WO2018106076A1 - 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더를 포함하는 지혈 소재 및 그의 제조 방법 - Google Patents

칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더를 포함하는 지혈 소재 및 그의 제조 방법 Download PDF

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    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Definitions

  • the present invention relates to a hemostatic material comprising calcium carboxymethyl cellulose powder and a water-soluble chitosan compound powder, and a method for manufacturing the same, and more particularly, to a hemostatic material having excellent blood absorption ability and improved blood coagulation properties and a method for producing the same. will be.
  • hemorrhage In the case of common gauze or bandages, hemorrhage is effective for minor bleeding, but its application is limited for severe, life-threatening bleeding.
  • hemostatic materials such as collagen wound dressings or dry fibrin or thrombin wound dressings
  • mammalian raw materials there are easy physical property differences between products, weak storage and problems of infection risk and hypersensitivity.
  • Hemostatic agents using cellulose oxide are based on vegetable materials, but hemostatic performance is not satisfactory.
  • inorganic hemostatic agents such as zeolites have been studied to promote clot formation in the blood, but the use of such activated zeolites in the coagulation of blood has been reported to exhibit undesirable exothermic effects.
  • Inorganic hemostatic products with improved fever have also been developed, but they are still not excellent in blood coagulation ability to be applied to excessive bleeding.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a hemostatic material which is excellent in blood absorption capacity and fast blood clotting time.
  • Another object of the present invention is to provide a method of manufacturing the hemostatic material.
  • the hemostatic material of the following embodiment is provided.
  • the first embodiment is a first embodiment.
  • hemostatic layer comprising a calcium carboxymethyl cellulose powder; relates to a hemostatic material having a.
  • the hemostatic layer relates to a hemostatic material further comprising a water-soluble chitosan compound powder.
  • It relates to a hemostatic material in which the weight ratio of calcium carboxymethyl cellulose powder and water-soluble chitosan compound powder in the hemostatic layer is 99: 1 to 1:99.
  • the fourth embodiment is any one of the first to third embodiments,
  • the hemostatic layer relates to a hemostatic material further comprising sodium carboxymethylcellulose.
  • the fifth embodiment is any one of the first to fourth embodiments.
  • It relates to a hemostatic material having a weight ratio (Ca: Na) of Ca and Na in the calcium carboxymethyl cellulose powder of 50:50 to 100: 0.
  • the sixth embodiment is any one of the first to fifth embodiments.
  • the calcium carboxymethyl cellulose powder relates to a hemostatic material having an average particle diameter of 5 to 500 ⁇ m.
  • the seventh embodiment is any one of the first to sixth embodiment
  • the eighth embodiment is any one of the second to seventh embodiments.
  • the water-soluble chitosan compound powder relates to a hemostatic hemostatic material having an average particle diameter of 100 to 1,000 ⁇ m.
  • the ninth embodiment is any one of the second to eighth embodiments.
  • the water-soluble chitosan compound relates to a hemostatic material having a deacetylation degree of 60 to 100% and a weight average molecular weight of 5,000 to 500,000 g / mol.
  • the tenth embodiment is any one of the second to ninth embodiments,
  • the water-soluble chitosan compound relates to a hemostatic material which is at least one of chitosan and chitosan derivatives.
  • the eleventh embodiment is any one of the first to tenth embodiments,
  • the sheet-like base material relates to a hemostatic material including at least one selected from the group consisting of nonwoven fabric, woven fabric, knitted fabric, sponge, and polymer film.
  • the twelfth embodiment is any one of the first to eleventh embodiments,
  • the sheet-like substrate is a hemostatic material that is a perforated spunlace nonwoven.
  • the thirteenth embodiment is any one of the first to twelfth embodiment
  • the liquid absorption of the sheet-like substrate relates to a hemostatic material of 4.0 g / 100 cm 2 or more based on 0.9% physiological saline.
  • the fourteenth embodiment is any one of the first to thirteenth embodiments.
  • the hemostatic layer relates to a hemostatic material having a weight of 20 to 200 g / m 2 per unit area of the sheet-like substrate.
  • the fifteenth embodiment is any of the first to fourteenth embodiments.
  • the hemostatic layer relates to a hemostatic material formed of a patterned layer on at least one surface of the sheet-like substrate.
  • the pattern layer from a group consisting of a dot, a circle, a polygon, a donut, a stripe, a step, an uneven shape, and a grid;
  • a hemostatic material which is one or a combination of two or more selected.
  • the seventeenth embodiment is any one of the first to sixteenth embodiments.
  • the hemostatic material has a blood clotting index (BCI) of 40% or less
  • the blood coagulation index is defined by Equation 1 below, wherein the blood coagulation property evaluation absorbance in Equation 1 is a blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w) in a hemostatic material having a size of 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length).
  • the blood coagulation property evaluation absorbance in Equation 1 is a blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w) in a hemostatic material having a size of 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length).
  • the absorbance [AI] of the used blood in Equation 1 is obtained by mixing 50 ⁇ l of the used blood with 6.25 ml of distilled water, taking 200 ⁇ l of the mixed solution, measuring the absorbance [AB] at a wavelength of 540 nm, and measuring 200 ⁇ l of distilled water at 540 nm.
  • the present invention relates to a hemostatic material calculated by the following Equation 3 in order to exclude the absorbance effect of distilled water contained in the blood eluate after measuring the absorbance [AW] at the wavelength.
  • the eighteenth embodiment can be any one of the first to seventeenth embodiments,
  • the hemostatic material has a blood clotting index (BCI) of 60% or less
  • the blood coagulation index is defined by Equation 1 below, wherein the blood coagulation property evaluation absorbance in Equation 1 is a blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w) in a hemostatic material having a size of 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length). / v%) was added dropwise to 100 ⁇ l of the mixed solution in a volume ratio of 9: 1, and 10 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added to coagulate in an incubator at 37 ° C for 1 minute, and the blood not participating in coagulation was again 12.5 in distilled water.
  • the blood coagulation property evaluation absorbance in Equation 1 is a blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w) in a hemostatic material having a size of 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length). / v%) was added dropwise to 100 ⁇ l of the mixed solution in a volume ratio of 9: 1, and 10 ⁇ l of 0.2M CaCl
  • the absorbance [AI] of the used blood in Equation 1 was measured by mixing 100 ⁇ l of the used blood with 12.5 ml of distilled water, taking 200 ⁇ l of the mixed solution, measuring the absorbance [AB] at a wavelength of 540 nm, and measuring 200 ⁇ l of distilled water at 540 nm.
  • the present invention relates to a hemostatic material calculated by the following Equation 3 in order to exclude the absorbance effect of distilled water contained in the blood eluate after measuring the absorbance [AW] at the wavelength.
  • a method for producing a hemostatic material of the following embodiment is provided.
  • It relates to a method of manufacturing a hemostatic material comprising the step of drying the sheet-like substrate.
  • the step of applying the composition for forming the hemostatic layer further comprising the step of adding a hydrous solvent on at least one surface of the sheet-like substrate,
  • the present invention relates to a method of manufacturing a hemostatic material further comprising the step of exposing the coated sheet-like substrate with water vapor.
  • It relates to a method of manufacturing a hemostatic material further comprising a water-soluble chitosan compound powder in the composition for forming a hemostatic layer.
  • It relates to a method for producing a hemostatic material wherein the hydrous solvent is water or a mixture of water and an organic solvent.
  • It relates to a method of manufacturing a hemostatic material further comprising a softener in the composition for forming a hemostatic layer.
  • the hemostatic material according to an embodiment of the present invention includes a calcium carboxymethyl cellulose material in which calcium divalent ions are bonded to a carboxyl group of carboxymethyl cellulose, thereby inducing crosslinking between the carboxymethyl cellulose molecular chains, thereby reducing gel blocking and thus absorbing rate.
  • hemostatic performance can be further improved by promoting blood coagulation by releasing calcium ions upon contact with blood or body fluids.
  • the hemostatic material according to an embodiment of the present invention is prepared in a powder form compared to the calcium carboxymethyl cellulose material prepared in the conventional fibrous, sheet or foam form, the manufacturing process is very simple, the specific surface area It is wider, and the hemostatic effect is greatly improved, and it can be easily cut and applied according to the shape of the surgical site when used.
  • the hemostatic material according to an embodiment of the present invention is an excellent hemostatic function of the water-soluble chitosan compound, excellent absorption and retention performance of calcium carboxymethyl cellulose, thickening effect of water absorption, and coagulation promoting function by the release of calcium ion at the same time
  • the problem of the slow absorption rate of the conventional chitosan alone low hemostatic performance of poorly water-soluble chitosan, hemostatic function deterioration when using sodium carboxymethyl cellulose alone, and problems of morphological stability due to gelation, etc. Hemostatic function can exhibit mutual synergies.
  • Hemostatic material can be used in a variety of medical materials, such as hemostatic agents, anti-adhesion materials, wound dressings.
  • Figure 1a is a photograph of the appearance of the hemostatic material prepared in Example 1
  • Figure 1b is a photograph of the appearance of the hemostatic material prepared in Example 8.
  • FIG. 2 is a photograph showing the results of blood coagulation after 1 minute of evaluation of the hemostatic material prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 according to the blood coagulation property evaluation 1 (blood volume 50 ⁇ l / cm 2 ) method.
  • FIG 3 is a graph showing the blood coagulation index of the hemostatic materials prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 according to the blood coagulation property evaluation 1 (blood volume 50 ⁇ l / cm 2 ) method.
  • Figures 4a and 4b is a SEM photograph of 100 times and 3,000 times magnification observed the blood coagulation shape of the hemostatic material prepared in Example 1.
  • 4C and 4D are SEM photographs of 100 times and 3,000 times magnification observing the blood coagulation shape of the hemostatic material prepared in Example 2.
  • 4E and 4F are SEM photographs of 100 times and 3,000 times magnification observing the blood coagulation shape of the hemostatic material prepared in Example 3.
  • 4G and 4H are SEM photographs of 100 times and 3,000 times magnification observing the blood coagulation shape of the hemostatic material prepared in Example 4.
  • 4I and 4J are SEM photographs of 100 times and 3,000 times magnification of bleeding of the hemostatic material prepared in Comparative Example 1.
  • FIG. 4I and 4J are SEM photographs of 100 times and 3,000 times magnification of bleeding of the hemostatic material prepared in Comparative Example 1.
  • a blood coagulation property evaluation 2 (blood volume 100 ⁇ l /) of the hemostatic material prepared in Examples 1 to 4, commercial hemostatic dressing products of Comparative Examples 2 and 3, spunlace nonwoven fabric of Comparative Example 4, and blood of Comparative Example 5; cm 2 ) is a graph showing the blood coagulation index evaluated according to the method.
  • FIG. 6 is a graph showing the blood coagulation index of the hemostatic materials prepared in Examples 3 and 5 to 7 according to the blood coagulation property evaluation 2 (blood volume 100 ⁇ l / cm 2 ) method.
  • FIG. 7 is a graph showing a blood coagulation index of the hemostatic materials prepared in Examples 3 and 8 according to the blood coagulation property evaluation 2 (blood volume 100 ⁇ l / cm 2 ) method.
  • Hemostatic material according to an aspect of the present invention is a sheet-like substrate; And calcium carboxymethyl cellulose powder formed on at least one surface of the sheet-like substrate.
  • the sheet-like substrate may have the form of a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, a sponge, a polymer film, or a mixture of two or more thereof. That is, two or more of these may be stacked on each other, or a sheet-like substrate having different kinds of one substrate layer may be formed in a form in which two or more regions are adjacent to each other.
  • the sheet-like substrate may be a knitted or nonwoven fabric, more preferably a nonwoven fabric, and more specifically, a perforated spunlace nonwoven fabric.
  • the manufacturing process may be simple, the pore property may be easily controlled, and the liquid absorption may be further improved.
  • the degree of absorption of the sheet-like substrate may be 4.0g / 100cm 2 or more, specifically 4.5g / 100cm 2 or more, and more specifically 5.0g / 100cm 2 or more based on 0.9% physiological saline.
  • the absorbency of the sheet-like substrate satisfies this range, the amount of absorption of blood components increases, so that there is a high possibility of contact between the hemostatic material and the component acting on the blood coagulation mechanism, and the moisture in the blood selectively moves to the substrate quickly.
  • the viscosity of the blood may increase, which may lead to faster clotting.
  • the material of the sheet-like base material is a synthetic material such as polyurethane, polyester, nylon, polypropylene, polyethylene, polylactic acid, polyglycolic acid, polydioxanone, polycaprolactone, polyvinyl alcohol, and natural materials such as cotton and viscose rayon. Or recycled fibers may be used, but is not limited thereto.
  • the powder refers to a powder or powder collectively referred to as crushed grains, and may be classified into three-dimensional, powder, fine powder, and ultra fine powder according to the size thereof, for example, 1 to 1,000 ⁇ m, Or from 10 to 1,000 ⁇ m, or from 100 to 1,000 ⁇ m.
  • the hemostatic layer may be located on one or both sides of the sheet-like substrate, and the hemostatic layer includes calcium carboxymethyl cellulose powder.
  • the hemostatic layer includes calcium carboxymethyl cellulose powder and sodium carboxymethyl cellulose powder, or calcium carboxymethyl cellulose powder and water-soluble chitosan compound powder, in addition to containing only calcium carboxymethyl cellulose powder alone. Or a mixture of calcium carboxymethyl cellulose powder, sodium carboxymethyl cellulose powder, and water soluble chitosan compound powder.
  • the calcium carboxymethyl cellulose means that calcium divalent ions are bonded to the carboxyl group of the carboxymethyl cellulose.
  • the carboxymethyl cellulose means that the hydroxy group of glucose constituting cellulose is substituted with a carboxymethyl group.
  • Such carboxymethyl cellulose has a thickening effect of increasing viscosity due to gelation upon contact with water, and is used in various fields such as grass, food, cosmetics, pharmaceutical additives, and petroleum excavation. In particular, it is widely used as a medical material because of its excellent biocompatibility.
  • the calcium carboxymethyl cellulose powder is analyzed by, for example, ICP-OES (Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometry) based on the total weight of calcium carboxymethyl cellulose, 0.5 to 16% by weight, or 1.0 to 10% by weight, Or calcium content of 2 to 8% by weight. If the calcium content satisfies this range, hemostatic performance is further enhanced when in contact with blood, and the absorption rate can be improved.
  • ICP-OES Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometry
  • the weight ratio (Ca: Na) of Ca and Na in the calcium carboxymethyl cellulose powder is 50:50 to 100: 0, or 60:40 to 95: 5, or 70:30 to 90:10. If the ratio of sodium ions is high, the gel blocking phenomenon is increased and blood absorption rate is slow.However, if the ratio of calcium ions is high, calcium divalent ions bind to the carboxyl group of carboxymethyl cellulose, thereby inducing crosslinking between carboxymethyl cellulose and gel blocking. The phenomenon can be reduced and the absorption speed can be very high.
  • calcium ions may be released upon contact with blood and thus serve as a catalyst for further promoting blood coagulation.
  • the weight ratio (Ca: Na) of Ca and Na in the calcium carboxymethyl cellulose powder is 70:30 to 90:10
  • water is used in the process of attaching the hemostatic material to the substrate with the effect of introducing calcium ions.
  • the hemostatic material can be easily attached to the substrate without a separate binder component.
  • the weight ratio of calcium carboxymethyl cellulose powder and sodium carboxymethyl cellulose powder may be, for example, 50:50 to 100: 0.
  • the degree of substitution of the calcium carboxymethyl cellulose may be, for example, 0.3 to 3.0, preferably 0.4 to 1.5, more preferably 0.5 to 1.2.
  • the degree of substitution satisfies this range, a larger amount of calcium ions can be introduced, thereby improving dissociation of calcium ions that can promote blood coagulation when in contact with water or body fluids.
  • carboxymethyl cellulose dissociated with calcium ions may partially dissolve, thereby increasing the viscosity of blood.
  • the degree of substitution means the degree to which the hydroxy group of glucose constituting cellulose is substituted with a carboxymethyl group. When the average of one hydroxy group out of three hydroxy groups in cellulose is substituted with carboxymethyl group, the degree of substitution is 1. do.
  • the calcium carboxymethyl cellulose powder may have an average particle diameter of 5 to 500 ⁇ m, specifically 10 to 200 ⁇ m, more specifically 50 to 100 ⁇ m.
  • the average particle diameter of the calcium carboxymethyl cellulose powder satisfies this range, the blood absorption rate is high, the specific surface area of the calcium carboxymethyl cellulose powder can be expanded to promote blood coagulation, and the calcium carboxymethyl cellulose powder inside the substrate. Excessive amount can reduce the phenomenon that the hemostatic performance falls, and as the average particle diameter is too large, the specific surface area becomes small, thereby preventing the problem of deteriorating the blood coagulation effect.
  • Chitosan compounds are deacetylated forms of chitin, the major constituents of shrimp, crabs, lobsters and cuttlefish, and are commercially available in various forms.
  • Such chitosan compounds can provide positively charged surfaces with strong permeability, high specific surface areas, and these positively charged surfaces can produce surfaces that are highly reactive to the interaction of erythrocytes and platelets.
  • the erythrocyte membrane is negatively charged, which is attracted to the positively charged surface of the chitosan compound, and the attracted erythrocyte cell membrane contacts the chitosan compound and fuses to form a blood clot very quickly.
  • chitosan compounds exhibit very good blood coagulation properties and can also bind to bacteria, endotoxins, and microorganisms, thereby killing bacteria, microorganisms, and / or viral agents.
  • the hemostatic material according to an embodiment of the present invention may further include a water-soluble chitosan compound powder in the hemostatic layer.
  • water-soluble chitosan compound means a chitosan compound that is dissolved in neutral water, that is, dissolved in water without adding an additional acid for dissolution.
  • water-insoluble chitosan compound does not dissolve in neutral water, but when the pH is lowered by adding an additional acid, for example, when the pH is 6.5 or less, it means that it is dissolved.
  • the water-soluble chitosan compound powder as the chitosan compound powder in one embodiment of the present invention, while having excellent absorption and retention performance of calcium carboxymethyl cellulose, thickening effect due to water absorption and the role of a catalyst for promoting blood coagulation by calcium ions
  • the hemostatic function can exhibit a mutual synergistic effect by having a blood coagulation effect due to the cationicity of the water-soluble chitosan compound.
  • the water soluble chitosan compound can provide a positively charged surface (-NH 3+ ) with strong permeability and a high specific surface area, which can form a surface that is highly reactive to the interaction of erythrocytes and platelets. .
  • the erythrocyte membrane is negatively charged, which is attracted to the positively charged surface of the chitosan compound, and the attracted erythrocyte cell membrane contacts the chitosan compound and fuses to form a blood clot very quickly.
  • the poorly water-soluble chitosan compound is difficult to provide the positively charged surface even when it comes into contact with blood or body fluid.
  • the water-soluble chitosan compound is more preferable as a hemostatic material because it is likely to bear a positive charge when it comes in contact with blood or body fluid.
  • the water-soluble chitosan compound may be at least one of chitosan and chitosan derivatives.
  • the degree of deacetylation of the water-soluble chitosan compound may be, for example, 60 to 100%, or 80 to 100%
  • the weight average molecular weight of the water-soluble chitosan compound is, for example, 5,000 To 500,000 g / mol, or 10,000 to 300,000 g / mol.
  • the degree of deacetylation and the weight average molecular weight satisfy this range, the water solubility of the chitosan compound can be improved, and the hemostatic function and the wound coating effect can be further improved.
  • the water-soluble chitosan compound powder may have an average particle diameter of, for example, 100 to 1,000 ⁇ m, specifically 100 to 500 ⁇ m, and more specifically 200 to 400 ⁇ m.
  • the average particle diameter of the water-soluble chitosan compound powder satisfies this range, the blood absorption rate is high, and the phenomenon in which an excessive amount of the water-soluble chitosan compound powder enters into the base material reduces blood coagulation effect.
  • the average particle diameter of the water-soluble chitosan compound powder satisfies such a range, as the average particle diameter of the water-soluble chitosan compound is too small and the specific surface area becomes excessively large, the dissolution of the water-soluble chitosan compound occurs excessively quickly, and the blood component becomes The problem of lowering the absorption or decreasing the blood coagulation effect can also be solved as the average particle diameter of the water-soluble chitosan compound is so large that the specific surface area becomes small.
  • the weight ratio of the calcium carboxymethyl cellulose powder and the water-soluble chitosan compound powder in the hemostatic layer is 99: 1 to 1:99, or 90:10 to 10:90, or 80:20 to 20:80, or 70:30 to 30:70.
  • the weight ratio satisfies this range, the shape stability is excellent, the absorption speed is fast, the thickening effect is improved, and the hemostatic effect may be excellent.
  • the weight per unit area of the hemostatic layer may be 20 to 200 g / m 2 , preferably 30 to 180 g / m 2 , more preferably 80 to 150 g / m 2 .
  • the blood coagulation property may be improved, and the problem of stiffness of the hemostatic material may be solved by increasing the thickness of the hemostatic layer, and may be in contact with the hemostatic material.
  • the amount of blood is limited so that the problem of less blood coagulation efficiency compared to the amount of hemostatic substances can be prevented.
  • the hemostatic layer when the hemostatic layer is formed on at least one surface of the sheet-like substrate, the hemostatic layer may be entirely formed on one surface of the sheet-like substrate, or may be formed only in part. Even when the hemostatic layer is entirely formed on one surface of the sheet-like substrate or only a portion thereof, the hemostatic layer may be formed of various three-dimensional pattern layers having different thicknesses.
  • Such a pattern layer is a group consisting of a dot, a circle, a polygon, a donut, a stripe, a step, an uneven shape, and a grid. It may be one or a combination of two or more selected from, and may be an amorphous pattern without various regular regular patterns.
  • calcium ions when applying a pattern layer in which a large amount and a small amount of the hemostatic layer are laminated, calcium ions may be rapidly released from the powder into calcium carboxymethyl cellulose upon body fluid or blood contact, thereby further exerting a hemostatic effect.
  • the water-soluble chitosan compound powder when the water-soluble chitosan compound powder is further included in the hemostatic layer, hemostatic function and blood absorption rate may be improved.
  • Such a composite pattern layer may be stepped or uneven.
  • the hemostatic material according to an embodiment of the present invention may have a blood clotting index (BCI) of 40% or less, specifically 30% or less, more specifically 20% or less.
  • BCI blood clotting index
  • the blood coagulation index is defined by Equation 1 below, wherein the blood coagulation property evaluation absorbance of the formula 1 is 1 cm ⁇ 1 cm (horizontal ⁇ vertical) in the hemostatic material of the size of blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w / v%) was added dropwise to 50 ⁇ l of the mixed solution mixed at a volume ratio of 9: 1, and 5 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added to coagulate in an incubator at 37 ° C.
  • the blood coagulation property evaluation absorbance of the formula 1 is 1 cm ⁇ 1 cm (horizontal ⁇ vertical) in the hemostatic material of the size of blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w / v%) was added dropwise to 50 ⁇ l of the mixed solution mixed at a volume ratio of 9: 1, and 5 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added to coagulate in an incubator at 37 ° C.
  • the absorbance [AI] of the used blood in Equation 1 was measured by mixing 50 ⁇ l of the used blood with 6.25 ml of distilled water, taking 200 ⁇ l of the mixed solution, and measuring absorbance [AB] at a wavelength of 540 nm. After measuring the absorbance [AW] at the wavelength of nm, it is calculated by the following equation 3 to exclude the absorbance effect of distilled water contained in the blood eluate.
  • Absorbance of used blood [AI] absorbance of blood [AB]-distilled water absorbance [ AW ].
  • the hemostatic material according to an embodiment of the present invention is a blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w) in the evaluation of blood coagulation properties in a situation where more bleeding occurs than the above-described blood coagulation index evaluation conditions / v%) in a volume ratio of 9: 1, in which 100 ⁇ l is used instead of 50 ⁇ l, 60% or less, specifically 55% or less, more specifically 50% or less, even more specifically 40 It may have a Blood Clotting Index (BCI) of less than or equal to%.
  • BCI Blood Clotting Index
  • the blood coagulation index is defined by Equation 1 below, wherein the blood coagulation property evaluation absorbance of the formula 1 is 1 cm ⁇ 1 cm (horizontal ⁇ vertical) in the hemostatic material of the size of blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w / v%) was added dropwise to 100 ⁇ l of the mixed solution mixed at a volume ratio of 9: 1, and 10 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added thereto to coagulate in an incubator at 37 ° C for 1 minute, and the blood which did not participate in the coagulation was again Elution was carried out in 12.5 ml of distilled water, and 200 ⁇ l of the eluate was taken, measured by absorbance [AB] at a wavelength of 540 nm, and 200 ⁇ l of distilled water was measured by absorbance [AW] at a wavelength of 540 nm. Calculated by the following formula 2 to exclude the effect,
  • the absorbance [AI] of the used blood in Equation 1 was measured by mixing 100 ⁇ l of the used blood with 12.5 ml of distilled water, taking 200 ⁇ l of the mixed solution, measuring the absorbance [AB] at a wavelength of 540 nm, and measuring 200 ⁇ l of distilled water at 540 nm. After measuring the absorbance [AW] at the wavelength is calculated by the following equation 3 to exclude the absorbance effect of distilled water contained in the blood eluate.
  • Absorbance of used blood [AI] absorbance of blood [AB]-distilled water absorbance [ AW ].
  • the hemostatic layer may further include an additive, and such an additive may be freely selected according to required properties, for example, a bioactive substance, a softener, and a hemostatic Substances, antibacterial substances, cells, enzymes, antigens, pigments and the like.
  • an appropriate amount of a softening agent such as glycerol or Tween® may be mixed.
  • antimicrobial substances such as silver, silver compounds, triclosan, biguanide compounds, methylene blue, and the like may be added to block the penetration of microorganisms such as bacteria.
  • the physiologically active substance refers to a substance having a great influence on the function of the living body in a small amount, and may include vitamins, hormones, enzymes, neurotransmitters, and the like, but is not limited thereto, or the nature of the wound or Human serum albumen, bovine thrombin, human thrombin (h thrombin), rh thrombin, factor VIIa, factor XIII, recombinant factor XIII (r factor XIII), thromboxane A2, prostaglandin-2a, epithelial cell growth, depending on the patient's medical condition Factor, platelet-induced growth factor, von bilbrand factor, tumor necrosis factor (TNF), TNF-alpha, converting growth factor (TGF), TGF-alpha, TGF-beta, insulin-like growth factor, fibroblast growth factor, keratinocytes Growth factor, nerve growth factor, penicillin, ampicillin, methicillin, amoxicillin, clabamox, clavul
  • the hemostatic material according to an embodiment of the present invention is excellent in physical properties may be used as a filling hemostatic agent in the hole, perforation, etc. of the body, may be used as a hemostatic material during surgery.
  • preparing a sheet-like substrate Applying a composition for forming a hemostatic layer comprising calcium carboxymethyl cellulose powder on at least one surface of the sheet-like substrate; And it is provided a method of producing a hemostatic material comprising the step of drying the sheet-like substrate.
  • the calcium carboxymethyl cellulose powder comprises at least one selected from sodium carboxymethyl cellulose powder or carboxymethyl cellulose powder, water, non-solvent of sodium carboxymethyl cellulose powder, and calcium compound It may be prepared by a method comprising the step of mixing in solution.
  • the non-solvent of the sodium carboxymethyl cellulose powder may be methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methylene chloride, ethyl acetate, chloroform and the like.
  • the nonsolvent may be an alcohol.
  • the solvent used for the calcium ion treatment is water;
  • the reason for using a mixed solvent of sodium carboxymethyl cellulose powder is that sodium carboxymethyl cellulose powder or carboxymethyl cellulose powder is prevented by excess water used in the treatment step while increasing the efficiency of introducing calcium ions in the aqueous solution. This is to prevent the powder from dissolving or gelling and losing its form.
  • the water; And a non-solvent of sodium carboxymethyl cellulose powder may be prepared as a mixed solution in which a non-solvent and water are mixed at a volume ratio of, for example, 70:30 to 95: 5, or 75:25 to 90:10. Can be.
  • the calcium compound may be at least one selected from the group consisting of calcium chloride, calcium carbonate, calcium citrate, calcium gluconate, calcium gluobate, calcium hydroxide and calcium oxalate, but is not limited thereto.
  • the water; And non-solvents of sodium carboxymethyl cellulose powder; And calcium carboxymethyl cellulose powder by adding sodium carboxymethyl cellulose powder or carboxymethyl cellulose powder to a solution containing a calcium compound and stirring using a stirrer or the like. At this time, it can be heated to increase the reaction efficiency.
  • the content of the calcium compound in the calcium compound solution may be at least 0.25 molar ratio, or at least 0.5 molar ratio, or at least 1 molar ratio relative to sodium carboxymethyl cellulose powder or carboxymethyl cellulose powder.
  • amount of the calcium compound satisfies this range, calcium carboxymethyl cellulose powder containing an appropriate amount of calcium ions may be prepared.
  • the obtained calcium carboxymethyl cellulose powder was water; And a mixed solution containing a non-solvent of calcium carboxymethyl cellulose, which may be washed with water, further washed again with a non-solvent of calcium carboxymethyl cellulose powder, and then dried.
  • the non-solvent of the calcium carboxymethyl cellulose powder may be an alcohol.
  • the alcohol may be used one or two or more of methanol, ethanol, propanol and the like, but is not limited thereto.
  • the hemostatic layer-forming composition may further include a water-soluble chitosan compound powder.
  • the composition for forming the hemostatic layer is a mixture of calcium carboxymethyl cellulose powder and sodium carboxymethyl cellulose powder, or calcium carboxymethyl cellulose, in addition to containing calcium carboxymethyl cellulose powder alone.
  • a mixture of powder and water soluble chitosan compound powder, or a mixture of calcium carboxymethyl cellulose powder, sodium carboxymethyl cellulose powder, and water soluble chitosan compound powder are as described above.
  • the hemostatic layer-forming composition may further include an additive according to the properties required for the hemostatic material, for example, bioactive substances, softeners, hemostatic substances, antibacterial substances, cells, enzymes, antigens, pigments, etc. Can be.
  • an additive according to the properties required for the hemostatic material, for example, bioactive substances, softeners, hemostatic substances, antibacterial substances, cells, enzymes, antigens, pigments, etc. Can be.
  • the method before the step of applying the composition for forming a hemostatic layer, may further include adding a hydrous solvent on at least one surface of the sheet-like substrate, or applying the composition for forming a hemostatic layer. After the step of, may further comprise exposing the coated sheet-like substrate to water vapor. Or before applying the composition for forming a hemostatic layer, further comprising adding a hydrous solvent on at least one surface of the sheet-like substrate, and at the same time, after applying the composition for forming a hemostatic layer, applying the applied sheet-like substrate It may also include all the steps of exposing to water vapor.
  • the composition for forming a hemostatic layer having water solubility or water swellability is applied to the aqueous solvent by applying the composition for hemostatic layer formation.
  • a small amount of glycerol for example, 1 to 10% by volume relative to the aqueous solvent may be added to the aqueous solvent.
  • the composition for forming the hemostatic layer is applied to the substrate, followed by spraying water containing a water-containing solvent, for example, a small amount of softener, to partially dissolve the composition for forming the hemostatic layer, and then drying the composition. It can be easily attached to a substrate without the binding component of.
  • a water-containing solvent for example, a small amount of softener
  • the hydrous solvent may be water or a mixture of water and an organic solvent.
  • the organic solvent used is a non-solvent of the hemostatic layer-forming composition, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, and in the case of a mixture of water and an organic solvent, the volume ratio of water and the organic solvent is 100/0. To 10/90, specifically 100/0 to 20/80, and specifically 100/0 to 30/70. When the volume ratio is satisfied, the composition for hemostasis layer formation can be partially dissolved to easily adhere to the substrate. In the case of the organic solvent, it is preferable that the boiling point is lower than that of water.
  • an additional gamma irradiation step may be further performed.
  • This gamma irradiation step has the effect of sterilizing the hemostatic material applied directly to the skin without using heat or chemicals.
  • the treatment by gamma irradiation can be performed even in a state where the hemostatic material is sealed with the final product.
  • the gamma irradiation may be performed, for example, at an irradiation dose of 5 to 30 kGy.
  • a solution of 0.41 mol / L was prepared by dissolving CaCl 2 in 2,500 mL of a mixed solution of ethanol (94.5%) and distilled water in a volume ratio of 80:20, and sodium carboxymethyl cellulose powder (Sodium Carboxymethyl Cellulose, Na-CMC). 50 g of substitution degree) was added thereto and treated with a stirrer at 60 ° C. for about 60 minutes to prepare calcium carboxymethyl cellulose (Calcium Carboxymethyl Cellulose, Ca-CMC) powder.
  • the calcium carboxymethyl cellulose powder thus prepared was washed for 20 minutes using a mixed solution of ethanol and distilled water (80:20 volume ratio), followed by a reduced pressure filtration device with a mixed solution of ethanol and distilled water (80:20 volume ratio) at 60 ° C. Washed twice. The water was washed twice through a vacuum filter with 99.5% methanol to remove moisture. The washed calcium carboxymethyl cellulose powder was sufficiently dried at 50 ° C. in a vacuum oven. In this case, the average particle size of the obtained calcium carboxymethyl cellulose powder was 81 ⁇ m, and the weight fraction of Ca was 4.7% and the weight fraction of Na was 0.9% when ICP-OES was measured.
  • methanol and distilled water were mixed at a volume ratio of 80:20 and vigorously stirred with a stirrer to prepare a dispersion medium.
  • calcium carboxymethyl cellulose powder prepared by the method of step 1 was added, followed by sufficient kneading, followed by manual preparation.
  • a spunlace nonwoven fabric of plain type cotton with a basis weight of 40 g / m 2 was used as a strainer on the hand sheet former to form a hemostatic layer of calcium carboxymethyl cellulose powder on one side of the nonwoven fabric by removing the dispersion medium. Then, it was dried at 50 °C in a convection oven to prepare a hemostatic material.
  • the amount of bleeding in the hemostasis material layer had a weight per area unit of non-woven fabric 90 g / m 2, the basis weight of the hemostatic materials was 130 g / m 2.
  • the appearance photo of the prepared hemostatic material is shown in Figure 1a.
  • Example 2 calcium carboxymethyl cellulose powder prepared in Step 1 of Example 1 and water-soluble chitosan powder (average diameter of 235 ⁇ m, deacetylation degree of 80%, weight average molecular weight of 183,000 g / mol) were used.
  • a hemostatic material was prepared in which a hemostatic layer of calcium carboxymethyl cellulose powder and a water-soluble chitosan powder was formed on one surface of the nonwoven fabric in the same manner as in Example 1, except that it was used at a weight ratio of 30. At this time, the hemostatic layer content of the hemostatic material was 90 g / m 2 per unit area of the nonwoven fabric, and the basis weight of the hemostatic material was 130 g / m 2 .
  • the hemostatic layer content of the hemostatic material was 90 g / m 2 per unit area of the nonwoven fabric, and the basis weight of the hemostatic material was 130 g / m 2 .
  • the hemostatic layer content of the hemostatic material was 90 g / m 2 per unit area of the nonwoven fabric, and the basis weight of the hemostatic material was 130 g / m 2 .
  • Spun of perforated type cotton material having a basis weight of 40 g / m 2 instead of the spunlace nonwoven fabric of plain type cotton material having a basis weight of 40 g / m 2 , using calcium carboxymethyl cellulose powder and water-soluble chitosan powder in a weight ratio of 50:50.
  • the lace nonwoven fabric is used as a strainer, and the content of the hemostatic layer is 90 g / m 2 per unit area of the nonwoven fabric, and the hemostatic material is the same as in Example 2 except that the basis weight of the hemostatic material is 130 g / m 2 .
  • the appearance photo of the prepared hemostatic material is shown in Figure 1b.
  • a hemostatic material was prepared in the same manner as in Step 2 of Example 1, except that a water-soluble chitosan powder (average diameter of 235 ⁇ m), a deacetylation degree of 80%, and a weight average molecular weight of 183,000 g / mol were used instead of the calcium carboxymethyl cellulose powder. Prepared. At this time, the hemostatic layer content of the hemostatic material was 90 g / m 2 per unit area of the nonwoven fabric, and the basis weight of the hemostatic material was 130 g / m 2 .
  • Equation 1 Blood coagulation characteristics were evaluated by the Blood Clotting Index (BCI) defined by Equation 1 below, wherein the coagulation property evaluation absorbance in Equation 1 was a specimen of hemostatic material having a cross-sectional area of 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length). 50 ⁇ l of a mixture of blood and anticoagulant (sodium citrate, 3.8w / v%) in a volume ratio of 9: 1 was added dropwise, and 5 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added to the solution at 1, 2, 3 in a 37 ° C. incubator.
  • BCI Blood Clotting Index
  • the blood which did not participate in coagulation was again eluted in 6.25 ml of distilled water, and 200 ⁇ l of the eluate was collected, and the absorbance [AB] was measured at a wavelength of 540 nm.
  • the absorbance [AW] was measured at a wavelength of nm, and the absorbance was calculated by the following equation 2 to exclude the absorbance effect of distilled water contained in the blood eluate.
  • the absorbance [AI] of the used blood in Equation 1 was measured by mixing 50 ⁇ l of the used blood with 6.25 ml of distilled water, taking 200 ⁇ l of the mixed solution, and measuring absorbance [AB] at a wavelength of 540 nm. After absorbance [AW] was measured at a wavelength of nm, it was calculated by Equation 3 to exclude the absorbance effect of distilled water contained in the blood eluate.
  • Absorbance of used blood [AI] absorbance of blood [AB]-distilled water absorbance [ AW ].
  • the photograph and the blood coagulation index graph of the evaluation results are shown in FIGS. 2 and 3, respectively.
  • Blood coagulation characteristics of the hemostatic material of Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 (cross section 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length) size) to the blood and anticoagulant (sodium citrate, 3.8w / v%) in a volume ratio of 9: 1 50 ⁇ l of the mixed solution was added dropwise, and 5 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added thereto, and the mixture was coagulated in a 37 ° C incubator for 1 minute.
  • Example 1 is shown in FIGS. 4A (100 times magnification) and 4B (3,000 times magnification), Example 2 is shown in FIGS.
  • Example 4C 100 times magnification
  • FIG. 4D 3,000 times magnification
  • Example 3 is shown in FIG. 4E (100 times magnification) and FIG. 4F (3,000 times magnification)
  • Example 4 is FIG. 4G (100 times magnification) and FIG. 4H (3,000 times magnification)
  • Comparative Example 1 is FIGS. 4I (100 times magnification) and FIG. 4j (3,000 times magnification), respectively.
  • the hemostatic material of Examples 1 to 4 was confirmed that the blood coagulation index is remarkably low at 20% or less when 1 minute has elapsed, excellent blood coagulation characteristics.
  • Comparative Example 1 which is a nonwoven fabric having only water-soluble chitosan powder, blood coagulation property was remarkably inferior as compared with Examples containing calcium carboxymethyl cellulose.
  • Examples 1 to 4 having a hemostatic layer containing calcium carboxymethyl cellulose powder rather than the hemostatic material of Comparative Example 1 having a hemostatic layer containing only water-soluble chitosan powder.
  • the hemostatic material showed excellent blood coagulation properties, and it was found that the hemostatic material of Examples 2 to 4 in which calcium carboxymethyl cellulose powder and water-soluble chitosan powder were combined showed better blood coagulation properties.
  • the hemostatic material of Examples 1 to 4 is a commercially available products Comparative Examples 2 and 3, Comparative Examples 4 and 2, cotton non-woven fabrics, Comparative Examples 2 and 3, non-woven fabrics of the market compared to Comparative Example 5 blood
  • Comparative Example 4 when the blood coagulation time passed 1 minute, the blood coagulation index was 80% or more, and the blood did not coagulate well. On the contrary, in Examples 1 to 4, the blood coagulation index was significantly lowered to 60% or less when one minute passed due to less blood remaining without coagulation.
  • Example 6 is that in a review hemostatic properties according to the weight of the hemostatic layer attached to the sheet-like substrate, was, even if the weight of the coagulation layer is 30 to 70g / m 2 per sheet-shaped base unit is blood coagulation factor after 1 minute or less to 60% , In the case of Example 3, the weight of the hemostatic layer is 90g / m 2 per unit area of the sheet-like base material, it was confirmed that blood coagulation occurs well after 40 minutes or less.
  • Figure 7 is a comparison of the blood coagulation characteristics according to the shape of the sheet-like substrate, hemostasis of Example 3 using a plain type nonwoven fabric having a liquid absorption of 4.5g / 100cm 2 for 0.9% physiological saline as the sheet-like substrate
  • the hemostatic material of Example 8 in which a perforated type nonwoven fabric having a degree of liquid absorption of 5.0 g / 100 cm 2 was used, showed a lower blood coagulation index after 1 minute than the material.
  • the high degree of absorption of the sheet-like substrate facilitates the absorption of blood, particularly the rapid movement of moisture in the blood to the substrate, thereby increasing the likelihood that the hemostatic components acting on the blood coagulation mechanism contained in the hemostatic material will come into contact with the blood, or Selective fast absorption appears to increase blood viscosity, resulting in faster blood coagulation.
  • the degree of absorption of the substrate was measured by measuring the weight and area of the dried substrate, immersing in 0.9% saline for 10 minutes, and then measuring the weight of the substrate absorbed as follows.
  • Absorption degree of substrate [weight of substrate after absorption (g)-weight of substrate before absorption (g)] / [area of substrate before absorption (cm 2 )] X 100

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Abstract

시트형 기재; 및 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 형성되고, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더를 포함하는 지혈층;을 구비하는 지혈 소재 및 이의 제조 방법이 제시된다.

Description

칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더를 포함하는 지혈 소재 및 그의 제조 방법
본 발명은 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더를 포함하는 지혈 소재 및 그의 제조 방법에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 혈액 흡수능이 우수하고 혈액 응고 특성이 개선된 지혈 소재 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2016년 12월 9일에 출원된 한국출원 제10-2016-0167263호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
다양한 환경에서, 인간을 포함한 동물은 상처를 입을 수 있다. 종종 출혈이 이러한 상처에 수반된다. 몇몇 경우에서, 상처 및 출혈은 위험하지 않고, 외부에서의 도움 없이 일반적인 혈액 응고 작용이 출혈을 정지시킨다. 불행히도 다른 경우에서는, 상당한 출혈이 발생할 수 있다.
특히, 과다출혈은 사람의 생명을 순식간에 위태롭게 만들어, 사망에 이르도록 만드는 중요한 원인 가운데 하나이며, 미국에서는 연간 5만 명 이상이 과다출혈로 사망한다는 보고가 있었다. 초기 효과적인 출혈 억제 만으로도 생존가능성을 크게 높일 수 있기에 전장에서, 일상 응급상황에서, 수술실에서 지혈제의 사용은 매우 필수적이다.
인류는 오래 전부터 출혈이 발생했을 시에 이를 조기에 막을 수 있는 지혈제 개발에 심혈을 기울여 왔고, 여러 가지 원인에 의한 출혈과 피부 손상 관리를 위한 다양한 제형이 개발되었다.
일반적인 거즈나 붕대의 경우에는 경미한 출혈에는 지혈의 효과가 있으나, 생명을 위협할 정도의 심한 출혈에는 그 적용에 한계가 있고, 콜라겐 상처 드레싱 또는 건조 피브린이나 트롬빈 상처 드레싱과 같은 현재 이용 가능한 지혈 소재는 포유류계 원료를 사용함으로써 제품간 물성차가 있기 쉬우며 보관성이 취약하고 감염 위험성과 과민 반응의 문제점도 가지고 있다.
산화셀룰로오스를 이용한 지혈제는 식물성 소재를 기반으로 하고 있지만 지혈 성능이 만족스럽지 못하다.
그 외, 혈액 내에서 응혈 형성의 촉진을 위해 제올라이트와 같은 무기물계 지혈제도 연구되었으나, 혈액의 응고에서 이러한 활성화 제올라이트의 사용은 바람직하지 않은 발열 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 발열 현상이 개선된 무기물계 지혈 제품도 개발되었으나, 여전히 과다 출혈에 적용하기에 혈액 응고 능력이 뛰어나지는 않으며, 긴박한 처치 상황에서 신속하게 출혈 부위의 형태에 맞게 적용하는데 한계가 있었다.
따라서, 종래에 연구되었던 지혈제 보다 더 개선된 우수한 지혈 기능을 가지며, 다양한 크기나 형태로 용이하게 처치가 가능한 지혈 소재의 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명이 해결하려는 과제는 혈액 흡수능이 우수하고 혈액 응고 시간이 빠른 지혈 소재를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하려는 다른 과제는 상기 지혈 소재의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이러한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 구현예의 지혈 소재가 제공된다.
제1 구현예는,
시트형 기재; 및
상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 형성되고, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더를 포함하는 지혈층;을 구비하는 지혈 소재에 관한 것이다.
제2 구현예는, 제1항에 있어서,
상기 지혈층이 수용성 키토산 화합물 파우더를 더 포함하는 지혈 소재에 관한 것이다.
제3 구현예는, 제2 구현예에 있어서,
상기 지혈층 중 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더의 중량비가 99:1 내지 1:99 인 지혈 소재에 관한 것이다.
제4 구현예는, 제1 구현예 내지 제3 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 지혈층이 소디움 카르복시메틸셀룰로오스를 더 포함하는 지혈 소재에 관한 것이다.
제5 구현예는, 제1 구현예 내지 제4 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더 내의 Ca 및 Na의 중량비(Ca:Na)가 50:50 내지 100:0인 지혈 소재에 관한 것이다.
제6 구현예는, 제1 구현예 내지 제5 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더가 5 내지 500 ㎛의 평균 입경을 갖는 지혈 소재에 관한 것이다.
제7 구현예는, 제1 구현예 내지 제6 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스의 치환도가 0.3 내지 3.0인 지혈 소재에 관한 것이다.
제8 구현예는, 제2 구현예 내지 제7 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 수용성 키토산 화합물 파우더가 100 내지 1,000 ㎛의 평균 입경을 갖는 인 지혈 소재에 관한 것이다.
제9 구현예는, 제2 구현예 내지 제8 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 수용성 키토산 화합물이 60 내지 100%의 탈아세틸화도 및 5,000 내지 500,000 g/mol의 중량평균분자량을 갖는 지혈 소재에 관한 것이다.
제10 구현예는, 제2 구현예 내지 제9 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 수용성 키토산 화합물이 키토산 및 키토산 유도체 중 1종 이상인 지혈 소재에 관한 것이다.
제11 구현예는, 제1 구현예 내지 제10 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 시트형 기재가 부직포, 직물, 편물, 스펀지, 및 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된 중 1종 이상을 포함하는 지혈 소재에 관한 것이다.
제12 구현예는, 제1 구현예 내지 제11 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 시트형 기재가 천공형 스펀레이스 부직포(perforated spunlace nonwoven)인 지혈 소재에 관한 것이다.
제13 구현예는, 제1 구현예 내지 제12 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 시트형 기재의 흡액도가 0.9% 생리식염수를 기준으로, 4.0g/100cm2 이상인 지혈 소재에 관한 것이다.
제14 구현예는, 제1 구현예 내지 제13 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 지혈층의 중량이 상기 시트형 기재의 단위 면적당 20 내지 200 g/m2인 지혈 소재에 관한 것이다.
제15 구현예는, 제1 구현예 내지 제14 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 지혈층이 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 패턴층으로 형성된 지혈 소재에 관한 것이다.
제16 구현예는, 제15 구현예에 있어서,
상기 패턴층이 도트형(dot), 원형(circle), 다각형(polygon), 도넛형(doughnut), 띠형(stripe), 계단형(step), 요철형, 및 격자형(grid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 조합인 지혈 소재에 관한 것이다.
제17 구현예는, 제1 구현예 내지 제16 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 지혈 소재가 40% 이하의 혈액 응고 지수(Blood Clotting Index, BCI)를 가지고,
상기 혈액 응고 지수가 하기 식 1에 의해 정의되고, 이때 식 1 중 혈액응고 특성 평가 흡광도는 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기의 지혈 소재에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 50㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 5㎕를 첨가하여 1분간 37℃ 인큐베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 6.25㎖에 용출시키고, 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]로 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 2에 의해 계산되고,
식 1 중 사용한 혈액의 흡광도[AI]는 사용한 혈액 50㎕를 증류수 6.25 ㎖와 혼합한 후 혼합용액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 3에 의해 계산되는 지혈 소재에 관한 것이다.
[식 1]
혈액응고지수( BCI , % ) = 혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] × 100/사용한 혈액의 흡광도[AI]
[식 2]
혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
[식 3]
사용한 혈액의 흡광도[AI] = 혈액의 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW].
제18 구현예는, 제1 구현예 내지 제17 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 지혈 소재가 60% 이하의 혈액 응고 지수(Blood Clotting Index, BCI)를 가지고,
상기 혈액 응고 지수가 하기 식 1에 의해 정의되고, 이때 식 1 중 혈액응고 특성 평가 흡광도는 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기의 지혈 소재에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 100㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 10㎕를 첨가하여 1분간 37℃ 인큐베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 12.5㎖에 용출시키고, 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]로 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 2에 의해 계산되고,
식 1 중 사용한 혈액의 흡광도[AI]는 사용한 혈액 100㎕를 증류수 12.5 ㎖와 혼합한 후 혼합용액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 3에 의해 계산되는 지혈 소재에 관한 것이다.
[식 1]
혈액응고지수( BCI , % ) = 혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] × 100/사용한 혈액의 흡광도[AI]
[식 2]
혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
[식 3]
사용한 혈액의 흡광도[AI] = 혈액의 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW].
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 구현예의 지혈 소재의 제조 방법이 제공된다.
제19 구현예는,
시트형 기재를 준비하는 단계;
상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더를 포함하는 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계; 및
상기 시트형 기재를 건조하는 단계를 포함하는 지혈 소재의 제조 방법에 관한 것이다.
제20 구현예는, 제19 구현예에 있어서,
상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 전에, 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 함수 용매를 가하는 단계를 더 포함하거나,
상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 후에, 상기 도포된 시트형 기재를 수증기에 노출시키는 단계를 더 포함하는 지혈 소재의 제조 방법에 관한 것이다.
제21 구현예는, 제19 구현예 또는 제20 구현예에 있어서,
상기 지혈층 형성용 조성물에 수용성 키토산 화합물 파우더를 더 포함하는 지혈 소재의 제조 방법에 관한 것이다.
제22 구현예는, 제20 구현예 또는 제21 구현예에 있어서,
상기 함수 용매가 물, 또는 물과 유기용매의 혼합물인 지혈 소재의 제조 방법에 관한 것이다.
제23 구현예는, 제19 구현예 내지 제22 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 지혈층 형성용 조성물에 유연제를 더 포함하는 지혈 소재의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는 칼슘 2가 이온이 카르복시메틸 셀룰로오스의 카르복실기와 결합한 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 소재를 포함함으로써, 카르복시메틸 셀룰로오스 분자쇄 간에 가교가 유도되어 겔 블로킹 현상이 줄어들어 흡액 속도가 현저하게 개선되고, 혈액이나 체액 접촉시 칼슘 이온을 방출함으로써 혈액 응고를 촉진시켜 지혈 성능이 더 개선될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 소재를 종래의 섬유상, 시트상, 또는 폼상으로 제조된 것과 비교하여 파우더 형태로 제조되어, 제조 공정이 매우 간단하며, 비표면적이 넓어 지혈 효과가 크게 개선되며, 사용시 시술부위의 형태에 맞게 용이하게 재단하여 적용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는 수용성 키토산 화합물의 우수한 지혈 기능과, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스의 뛰어난 흡액 및 보액 성능과 수분 흡수에 따른 증점 효과, 칼슘 이온 방출에 의한 응고 촉진 기능을 동시에 구비함으로써, 종래의 키토산 단독 사용시의 다소 느린 흡수 속도나 수난용성 키토산의 낮은 지혈 성능, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 단독 사용시의 지혈 기능 저하 및 겔화에 따른 형태 안정성 저하의 문제 등이 해소되고, 우수한 흡액 특성 및 지혈 기능이 상호 시너지 효과를 나타낼 수 있게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는 지혈제 외에, 유착방지재, 창상피복재 등 다양한 의료용 소재로도 활용이 가능하다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 후술하는 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1a는 실시예 1에서 제조된 지혈 소재의 외관 사진이며, 도 1b는 실시예 8에서 제조된 지혈 소재의 외관 사진이다.
도 2는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 제조된 지혈 소재를 혈액 응고 특성 평가 1(혈액량 50㎕/cm2) 방법에 따라서 평가한 1 분 후 혈액 응고 결과를 나타내는 사진이다.
도 3은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 제조된 지혈 소재를 혈액 응고 특성 평가 1(혈액량 50㎕/cm2) 방법에 따라서 평가한 혈액응고지수를 나타내는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 실시예 1에서 제조된 지혈 소재의 혈액 응고 형상을 관찰한 100배 및 3,000배 배율의 SEM 사진이다.
도 4c 및 4d는 실시예 2에서 제조된 지혈 소재의 혈액 응고 형상을 관찰한 100배 및 3,000배 배율의 SEM 사진이다.
도 4e 및 4f는 실시예 3에서 제조된 지혈 소재의 혈액 응고 형상을 관찰한 100배 및 3,000배 배율의 SEM 사진이다.
도 4g 및 4h는 실시예 4에서 제조된 지혈 소재의 혈액 응고 형상을 관찰한 100배 및 3,000배 배율의 SEM 사진이다.
도 4i 및 4j는 비교예 1에서 제조된 지혈 소재의 혈액 응고 형상을 관찰한 100배 및 3,000배 배율의 SEM 사진이다.
도 5는 실시예 1 내지 4에서 제조된 지혈 소재, 비교예 2 및 3의 시판 지혈드레싱 제품, 비교예 4의 스펀레이스 부직포, 및 비교예 5의 혈액을 혈액 응고 특성 평가 2(혈액량 100㎕/cm2) 방법에 따라서 평가한 혈액응고지수를 나타내는 그래프이다.
도 6는 실시예 3 및 5 내지 7에서 제조된 지혈 소재를 혈액 응고 특성 평가 2(혈액량 100㎕/cm2) 방법에 따라서 평가한 혈액응고지수를 나타내는 그래프이다.
도 7는 실시예 3 및 8에서 제조된 지혈 소재를 혈액 응고 특성 평가 2(혈액량 100㎕/cm2) 방법에 따라서 평가한 혈액응고지수를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상에 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명의 일 측면에 따른 지혈 소재는 시트형 기재; 및 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 형성되고, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더를 포함한다.
또한 상기 시트형 기재는 부직포, 직물, 편물, 스펀지, 고분자 필름, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물의 형태를 가질 수 있다. 즉, 이들 중 2종이 상이 서로 적층되거나, 또는 1개의 기재층이 상이한 종류의 시트형 기재가 서로 2 이상의 영역으로 인접한 형태로도 형성될 수 있다.
구체적으로, 상기 시트형 기재는, 바람직하게는 편물 또는 부직포일 수 있으며, 더욱 바람직하기로는 부직포일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 천공형 스펀레이스 부직포(perforated spunlace nonwoven)일 수 있다. 상기 시트형 기재의 형태가 부직포일 경우 제조 공정이 간단하고 기공 특성 제어가 용이하며 흡액 특성이 더욱 더 개선될 수 있다.
또한, 상기 시트형 기재가 친수성 또는 다공성일 경우에는, 혈액 접촉시 흡액 특성이 더 개선되는 잇점이 있다. 구체적으로, 상기 시트형 기재의 흡액도는 0.9% 생리식염수를 기준으로, 4.0g/100cm2 이상, 상세하게는 4.5g/100cm2 이상, 더 상세하게는 5.0g/100cm2 이상일 수 있다. 상기 시트형 기재의 흡액도가 이러한 범위를 만족하는 경우, 혈액 성분의 흡수량이 커져 지혈 소재와 혈액 응고 기전에 작용하는 성분이 접촉할 가능성이 높아질 수 있으며, 혈액 내 수분이 선택적으로 기재로 빨리 이동함으로써 혈액의 점도가 높아져 응고가 빨라질 수 있다.
상기 시트형 기재의 소재는 폴리우레탄, 폴리에스테르, 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리비닐알콜 등과 같은 합성 소재나 면, 비스코스레이온 등과 같은 천연 혹은 재생 섬유 등이 사용될 수 있으며, 여기에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서, 파우더라 함은 잘게 부스러진 낟알을 총칭하는 분말 또는 가루를 의미하고, 그 크기에 따라 입체, 분체, 미분체, 초미분체로 분류될 수 있고, 예를 들면, 1 내지 1,000 ㎛, 또는 10 내지 1,000 ㎛, 또는 100 내지 1,000 ㎛의 평균 입경을 가질 수 있다.
상기 지혈층은 시트형 기재의 일면 또는 양면에 위치할 수 있으며, 상기 지혈층은 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 지혈층은 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 단독을 포함하는 경우 외에, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 혼합물, 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 화합물 파우더의 혼합물, 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더, 및 수용성 키토산 화합물 파우더의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스는 카르복시메틸 셀룰로오스의 카르복실기에 칼슘 2가 이온이 결합되어 있는 것을 의미한다.
상기 카르복시메틸 셀룰로오스라 함은 셀룰로오스(cellulose)를 구성하고 있는 글루코오스의 히드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 것을 의미한다. 이러한 카르복시메틸 셀룰로오스는 수분 접촉시 겔화가 일어나 점도가 증가하는 증점 효과가 있어 풀, 식품, 화장품, 의약품 첨가제 및 석유 굴삭 등 다양한 분야에서 사용되고 있으며, 특히 생체적합성이 우수하여 의료용 소재로 널리 사용되고 있다.
또한, 상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 전체 중량 대비 예를 들면, ICP-OES(Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometry)에 의해서 분석한 결과, 0.5 내지 16 중량%, 또는 1.0 내지 10 중량%, 또는 2 내지 8 중량%의 칼슘 함량을 가질 수 있다. 상기 칼슘 함량이 이런 범위를 만족하는 경우, 혈액과 접촉했을 때 지혈 성능이 더 강화되며, 흡액 속도가 개선될 수 있다.
또한, ICP-OES(Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometry)에 의해서 분석한 결과, 상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 내의 Ca 및 Na의 중량비(Ca:Na)가 50:50 내지 100:0, 또는 60:40 내지 95:5, 또는 70:30 내지 90:10일 수 있다. 소디움 이온의 비율이 높은 경우 겔 블로킹 현상이 커져 혈액 흡수 속도가 더딘데 반해, 칼슘 이온의 비율이 높은 경우 칼슘 2가 이온이 카르복시메틸 셀룰로오스의 카복실기와 결합함으로써 카르복시메틸 셀룰로오스 간에 가교가 유도되어 겔 블로킹 현상이 줄어들어 흡액 속도가 매우 빨라질 수 있다. 또, 혈액과 접촉 시에는 칼슘 이온이 방출되어 혈액 응고를 더욱 촉진하는 촉매 역할을 할 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더 내의 Ca 및 Na의 중량비(Ca:Na)가 70:30 내지 90:10인 경우 칼슘 이온의 도입 효과와 함께, 지혈 소재를 기재에 부착하는 과정에서 사용하는 물에 의해 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 성분이 부분적으로 용해됨으로써 지혈 소재가 별도의 바인더 성분 없이도 기재에 용이하게 부착될 수 있다.
또한, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더 내의 Ca 및 Na의 중량비(Ca:Na)를 제어하는 방법 외에, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 중량비를 예를 들어, 50:50 내지 100:0의 범위 내에서 혼합하여 사용함으로써도, 카르복시메틸 셀룰로오스 자체에 칼슘과 소디움의 공존하여서 얻게 되는 전술한 유리한 효과를 동일하게 구현할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스의 치환도는 예를 들어, 0.3 내지 3.0, 바람직하게는 0.4 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.2일 수 있다. 상기 치환도가 이러한 범위를 만족하는 경우 칼슘 이온을 보다 많은 양을 도입할 수 있어 물이나 체액과 접촉했을 때 혈액 응고를 촉진시킬 수 있는 칼슘 이온의 해리를 향상시킬 수 있다. 또한, 칼슘 이온이 해리된 카르복시메틸 셀룰로오스가 부분적으로 용해되면서 혈액의 점도를 높일 수 있다. 여기서 치환도라 함은 셀룰로오스(cellulose)를 구성하고 있는 글루코오스의 히드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 정도를 의미하는 것으로, 셀룰로오스 내에 3개의 히드록시기중 평균 1개의 히드록시기가 카르복시메틸기로 치환됐을 때 치환도를 1이라 한다.
상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더는 5 내지 500㎛, 상세하게는 10 내지 200㎛, 더 상세하게는 50 내지 100㎛의 평균 입경을 가질 수 있다. 상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더의 평균 입경이 이러한 범위를 만족하는 경우, 혈액 흡수 속도가 빠르고, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더의 비표면적이 넓어져 혈액 응고를 촉진할 수 있으며, 기재 내부로 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더가 과량이 들어가 지혈성능이 떨어지는 현상을 줄일 수 있고, 평균 입경이 너무 커짐에 따라 비표면적이 작아져 혈액 응고 효과가 저하되는 문제도 방지할 수 있다.
키토산 화합물은 새우, 게, 바다가재, 갑오징어 등의 주요 구성 성분인 키틴의 탈아세틸화된 형태의 화합물이며 공업적으로 여러 가지 형태로 시판되고 있다.
이러한 키토산 화합물은 강한 투과성과, 높은 비표면적을 갖는 양전하 표면을 제공할 수 있고, 이러한 양전하 표면은 적혈구 및 혈소판의 상호 작용에 대하여 고도로 반응성인 표면을 생성할 수 있다. 적혈구 막은 음전하를 띠고, 이는 키토산 화합물의 양전하 표면으로 유인되고, 유인된 적혈구의 세포막은 키토산 화합물에 접촉하여 융합되어, 응혈이 매우 신속하게 형성될 수 있다. 이러한 이유로, 키토산 화합물은 매우 우수한 혈액 응고 특성을 나타내며, 또한 박테리아, 내독소, 및 미생물에 결합되어, 박테리아, 미생물, 및/또는 바이러스 제제를 사멸시키는 효과도 발휘할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는, 지혈층에 수용성 키토산 화합물 파우더를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 수용성 키토산 화합물이라 함은 중성의 물에 용해되는, 즉 용해를 위해 별도의 산을 추가하지 않아도 물에 용해되는 키토산 화합물인 것을 의미한다. 이와 대비하여, 상기 수불용성 키토산 화합물이라 함은 중성의 물에서는 용해하지 않으나, 별도의 산을 첨가하여 pH가 낮아지면, 예를 들어 pH 6.5 이하가 되면, 용해되는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서 키토산 화합물 파우더로서 수용성 키토산 화합물 파우더를 포함함으로써 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스의 뛰어난 흡액 및 보액 성능, 수분 흡수에 따른 증점 효과 및 칼슘 이온에 의한 혈액 응고 촉진 촉매 역할을 구비함과 동시에, 수용성 키토산 화합물의 양이온성에 의한 혈액 응고 효과를 가짐으로써 지혈 기능이 상호 시너지 효과를 나타낼 수 있게 된다. 수용성 키토산 화합물은 강한 투과성과, 높은 비표면적을 갖는 양전하 표면(-NH3+)을 제공할 수 있고, 이러한 양전하 표면은 적혈구 및 혈소판의 상호 작용에 대하여 고도의 반응성을 갖는 표면을 형성할 수 있다. 적혈구 막은 음전하를 띠고, 이는 키토산 화합물의 양전하 표면으로 유인되며, 유인된 적혈구의 세포막은 키토산 화합물에 접촉하여 융합되어, 응혈이 매우 신속하게 형성될 수 있다. 수난용성 키토산 화합물은 혈액이나 체액과 접촉했을 때도 상기 양전하 표면의 제공이 어렵지만, 수용성 키토산 화합물의 경우 혈액이나 체액과 접촉시 양전하를 띠기 쉬워 지혈 소재로서 더욱 바람직하다.
상기 수용성 키토산 화합물은 키토산 및 키토산 유도체 중 1종 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 수용성 키토산 화합물의 탈아세틸화도는 예를 들어, 60 내지 100%, 또는 80 내지 100%일 수 있고, 상기 수용성 키토산 화합물의 중량평균분자량은 예를 들어, 5,000 내지 500,000 g/mol, 또는 10,000 내지 300,000 g/mol일 수 있다. 구체적으로, 상기 탈아세틸화도 및 중량평균분자량이 이러한 범위를 만족하는 경우, 키토산 화합물의 수용성을 향상시킬 수 있으며, 지혈기능 및 창상 피복 효과를 더욱 개선시킬 수 있다.
또한, 상기 수용성 키토산 화합물 파우더는 예를 들어, 100 내지 1,000㎛, 상세하게는 100 내지 500㎛, 더욱 상세하게는 200 내지 400㎛의 평균 입경을 가질 수 있다. 상기 수용성 키토산 화합물 파우더의 평균 입경이 이러한 범위를 만족하는 경우, 혈액 흡수 속도가 빠르고, 기재 내부로 수용성 키토산 화합물 파우더가 과량 들어가 혈액 응고 효과를 저하시키는 현상이 감소될 수 있다. 또한, 상기 수용성 키토산 화합물 파우더의 평균 입경이 이러한 범위를 만족하는 경우, 수용성 키토산 화합물의 평균 입경이 너무 작아 비표면적이 지나치게 커짐에 따라 수용성 키토산 화합물의 용해가 과도하게 빨리 일어나 혈액 성분이 지혈층으로 흡수되는 것을 저하시키거나, 수용성 키토산 화합물의 평균 입경이 너무 커서 비표면적이 작아짐에 따라 혈액 응고 효과가 저하되는 문제도 해소될 수 있다.
상기 지혈층에서 상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더의 중량비는 99:1 내지 1:99이고, 또는 90:10 내지 10:90, 또는 80:20 내지 20:80, 또는 70:30 내지 30:70일 수 있다. 상기 중량비가 이러한 범위를 만족하는 경우, 형태안정성이 우수하고, 흡액 속도가 빠르면서, 증점 효과가 개선돼 지혈 효과가 탁월할 수 있다.
상기 지혈층의 단위면적당 중량은 20 내지 200 g/m2, 바람직하게는 30 내지 180 g/m2, 보다 바람직하게는 80 내지 150 g/m2일 수 있다.
상기 지혈층의 단위면적당 중량이 이러한 범위를 만족하는 경우, 혈액 응고 특성이 개선될 수 있으며, 지혈층의 두께가 두꺼워져 지혈 소재가 뻣뻣해지는 문제가 해소될 수 있으며, 지혈 물질과 접촉할 수 있는 혈액양이 한정돼 있어 지혈물질의 양 대비 혈액 응고 효율이 떨어지는 문제도 방지될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 지혈층은 시트형 기재의 적어도 일면 상에 형성되는 경우, 상기 지혈층은 시트형 기재의 일면에 전부 형성될 수도 있고, 일부에만 형성될 수도 있다. 상기 지혈층이 시트형 기재의 일면에 전부 형성되거나, 일부에만 형성되는 경우에도, 두께가 서로 차이가 있는 다양한 입체적 형태의 패턴층으로도 형성될 수 있다.
이러한 패턴층으로는 도트형(dot), 원형(circle), 다각형(polygon), 도넛형(doughnut), 띠형(stripe), 계단형(step), 요철형, 및 격자형(grid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 조합일 수 있으며, 그 외 다양한 규칙적인 일정한 패턴이 없는 무정형의 패턴일 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라서, 지혈층의 적층량이 많은 것과 적은 것이 복합화된 패턴층을 적용하는 경우, 체액이나 혈액 접촉시 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스로 파우더부터 칼슘이온이 빠르게 방출되어 지혈 효과를 더 발휘할 수 있고, 또한, 이때 지혈층에 수용성 키토산 화합물 파우더가 더 포함된 경우에 지혈 기능 및 혈액 흡수 속도를 향상시킬 수 있다.
이러한 복합화된 패턴층의 더 바람직한 예로는 계단형 또는 요철형이 있을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는, 40% 이하, 상세하게는 30% 이하, 더 상세하게는 20% 이하의 혈액 응고 지수(Blood Clotting Index, BCI)를 가질 수 있다.
이때, 상기 혈액 응고 지수는 하기 식 1에 의해 정의되고, 이때 식 1 중 혈액응고 특성 평가 흡광도는 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기의 지혈 소재에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 50㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 5㎕를 첨가하여 1분간 37℃ 인큐베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 6.25㎖에 용출시키고, 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]로 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 2에 의해 계산된다.
또한, 식 1 중 사용한 혈액의 흡광도[AI]는 사용한 혈액 50㎕를 증류수 6.25 ㎖와 혼합한 후 혼합용액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 3에 의해 계산된다.
[식 1]
혈액응고지수( BCI , % ) = 혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] *100/사용한 혈액의 흡광도[AI]
[식 2]
혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
[식 3]
사용한 혈액의 흡광도[AI] = 혈액의 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[ AW ].
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는 전술한 혈액 응고 지수 평가 조건 보다 더 많은 출혈이 발생하는 상황에서의 혈액 응고 특성 평가시, 즉 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 50㎕ 대신에 100㎕를 사용한 경우에, 60% 이하, 상세하게는 55% 이하, 더 상세하게는 50% 이하, 더욱 더 상세하게는 40% 이하의 혈액 응고 지수(Blood Clotting Index, BCI)를 가질 수 있다.
이때, 상기 혈액 응고 지수는 하기 식 1에 의해 정의되고, 이때 식 1 중 혈액응고 특성 평가 흡광도는 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기의 지혈 소재에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 100㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 10㎕를 첨가하여 1분간 37℃ 인큐베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 12.5㎖에 용출시키고, 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]로 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 2에 의해 계산되고,
식 1 중 사용한 혈액의 흡광도[AI]는 사용한 혈액 100㎕를 증류수 12.5 ㎖와 혼합한 후 혼합용액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 3에 의해 계산된다.
[식 1]
혈액응고지수( BCI , % ) = 혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] × 100/사용한 혈액의 흡광도[AI]
[식 2]
혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
[식 3]
사용한 혈액의 흡광도[AI] = 혈액의 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[ AW ].
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재에서 지혈층은, 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제는 요구되는 특성에 따라 자유롭게 선택될 수 있고, 그 예로는 생리 활성 물질, 유연제, 지혈물질, 항균 물질, 세포, 효소, 항원, 안료 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 지혈 소재의 유연성 혹은 점착력을 증가시키기 위하여 글리세롤, Tween®과 같은 유연제를 적당량 혼합할 수 있다.
또는 박테리아와 같은 미생물의 피부내 침투를 차단하기 위해 은, 은계 화합물, 트리클로산, 바이구아나이드계 화합물, 메틸렌 블루 등과 같은 항균 물질을 추가할 수 있다.
또한, 상기 생리 활성 물질이라 함은 미량으로 생체의 기능에 큰 영향을 미치는 물질을 의미하고, 비타민, 호르몬, 효소, 신경 전달 물질 등이 있을 수 있으며, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 상처의 성질 또는 환자의 의료 상태에 따라 인간 혈청 알부멘, 소의 트롬빈, 인간 트롬빈(h 트롬빈), rh 트롬빈, 인자 VIIa, 인자 XIII, 재조합 인자 XIII(r인자 XIII), 트롬복산 A2, 프로스타글란딘-2a, 상피세포 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 폰 빌브란드 인자, 종양 괴사 인자(TNF), TNF-알파, 전환 성장 인자(TGF), TGF-알파, TGF-베타, 인슐린 유사 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 각질세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 페니실린, 암피실린, 메티실린, 아목시실린, 클라바목스, 클라불란산, 아목시실린, 아즈트레오남, 이미페넴, 스트렙토마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 반코마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 암포테리신, 니스타틴, 리팜피신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로람페니콜 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 지혈물질로는 콜라겐, 젤라틴, 알지네이트, 산화셀룰로오스, 키틴 및 키틴 유도체, 키토산 유도체, 염화 칼슘 등이 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 지혈 소재는 물리적 성질이 우수하여 신체의 구멍, 천공 등에 충진 지혈제로 사용될 수도 있고, 외과적 수술시 지혈 소재 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 시트형 기재를 준비하는 단계; 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더를 포함하는 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계; 및 상기 시트형 기재를 건조하는 단계를 포함하는 지혈 소재의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더에서 선택된 1종 이상을, 물, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 비용매, 및 칼슘 화합물을 포함하는 용액에 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 비용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 클로로포름 등이 있을 수 있다. 예를 들면, 상기 비용매는 알코올일 수 있다. 칼슘 이온 처리할 때 사용하는 용매가 물; 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 비용매;의 혼합 용매를 사용하는 이유는, 수용액 상에서 칼슘 이온을 도입 효율을 높이면서도, 처리 공정에서 사용한 과량의 물에 의해 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더나 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더가 용해되거나 겔화되어 파우더의 형태를 잃어버리는 것을 방지하기 위해서이다.
상기 물; 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 의 비용매를 포함하는 혼합 용액은, 비용매 및 물을 예를 들어 70:30 내지 95:5, 또는 75:25 내지 90:10의 부피비로 혼합한 혼합 용액으로 제조될 수 있다.
이때, 상기 칼슘 화합물은 염화칼슘, 칼슘 카보네이트, 구연산 칼슘, 클루콘산 칼슘, 글루비오네이트 칼슘, 수산화 칼슘, 칼슘 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 여기에 제한되지는 않는다.
이후, 상기 물; 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 의 비용매; 및 칼슘 화합물을 포함하는 용액에 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 나 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더를 첨가하여 교반기 등을 이용하여 교반함으로써 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더를 얻을 수 있다. 이때 반응 효율을 높이기 위해 가열할 수 있다.
상기 칼슘 화합물 용액 내 칼슘 화합물의 함량은 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 혹은 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 대비 0.25 몰비 이상, 또는 0.5 몰비 이상, 또는 1 몰비 이상일 수 있다. 상기 칼슘 화합물의 양이 이러한 범위를 만족하는 경우 적정 함량의 칼슘 이온이 포함된 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더를 제조할 수 있다.
이후, 얻어진 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더는 물; 및 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스의 비용매를 포함하는 혼합 용액을 이용하여, 수세하고, 추가로 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 비용매로 다시 수세하고, 이후 건조 처리될 수 있다.
상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 의 비용매는 알코올일 수 있다. 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있으며, 여기에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전술한 바와 같이, 상기 지혈층 형성용 조성물에 수용성 키토산 화합물 파우더를 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 지혈층 형성용 조성물은 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 단독을 포함하는 경우 외에, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 혼합물, 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 화합물 파우더의 혼합물, 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더, 및 수용성 키토산 화합물 파우더의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더에 대한 사항은 전술한 바와 같다.
또한, 상기 지혈층 형성용 조성물은 지혈 소재에 요구되는 특성에 따라 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 그 예로는 생리 활성 물질, 유연제, 지혈물질, 항균 물질, 세포, 효소, 항원, 안료 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 전에, 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 함수 용매를 가하는 단계를 더 포함할 수 있고, 또는 상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 후에, 상기 도포된 시트형 기재를 수증기에 노출시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 또는 상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 전에, 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 함수 용매를 가하는 단계를 더 포함하고, 동시에 상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 후에, 상기 도포된 시트형 기재를 수증기에 노출시키는 단계를 모두 포함할 수도 있다.
시트형 기재의 적어도 일면 상에 함수 용매, 예를 들어 30/30 부피비의 물/ 에탄올 혼합용매를 적신 후에 상기 지혈층 형성용 조성물을 도포함으로써 수용성 혹은 수팽윤성을 갖는 지혈층 형성용 조성물이 함수 용매에 포함된 물에 일부 용해시킨 후 건조 과정을 거침으로써 별도의 바인딩 성분 없이도 기재에 용이하게 부착할 수 있다. 이 때 최종 지혈 소재의 유연성을 향상시키기 위해 함수 용매에 글리세롤을 소량(예를 들어 함수 용매 대비 1 내지 10 부피비)으로 추가할 수 있다. 또한, 공정의 편의성 및 유연성 향상을 위해 기재에 지혈층 형성용 조성물을 도포한 후 함수 용매, 예를 들어 소량의 유연제를 포함한 물을 분무함으로써 지혈층 형성용 조성물을 부분적으로 용해시킨 후 건조시킴으로써 별도의 바인딩 성분없이도 용이하게 기재에 부착할 수 있다.
이때, 상기 함수 용매는 물, 또는 물과 유기용매의 혼합물일 수 있다. 이때 사용되는 유기용매로는 지혈층 형성용 조성물의 비용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올이 있으며, 물과 유기용매의 혼합물인 경우, 물과 유기용매의 부피비는 100/0 내지 10/90이고, 상세하게는 100/0 내지 20/80이고, 상세하게는 100/0 내지 30/70일 수 있다. 이러한 부피비를 만족하는 경우, 지혈층 형성용 조성물을 부분적으로 용해시켜 기재에 용이하게 부착 할 수 있다. 유기용매의 경우 물보다 끓는 점이 낮은 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 지혈 소재를 제조한 후에 추가적으로 감마선 조사 단계를 더 실시할 수 있다.
이러한 감마선 조사 단계는 피부에 직접 적용되는 지혈 소재를 열이나 화학 약품을 사용하지 않으면서도 살균하는 효과를 가지게 된다. 특히, 감마선 조사에 의한 처리는 지혈 소재를 최종 제품으로 밀봉한 상태에서도 실시할 수도 있다. 상기 감마선 조사는 예를 들어, 5 내지 30 kGy의 조사량으로 실시될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1 Ca-CMC 파우더 함유 지혈 소재의 제조
<단계 1> 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 제조
에탄올(94.5%)과 증류수를 80:20의 부피비로 혼합한 혼합용액 2,500 mL에 CaCl2 를 용해하여 0.41 mol/L 용액을 제조하고, 여기에 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더(Sodium Carboxymethyl Cellulose, Na-CMC, 치환도 0.6)를 50 g을 첨가하여 60 ℃에서 약 60 분간 교반기로 처리하여 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 (Calcium Carboxymethyl Cellulose, Ca-CMC) 파우더를 제조하였다.
이렇게 제조된 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더는 에탄올과 증류수의 혼합용액 (80:20 부피비)을 이용하여 20 분간 수세하고, 이후 60℃의 에탄올과 증류수의 혼합용액 (80:20 부피비)과 함께 감압여과장치를 통해 2회 수세하였다. 수분을 제거하기 위해 99.5% 메탄올과 함께 감압여과장치를 통해 2 회 수세하였다. 수세한 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더를 진공오븐에서 50℃로 충분히 건조하였다. 이때, 얻어진 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 평균 입자 크기는 81 ㎛였으며, ICP-OES 측정시 Ca의 무게 분율은 4.7%, Na의 무게 분율은 0.9%였다.
<단계 2> Ca-CMC 파우더 함유 지혈 소재의 제조 (90 g/m2)
99.5% 메탄올과 증류수를 80:20의 부피비로 혼합하여 교반기로 강하게 교반하여 분산 매체를 준비하고, 여기에 상기 단계 1의 방법으로 제조된 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더를 첨가하여 충분히 혼련한 후, 수동제지기(hand sheet former)에 평량 40g/m2인 플레인 타입(plain type)의 면소재의 스펀레이스 부직포를 거름망으로 사용하여 분산 매체를 제거하여 부직포의 일면에 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 지혈층을 형성시키고, 이후, 컨벡션 오븐에서 50℃로 건조하여 지혈 소재를 제조하였다. 이때, 지혈 소재에서 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 90 g/m2이고, 지혈 소재의 평량은 130 g/m2이었다. 상기 제조된 지혈 소재의 외관 사진을 도 1a에 나타내었다.
실시예 2 Ca-CMC 파우더/수용성 키토산 파우더 (중량비 70/30) 함유 지혈 소재의 제조
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 단독 사용 대신에, 실시예 1의 단계 1에서 제조된 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더(평균 직경 235 ㎛, 탈아세틸화도 80%, 중량평균분자량 183,000 g/mol)를 70:30의 중량비로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 부직포의 일면에 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더의 지혈층이 형성된 지혈 소재를 제조하였다. 이때, 지혈 소재에서 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 90 g/m2이고, 지혈 소재의 평량은 130 g/m2이었다.
실시예 3 Ca-CMC 파우더/수용성 키토산 파우더 (중량비 50/50) 함유 지혈 소재의 제조
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더를 50:50의 중량비로 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 부직포의 일면에 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더의 지혈층이 형성된 지혈 소재를 제조하였다. 이때, 지혈 소재에서 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 90 g/m2이고, 지혈 소재의 평량은 130 g/m2이었다.
실시예 4 Ca-CMC 파우더/수용성 키토산 파우더 (중량비 30/70) 함유 지혈 소재의 제조
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더를 30:70의 중량비로 사용한 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 부직포의 일면에 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더의 지혈층이 형성된 지혈 소재를 제조하였다. 이때, 지혈 소재에서 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 90 g/m2이고, 지혈 소재의 평량은 130 g/m2이었다.
실시예 5 Ca-CMC 파우더/수용성 키토산 파우더 (중량비 50/50) 함유 지혈 소재의 제조
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더를 50:50의 중량비로 사용하고, 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 70 g/m2이고, 지혈 소재의 평량이 110 g/m2인 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 지혈 소재를 제조하였다.
실시예 6 Ca-CMC 파우더/수용성 키토산 파우더 (중량비 50/50) 함유 지혈 소재의 제조
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더를 50:50의 중량비로 사용하고, 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 50 g/m2이고, 지혈 소재의 평량이 90 g/m2인 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 지혈 소재를 제조하였다.
실시예 7 Ca-CMC 파우더/수용성 키토산 파우더 (중량비 50/50) 함유 지혈 소재의 제조
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더를 50:50의 중량비로 사용하고, 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 30 g/m2이고, 지혈 소재의 평량이 70 g/m2인 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 지혈 소재를 제조하였다.
실시예 8 Ca-CMC 파우더/수용성 키토산 파우더(중량비 50/50) 함유 지혈 소재의 제조 (천공형 스펀레이스)
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더를 50:50의 중량비로 사용하고, 평량 40g/m2인 플레인 타입의 면소재의 스펀레이스 부직포 대신 평량 40g/m2인 천공형(perforated type)의 면소재의 스펀레이스 부직포를 거름망으로 사용하며, 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 90 g/m2이고, 지혈 소재의 평량이 130 g/m2인 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 지혈 소재를 제조하였다. 상기 제조된 지혈 소재의 외관 사진을 도 1b에 나타내었다.
비교예 1 수용성 키토산 파우더 함유 지혈 소재의 제조
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 대신 수용성 키토산 파우더(평균 직경 235 ㎛), 탈아세틸화도 80%, 중량평균분자량 183,000 g/mol)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 지혈 소재를 제조하였다. 이때, 지혈 소재에서 지혈층의 함량은 부직포 단위면적당 중량이 90 g/m2이고, 지혈 소재의 평량은 130 g/m2이었다.
실험예 : 칼슘 및 소디움 함량 관찰(ICP- OES )
실시예 1의 <단계 1>에서 칼슘 처리에 의해 칼슘 이온이 도입되었는지 확인하기 위해, 칼슘 처리 전후의 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더의 칼슘 이온 및 소디움 이온의 함량을 유도결합 플라즈마분광기(ICP-OES)를 이용해 3회 측정하여 평균값을 구하였다.
ICP 분석 결과 칼슘처리 전의 경우 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 Na 원자가 검출되었으며(Na의 중량비율: 4.78%), Ca 원자는 검출되지 않았다. 칼슘 처리 후의 경우 Na 원자가 검출되었으며(Na 원자의 중량비율: 0.91%), Ca 원자가 검출되었다(Ca의 중량 비율: 4.73%). 이것으로부터 Ca 이온이 효과적으로 도입된 것을 확인할 수 있었으며, Ca/Na의 중량 비율은 84/16였다.
칼슘 이온 처리가 되지 않은 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 경우에는, 겔 블로킹 현상이 약간 발생해 흡수 속도가 더딘데 반해, 칼슘 이온 처리가 된 경우에는 칼슘 2가 이온이 카르복시메틸 셀룰로오스의 카복실기와 결합함으로써 카르복시메틸 셀룰로오스 간에 가교가 유도되어 겔 블로킹 현상이 줄어들어 흡액 속도가 매우 빨라진다. 또, 혈액과 접촉 시에는 칼슘이 방출되어 혈액응고를 더욱 촉진할 수 있을 것으로 기대된다.
실험예 : 혈액 응고 특성 평가 1 - 혈액량 50㎕/cm2
실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 제조된 지혈 소재에 대해 혈액 응고 특성을 평가하였다.
혈액 응고 특성은 하기 식 1에 의해 정의되는 혈액응고지수(Blood Clotting Index, BCI)로 평가하였고, 이때 식 1 중 혈액응고 특성 평가 흡광도는 단면적 1cm × 1cm (가로×세로) 크기의 지혈 소재의 시편에 혈액과 항응고제(sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 50㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 5㎕를 첨가하여 37℃ 인큐베이터에서의 1, 2, 3, 5분동안 혈액을 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 6.25 ㎖에 용출시키고, 그 용출액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정하고, 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 2에 의해 흡광도를 계산하였다.
또한, 식 1 중 사용한 혈액의 흡광도[AI]는 사용한 혈액 50㎕를 증류수 6.25 ㎖와 혼합한 후 혼합용액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 3에 의해 계산하였다.
[식 1]
혈액응고지수( BCI , % ) = 혈액 응고 특성 평가 흡광도[AS] *100/사용한 혈액의 흡광도[AI]
[식 2]
혈액 응고 특성 평가 흡광도[AS] = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
[식 3]
사용한 혈액의 흡광도[AI] = 혈액의 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[ AW ].
상기 평가한 결과의 사진과 혈액응고지수 그래프를 각각 하기 도 2 및 3에 각각 나타내었다.
실험예 : 혈액 응고 형상 관찰(SEM)
혈액 응고 특성은 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 지혈 소재의 시편(단면적 1cm × 1cm (가로×세로) 크기)에 혈액과 항응고제(sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 50㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 5㎕를 첨가하여 1분간 37℃ 인큐베이터에서 응고시켰다.
혈액 응고후 2% 파라포름알데히드/포스페이트 완충용액(2 % paraformaldehyde/phosphate-buffered saline)에 2시간 동안 침지시켜 혈액성분을 고정시켰다. 이를 에탄올의 비율을 점차 높여가면서 순차적으로 에탄올/증류수로 수세한 후 상온에서 건조하였다. 혈액 성분이 고착된 시료를 금으로 스퍼터 코팅한 후 전자 주사 현미경(FE-SEM; Hitachi SU-8010, Hitachi High Technologies Co. Japan)으로 형상을 관찰하고, 그 결과를 도 4a 내지 4j에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 1은 도 4a (100배 배율) 및 도 4b (3,000배 배율)로, 실시예 2는 도 4c (100배 배율) 및 도 4d (3,000배 배율)로, 실시예 3은 도 4e (100배 배율) 및 도 4f (3,000배 배율)로, 실시예 4는 도 4g (100배 배율) 및 도 4h (3,000배 배율)로, 비교예 1은 도 4i (100배 배율) 및 도 4j (3,000배 배율)로 각각 나타내었다.
도 3을 참조하면, 실시예 1 내지 4의 지혈 소재는 1분이 경과했을 때의 혈액 응고 지수가 20% 이하로 현저하게 낮아 혈액 응고 특성이 탁월함을 확인할 수 있었다. 수용성 키토산 파우더만 부착된 부직포인 비교예 1의 경우는 칼슘카복시메틸 셀룰로오스가 포함된 실시예와 비교했을 때 혈액 응고 특성이 현저히 떨어졌다.
도 4a 내지 4j을 참조하면, 실시예 1 내지 4의 지혈 소재에서 혈액 응고시간이 1분 경과한 경우에도 피브린이 형성되는 것이 관찰되었다. 특히 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더가 혼합된 지혈층을 구비한 실시예 2 내지 4의 경우는 실시예 1에 비해 더 많은 피브린이 형성된 것이 관찰되었다. 비교예 1의 경우 수용성 키토산 파우더가 용해되어 표면이 매끄럽게 된 결과, 피브린 형성을 관찰하는 것이 상대적으로 어려웠다.
도 2, 3, 4a 내지 4j를 종합적으로 볼 때, 수용성 키토산 파우더만을 포함한 지혈층을 구비한 비교예 1의 지혈 소재보다는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더를 함유하는 지혈층을 구비하는 실시예 1 내지 4의 지혈 소재가 우수한 혈액 응고 특성을 보였으며, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더와 수용성 키토산 파우더가 복합화된 실시예 2 내지 4의 지혈 소재가 보다 우수한 혈액 응고 특성을 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 : 혈액 응고 특성 평가 2 - 혈액량 100㎕/cm2
보다 많은 출혈이 발생하는 상황에서의 혈액 응고 특성을 살펴보기 위해 혈액량을 늘려 실시예 1 내지 8의 지혈 소재와, 현재 시판되고 있는 표 1의 여러 지혈드레싱 제품(비교예 2 및 3), 및 40g/m2 면소재의 스펀레이스 부직포 (비교예 4), 혈액 (비교예 5)에 대해 혈액 응고 특성을 평가하였다.
　 상품명 제조사 주요 성분
비교예2 QuikClot® Z-MEDICA 면 거즈 상에 클레이 미네랄(카올린)이 부착됨
비교예3 SURGICEL® ETHICON 산화 재생 셀룰로오스(Oxidized regenerated cellulose)
비교예4 면 거즈 40g/m2 의 면 스펀레이스 부직포
비교예5 혈액 단독
즉, 시편에 혈액과 항응고제(sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 100㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 10㎕를 첨가하여 혈액 응고시킨 후 증류수를 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 12.5 ㎖에 용출한 점을 제외하고는 전술한 혈액 응고 특성 평가 1과 동일한 방법으로 혈액응고지수(Blood Clotting Index, BCI)를 평가하였고, 그 결과를 각각 하기 도 5 내지 7에 나타내었다.
도 5를 참조하면, 실시예 1 내지 4의 지혈 소재는 기존 시판 제품인 비교예 2 및 3, 면 부직포인 비교예 4, 혈액인 비교예 5와 비교했을 때 시판 제품인 비교예 2 및 3, 면 부직포인 비교예 4는 혈액 응고 시간이 1분 경과했을 때 혈액 응고 지수가 80% 이상으로 혈액이 잘 응고되지 않았다. 이에 반해 실시예 1 내지 4의 경우 응고되지 않고 잔존하는 혈액이 적어 1분이 경과했을 때의 혈액 응고 지수가 60% 이하로 현저하게 낮아 혈액 응고 특성이 탁월함을 확인할 수 있었다.
도 6은 시트형 기재에 부착한 지혈층의 중량에 따른 지혈 특성을 평가한 것으로, 지혈층의 중량이 시트형 기재 단위 면적당 30 내지 70g/m2인 경우에도 1분 후 혈액 응고 지수가 60% 이하였으며, 지혈층의 중량이 시트형 기재 단위 면적당 90g/m2인 실시예 3의 경우 1분 후 혈액 응고 지수가 40% 이하로 혈액 응고가 잘 일어나는 것을 확인하였다.
도 7은 시트형 기재의 형태에 따른 혈액 응고 특성을 비교한 것으로, 시트형 기재로 0.9% 생리식염수에 대해 흡액도가 4.5g/100cm2인 플레인(Plain) 타입의 부직포가 사용된 실시예 3의 지혈 소재보다, 흡액도가 5.0g/100cm2인 천공(Perforated) 타입의 부직포가 사용된 실시예 8의 지혈 소재가, 1분 후 혈액 응고 지수가 더 낮게 나타났다. 시트형 기재의 흡액도가 높으면 혈액의 흡수가 빠르고, 특히 혈액 내 수분이 선택적으로 기재로 빨리 이동함으로써 지혈 소재에 포함된 혈액 응고 기전에 작용하는 지혈 성분이 혈액과 접촉할 가능성이 높아지거나, 물을 선택적으로 빨리 흡수함으로써 혈액의 점도가 높아져 혈액 응고가 빨라지는 것으로 보인다.
상기 기재의 흡액도는 건조된 기재의 중량과 면적을 측정하고, 0.9% 생리식염수에 10분간 침지한 후 흡액된 기재의 중량을 측정하여 다음과 같이 계산하였다.
기재의 흡액도 (g/100cm2) = [흡액후 기재의 중량 (g) - 흡액전 기재의 중량(g)]/[흡액전 기재의 면적(cm2)] X 100

Claims (23)

  1. 시트형 기재; 및
    상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 형성되고, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더를 포함하는 지혈층;을 구비하는 지혈 소재.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 지혈층이 수용성 키토산 화합물 파우더를 더 포함하는 지혈 소재.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 지혈층 중 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더의 중량비가 99:1 내지 1:99 인 지혈 소재.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 지혈층이 소디움 카르복시메틸셀룰로오스를 더 포함하는 지혈 소재.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더 내의 Ca 및 Na의 중량비(Ca:Na)가 50:50 내지 100:0인 지혈 소재.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더가 5 내지 500㎛의 평균 입경을 갖는 지혈 소재.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스의 치환도가 0.3 내지 3.0인 지혈 소재.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 수용성 키토산 화합물 파우더가 100 내지 1,000 ㎛의 평균 입경을 갖는 인 지혈 소재.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 수용성 키토산 화합물이 60 내지 100%의 탈아세틸화도 및 5,000 내지 500,000 g/mol의 중량평균분자량을 갖는 지혈 소재.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 수용성 키토산 화합물이 키토산 및 키토산 유도체 중 1종 이상인 지혈 소재.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 시트형 기재가 부직포, 직물, 편물, 스펀지, 및 고분자 필름으로 이루어진 군으로부터 선택된 중 1종 이상을 포함하는 지혈 소재.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 시트형 기재가 천공형 스펀레이스 부직포(perforated spunlace nonwoven)인 지혈 소재.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 시트형 기재의 흡액도가 0.9% 생리식염수를 기준으로, 4.0g/100cm2 이상인 지혈 소재.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 지혈층의 중량이 상기 시트형 기재의 단위 면적당 20 내지 200 g/m2인 지혈 소재.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 지혈층이 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 패턴층으로 형성된 지혈 소재.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 패턴층이 도트형(dot), 원형(circle), 다각형(polygon), 도넛형(doughnut), 띠형(stripe), 계단형(step), 요철형, 및 격자형(grid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 조합인 지혈 소재.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 지혈 소재가 40% 이하의 혈액 응고 지수(Blood Clotting Index, BCI)를 가지고,
    상기 혈액 응고 지수가 하기 식 1에 의해 정의되고, 이때 식 1 중 혈액응고 특성 평가 흡광도는 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기의 지혈 소재에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 50㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 5㎕를 첨가하여 1분간 37℃ 인큐베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 6.25㎖에 용출시키고, 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]로 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 2에 의해 계산되고,
    식 1 중 사용한 혈액의 흡광도[AI]는 사용한 혈액 50㎕를 증류수 6.25 ㎖와 혼합한 후 혼합용액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 3에 의해 계산되는 지혈 소재.
    [식 1]
    혈액응고지수(BCI, %) = 혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] × 100/사용한 혈액의 흡광도[AI]
    [식 2]
    혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
    [식 3]
    사용한 혈액의 흡광도[AI] = 혈액의 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW].
  18. 제1항에 있어서,
    상기 지혈 소재가 60% 이하의 혈액 응고 지수(Blood Clotting Index, BCI)를 가지고,
    상기 혈액 응고 지수가 하기 식 1에 의해 정의되고, 이때 식 1 중 혈액응고 특성 평가 흡광도는 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기의 지혈 소재에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 100㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 10㎕를 첨가하여 1분간 37℃ 인큐베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 12.5㎖에 용출시키고, 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]로 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 2에 의해 계산되고,
    식 1 중 사용한 혈액의 흡광도[AI]는 사용한 혈액 100㎕를 증류수 12.5 ㎖와 혼합한 후 혼합용액 200 ㎕을 채취하여 540 nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200 ㎕를 540 nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 하기 식 3에 의해 계산되는 지혈 소재.
    [식 1]
    혈액응고지수(BCI, %) = 혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] ×100/사용한 혈액의 흡광도[AI]
    [식 2]
    혈액응고 특성 평가 흡광도[AS] = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
    [식 3]
    사용한 혈액의 흡광도[AI] = 혈액의 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW].
  19. 시트형 기재를 준비하는 단계;
    상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 파우더를 포함하는 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계; 및
    상기 시트형 기재를 건조하는 단계를 포함하는 지혈 소재의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 전에, 상기 시트형 기재의 적어도 일면 상에 함수 용매를 가하는 단계를 더 포함하거나,
    상기 지혈층 형성용 조성물을 도포하는 단계 후에, 상기 도포된 시트형 기재를 수증기에 노출시키는 단계를 더 포함하는 지혈 소재의 제조 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 지혈층 형성용 조성물에 수용성 키토산 화합물 파우더를 더 포함하는 지혈 소재의 제조 방법.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 함수 용매가 물, 또는 물과 유기용매의 혼합물인 지혈 소재의 제조 방법.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 지혈층 형성용 조성물에 유연제를 더 포함하는 지혈 소재의 제조 방법.
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