第五步，通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，关环得到通式(I)的化合物；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为双(二亚芐基丙酮)钯；
所述的还原试剂包括但不限于：氢化铝锂、硼氢化钠、DIBAL-H、NaAlH(O-t-Bu) 3、AlH 3、NaCNBH 3、Na(AcO) 3BH、B 2H 5、Li(Et) 3BH、Pd/C/H 2和雷尼镍(Raney Ni)/H 2；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的甲基化试剂包括但不限于：对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷、甲基格氏试剂、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯和重氮甲烷；
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me 3SiCl和TMSOT f；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
G选自C、CH和N；
X 1和X 2均为卤素；
G 3选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基；
环A、环B、R 1～R 4、n、m和t如通式(I)中所定义。
方案二
本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017117421-appb-000043
第一步，通式(III-1)的化合物或其盐和通式(III-2)的化合物加热反应，得到通式(III-3)的化合物；
第二步，通式(III-3)的化合物在碱性条件下，和甲基化试剂反应，得到通式(III-A)的化合物；
第三步，通式(III-A)的化合物和通式(I-B)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，关环得到通式(III)的化合物；
所述的甲基化试剂包括但不限于：对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷、甲基格氏试剂、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯和重氮甲烷；
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me 3SiCl和TMSOT f；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2和O；
R 1～R 4、n和t如通式(I)中所定义。
方案三
本发明通式(Ⅳ)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017117421-appb-000044
第一步，通式(IV-1)的化合物或其盐和通式(III-2)的化合物加热反应，得到通式(IV-2)的化合物；
第二步，通式(IV-2)的化合物在碱性条件下，和甲基化试剂反应，得到通式(IV-A)的化合物；
第三步，通式(IV-A)的化合物和通式(I-B)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，关环得到通式(IV)的化合物；
所述的甲基化试剂包括但不限于：对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷、甲基格氏试剂、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯和重氮甲烷；
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me 3SiCl和TMSOT f；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
Figure PCTCN2017117421-appb-000045
为单键或双键；
G选自C、CH和N；
G 1选自N、NH、C、CH、CH 2、O和S；
G 2选自C、CH、CH 2、N和NH；
R 1～R 4、n和t如通式(I)中所定义。
具体实施方式
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
7-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)喹啉1
Figure PCTCN2017117421-appb-000046
第一步
3-(7-氟喹啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯1c
将锌(173.54mg，2.65mmol)、碘(112.28mg，0.4400mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯1b(250.48mg，0.88mmol，采用公知的方法“Organic Letters,2014,16(23),6160-6163”制备而得)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺，加毕，氩气保护，反应1小时，再向反应液中加入双(二亚芐基丙酮)钯(405.1mg，0.4400mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(211mg，0.44mmol)、4-溴-7-氟喹啉1a(200mg，0.88mmol，韶远)，加毕，50℃条件下，加热搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压蒸馏，旋除有机溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1c(9.5g，黄色固体)，产率：64.6％。
MS m/z(ESI):303.2[M+1]。
第二步
4-(氮杂环丁烷-3-基)-7-氟喹啉 盐酸盐1d
依次将1c(100mg，0.33mmol)和0.83mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液溶于5mL二氯甲烷，反应液搅拌3小时。上述反应液减压蒸馏，旋除溶剂，得到粗品标题产物1d(100mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):203.4[M+1]。
第三步
3-(7-氟喹啉-4-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺1f
将5-异硫氰基-2-甲基吡啶1e(82.18mg，0.49mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20(2),516-520”制备而得)和粗品1d(100mg，0.49mmol)溶于20mL二氯甲烷，加毕，搅拌反应3小时。含标题产 物1f的反应液不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):369.2[M+1]。
第四步
(E)-3-(7-氟喹啉-4-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯1g
将粗品1f(100mg，0.27mmol)和叔丁醇钾(60.91mg，0.54mmol)溶于20mL四氢呋喃，冰浴条件下，搅拌反应1小时。上述反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(101.09mg，0.54mmol)，室温搅拌12小时。旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1g(50mg，黄色油状物)，产率：38.5％。
MS m/z(ESI):383.4[M+1]。
第五步
7-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)喹啉1
将1g(50mg，0.13mmol)、三氟乙酸(29.81mg，0.26mmol)和2-甲氧基乙酰肼(27.22mg，0.26mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，65℃条件下，搅拌反应3小时。冷却至室温，减压旋除溶剂，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1(10mg，无色粘稠物)，产率：17.1％。
MS m/z(ESI):421.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.85(d,1H),8.32(d,1H),7.98-7.94(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.68-7.46(m,2H),7.00(d,1H),4.78-4.70(m,1H),4.39-4.30(m,4H),4.13-4.09(m,2H),4.00(s,3H),3.26(s,3H)。
实施例2
5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶2
Figure PCTCN2017117421-appb-000047
第一步
3-(6-氟-3,4-二氢萘-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯2b
将1b(1134.58mg，4.01mmol)、碘(39.12mg，0.15mmol)、锌(604.65mg，9.25mmol)加入反应瓶中，氩气保护，反应0.5小时，将双(二亚芐基丙酮)钯(141.15mg，0.15mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(73.48mg，0.15mmol)和4-溴-7-氟-1,2-二氢萘2a(700mg，3.08mmol，采用公知的方法“Chemistry-A European Journal,2015,21(14),5561-5583”制备而得)加入上述反应液，加毕，50℃条件下，加热搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2b(700mg，褐色油状物)，产率：74.8％。
MS m/z(ESI):304.1[M+1]。
第二步
3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯2c
将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(336.72mg，1.48mmol)和2b(300mg，0.99mmol)溶于30mL甲苯溶液，加毕，80℃条件下，反应12小时。冷却至室温，减压蒸馏，旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2c(180mg，褐色油状物)，产率：60.4％。
MS m/z(ESI):302.2[M+1]。
第三步
3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷 盐酸盐2d
将2c(180mg，0.60mmol)和0.5mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液溶于30mL二氯甲烷，加毕，反应2小时。上述反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2d(120mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):202.1[M+1]。
第四步
3-(6-氟萘-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺2e
将粗品2d(120mg，0.6)和1e(99.11mg，0.60mmol)加至50mL四氢呋喃溶液，加毕，反应液搅拌2小时。得到含标题产物2e的反应液不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):368.1[M+1]。
第五步
(E)-3-(6-氟萘-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯2f
将粗品2e(200mg，0.54mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，将叔丁醇钾(183.23mg，1.63mmol)溶于上述溶液，加毕，反应1小时。上述反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(101.37mg，0.54mmol)，室温搅拌12小时。向反应液中加入50mL乙酸乙酯，用水洗涤(20mL×3)，合并有机相，有机相减压蒸馏，旋 除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2f(100mg，褐色油状物)，产率：48.2％。
MS m/z(ESI):382.1[M+1]。
第六步
5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶2
将2f(100mg，0.26mmol)、三氟乙酸(0.1mL，0.13mmol)和2-甲氧基乙酰肼(27.29mg，0.26mmol)溶于50mL四氢呋喃，加毕，回流条件下，反应3小时。冷却至室温，减压旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化纯化所得残余物，得到标题产物2(30mg，褐色固体)，产率：26.7％。
MS m/z(ESI):420.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.32(s,1H),7.75-7.84(m,3H),7.51-7.55(m,2H),7.43(d,1H),7.25-7.32(m,1H),7.00(d,1H),4.51-4.66(m,1H),4.35(t,4H),4.10(t,2H),4.00(s,3H),3.26(s,3H)。
实施例3
1-(1-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氯-5-氟-1H-吲哚3
Figure PCTCN2017117421-appb-000048
第一步
3-(5-氟吲哚啉-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯3c
依次将5-氟吲哚啉3a(2000mg，7.44mmol)和3-羰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁 酯3b(1273.16mg，7.44mmol，采用公知的方法“Organic Process Research & Development,2015,19(11),1548-1553”制备而得)溶于30mL二氯甲烷中，反应1小时，再向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.15g，14.88mmol)，加毕，反应12小时。反应液减压浓缩，所得残余物用50mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3c(1.50g，白色固体)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI):293.1[M+1]。
第二步
3-(5-氟-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯3d
将3c(400mg，1.37mmol)溶于20mL二氯甲烷中，溶液置于冰浴中，冷却至0℃，再将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(310.59mg，1.37mmol)加入上述溶液，加毕，反应1小时。减压蒸馏，除去有机溶剂。用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3d(100mg，无色油状物)，产率：25.2％。
MS m/z(ESI):291.3[M+1]。
第三步
3-(3-氯-5-氟-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯3e
依次将3d(100mg，0.34mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(68.99mg，0.52mmol)溶于10mL四氢呋喃，加毕，加热至60℃条件下，反应3小时。反应液减压蒸馏，旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3e(100mg，无色油状物)，产率：89.4％。
MS m/z(ESI):325.5[M+1]。
第四步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯-5-氟-1H-吲哚 盐酸盐3f
将3e(80mg，0.25mmol)和2mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液加入20mL二氯甲烷中，加毕，反应1小时。减压蒸馏，旋除有机溶剂。得粗品标题产物3f，产物不经纯化直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):225.3[M+1]。
第五步
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-3-(3-氯-5-氟-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺3h
将5-异硫氰基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷3g(43.87mg，0.24mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(3),1123-1139”制备而得)和3f(55mg，0.24mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加毕，反应2小时。含标题产物3h的反应液不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):404.3[M+1]。
第六步
(E)-N-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基-3-(3-氯-5-氟-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯3i
将粗品3h(98mg，0.24mmol)加入30mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，将叔丁醇钾(60.91mg，0.54mmol)加至上述溶液，加毕，冰浴条件下，反应1小时。上述反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(45.19mg，0.24mmol)，室温搅拌12小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂。残余物中加入乙酸乙酯(50mL×2)，水洗(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压蒸馏，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物3i(98mg，黄色油状物)，产率：96.6％。
MS m/z(ESI):418.3[M+1]。
第七步
1-(1-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氯-5-氟-1H-吲哚3
将3i(98mg，0.23mmol)、三氟乙酸(29.81mg，0.26mmol)和2-甲氧基乙酰肼(24.42mg，0.23mmol)溶于30mL四氢呋喃，加毕，加热至回流，反应3小时。减压旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3(30mg，褐色油状物)，产率：26.7％
MS m/z(ESI):456.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.64(s,1H),7.51-7.52(m,1H),7.17-7.20(m,1H),6.99-7.05(m,4H),6.09(s,2H),5.36-5.40(m,1H),4.34-4.39(m,4H),4.04-4.09(m,2H),3.28(s,3H)。
实施例4
3-氯-1-(1-(5-(乙氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1H-吲哚4
Figure PCTCN2017117421-appb-000049
第一步
3-(3-氯-5-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺4a
将粗品3f(162mg，0.62mmol)和1e(201.43mg，0.62mmol)溶于10mL二氯 甲烷中，加毕，反应2小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标题产物4a(373mg，褐色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):391.2[M+1]。
第二步
(E)-3-(3-氯-5-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯4b
将粗品4a(373mg，0.62mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，将叔丁醇钾(208.17mg，1.86mmol)加至上述溶液，加毕，反应1小时。上述反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(172.74mg，0.93mmol)，温度缓慢升至室温，搅拌16小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂。用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4b(140mg，黄色油状物)，产率：55.9％。
MS m/z(ESI):405.3[M+1]。
第三步
3-氯-1-(1-(5-(乙氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1H-吲哚4
依次将4b(70mg，0.17mmol)、三氟乙酸(0.006mL，0.085mmol)和2-乙氧基乙酰肼(40.85mg，0.35mmol)溶于30mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4(60mg，浅黄色油状物)，产率：76.0％
MS m/z(ESI):457.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.34(d,1H),7.86(d,1H),7.66(s,1H),7.48(d,1H),7.18(d,1H),7.03(d,1H),6.98(d,1H),5.39-5.42(m,1H),4.40(s,2H),4.34(t,2H),4.14(d,2H),3.98(s,3H),3.61-3.66(m,2H),1.26(t,3H)。
实施例5
1-(1-(5-(乙氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚5
Figure PCTCN2017117421-appb-000050
Figure PCTCN2017117421-appb-000051
第一步
3-(5-氟-3-甲基吲哚啉-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯5b
依次将5-氟-3-甲基吲哚啉5a(1912.34mg，6.70mmol，采用专利申请“WO2009065919”公开的方法制备而得)和3b(1147.69mg，6.7mmol)溶于30mL二氯甲烷中，反应1小时后，再向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.84g，13.4mmol)，加毕，反应12小时。反应液减压蒸馏，除去有机溶剂。所得残余物用50mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5b(1330mg，无色油状物)，产率：64.8％。
MS m/z(ESI):307.3[M+1]。
第二步
3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯5c
将5b(1330mg，4.34mmol)溶于30mL二氯甲烷中，溶液置于冰浴中，冷却至0℃，再将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(985.41mg，4.34mmol)加入上述溶液，加毕，反应1小时。反应液减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5c(1160mg，无色油状物)，产率：87.8％
MS m/z(ESI):305.1[M+1]。
第三步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚 盐酸盐5d
将5c(500mg，1.64mmol溶于10mL二氯甲烷中，再将2.05mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液加至上述溶液，加毕，反应2小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标题产物5d(400mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):205.1[M+1]。
第四步
3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺5e
依次将粗品5d(400mg，1.66mmol)和1e(563.66mg，1.66mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加毕，反应2小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标 题产物5e(980mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):371.2[M+1]。
第五步
(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯5f
将粗品5e(980mg，1.66mmol)溶于40mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，再将叔丁醇钾(372.25mg，3.32mmol)加至上述溶液，加毕，反应1小时。上述反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(370.69mg，1.99mmol)，温度缓慢升至室温，反应16小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂。残余物中加入60mL乙酸乙酯，水洗(30mL×2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物5f(555mg，黄色)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI):385.3[M+1]。
第六步
1-(1-(5-(乙氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚5
依次将5f(85mg，0.22mmol)、2-乙氧基乙酰肼(26.12mg，0.22mmol)和3滴三氟乙酸溶于10mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应3小时。反应液减压旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5(60mg，黄色油状物)，产率：62.2％。
MS m/z(ESI):437.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.34(d,1H),7.86(d,1H),7.36(d,1H),7.32(s,1H),7.17(d,1H),7.15(d,1H),6.97(t,1H),5.31-5.41(m,1H),4.40(s,2H),4.33(t,2H),4.13(d,2H),3.98(s,3H),3.41-3.45(m,2H),2.27(s,3H),1.10(t,3H)。
实施例6
5-氟-1-(1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吲哚6
Figure PCTCN2017117421-appb-000052
依次将5f(75mg，0.20mmol)、乙酰肼(14.45mg，0.2mmol)和3滴三氟乙酸溶 于10mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应3小时。反应液减压旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6(12mg，白色固体)，产率：15.7％。
MS m/z(ESI):393.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31(d,1H),7.82(d,1H),7.36(d,1H),7.30(s,1H),7.15(d,1H),7.00(d,1H),6.91(t,1H),5.30-5.41(m,1H),4.29(t,2H),4.10(d,2H),3.98(s,3H),2.27(s,3H),2.22(t,3H)。
实施例7
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚7
Figure PCTCN2017117421-appb-000053
第一步
3-(5-氟-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯7a
将3d(110mg，0.38mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(7.22mg，0.04mmol，采用公知方法“Chemistry-A European Journal,2013,19(31),10353-1035”制备而得)、1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(178.47mg，0.57mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2014,53(52),14559-14563”制备而得)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(9.62mg，0.04mmol)加至3mL三氯甲烷中。加毕，氩气保护，60℃条件下，反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7a(50mg，黄色油状物)，产率：33.1％。
MS m/z(ESI):303.0[M-55]
第二步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-3-(三氟甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐7b
将7a(50mg，0.14mmol)和三氟乙酸(2mL，0.14mmol)加入20mL二氯甲烷中，加毕，反应1小时。反应液减压蒸馏，旋除溶剂，得到粗品标题产物7b(36mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):259.1[M+1]。
第三步
3-(5-氟-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺7c
将粗品7b(80.1mg，0..31mmol)和1e(105.22mg，0.31mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加毕，反应2小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标题产物7c(135mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):425.1[M+1]。
第四步
(E)-3-(5-氟-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯7d
将粗品7c(131.93mg，0.31mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，将叔丁醇钾(69.76mg，0.62mmol)加至上述溶液，加毕，反应1小时。再加入4-甲基苯磺酸甲酯(69.47mg，0.37mmol)于上述反应液中，温度缓慢升至室温，反应16小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂。用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7d(56mg，黄色油状物)，产率：41.1％。
MS m/z(ESI):439.1[M+1]。
第五步
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚7
将7d(20.42mg，0.050mmol)、三氟乙酸(0.35mg，0.1mmol)和2-甲氧基乙酰肼(9.7mg，0.09mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物7(20mg，淡黄色油状物)，产率：82.0％
MS m/z(ESI):477.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.26-8.25(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.89-6.85(m,2H),5.39-5.34(m,1H),4.51-4.41(m,4H),4.38(s,2H),3.95(s,3H),3.33(s,3H)。
实施例8
6-氟-3-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8
Figure PCTCN2017117421-appb-000054
第一步
3-(2,4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯8b
依次将1-溴-2,4-二氟苯(8374.04mg，43.39mmol)溶于50mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，再加入正丁基锂(2779.63mg，43.39mmol)，反应0.5小时。将3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯8a(5300mg，21.7mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2007,50(20),4868-4881”制备而得)加至上述反应液，缓慢升至室温，反应12小时。反应液中加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(20mL×3)，收集有机相，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物8b(255mg，黄色油状物)，产率：3.9％。
MS m/z(ESI):243.1[M-55]
第二步
3-(6-氟-2-(甲氧基羰基)苯并呋喃-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯8c
将8b(255mg，0.86mmol)、2-羟基乙酸甲酯(84.99mg，0.94mmol)和氢化钠(30.88mg，1.29mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，加毕，温度升至回流，反应3小时。反应液中加入20mL乙酸乙酯，再加入40mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物8c(40mg，黄色固体)，产率：13.4％。
MS m/z(ESI):350.1[M+1]。
第三步
3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氟苯并呋喃-2-羧酸甲酯三氟乙酸盐8d
将8c(200mg，0.65mmol)和2mL三氟乙酸混合，30℃条件下，反应2小时。反应液过滤减压浓缩，得到粗品标题产物8d(21mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):250.1[M+1]。
第四步
6-氟-3-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8e
将1e(160.37mg，0.96mmol)和粗品8d(21mg，0.080mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加毕，反应16小时。所得含有标题产物8e反应液不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):416.1[M+1]。
第五步
(E)-6-氟-3-(1-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨亚基)(甲硫基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8f
将粗品8e(35mg，0.08mmol)和4-甲基苯磺酸甲酯(15.69mg，0.08mmol)溶于10mL四氢呋喃，反应0.5小时后，再加入叔丁醇钾(28.36mg，0.25mmol)加毕，反应16小时。反应液中加入10mL水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物8f(20mg，淡黄色固体)，产率：49.7％。
MS m/z(ESI):430.1[M+1]。
第六步
6-氟-3-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯8
将8f(100mg，0.26mmol)、三氟乙酸(0.53mg，0.1mmol)和2-甲氧基乙酰肼(9.7mg，0.09mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，70℃条件下，反应2小时。冷却至室温，减压旋除溶剂，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物8(20mg，淡黄色油状物)，产率：91.9％。
MS m/z(ESI):468.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.25-8.24(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.86-6.84(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.37-4.33(m,4H),4.12-4.08(m,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.31(s,3H)。
实施例9
5-(3-(3-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶9
Figure PCTCN2017117421-appb-000055
Figure PCTCN2017117421-appb-000056
第一步
3-溴-6-氟苯并[b]噻吩9b
将6-氟苯并噻吩9a(500mg，3.29mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(584.73mg，3.29mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，加毕，反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物9b(200mg，无色油状物)，产率：23.4％。
第二步
3-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯9c
将锌(604.65mg，9.25mmol)、碘(109.84mg，0.43mmol)和1b(245.03mg，0.87mmol)加入30mL N,N-二甲基甲酰胺，加毕，氩气保护，反应1小时，将9b(200mg，0.87mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(792.56mg，0.87mmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(412.6mg，0.87mmol)加入上述反应液，加毕，50℃条件下，加热3小时。反应液冷却至室温，过滤，收集滤液，减压蒸馏旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物9c(100mg，黑色油状物)，产率37.0％。
MS m/z(ESI):308.4[M+1]。
第三步
3-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)氮杂环丁烷 盐酸盐9d
依次将9c(200mg，0.65mmol)和1.63mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液溶于5mL二氯甲烷，反应液搅拌3小时。上述反应液减压蒸馏，旋除溶剂，得到粗品标题产物9d(200mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):208.4[M+1]。
第四步
3-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺9e
将1e(160.37mg，0.96mmol)和粗品9d(200mg，0.96mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加毕，反应3小时。所得含有标题产物的9e成分的反应液不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):374.2[M+1]。
第五步
(E)-3-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯9f
将粗品9e(200mg，0.54mmol)、叔丁醇钾(60.91mg，0.54mmol)和4-甲基苯磺酸甲酯(101.09mg，0.54mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，反应16小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物9f(100mg，无色油状物)，产率：38.6％。
MS m/z(ESI):388.2[M+1]。
第六步
5-(3-(3-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶9
将9f(100mg，0.26mmol)、三氟乙酸(58.85mg，0.52mmol)和2-甲氧基乙酰肼(53.74mg，0.52mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，65℃条件下，反应3小时。反应液冷却至室温，减压旋除溶剂，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物9(15mg，棕色粘稠物)，产率：13.1％。
MS m/z(ESI):426.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,1H),7.93-7.90(m,1H),7.68-7.65(m,2H),7.52(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.51-4.42(m,3H),4.36(s,2H),4.24-4.18(m,2H),4.01(s,3H),3.29(s,3H)。
实施例10
3-氯-5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚10
Figure PCTCN2017117421-appb-000057
依次将4b(56mg，0.14mmol)、2-甲氧基乙酰肼(14.4mg，0.14mmol)和3滴三氟乙酸溶于10mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应3小时。反应液减压旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物10(20mg， 白色固体)，产率：31.9％。
MS m/z(ESI):443.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.34(d,1H),7.85(d,1H),7.66(s,1H),7.50(d,1H),7.19(d,1H),7.03(t,1H),6.98(d,1H),5.35-5.45(m,1H),4.34-4.39(m,4H),4.14(d,2H),3.98(s,3H),3.27(s,3H)。
实施例11
5-(3-(3-(6-氟苯并呋喃-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶11
Figure PCTCN2017117421-appb-000058
第一步
1-乙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰氯11b
将1-乙酰基氮杂环丁烷-3-羧酸11a(1500mg，10.48mmol)溶于20mL二氯甲烷，冷却至0℃，再将乙二酰氯(1995.2mg，15.72mmol)加至上述溶液，室温反应1.5小时。减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标题产物11b(1600mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
1-(3-(2,4-二氟苯酰基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮11c
将三氯化铝(3465.73mg，25.99mmol)、粗品11b(2.1g，13mmol)和1,3-二氟苯混合溶于40mL二氯甲烷中，加毕，回流条件下，反应3小时。反应液倒至冰水和盐酸(V:V＝1:1)混合液中，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标题产物11c(300mg， 黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):240.1[M+1]。
第三步
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-氟苯并呋喃-2-羧酸甲酯11d
将粗品11c(140mg，0.59mmol)和2-羟基乙酸甲酯(65.33mg，0.73mmol)溶于200mL四氢呋喃溶液，再加入氢化钠(20.18mg，0.88mmol)，回流条件下，反应3小时。反应液减压蒸馏，旋除四氢呋喃。残留物用200mL乙酸乙酯溶解，分别用水(100mL×2)和饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏，旋除有机溶剂。用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物11d(200mg，黄色油状物)，产率：100％
MS m/z(ESI):292.1[M+1]。
第四步
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-氟苯并呋喃-2-羧酸11e
将11d(200mg，0.69mmol)和氢氧化锂水合物(86.44mg，20.6mmol)溶于20mL水和四氢呋喃(V:V＝1:1)混合溶液，反应2小时。反应液减压浓缩，残留物溶于200mL乙酸乙酯溶液中，依次用水(100mL×2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物11e(100mg，黄色油状物)，产率：52.5％。
MS m/z(ESI):278.1[M+1]。
第五步
1-(3-(6-氟苯并呋喃-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮11f
将11e(30mg，0.11mmol)、喹啉(5g，38.71mmol)和铜(20.63mg，0.32mmol)混合，200℃条件下，反应10分钟。反应液过滤，滤液中加入1N盐酸(20mL)和二氯甲烷(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋除有机溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物11f(100mg，黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI):234.1[M+1]。
第六步
3-(6-氟苯并呋喃-3-基)氮杂环丁烷 盐酸盐11g
将11f(20mg，0.09mmol)和10mL 12M盐酸溶于3mL乙醇溶液中，60℃条件下，反应12小时。反应液减压蒸馏，旋干。滴加12M盐酸调pH至酸性，过滤，收集滤饼，得到粗品标题产物11g(100mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):192.2[M+1]。
第七步
3-(6-氟苯并呋喃-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺11h
将粗品11g(30mg，0.16mmol)和1e(26.1mg，0.16mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加毕，反应12小时。含标题产物11h的反应液不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):358.1[M+1]。
第八步
(E)-3-(6-氟苯并呋喃-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯11i
将粗品11h(56mg，0.16mmol)和4-甲基苯磺酸甲酯(58.36mg，0.31mmol)溶于10mL四氢呋喃，反应0.5小时后，再加入叔丁醇钾(35.16mg，0.31mmol)，加毕，反应12小时。反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物11i(40mg，淡黄色固体)，产率：61.9％。
MS m/z(ESI):372.1[M+1]。
第九步
5-(3-(3-(6-氟苯并呋喃-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶11
将11i(40mg，0.11mmol)、三氟乙酸(1.23mg，0.01mmol)和2-甲氧基乙酰肼(22.42mg，0.22mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，70℃条件下，反应2小时。反应液冷却至室温，减压旋除溶剂，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物11(20mg，淡黄色油状物)，产率：45.4％。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.23-8.22(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.61-7.60(m,1H),7.53(s,1H)7.24-7.14(m,1H),7.07-6.95(m,1H),6.86-6.84(m,1H),4.34(s,2H),4.25-4.21(m,2H),4.03-3.85.(m,6H),3.31(s,3H)。
实施例12
6-氟-3-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]异噁唑12
Figure PCTCN2017117421-appb-000059
Figure PCTCN2017117421-appb-000060
第一步
(E)-3-((2,4-二氟苯基)(羟氨亚基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯12a
依次将8b(300mg，1.01mmol)、羟胺盐酸盐(140.24mg，2.02mmol)和醋酸钠(206.94mg，2.52mmol)溶于12mL乙醇中，反应12小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物12a(110mg，浅黄色固体)，产率：34.9％。
MS m/z(ESI):313.2[M+1]。
第二步
3-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯12b
依次将12a(110mg，0.35mmol)和叔丁醇钾(59.28mg，0.53mmol)加至10mL四氢呋喃溶液中，加热60℃，反应12小时。冷却至室温，反应液减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物12b(40mg，黄色油状)，产率：38.8％。
MS m/z(ESI):293.1[M+1]。
第三步
3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氟苯并[d]异噁唑 盐酸盐12c
依次将12b(40mg，0.14mmol)和0.34mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液加入10mL二氯甲烷中，反应2小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标题产物12c(32mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):193.3[M+1]。
第四步
3-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺12d
将1e(47.47mg，0.14mmol)和粗品12c(32mg，0.14mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加毕，反应12小时。上述反应液减压浓缩，得到粗品标题产物12d(35mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):359.1[M+1]。
第五步
(E)-3-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯12e
将粗品12d(80mg，0.14mmol)溶于15mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃。再加入叔丁醇钾(31.31mg，0.28mmol)于上述溶液，加毕，0℃条件下，反应1小时。将4-甲基苯磺酸甲酯(3.78mg，0.18mmol)加至上述溶液，温度缓慢升至室温，反应12小时。反应液减压蒸馏，旋除溶剂。得到粗品标题产物12e(60mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):373.1[M+1]。
第六步
6-氟-3-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]异噁唑12
依次将粗品12e(60mg，0.16mmol)、2-甲氧基乙酰肼(16.77mg，0.16mmol)和3滴三氟乙酸溶于15mL四氢呋喃，加毕，70℃条件下，反应3小时。反应液冷却至室温，减压旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物12(10mg，浅黄色油状物)，产率：15.1％。
MS m/z(ESI):411.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.34(d,1H),7.83-7.88(m,2H),7.44(d,1H),7.20(d,1H),6.98(d,1H),4.35-4.39(m,4H),4.12(d,2H),3.98(s,3H),3.46(s,1H),3.27(s,3H)。
实施例13
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈13
Figure PCTCN2017117421-appb-000061
第一步
3-(3-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯13a
将3d(300mg，1.03mmol)、苯乙腈(242.1mg，2.07mmol)和碘化亚铜(393.59mg，2.07mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，100℃条件下，反应12小时。减压蒸馏，旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物13a(100mg，黄色油状物)，产率：30.7％。
MS m/z(ESI):316.2[M+1]。
第二步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1H-吲哚-3-甲腈 盐酸盐13b
将13a(100mg，0.32mmol)溶于10mL二氯甲烷中，再将0.79mL的4M氯化氢1,4-二氧六环溶液加至上述溶液，反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物13b(215.23mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):216.2[M+1]。
第三步
3-(3-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺13c
将粗品13b(100mg，0.46mmol)和1e(201.43mg，0.62mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加毕，反应3小时。含标题产物13c的反应液不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):382.2[M+1]。
第四步
(E)-3-(3-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯13d
将粗品13c(100mg，0.26mmol)、叔丁醇钾(88.25mg，0.79mmol)和4-甲基苯磺酸甲酯(172.74mg，0.93mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，反应12小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物13d(80mg，黄色油状物)，产率：38.9％。
MS m/z(ESI):396.2[M+1]。
第五步
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈13
依次将13d(50mg，0.13mmol)、三氟乙酸(14.42mg，0.13mmol)和2-甲基乙酰肼(19.75mg，0.19mmol)溶于10mL四氢呋喃，加毕，加热至65℃，反应3小时。反应液冷却至室温，反应液减压旋除溶剂，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物13(5mg，白色固体)，产率：8.2％。
MS m/z(ESI):434.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.35-8.33(m,2H),7.87-7.84(m,1H),7.64-7.60(m, 1H),7.36(d,1H),7.18-7.14(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.61-4.59(m,3H),4.46-4.40(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.98(s,3H),3.26(s,3H)。
实施例14
6-氟-3-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚14
Figure PCTCN2017117421-appb-000062
第一步
3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯14b
将6-氟吲哚14a(1500mg，11.1mmol)和氢氧化钾(678.85mg，12.1mmol)溶于30mL甲醇，搅拌至氢氧化钾溶解，向上述反应液中加入3b(2071.15mg，12.10mmol)加毕，50℃条件下，TLC监测反应结束。反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14b(3300mg，淡黄色油状)，产率：87.4％。
MS m/z(ESI):307.2[M+1]。
第二步
3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯14c
将14b(300mg，0.98mmol)溶于2mL二氯甲烷中，冰浴条件下，加入三乙基硅烷(1138.77mg，9.79mmol)，待反应液浑浊，向反应液中滴加三氟乙酸(334.99mg，2.94mmol)，反应10分钟。向反应液中加入30mL饱和碳酸氢钠，淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，旋除有机溶剂，得到粗品标题产物14c(290.33mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):291.2[M+1]。
第三步
3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯14d
将粗品14c(300mg，1.03mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺，0℃条件下，向上述溶液中分批缓慢加入氢化钠(49.6mg，2.07mmol)，反应0.5小时，再加入碘甲烷(220mg，1.55mmol)，LC-MS监测反应至原料反应完全。向反应液中加入10mL水，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物14d(320mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):305.2[M+1]。
第四步
3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚 盐酸盐14e
将粗品14d(140mg，0.46mmol)和氯化氢1,4-二氧六环溶液(1mL，4.60mmol)溶于2.5mL二氯甲烷中，反应2小时，LC-MS监测反应至原料反应完全。反应液减压蒸馏，旋除溶剂，得到粗品标题产物14e(100mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):205.3[M+1]。
第五步
3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺14f
将粗品14e(100mg，0.49mmol)和1e(122.06mg，0.73mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加毕，反应1.5小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物14f(180mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):371.4[M+1]。
第六步
(E)-3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯14g
将粗品14f(180mg，0.49mmol)溶于5mL四氢呋喃溶液，冰水浴条件下，加入叔丁醇钾(75.18mg，0.67mmol)，反应2小时，再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(93.58mg，0.50mmol)，反应15小时。将反应液倒置30ml水中，淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物14g(150mg，黄色液体)，产率：72.0％。
MS m/z(ESI):385.2[M+1]。
第七步
6-氟-3-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚14
依次将14g(180mg，0.47mmol)、三氟乙酸(5.34mg，0.050mmol)和2-甲基乙酰肼(243.71mg，2.34mmol)溶于6mL四氢呋喃，加毕，70℃条件下，反应3小时。 反应液减压旋除溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14(15mg，淡黄色固体)，产率：7.2％。
MS m/z(ESI):423.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(d,1H),7.62(d,1H),7.49(d,1H),6.96-6.83(m,4H),4.34(s,2H),4.19(d,2H),4.05(m,1H),3.98(s,5H),3.69(s,3H),1.26(s,3H)。
实施例15
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑15
Figure PCTCN2017117421-appb-000063
第一步
3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯15c
将5-氟-1H-苯并[d]咪唑15a(500mg，3.67mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲烷磺酰氧基)氮杂丁烷15b(1015.32mg，4.04mmol，采用公知方法“Organic Process Research&Development,2015,19(12),2067-2074”制备而得)和碳酸铯(2393.45mg，7.35mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，80℃条件下，反应16小时。将反应液倒置冰水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物15c(609mg，淡黄色固体)，产率：56.9％。
MS m/z(ESI):292.1[M+1]。
第二步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑 盐酸盐15d
将15c(609mg，2.09mmol)和氯化氢1,4-二氧六环溶液(3.05mL，12.18mmol)溶于5mL二氯甲烷中，反应12小时。反应液减压蒸馏，旋除溶剂，得到粗品标题产物15d(450mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):192.0[M+1]。
第三步
3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺15e
将粗品15d(450mg，2.35mmol)和1e(586.74mg，3.53mmol)溶于35mL四氢呋喃中，加毕，反应2小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物15e(700mg，浅黄色粘稠物)，产率：83.2％。
MS m/z(ESI):358.5[M+1]。
第四步
(E)-3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯15f
将15e(700mg，1.96mmol)溶于35mL四氢呋喃溶液，冰水浴条件下，加入叔丁醇钾(329.65mg，2.94mmol)，反应0.5小时，再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(364.74mg，1.96mmol)，反应16小时。将反应液倒置30ml水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，旋除溶剂，得粗品标题产物15f(800mg，白色粘稠物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):372.1[M+1]。
第五步
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑15
依次将粗品15f(600mg，1.62mmol)、三氟乙酸(18.42mg，0.16mmol)和2-甲基乙酰肼(168.18mg，1.62mmol)溶于50mL四氢呋喃，加毕，加热至回流，反应2小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物15(100mg，浅黄色固体)，产率：15.1％。
MS m/z(ESI):410.1[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.29(s,1H),8.05(d,1H),7.69-7.67(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.13-7.12(m,1H),6.93-6.89(m,1H),5.24-5.18(m,1H),4.52-4.50(m,2H),4.40(s,2H),4.30-4.24(m,2H),4.01(s,3H),3.37(s,3H)。
实施例16
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1H-吲哚16
Figure PCTCN2017117421-appb-000064
第一步
3-(5-氟-2-甲基吲哚啉-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯16b
依次将5-氟-2-甲基吲哚啉16a(1.30g，8.60mmol，采用公知的方法“Tetrahedron:Asymmetry,2006,17(17),2558-2564”制备而得)和3b(1.47g，8.60mmol)溶于40mL二氯甲烷中，搅拌2小时后，再向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.73g，12.90mmol)，加毕，反应12小时。将反应液倒至50mL水中，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物16b(1.80g，黄色油状物)，产率：64.3％。
MS m/z(ESI):307.1[M+1]。
第二步
3-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯16c
将16b(270mg，0.88mmol)溶于10mL二氯甲烷中，溶液置于冰浴中，冷却至0℃，再将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(300.07mg，1.32mmol)加入上述溶液，加毕，反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物16c(170mg，黄色固体)，产率：57.0％
MS m/z(ESI):305.3[M+1]。
第三步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚 盐酸盐16d
将16c(170mg，0.55mmol)溶于10mL二氯甲烷中，再将2mL的4M氯化氢1,4-二氧六环溶液加至上述溶液，加毕，反应16小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物16d(100mg，浅黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):205.1[M+1]。
第四步
3-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺16e
依次将粗品16d(100mg，0.49mmol)和1e(122.06mg，0.73mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加毕，反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物16e(980mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):371.1[M+1]。
第五步
(E)-3-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯16f
将16e(150mg，0.40mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，再将叔丁醇钾(90.87mg，0.81mmol)加至上述溶液，加毕，反应0.5小时。再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(113.11mg，0.61mmol)，温度缓慢升至室温，反应16小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物16f(150mg，黄色粘稠物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):385.1[M+1]。
第六步
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-1H-吲哚16
依次将粗品16f(150mg，0.39mmol)、2-甲氧基乙酰肼(60.93mg，0.59mmol)和三氟乙酸(4.45mg，0.040mmol)溶于15mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物16(30mg，浅黄色固体)，产率：18.2％。
MS m/z(ESI):423.1[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.37(s,1H),7.80(d,1H),7.60-7.58(m,1H),7.21(d,1H),6.97-6.92(m,2H),6.21(s,1H),5.42-5.38(m,1H),4.73-4.64(m,4H),4.35(s,2H),4.00(s,3H),3.31(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例17
5-氟-1-(1-(5-甲氧基甲基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吲哚17
Figure PCTCN2017117421-appb-000065
Figure PCTCN2017117421-appb-000066
依次将5f(60mg，0.16mmol)、2-甲氧基乙酰肼(16.25mg，0.16mmol)和3滴三氟乙酸溶于10mL四氢呋喃，加毕，加热至66℃，反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物17(15mg，浅黄色油状)，产率：22.8％。
MS m/z(ESI):423.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.33(d,1H),7.85(d,1H),7.36(d,1H),7.32(s,1H),7.15(d,1H),6.98(d,1H),6.95(t,1H),5.32-5.38(m,1H),4.35(s,2H),4.31(d,2H),4.13(t,2H),3.98(s,3H),3.28(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例18
7-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮18
Figure PCTCN2017117421-appb-000067
第一步
3-((4-氟-2-羟基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯18b
依次将2-氨基-5-氟苯酚18a(1000mg，7.87mmol)和3b(1346.68mg，7.87mmol)溶于40mL二氯甲烷中，搅拌2小时后，再向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5001.73mg，23.6mmol)，加毕，反应12小时。将反应液倒至50mL水中，洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物18b(1500mg，褐色固体)，产率：67.6％。
MS m/z(ESI):283.1[M+1]。
第二步
3-(2-氯-N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯18c
将18b(500mg，1.77mmol)和三乙胺(202.38mg，2mmol)溶于50mL二氯甲烷中，冰浴条件下，向上述反应液中加入2-氯乙酰氯(124.23mg，1.1mmol)，缓慢升至室温，反应1小时。反应液用30mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物18c(500mg，褐色固体)，产率：78.6％。
MS m/z(ESI):359.1[M+1]。
第三步
3-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯18d
将18c(500mg，1.39mmol)和碳酸钾(577.82mg，4.18mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺，100℃条件下，反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物18d(170mg，褐色油状物)，产率：37.8％。
MS m/z(ESI):323.2[M+1]。
第四步
4-(氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮三氟乙酸盐18e
将18d(50mg，0.16mmol)和三氟乙酸(176.87mg，1.55mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加毕，反应0.5小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物18e(34mg，褐色固体)，产率：98.6％。
MS m/z(ESI):223.1[M+1]。
第五步
3-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺18f
依次将18e(100mg，0.45mmol)和1e(74.79mg，0.45mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加毕，反应2小时。反应液减压蒸馏，旋除有机溶剂，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物18f(40mg，褐色油状物)，产率：22.9％。
MS m/z(ESI):389.3[M+1]。
第六步
(E)-3-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯18g
将18f(40mg，0.1mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，再将叔丁醇钾(12mg，0.10mmol)加至上述溶液，加毕，反应0.5小时。再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(19.18mg，0.10mmol)，温度缓慢升至室温，反应12小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL ×2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物18g(10mg，褐色固体)，产率：24.1％。
MS m/z(ESI):403.1[M+1]。
第七步
7-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮18
依次将18g(60mg，0.15mmol)、2-甲氧基乙酰肼(15.52mg，0.15mmol)和三氟乙酸(1.7mg，0.010mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，加热至回流，反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物18(20mg，褐色固体)，产率：28.9％。
MS m/z(ESI):441.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.28(d,1H),7.78-7.81(m,1H),6.99(d,1H),6.82-6.86(m,3H),4.53(s,2H),4.31(s,2H),4.14-4.16(m,3H),4.04(s,3H),3.50-3.55(m,2H),3.24(s,3H)。
实施例19
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉19
Figure PCTCN2017117421-appb-000068
第一步
3-(5-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯19b
依次将5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉19a(700mg，4.64mmol，采用专利申请“WO2012094462”公开的方法制备而得)、3b(792.65mg，4.63mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1962.67mg，9.26mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加毕，反应12小时。将反应液倒至50mL水中，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层 色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物19b(180mg，褐色油状物)，产率：12.7％。
MS m/z(ESI):307.1[M+1]。
第二步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1,2,3,4-四氢喹啉 盐酸盐19c
将19b(160mg，0.52mmol)和2mL的12M盐酸溶于30mL二氯甲烷中，加毕，反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物19c(107mg，褐色固体)，产率：99.3％。
MS m/z(ESI):207.1[M+1]。
第三步
3-(5-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺19d
依次将19c(107mg，0.52mmol)和1e(86.22mg，0.52mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加毕，反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物19d(193mg，褐色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):373.1[M+1]。
第四步
(E)-3-(5-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯19e
将粗品19d(193mg，0.52mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，再将叔丁醇钾(174.43mg，1.55mmol)加至上述溶液，加毕，反应1小时。再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(96.5mg，0.52mmol)，温度缓慢升至室温，反应12小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物19e(120mg，褐色油状物)，产率：59.9％。
MS m/z(ESI):387.1[M+1]。
第五步
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉19
依次将19e(60mg，0.16mmol)、2-甲氧基乙酰肼(17mg，0.16mmol)和三氟乙酸(5mg，0.040mmol)溶于50mL四氢呋喃，加毕，加热至回流，反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物19(30mg，褐色固体)，产率：44.1％。
MS m/z(ESI):425.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.29(d,1H),7.79-7.82(m,1H),6.95-7.00(m,2H),6.39-6.41(m,1H),6.19(d,1H),4.49-4.50(m,1H),4.32(s,2H),3.93-4.04(m,7H),3.26(s,3H),3.15-3.18(m,2H),2.69(t,2H),1.93-1.96(m,2H)。
实施例20
5-氟-1-(1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉20
Figure PCTCN2017117421-appb-000069
依次将19e(60mg，0.16mmol)、乙酰肼(60mg，0.81mmol)和三氟乙酸(60mg，0.53mmol)溶于50mL四氢呋喃，加毕，加热至回流，反应3小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物20(10mg，白色固体)，产率：16.3％。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12-8.11(m,1H),7.51-7.48(m,1H),6.97-6.91(m,2H),6.44-6.40(m,1H),6.06-6.04(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.02(s,3H),4.01-3.94(m,4H),3.15-3.12(m,2H),2.72-2.68(m,2H),2.21(s,3H),1.96-1.90(m,2H)。
实施例21
5-(3-(3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶21
Figure PCTCN2017117421-appb-000070
Figure PCTCN2017117421-appb-000071
第一步
4-溴-7-氟-2H-苯并吡喃21b
将10mL三溴化磷和7-氟苯并二氢吡喃-4-酮21a(2000mg，12.04mmol，采用公知的方法“European Journal of Medicinal Chemistry,2015,90,834-844”制备而得)混合，加毕，90℃条件下，反应16小时。将反应液倒入50mL冰水中，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH大于7，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物21b(490mg，白色固体)，产率：17.6％。
第二步
3-(7-氟-2H-苯并吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯21c
将1b(741.61mg，2.62mmol)、碘(83.11mg，0.33mmol)、锌(713.6mg，10.9mmol)加入30mL N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，反应0.5小时，将双(二亚芐基丙酮)钯(99.9mg，0.11mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(52.03mg，0.11mmol)和4-溴-7-氟-1,2-二氢萘21b(500mg，2.18mmol)加入上述反应液，加毕，55℃条件下，加热5小时。反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物21c(300mg，浅黄色固体)，产率：40.5％。
MS m/z(ESI):250.1[M-55]
第三步
3-(7-氟二氢苯并吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯21d
将21c(300mg，0.98mmol)溶于10mL甲醇溶液中，再将二氧化铂(22.31mg，0.98mmol)加至上述反应液。氢气保护条件下，反应1小时。过滤反应液，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物21d(300mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):252.1[M-55]
第四步
3-(7-氟二氢苯并吡喃-4-基)氮杂环丁烷 盐酸盐21e
将粗品21d(300mg，0.98mmol)和5mL的4M的氯化氢的1,4-二氧六环溶液 溶于5mL二氯甲烷中，加毕，反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物21e(200mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):208.2[M+1]。
第五步
3-(7-氟二氢苯并吡喃-4-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺21f
依次将粗品21e(200mg，0.97mmol)和1e(160.39mg，0.97mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加毕，反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物21f(360mg，褐色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):374.2[M+1]。
第六步
(E)-3-(7-氟二氢苯并吡喃-4-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯21g
将粗品21f(360mg，0.96mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，再将叔丁醇钾(269.29mg，1.45mmol)加至上述溶液，加毕，反应0.5小时。再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(269.29mg，1.45mmol)，温度缓慢升至室温，反应16小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物21g(150mg，黄色油状物)，产率：40.2％。
MS m/z(ESI):388.1[M+1]。
第七步
5-(3-(3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶21
依次将21g(150mg，0.39mmol)、2-甲氧基乙酰肼(48.36mg，0.46mmol)和三氟乙酸(4.41mg，0.040mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，加热至回流，反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物21(30mg，白色粘稠物)，产率：18.8％。
MS m/z(ESI):426.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.25(s,1H),7.64(d,1H),7.91(d,1H),6.84-6.80(m,1H),6.56-6.52(m,2H),4.35(s,2H),4.17-4.16(m,2H),4.04(s,3H),4.00-3.98(m,1H),3.91-3.90(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.72-3.70(m,1H),3.34(s,3H),2.98-2.93(m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.66-1.62(m,1H)。
实施例22
8-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪22
Figure PCTCN2017117421-appb-000072
第一步
3-((3-氟-2-羟基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯22b
将2-氨基-6-氟苯酚22a(1000mg，7.87mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1667.24mg，7.87mmol)和3b(1346.68mg，7.87mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加毕，反应12小时。将反应液倒至100mL水中，二氯甲烷萃取(100mL×3)洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物22b(1500mg，褐色粘稠物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):283.2[M+1]。
第二步
3-(8-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯22c
将粗品22b(998.16mg，5.31mmol)、1,2-二溴乙烷(998.16，5.31mmol)和碳酸钾(489.57mg，3.54mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，90℃条件下，反应12小时。反应液减压浓缩，向残留物中加入100mL水，二氯甲烷萃取(100mL×3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物22c(1000mg，褐色固体)，产率：73.2％。
MS m/z(ESI):309.4[M+1]。
第三步
4-(氮杂环丁烷-3-基)-8-氟-3,4-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 盐酸盐22d
将22c(1000mg，3.24mmol)和8.11mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液溶于20mL二氯甲烷中，加毕，反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物22d(900mg，黑色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):209.2[M+1]。
第四步
3-(8-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代 酰胺22e
依次将22d(500mg，2.40mmol)和1e(399.08mg，2.40mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加毕，反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物22e(600mg，黑色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):375.4[M+1]。
第五步
(E)-3-(8-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯22f
将粗品22e(300mg，0.80mmol)和叔丁醇钾(179.81mg，1.6mmol)溶于30mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，加毕，反应1小时。再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(149.21mg，0.80mmol)，温度缓慢升至室温，反应16小时。向反应液倒入25mL水中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物22f(100mg，黄色油状物)，产率：22.5％。
MS m/z(ESI):389.2[M+1]。
第六步
8-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪22
依次将22f(100mg，0.26mmol)、2-甲氧基乙酰肼(53.6mg，0.51mmol)和三氟乙酸(29.35mg，0.26mmol)溶于20mL四氢呋喃，加毕，加热至65℃，反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物22(15mg，褐色固体)，产率：12.7％。
MS m/z(ESI):427.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.30(d,1H),7.82-7.79(m,1H),7.00(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.55-6.50(m,1H),6.25(d,1H),4.48-4.45(m,1H),4.37-4.30(m,4H),4.06-3.97(m,7H),3.30-3.25(m,5H)。
实施例23
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)吲哚啉23
Figure PCTCN2017117421-appb-000073
Figure PCTCN2017117421-appb-000074
第一步
1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氟吲哚啉 盐酸盐23a
将3c(0.48g，1.64mmol)和氯化氢的3mL的4M 1,4-二氧六环溶液溶于10mL二氯甲烷中，加毕，反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物23a(588mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):193.1[M+1]。
第二步
3-(5-氟吲哚啉-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺23b
依次将粗品23a(400mg，1.64mmol)和1e(272mg，1.64mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加毕，搅拌3小时，再将反应液温度升至50℃，反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物23b(588mg，黑色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):359.2[M+1]。
第三步
(E)-3-(5-氟吲哚啉-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯23c
将粗品23b(500mg，1.64mmol)溶于15mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，向上述溶液中加入叔丁醇钾(550mg，4.92mmol)，加毕，反应2小时。再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(0.46g，2.46mmol)，反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物23c(20mg，黄色固体)，产率：3.0％。
MS m/z(ESI):372.1[M+1]。
第四步
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)吲哚啉23
依次将23c(20mg，53.7μmol)、2-甲氧基乙酰肼(6mg，0.51μmol)和3滴三氟乙酸溶于10mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物23(5mg，黄色油状物)，产率：22.7％。
MS m/z(ESI):411.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.29(s,1H),7.80(d,1H),6.97(d,1H),6.84(d,1H),6.71(d,1H),6.30(d,1H),4.36(d,1H),4.32(s,2H),4.25(t,1H),3.97-4.00(m,6H),3.46(t,2H),3.29(s,3H),2.92(t,2H)。
实施例24
7-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪24
Figure PCTCN2017117421-appb-000075
第一步
3-((4-氟-2-羟基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯24b
将2-氨基-5氟苯酚24a(1000mg，7.87mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1667.24mg，7.87mmol)和3b(1346.68mg，7.87mmol)溶于60mL二氯甲烷中，加毕，反应12小时。向反应液加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物24b(1500mg，褐色粘稠物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):283.2[M+1]。
第二步
3-(7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯24c
将粗品24b(1000mg，3.54mmol)、1,2-二溴乙烷(1330.88mg，7.08mmol)和碳酸钾(979.14mg，7.08mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，90℃条件下，反应12小时。反应液减压浓缩，向残留物中加入100mL水，二氯甲烷萃取(100mL×3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物24c(700mg，褐色固体)，产率：54.5％。
MS m/z(ESI):309.2[M+1]。
第三步
4-(氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-3,4-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 盐酸盐24d
将24c(600mg，1.95mmol)和氯化氢的4.86mL的4M 1,4-二氧六环溶液溶于5mL二氯甲烷中，加毕，反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物24d(900mg，黑色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):209.2[M+1]。
第四步
3-(7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代酰胺24e
依次将粗品24d(500mg，2.40mmol)和1e(399.08mg，2.40mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加毕，反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物24e(600mg，黑色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):375.4[M+1]。
第五步
(E)-3-(7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯24f
将粗品24e(250mg，0.67mmol)和叔丁醇钾(149.84mg，1.34mmol)溶于30mL四氢呋喃溶液中，冷却至0℃，加毕，反应1小时。再向反应液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(249.68mg，1.34mmol)，温度缓慢升至室温，反应12小时。向反应液倒入25mL水中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物24f(100mg，黄色油状物)，产率：30.8％。
MS m/z(ESI):389.2[M+1]。
第六步
7-氟-4-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪24
依次将24f(900mg，2.32mmol)、2-甲氧基乙酰肼(482.41mg，4.62mmol)和三氟乙酸(528.33mg，4.63mmol)溶于40mL四氢呋喃，加毕，加热至65℃，反应3小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物24(220mg，黄色固体)，产率：21.8％。
MS m/z(ESI):427.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.30(d,1H),7.83-7.80(m,1H),7.00(d,1H),6.51-6.47(m,2H),6.39-6.36(m,1H),4.35-4.29(m,5H),4.04-4.00(m,5H),3.98-3.94(m,2H),3.26(s,3H),3.16-3.14(m,2H)。
实施例25
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚25
Figure PCTCN2017117421-appb-000076
采用实施例5的合成路线，将第一步原料5a替换为3a，得到第五步产物(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯25a(76mg，黄色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI):371.2[M+1]。
将25a(76mg，0.205mmol)、2-甲氧基乙酰肼(21mg，0.205mmol)和0.05mL三氟乙酸溶于15mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25(15mg，黄色油状物)，产率：18％。
MS m/z(ESI):409.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.33(d,1H),7.85(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,1H),7.22(d,1H),6.98(d,1H),6.94(t,1H),6.52(d,1H),5.35-5.45(m,1H),4.33-4.39(m,4H),4.15(d,2H),3.98(s,3H),3.28(s,3H)。
实施例26
1-(1-(5-(乙氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉26
Figure PCTCN2017117421-appb-000077
Figure PCTCN2017117421-appb-000078
采用实施例19的合成路线，将第一步原料19a替换为6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉，得到第四步产物(E)-3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯26a(500mg，褐色油状物)，产率：26.77％。
MS m/z(ESI):387.1[M+1]。
将26a(200mg，0.52mmol)、2-乙氧基乙酰肼(61.13mg，0.52mmol)和0.1mL三氟乙酸溶于30mL四氢呋喃，回流条件下，反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物26(50mg，白色固体)，产率：20.93％。
MS m/z(ESI):439.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.29(d,1H),7.79-7.82(m,1H),6.98(d,1H),6.69-6.75(m,2H),6.27-6.30(m,1H),4.34-4.38(m,3H),3.91-4.03(m,7H),3.34-3.40(m,2H),3.07(t,2H),2.71(t,2H),1.91-1.96(m,2H),1.07-1.10(t,3H)。
实施例27
1-(1-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-(乙氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉27
Figure PCTCN2017117421-appb-000079
采用实施例19的合成路线，将第一步原料19a替换为6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉，第三步1e替换为3g，得到第四步产物(E)-N-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基-3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯27a(200mg，黄色固体)，产率：48.25％。
MS m/z(ESI):400.1[M+1]。
将27a(200mg，0.5mmol)、2-乙氧基乙酰肼(88.71mg，0.75mmol)和0.1mL 三氟乙酸溶于20mL四氢呋喃，加热至70℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物27(20mg，黄色固体)，产率：8.28％。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.94-6.89(m,3H),6.89-6.73(m,2H),6.22-6.20(m,1H),6.14(s,2H),4.40(s,2H),4.38-4.34(m,1H),4.03-3.97(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.75-2.72(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.19-1.16(t,3H)。
实施例28
1-(1-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉28
Figure PCTCN2017117421-appb-000080
采用实施例19的合成路线，将第一步原料19a替换为6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉，第三步1e替换为3g，制得标题产物28(8mg，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):438.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.93-6.89(m,3H),6.76-6.70(m,2H),6.15-6.11(m,3H),4.49-4.45(m,1H),4.15-4.09(m,4H),4.08-4.04(m,2H),3.29(s,3H),3.10-3.07(m,2H),2.72-2.69(m,2H),1.97-1.91(m,2H)。
实施例29
6-氟-1-(1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉29
Figure PCTCN2017117421-appb-000081
采用实施例19的合成路线，将第一步原料19a替换为6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉，第五步原料2-甲氧基乙酰肼替换为乙酰肼，制得标题产物29(10mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.27(d,1H),7.80-7.77(m,1H),7.02(d,1H),6.75-6.72(m,2H),6.30-6.27(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.01-3.98(m,5H),3.93-3.90(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.72-2.69(m,2H),2.19(s,3H),1.94-1.91(m,2H)。
实施例30
6-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉30
Figure PCTCN2017117421-appb-000082
采用实施例19的合成路线，将第一步原料19a替换为6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉，制得标题产物30(20mg，褐色固体)。
MS m/z(ESI):425.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.29(d,1H),7.78-7.81(m,1H),6.97(d,1H),6.70-6.73(m,2H),6.27-6.30(m,1H),4.329-4.38(m,3H),3.91-4.04(m,7H),3.25(s,3H),3.05(t,2H),2.70(t,2H),1.90-1.96(m,2H)。
实施例31
4-(1-(5-(乙氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪31
Figure PCTCN2017117421-appb-000083
采用实施例24的合成路线，将第六步原料2-甲氧基乙酰肼替换为2-乙氧基乙酰肼制得标题产物31(25mg，棕色粘稠物)。
MS m/z(ESI):441.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.31(d,1H),7.83-7.80(m,1H),7.00(d,1H),6.51-6.47(m,2H),6.39-6.36(m,1H),4.35-4.30(m,5H),4.02-4.00(m,5H),3.97-3.63(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.16-3.14(m,2H),1.11-1.08(m,3H)。
实施例32
7-氟-4-(1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪32
Figure PCTCN2017117421-appb-000084
采用实施例24的合成路线，将第六步原料2-甲氧基乙酰肼替换为乙酰肼，制得标题产物32(25mg，棕色粘稠物)。
MS m/z(ESI):397.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.28(d,1H),7.80-7.77(m,1H),7.00(d,1H),6.51-6.47(m,2H),6.39-6.36(m,1H),4.31-4.28(m,3H),4.02-4.00(m,5H),3.97-3.63(m,2H),3.16-3.14(m,2H),2.20(s,3H)。
实施例33
5-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑33
Figure PCTCN2017117421-appb-000085
采用实施例15的合成路线，将第一步原料15a替换为5-氟-1H-吲唑，得到第四步产物(E)-3-(5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-硫代亚氨酸甲酯33a(75mg，黄色油状物)，产率：26％。
MS m/z(ESI):372.1[M+1]。
将33a(50mg，0.13mmol)、2-甲氧基乙酰肼(70.07mg，0.67mmol)和三氟乙酸(1.53mg，0.01mmol)溶于5mL四氢呋喃，加毕，加热至70℃，反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物33(8mg，黄色固体)，产率：13.82％。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.65(d,1H),7.34(t,2H),7.16(t,1H),6.86(d,1H),5.45-5.43(m,1H),4.52(m,2H),4.35(s,2H),4.28(t,2H),3.97(s,3H),3.30(s,3H)。
实施例34
1-(1-(5-((二氟甲氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚34
Figure PCTCN2017117421-appb-000086
第一步
2-(二氟甲氧基)乙酰肼34b
将粗品2-(二氟甲氧基)醋酸苄酯34a(140mg，1.67mmol，采用专利申请“WO2015180612”公开的方法制备而得)和水合肼(85％，57.2mg)加入到3mL乙醇中，封管，于80℃搅拌15小时。停止加热，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物34b(100mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI):141.1[M+1]。
第二步
1-(1-(5-((二氟甲氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚34
采用实施例5的合成路线，将第六步原料2-乙氧基乙酰肼替换为34b制得标题产物34(10mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):459.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.34(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.36-7.17(m,2H)7.16-7.14(m,1H),6.99(d,1H),6.97-6.91(m,1H),6.39(t,1H),5.37-5.33(m,1H),4.84(s,2H),4.36-4.32(m,2H),4.15-4.13(m,2H),3.98(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例35
4-(1-(5-(二氟甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪35
Figure PCTCN2017117421-appb-000087
采用实施例24的合成路线，将第六步原料2-甲氧基乙酰肼(上海毕得医药科技有限公司)替换为2,2-二氟乙酰肼制得标题产物35(20mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):433.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.26(d,1H),7.63-7.60(m,1H),6.94(d,1H),6.78(s,1H),6.60-6.58(m,1H),6.57-6.52(m,1H),6.24-6.21(m,1H),4.36-4.17(m,3H),4.06(s,3H),4.04-4.02(m,4H),3.17-3.15(m,2H)。
实施例36
((5-(3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯36
Figure PCTCN2017117421-appb-000088
第一步
1-(1-(5-(叠氮甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉36b
采用实施例26的合成路线，将原料2-甲氧基乙酰肼替换为羟甲基乙酰肼(上海毕得医药科技有限公司)制得(5-(3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲醇36a。将36a(200mg，0.48mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，向上述反应液中加入甲基磺酰氯(58mg，0.5mmol)，缓慢升至室温，反应3小时。旋干溶剂，溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠(65mg，1mmol)，反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物36b(165mg，白色固体)，产率：75.3％。
MS m/z(ESI):436.1[M+1]。
第二步
(5-(3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲胺36c
将36b(130mg，0.3mmol)溶于10mL甲醇中，加入10％钯/碳(300mg，0.3mmol)，氢气置换3次，氢气保护下反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物36c(130mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]。
第三步
(5-(3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯36
将36c(41mg，0.1mmol)和三乙胺(20.2mg，0.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，向上述反应液中加入氯甲酸甲酯(58mg，0.5mmol)，缓慢升至室温，反应3小时。反应液倒入30mL水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物36(10mg，白色固体)，产率：21.3％。
MS m/z(ESI):468.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.25(d,1H),7.77-7.74(m,1H),6.96(d,1H),6.74-6.69(m,2H),6.29-6.26(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.25(s,2H),4.03-3.97(m,7H),3.53(s,3H),3.07(t,2H),2.70(t,2H),2.03-1.91(m,2H)。
实施例37
4-(1-(5-((二氟甲氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪37
Figure PCTCN2017117421-appb-000089
采用实施例24的合成路线，将第六步原料2-甲氧基乙酰肼替换为34b制得标题产物37(20mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):463.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.23(d,1H),7.61-7.59(m,1H),6.95(d,1H),6.60-6.57(m,1H),6.52-6.50(m,1H),6.25-6.21(m,2H),4.82(s,2H),4.35-4.28(m,3H),4.06(s,3H),4.03-4.01(m,4H),3.18-3.16(m,2H)。
实施例38
5-(3-((二氟甲氧基)甲基)-5-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-4H-1,2,4-三氮唑-4- 基)-2-甲氧基吡啶38
Figure PCTCN2017117421-appb-000090
采用实施例2的合成路线，将第六步原料2-甲氧基乙酰肼替换为34b，制得标题产物38(15mg，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):456.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.21(d,1H),7.70(d,1H),7.61-7.59(m,1H),7.58(d,1H),7.49-7.46(m,2H),7.36(d,1H),7.27(d,1H),6.91(d,1H),6.19(t,1H),4.78(s,2H),4.57-4.54(m,1H),4.29(t,2H),4.17(t,2H),4.01(s,3H)。
实施例39
6-氟-1-(1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉39
Figure PCTCN2017117421-appb-000091
采用实施例26的合成路线，将第五步原料2-乙氧基乙酰肼替换为2,2,2-三氟乙酰肼(上海毕得医药科技有限公司)，制得标题产物39(20mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):449.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.35(d,1H),7.87(dd,1H),7.01(d,1H),6.78-6.68(m,2H),6.29(dd,1H),4.45-4.37(m,1H),4.08-3.98(m,7H),3.08(t,2H),2.71(t,2H),1.98-1.89(m,2H)。
实施例40
N-((5-(3-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)甲基磺酰胺40
Figure PCTCN2017117421-appb-000092
采用实施例36的合成路线，将第三步原料氯甲酸甲酯替换为甲基磺酰氯制得标题产物40(10mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):488.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.29(d,1H),7.81-7.79(m,1H),6.99(d,1H),6.75-6.69(m,2H),6.29-6.26(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.20(s,2H),4.01-3.90(m,7H),3.07(t,2H),2.88(s,3H),2.72-2.67(m,2H),2.03-1.91(m,2H)。
实施例41
(5-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑3-基)甲醇2
Figure PCTCN2017117421-appb-000093
采用实施例2的合成路线，将第六步原料2-甲氧基乙酰肼替换为2-羟基乙酰肼(上海毕得医药科技有限公司)制得标题产物41(20mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):406.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.23(d,1H),7.86-7.83(m,2H),7.76(d,1H),7.57-7.51(m,2H),7.43-7.41(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.00(d,2H),4.67-4.63(m,1H),4.46(s,2H),4.32(t,2H),4.09(s,2H),4.00(s,3H)。
实施例42
6-氟-1-(1-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉42
Figure PCTCN2017117421-appb-000094
采用实施例19的合成路线，将第一步原料19a替换位6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008,18(5),1617-1622”制备而得)，制得标题产物42(20mg，褐色固体)。
MS m/z(ESI):453.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.29(d,1H),7.82-7.79(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.77-6.70(m,1H),6.27-6.23(m,1H),4.40-4.38(m,3H),3.99-3.88(m,7H),3.25(s,3H),3.13(t,2H),1.76(t,2H),1.29(s,6H)。
实施例43
7-氟-4-(1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪43
Figure PCTCN2017117421-appb-000095
采用实施例24的合成路线，将第六步原料2-甲氧基乙酰肼替换为2,2,2-三氟乙酰肼，制得标题产物43(20mg，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):451.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.19(d,1H),7.56(d,1H),6.92(d,1H),6.56(d,1H),6.48(t,1H),6.19-6.17(m,1H),4.32-4.30(m,3H),4.03-4.01(m,7H),3.13(t,2H)。
WO2006077496中实施例25(阳性对照)
5-(3-(3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2017117421-appb-000096
采用专利申请“WO2006077496”公开的方法制备制得标题产物。
MS m/z(ESI):420.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.19-8.25(m,1H),7.62(dd,1H),7.13(dd,1H),6.83-6.92(m,2H),6.51(dd,1H),4.87-4.94(m,1H),4.32(s,2H),4.13-4.20(m,2H),3.98-4.06(m,5H),3.30(s,3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源OTR抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源OTR稳转株细胞中所表达人源的OTR蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW钙分析试剂盒(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.多聚-D-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，BD)
9.催产素(吉尔生化有限公司合成)
10.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11.pcDNA3.1-hOTR(NM-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
12.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-hOTR质粒，用
Figure PCTCN2017117421-appb-000097
3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418筛选，挑选单克隆细胞系。
提前一天将HEK293/人源OTR稳转株细胞以25000个/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW钙分析试剂盒中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成10 6、10 5、10 4、10 3、10 2、10 1nM，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nM的催产素多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC 50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism计算得到。
本发明化合物对人源OTR抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表1。
表1本发明化合物对人源OTR活性抑制的IC 50。
实施例编号 IC 50(nM)
2 2
5 188
9 40
10 91
11 221
14 130
17 64
19 41
20 104
21 25
22 177
24 100
25 23
26 7
27 8
28 231
29 64
30 4
31 79
34 8
35 181
36 124
37 4
38 2
39 6
41 150
42 23
43 15
结论：本发明化合物对人源OTR活性具有明显的抑制效果。
测试例2、本发明化合物对人源V1aR抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源V1aR稳转株细胞中所表达人源的V1aR蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW钙分析试剂盒(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.多聚-D-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，BD)
9.加压素(Tocris,2935)
10.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11.pcDNA3.1-V1aR(NM-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
12.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-V1aR质粒，用
Figure PCTCN2017117421-appb-000098
3000转染试剂转入HEK293细胞； 隔天开始加G418筛选，挑选单克隆细胞系。
提前一天将HEK293/人源V1aR稳转株细胞以25000个/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW钙分析试剂盒中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成10 6、10 5、10 4、10 3、10 2、10 1nM，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nM的加压素多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC 50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism计算得到。
本发明化合物对人源V1aR抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表2。
表2本发明化合物对人源V1aR活性抑制的IC 50
实施例编号 IC 50(μM)
1 18.1
2 4.5
3 7.0
4 2.3
6 4.7
7 6.7
9 1.2
10 5.7
11 2.3
13 11.9
14 10.9
17 4.4
18 59.5
19 2.0
20 3.1
21 2.7
22 7.5
24 10.7
28 2.4
29 6.2
30 8.5
31 3.5
32 23.0
35 14.1
36 2.1
37 1.7
39 2
41 9.0
42 4.5
43 7.9
结论：本发明化合物对人源V1aR活性抑制弱，说明对OTR活性具有选择性抑制作用。
测试例3、本发明化合物对人源V1bR抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源V1bR细胞中所表达人源的V1bR蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW钙分析试剂盒(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.多聚-D-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，BD)
9.加压素(Tocris,2935)
10.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11.pcDNA3.1-V1bR(NM-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
12.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-V1bR质粒，用
Figure PCTCN2017117421-appb-000099
3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418，得到HEK293/人源V1bR pool细胞系。
提前一天将HEK293/人源V1bR pool细胞以25000个/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW钙分析试剂盒中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成10 6、10 5、10 4、10 3、10 2、10 1nM，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nM的加压素多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC 50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism软件计算得到。
本发明化合物对人源V1bR抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表3。
表3本发明化合物对人源V1bR活性抑制的IC 50
实施例编号 IC 50(μM)
1 448
2 26
9 42.7
10 12.4
14 25.8
17 19.8
18 59.5
21 38.8
24 44.1
26 61.0
27 13.9
29 95.1
30 20.7
31 54.5
32 77.2
结论：本发明化合物对人源V1bR活性没有明显抑制效果，说明对OTR活性具有选择性抑制作用。
测试例4、本发明化合物对人源V2R抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源V2R细胞中所表达人源的V2R蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.cAMP动态2试剂盒-1,000次实验(62AM4PEB,Cisbio)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.PheraStar多功能酶标仪(BMG)
8.Corning/Costar 384孔无吸附微孔板-黑色NBS板(4514，Corning)
9.细胞解离液，不含酶，PBS(13151014-100ml，Thermo Fisher Scientific)
10.HBSS,钙,镁,不含酚红(14025-092，Invitrogen)
11.HEPES,1M缓冲液(15630-080，GIBCO)
12.BSA(0219989725，MP Biomedicals)
13.IBMX(I7018-250MG，sigma)
14.加压素(Tocris,2935)
15.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
16.pcDNA3.1-V2R(NM-000054)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
17.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-V2R质粒，用
Figure PCTCN2017117421-appb-000100
3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418，得到HEK293/人源V2R pool细胞系。
1)解离细胞：
使用细胞解离液不含酶解离HEK293/人源V2R pool细胞从细胞培养皿中解离，将细胞解离成单个，终止后吹打均匀，离心，去除上清用实验缓冲液1(1x HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA)重悬细胞并计数，将细胞密度调整为1250个细胞/5μl，即2.5*10 5/ml。
2)配药
化合物用纯DMSO配制化合物成20mM、6.67mM、2.22mM、0.74mM、0.25mM、0.0 8mM、27.4μM、9.14μM、3.05μM、1.02μM、0.34μM和0μM(DMSO)一系列的浓度。然后使用实验缓冲液2(实验缓冲液1+1mM IBMX)将化合物配成4倍使用浓度。
激动剂：以460μM的加压素母液，先用DMSO配成2μM，再用实验缓冲液2稀释成0.5nM浓度。
标准品：第一个点为20μl的储备原液(2848nM)，从第二个点开始按4倍依次用实验缓冲液1进行稀释，共11个浓度。
3)加药孵育：
1.将混匀的细胞加入到384孔板中，5μl/孔，不用更换枪头。
2.加入配好的待测化合物和阳性化合物2.5μl/孔，需要更换枪头。
3.1000rpm离心1min，震荡30sec混匀，室温静置孵育30min。
4.标准曲线孔需要加5μl/孔的实验缓冲液2。
5.加入配好的激动剂每孔2.5μl，需要更换枪头，1000rpm离心1min，震荡30sec混匀，室温静置孵育30min。
6.避光配制cAMP-d2(cAMP动态2试剂盒中的组份)和Anti-cAMP-Eu-Cryptate(cAMP动态2试剂盒中的组份)，按照1：4的比例与cAMP裂解液(cAMP动态2试剂盒中的组份)混匀。每孔加入配好的cAMP-d2液体5μl/孔，再加Anti-cAMP-Eu-Cryptate 5μl/孔，震荡30sec混匀，室温避光孵育1h。
4)读板：PheraStar多功能酶标仪进行HTRF的信号读取。
5)数据处理
本实验的数据使用数据处理软件Graphpad Prism处理
本发明化合物对人源V2R抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表4。
表4本发明化合物对人源V2R活性抑制的IC 50
实施例编号 IC 50(μM)
1 ﹥100
2 4.9
9 12.5
10 20.7
11 25.7
14 11.8
17 10.9
18 59.4
21 17.3
23 52.0
24 67.2
26 1.4
27 9.1
29 12.1
30 6.7
31 5.8
32 ﹥100
结论：本发明化合物对人源V2R活性没有明显的抑制效果，说明对OTR活性具有选择性抑制作用。
测试例5、本发明化合物对大鼠脑通透活性的测定
本发明化合物对大鼠脑通透活性采用如下实验方法测定：
1.实验材料与仪器
1.RED装置插入(Device Inserts)(Thermo Scientific,QL21291110)
2.API 4000 Q-trap线性离子阱质谱仪(Applied Biosystems)
3.LC-30A超高压液相色谱系统(岛津)
4.pH7.4 PBS(100mM,4℃冰箱保存)
5.SD大鼠，由杰思捷实验动物有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(沪)2013-0006。
2.实验动物操作
SD大鼠4只，雌雄各半，12/12小时光/暗调节，温度24±3℃恒温，湿度50-60％，自由进食饮水。禁食一夜后分别灌胃给药。给药剂量10mg/kg，给药组于给药后0.5h～2h采血后处死(采血量0.5ml)，血样置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，记为血浆1，于20℃保存；处死后的动物断头，取脑组织，滤纸吸干残留 的血液，记为脑组织1，10min后于0℃保存。另取3只动物取空白血浆和脑组织2，处理方法同给药组。
3.血浆蛋白结合平衡透析过程
3.1样品制备
用DMSO稀释药物化合物至50mM，得到储备液I；移取适量储备液I，用甲醇稀释得到200μM稀释储备液II；移取10μl储备液II于1.5ml Eppendorf管中，加入990μl空白血浆，混匀得到2μM血浆样品2(DMSO含量≤0.2％)，用于该浓度血浆蛋白结合率的测定。移取上述配好的50μl血浆样品，记为T 0，置于-80℃冰箱保存待测。
3.2实验过程
取RED装置插入平衡透析管插至于96孔的底板中。取上述配制好的含待测物血浆样品2及相应空白血浆样品300μl，置于红色标记的孔中(plasma chamber)。取500μl pH 7.4磷酸缓冲盐溶液，置于并排红色标记的另一孔中(buffer chamber)。按上述步骤处理方法，每个化合物每一个浓度为2-3个样本。完毕用封条(sealing tape)覆盖96孔底板，并将整块底板放至热混仪中，以400rpm转速，于37℃平衡4h。孵化结束后，从热混仪中取出96孔底板装置，完成平衡透析。取50μl平衡后的血浆样品或透析液样品，加入50μl相对应的未平衡的不含药的空白磷酸盐缓冲液或不含药的空白血浆，加入内标(乙腈配制)300μl，涡旋混合5min，离心10min(4000rpm)，取上清液进行LC/MS/MS分析。T 0样品不经孵化，直接采用上述建立的LC/MS/MS法分别测定总药物(plasma chamber)及游离药物(buffer chamber)与内标物色谱峰面积比，计算游离百分率(f u plasma％)。
4.脑组织蛋白结合平衡透析过程
脑组织蛋白结合平衡透析过程：空白脑组织2按照稀释因子＝11的比例用pH7.4PBS将脑组织制成空白脑匀浆，加入化合物配制成2μM脑匀浆，其余与血浆蛋白结合的操作相同，采用建立的LC/MS/MS法分别测定总药物(brain homo chamber)及游离药物(buffer chamber)与内标物色谱峰面积比，计算游离百分率(f u  brain hom％)。
5.脑通透试验方法
1)采用建立的LC/MS/MS法分别测定大鼠给药后0.5h的血浆1和脑组织1中的药物浓度，此为总浓度(C total,p和C total,b)；
2)采用RED Device Inserts装置，用平衡透析法分别测定化合物在大鼠血浆和脑组织中的蛋白结合率，从而计算出游离百分率(f u plasma％,f u brain％)；
血浆游离百分率(f u plasma％)＝C buffer/C plasma×100％；
脑匀浆游离百分率(f u brain hom％)＝C buffer/C brain hom×100％；
脑组织游离百分率(f u brain％)＝f u brain hom/(Df-(Df-1)*f u brain hom)×100％；此处Df＝11
3)采用以下公式计算血脑通透指数Kp-unbound。
Figure PCTCN2017117421-appb-000101
6.试验结果与讨论
本发明化合物的脑通透指数如下：
Figure PCTCN2017117421-appb-000102
结论：本发明化合物具有较好的脑通透性，是阳性对照化合物的3倍以上。
药代动力学评价
测试例6、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD雄性大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例2化合物、实施例17化合物、实施例34化合物、实施例37化合物、实施例38化合物、实施例39化合物和实施例43化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例2化合物、实施例17化合物、实施例34化合物、实施例37化合物、实施例38化合物、实施例39化合物和实施例43化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠21只，雄性平均分成7组，每组3只，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0006。
2.3药物配制
称取一定量药物，加2.5％体积的DMSO和97.5％体积的10％solutol HS-15配制成0.2mg/mL的无色澄清透明液体。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为30.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃给药实施例2化合物、实施例17化合物、实施例34化合物、实施例37化合物、实施例38化合物、实施例39化合物和实施例43化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆50μL，加入内标溶液喜树碱50μL(100ng/mL)，乙腈150μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液3μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2017117421-appb-000103
结论：本发明化合物的药代吸收较好，具有药代动力学优势。
药效试验
测试例7、OTR抑制剂治疗催产素诱导的大鼠子宫收缩模型实验
1.实验目的
通过建立大鼠子宫收缩模型，评价OTR抑制剂实施例化合物2-10mpk、化合物2-30mpk、化合物2-100mpk对催产素(OT)诱导的大鼠子宫收缩模型的治疗效果。
2.实验药品
催产素(Oxytocin或OT，吉尔生化，定制，货号269099)，-80℃保存；
聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，上海昌为医药辅料技术有限公司)；
单亚油酸甘油酯(Masine35-1，GATTEFOSSE SAS)；
乌拉坦，上海毕得医药科技有限公司；
化合物2-100mpk：称取221.0mg化合物2，分别加入5.40ml Cremophor RH40，2.16ml Masine 35-1，3.24ml聚乙二醇400(PEG400)，1.20ml乙醇，超声震荡混 匀；
化合物2-30mpk：称取54.2mg化合物2，分别加入4.50ml Cremophor RH40，1.80ml Masine 35-1，2.70ml聚乙二醇400(PEG400)，1.00ml乙醇，超声震荡混匀；
化合物2-10mpk：量取1ml化合物2-100mpk溶液加入9ml溶剂(45％Cremophor RH40，18％Masine 35-1，27％PEG400和10％乙醇)，混匀。
3.实验方法和实验材料
3.1.实验动物和饲养条件
实验用SD雌性大鼠，40只，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司(中国上海，许可证号SCXK(沪)2012-0002，合格证编号20150000541877)，购入时180-200g，5只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60％，自由进食进水。动物购进后，进行适应性饲养后，开始实验。
3.2.动物分组：
SD大鼠适应性饲养后，分组如下：
组别 N 诱导剂 给药剂量 给药体积及途径
溶剂组 10 1μg/kg OT —— 6ml/kg,p.o.
化合物2-10mpk 10 1μg/kg OT 10mg/kg 6ml/kg,p.o.
化合物2-30mpk 10 1μg/kg OT 30mg/kg 6ml/kg,p.o.
化合物2-100mpk 10 1μg/kg OT 100mg/kg 6ml/kg,p.o.
注：p.o.为口服给药。
3.3.实验方法：
SD大鼠适应性喂养至合适体重后，随机分组如下：溶剂组、化合物2-10mpk、化合物2-30mpk和化合物2-100mpk。造模前1小时动物口服给药，给药后20min动物麻醉(20％乌拉坦8ml/kg麻醉)，颈静脉插入PE导管以便静脉给药，管内充满生理盐水；腹部开口，结扎左侧靠近卵巢侧的子宫角，并在距离卵巢3cm处配线，切口，插入连有压力换能器的PE管，结扎后通过三通注入0.1ml生理盐水；连接多功能信号采集处理系统后，平衡压力后，在给药后1小时静脉给予1μg/kg OT，观察10-15min内的子宫压力变化。
3.4.数据统计
实验结束后，分别计算选取给予诱导剂前后5min子宫收缩压的曲线下面积(AUC)，通过计算诱导前后曲线下面积差值与诱导前曲线下面积的比值，并与给予受试物后的比值的差值来判断受试物的药效作用。
△AUC比值＝(AUC 0-AUC T)/AUC 0；
AUC 0:诱导前曲线下面积；AUC T:诱导后曲线下面积。
4.结果
化合物2对OT诱导大鼠的子宫收缩模型的药效作用见图1。
5.结论
与溶剂对照组相比较，化合物2的30mpk和100mpk可有效阻断催产素所介导的催产素受体的下游功能(子宫收缩)，子宫收缩模型能定量表征化合物的OTR拮抗活性。已有文献报道，男性大脑中的催产素受体与男性的射精功能有着紧密的联系。因此，在具有好的脑通透性的条件下，具有较强催产素受体拮抗功能的本发明化合物，能用于治疗男性性功能障碍。

Claims (19)

  1. 一种通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100001
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    G选自C、CH和N；
    环A为芳基或杂芳基；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 1为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环氧基、NHS(O) sR 5、NHC(O)OR 5、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和-C(O)OR 5；
    R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；
    R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和-C(O)OR 5；
    R 5选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    s为0、1或2；
    n为0、1、2、3或4；
    m为0、1、2、3或4；且
    t为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100002
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100003
    为单键或双键；
    G选自C、CH和N；
    G 1选自N、NH、C、CH、CH 2、O和S；
    G 2选自C、CH、CH 2、N和NH；
    x为0或1；
    y为0或1；且
    环A、R 1～R 4、n、m和t如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100004
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    G选自C、CH和N；
    G 1选自N、NH、C、CH、CH 2和O；
    R 1～R 4、n和t如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100005
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100006
    为单键或双键；
    G选自C、CH和N；
    G 1选自N、NH、C、CH、CH 2、O和S；
    G 2选自C、CH、CH 2、N和NH；
    R 1～R 4、n和t如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其中环A为吡啶基或苯并间二氧杂环戊烯；优选为
    Figure PCTCN2017117421-appb-100007
  6. 根据权利要求1或5所述的通式(I)所示的化合物，其中
    Figure PCTCN2017117421-appb-100008
    选自：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100009
    Figure PCTCN2017117421-appb-100010
    其中：
    R 2、R 4、n和t如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R 1为烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、NHS(O) sR 5和NHC(O)OR 5中的一个或多个取代基所取代；R 5为烷基；且s为0、1或2。
  8. 根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基。
  9. 根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R 3为烷氧基。
  10. 根据权利要求1～9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R 4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氧代基和-C(O)OR 5；R 5为烷基。
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中n为1或2；且m为0或1。
  12. 根据权利要求1～11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100011
    Figure PCTCN2017117421-appb-100012
    Figure PCTCN2017117421-appb-100013
  13. 一种通式(I-A)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100014
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    G选自C、CH和N；
    环A、环B、R 2～R 4、n、m和t如权利要求1中所定义。
  14. 根据权利要求13所述的通式(I-A)所示的化合物，其选自：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100015
    Figure PCTCN2017117421-appb-100016
  15. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2017117421-appb-100017
    通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，加热反应，得到通式(I)的化合物，
    其中：
    环A、环B、R 1～R 4、G、n、m和t如权利要求1中所定义。
  16. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  17. 根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗或预防已知或可 显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物中的用途。
  18. 如权利要求17所述的用途，其中所述已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症选自性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病，优选地选自性功能障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄。
  19. 根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于拮抗催产素的药物中的用途。
PCT/CN2017/117421 2016-12-21 2017-12-20 稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 WO2018113694A1 (zh)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019118993A RU2019118993A (ru) 2016-12-21 2017-12-20 Производное азациклобутилтриазола с конденсированной кольцевой группой, способ его получения и его применение в медицине
KR1020197018652A KR20190094187A (ko) 2016-12-21 2017-12-20 축합 고리기 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도
EP17882608.7A EP3560918A4 (en) 2016-12-21 2017-12-20 TRIAZOLE DERIVATIVE FROM THE CONDENSED CYCLE AZACYCLOBUTYL GROUP, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE IN MEDICINE
AU2017379024A AU2017379024B2 (en) 2016-12-21 2017-12-20 Condensed ring group azacyclobutyl triazole derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine
CN201780020514.5A CN108884071B (zh) 2016-12-21 2017-12-20 稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112019011758-0A BR112019011758A2 (pt) 2016-12-21 2017-12-20 derivado de azaciclobutil triazol de grupo de anel condensado, método de preparação do mesmo e uso do mesmo em medicina
MX2019007213A MX2019007213A (es) 2016-12-21 2017-12-20 Derivado de azaciclobutil triazol del grupo anular condensado, metodo de preparacion del mismo y uso del mismo en medicina.
JP2019533464A JP2020502211A (ja) 2016-12-21 2017-12-20 縮合環基を有するアザシクロブチルトリアゾール誘導体、その製造方法および医薬におけるその使用
CA3047643A CA3047643A1 (en) 2016-12-21 2017-12-20 Condensed ring group azacyclobutyl triazole derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine
US16/471,069 US10889569B2 (en) 2016-12-21 2017-12-20 Condensed ring group azacyclobutyl triazole derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611191169 2016-12-21
CN201611191169.5 2016-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018113694A1 true WO2018113694A1 (zh) 2018-06-28

Family

ID=62624494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2017/117421 WO2018113694A1 (zh) 2016-12-21 2017-12-20 稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10889569B2 (zh)
EP (1) EP3560918A4 (zh)
JP (1) JP2020502211A (zh)
KR (1) KR20190094187A (zh)
CN (1) CN108884071B (zh)
AU (1) AU2017379024B2 (zh)
BR (1) BR112019011758A2 (zh)
CA (1) CA3047643A1 (zh)
MX (1) MX2019007213A (zh)
RU (1) RU2019118993A (zh)
TW (1) TW201823230A (zh)
WO (1) WO2018113694A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019242642A1 (zh) * 2018-06-20 2019-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种otr抑制剂的可药用盐、晶型及制备方法
WO2019242646A1 (zh) * 2018-06-20 2019-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 催产素受体抑制剂的晶型及其制备方法
CN113004250A (zh) * 2019-12-19 2021-06-22 上海森辉医药有限公司 一种制备取代的三唑衍生物的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023114325A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Constrained amine psychoplastogens and uses thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028452A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2005082866A2 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Pfizer Limited Substituted 1, 2, 4- triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006077496A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006092731A1 (en) 2005-03-04 2006-09-08 Pfizer Limted 1, 2, 4-triazole derivatives and their use as oxytocin antagonists
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006100588A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2009065919A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
WO2012094462A2 (en) 2011-01-05 2012-07-12 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2015180612A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028452A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2005082866A2 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Pfizer Limited Substituted 1, 2, 4- triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006077496A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CN101107243A (zh) * 2005-01-20 2008-01-16 辉瑞有限公司 作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物
WO2006092731A1 (en) 2005-03-04 2006-09-08 Pfizer Limted 1, 2, 4-triazole derivatives and their use as oxytocin antagonists
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006100588A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2009065919A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
WO2012094462A2 (en) 2011-01-05 2012-07-12 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2015180612A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKERLUND ET AL., ANN. NY ACAD. SCI., vol. 734, 1994, pages 47 - 56
ALAN D. BORTHWICK, J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 6525 - 6538
ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, vol. 53, no. 52, 2014, pages 14559 - 14563
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20, no. 2, 2010, pages 516 - 520
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, no. 5, 2008, pages 1617 - 1622
CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 19, no. 31, 2013, pages 10353 - 1035
CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 21, no. 14, 2015, pages 5561 - 5583
CLEMENT ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 169, 2013, pages 1477 - 85
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 90, 2015, pages 834 - 844
GIMPLFAHRENHOLZ, PHYSIOLOGICAL REVIEWS, vol. 81, no. 2, 2001, pages 629 - 683
ISHAK ET AL., J. SEX MED., vol. 5, no. 4, 2007, pages 1022 - 4
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50, no. 20, 2007, pages 4868 - 4881
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 58, no. 3, 2015, pages 1123 - 1139
LAN ET AL., REPROD BIOMED ONLINE, vol. 25, no. 3, 2012, pages 254 - 60
LIKEWISEMESTON ET AL., ARCH. GEN. PSYCHIATRY, vol. 57, no. 11, 2000, pages 1012 - 30
MCMAHON, J. UROL., vol. 197, no. 4S, 2017, pages e1344
ORGANIC LETTERS, vol. 16, no. 23, 2014, pages 6160 - 6163
ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 19, no. 12, 2015, pages 2067 - 2074
See also references of EP3560918A4
SHINGHAL, J. SEX MED., vol. 10, 2013, pages 2506 - 17
TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 17, no. 17, 2006, pages 2558 - 2564

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019242642A1 (zh) * 2018-06-20 2019-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种otr抑制剂的可药用盐、晶型及制备方法
WO2019242646A1 (zh) * 2018-06-20 2019-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 催产素受体抑制剂的晶型及其制备方法
CN113004250A (zh) * 2019-12-19 2021-06-22 上海森辉医药有限公司 一种制备取代的三唑衍生物的方法
CN113004250B (zh) * 2019-12-19 2022-07-26 上海森辉医药有限公司 一种制备取代的三唑衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3047643A1 (en) 2018-06-28
JP2020502211A (ja) 2020-01-23
CN108884071A (zh) 2018-11-23
US10889569B2 (en) 2021-01-12
AU2017379024B2 (en) 2021-03-04
TW201823230A (zh) 2018-07-01
EP3560918A1 (en) 2019-10-30
AU2017379024A1 (en) 2019-06-13
KR20190094187A (ko) 2019-08-12
CN108884071B (zh) 2021-05-14
MX2019007213A (es) 2019-08-16
RU2019118993A (ru) 2021-01-22
BR112019011758A2 (pt) 2019-10-29
EP3560918A4 (en) 2020-05-20
US20200017466A1 (en) 2020-01-16
RU2019118993A3 (zh) 2021-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI344961B (en) Novel indazole derivative
KR100955015B1 (ko) 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법
KR102059333B1 (ko) 6원 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
WO2018113694A1 (zh) 稠环基氮杂环丁基三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106573937B (zh) 作为fshr调节剂的吡唑化合物及其用途
HUE031557T2 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain
IL295281A (en) Heterocyclic glp-1 agonists
CN107949562B (zh) 毒蕈碱性m2受体的正性变构调节剂
CN102256983A (zh) 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
SA113340533B1 (ar) يوراسيلات مستبدلة استبدالاً بحلقة ثنائية واستخداماتها
CN114728962A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
JP2009541463A (ja) ピペリジンまたはピロリジンの尿素誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JPH07500353A (ja) ５−ｈｔ１アゴニストとしてのインドール誘導体
WO2019062657A1 (zh) 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2020221272A1 (zh) 吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022166860A1 (zh) Pim激酶抑制剂
WO2018121551A1 (zh) 氮杂双环基取代的三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2022521895A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
WO2023066357A1 (zh) 稠合环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024078569A1 (zh) 芳香酰胺类衍生物及其制备方法和用途
WO2023216753A1 (zh) 咪唑并哒嗪取代苯环类衍生物、制备方法、药物组合物及用途
WO2022166810A1 (zh) 稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110105275A (zh) 酰胺类衍生物、其制法与医药上的用途
CN100522161C (zh) 作为大麻素cb1受体的激动剂的(吲哚-3-基)-杂环衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17882608

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017379024

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20171220

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3047643

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019533464

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112019011758

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197018652

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2019118993

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017882608

Country of ref document: EP

Effective date: 20190722

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112019011758

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20190611