WO2018088886A1 - Uso farmacéutico de una composición que contiene pirfenidona de liberación prolongada (pfd-lp) para la reversión y tratamiento de la esteatohepatitis humana (nafld/nash) - Google Patents

Uso farmacéutico de una composición que contiene pirfenidona de liberación prolongada (pfd-lp) para la reversión y tratamiento de la esteatohepatitis humana (nafld/nash) Download PDF

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WO2018088886A1
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nash
nafld
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liver
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Juan Socorro ARMENDÁRIZ BORUNDA
José Agustín Rogelio MAGAÑA CASTRO
Nadiel HERNÁNDEZ ALDANA
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Cell Therapy and Technology S.A. DE C.V.
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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition in the form of extended-release tablets containing pirfenidone (PFD-LP), for the induction of the decrease / elimination of accumulations of liver fat or steatosis and its therapeutic application in the regression of advanced liver fibrosis and NAFLD / NASH.
  • PFD-LP extended-release tablets containing pirfenidone
  • Cirrhosis is the final stage of advanced liver fibrosis (FUA), which is defined as an excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) or interstitial scar that occurs as a result of chronic liver injury. Due to the regeneration capacity of the liver, cirrhosis is a pathological process that can develop slowly. In addition, it has been observed that it is a process in which genetic factors are also involved. Changes in medical treatment against advanced liver fibrosis continue in progress, leading the implementation of antifibrogenic and preventive therapies that currently seem to offer hope to millions of patients worldwide. FHA is characterized by an increase in the synthesis of ECM as well as a change in its composition, which results in an abnormal remodeling of liver tissue and consequent distortion of the organ's architecture. This leads to a decrease in liver function. Flaiapathology
  • the pathophysiology of this disease is due to an inflammatory process, in which there is an increase in the expression of proinflammatory cytokines such as Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 1 beta (IL- ⁇ ) and Tumor Necrosis Factor alpha (TNF - ⁇ ). Inflammation is accompanied by oxidative stress caused by the decrease in the expression of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT), and an increase in the production of free radicals such as superoxide anion, hydroxyl anion, hydrogen peroxide , among others.
  • IL-6 Interleukin 6
  • IL- ⁇ Interleukin 1 beta
  • TNF - ⁇ Tumor Necrosis Factor alpha
  • SOD superoxide dismutase
  • CAT catalase
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor beta 1
  • COL-1 type 1 collagen
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor beta 1
  • COL-1 type 1 collagen
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor beta 1
  • COL-1 type 1 collagen
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor beta 1
  • COL-1 type 1 collagen
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor beta 1
  • COL-1 type 1 collagen
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor beta 1
  • COL-1 type 1 collagen
  • TGF- ⁇ Metalloprotease 1 Tissue Inhibitor
  • CEH Stellar liver cells
  • CEHs can migrate through chemoattractant cytosines (chemosins).
  • chemoattractant cytosines chemosins
  • cytosines cytosines
  • MCP-1 MCP-1
  • CXCR3 CXCR3.
  • CEHs generate fibrosis not only because of the increase in MEC production, but also because of the proliferation of MEC-producing cells.
  • the main component studied of the hepatic scar is type 1 collagen (COL-1).
  • COL-1 type 1 collagen
  • TGF- ⁇ which is given by both paracrine and autocratic agents.
  • Downstream signaling in the TGF- ⁇ cascade includes the family of bifunctional molecules known as Smads.
  • TGF- ⁇ also stimulates the production of other components of MEC such as fibronectin and proteoglycans.
  • the stimulation of TGF- ⁇ to CEH is mediated by hydrogen peroxidation and C / EBP-dependent mechanisms.
  • CTGF connective tissue growth factor
  • the contractility of CEH could be the main determinant of the early or late increase in portal resistance in the cirrhosis. Collagen bands prevent a normal flow of blood in the portal pathway due to a constriction of sinusoids and contractility throughout the cirrhotic liver. Endothelin-1 and nitric oxide are the main regulators of contractility in CEH. Also included in this list are angiotensinogen II, eicosanoids, atrial natriuretic peptide, somatostatin, carbon monoxide, among many others. The expression of cytoskeleton ⁇ -SMA protein is increased, this gives CEH a potential contractility.
  • Non-alcoholic fatty liver disease (NASH, hereinafter identified as NAFLD / NASH) associated with the metabolic syndrome, continue to increase its prevalence worldwide.
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • Non-alcoholic fatty liver is expected to be a major cause of liver related morbidity and mortality over the next decades.
  • the pathogenesis of fatty liver by alcohol and also that induced by causes beyond alcohol consumption such as non-alcoholic steatohepatitis, is based on the accumulation of triglycerides that leads to hepatic steatosis.
  • a second damage is generated by inflammation, orchestrated by an inflammatory reaction and production and infiltration of cells and cytokines [2].
  • non-alcoholic steatohepatitis characterized by infiltration of inflammatory cells and liver damage, in the presence or not, of cirrhosis. It is estimated that 20-30% of people in Western countries suffer from non-alcoholic fatty liver, the propensity to develop this condition seems to be related to racial-ethnic origin, which could be represented in 45% Hispanic, 33% Caucasians and 24% African Americans. It has been observed that in the presence of normoglycemia and normal or moderate body weight, NAFLD is characterized by laboratory levels and clinical data similar to those observed in diabetes and obesity [1,3].
  • PPARalfa regulates the oxidation of fatty acids by increasing the expression of genes such as CPT1A, which in turn internalizes lipids to the mitochondria to obtain energy from them. [fifteen] .
  • LXR has long been known for its ability to increase the rate of lipogenesis by promoting the expression of another master transcriptional factor such as SREBP1 [16].
  • Pirfenidone is a medicine consisting of a small molecule, whose chemical name is 5-methyl-l-phenyl-2- (1H) pyridone. It is a synthetic non-peptide molecule with a molecular weight of 185.23 Daltons. Its chemical formula is C12H11N0, and its structure is known. Currently, pirfenidone is under clinical evaluation as a broad-spectrum anti-fibrotic drug. Pirfenidone has anti-fibrotic and anti-fibrotic properties. inflammatory that are reflected in its activity of reducing the expression of TGF- ⁇ , TNF-a, PDGF and most importantly, the expression of different types of collagen.
  • pirfenidone reduces the progressive progression of lesions with fibrosis. Most importantly, pirfenidone performs its cellular and molecular functions in a safe and non-toxic manner. On the other hand, it is known that pirfenidone prevents the formation of fibrotic lesions after damage to a particular organ, for example, liver, skin, kidney, etc.
  • Pirfenidone is a potent inhibitor of fibrogenic cytokines and TNF-a.
  • the object of the present invention is the use of a pharmaceutical composition in the form of a prolonged-release tablet, comprising lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg or 600mg of pirfenidone, for the reversal and treatment of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD / NASH).
  • a further object of the present invention is the use of a pharmaceutical composition in the form of an extended-release tablet, for the regression of advanced liver fibrosis.
  • Another additional object of the present invention is the use of a pharmaceutical composition in the form of an extended-release tablet, for the regression of NAFLD / NASH, which occurs through the serum decrease of cholesterol and triglycerides.
  • Another additional object of the present invention is the use of a pharmaceutical composition in the form of an extended-release tablet, for the regression and treatment of NAFLD / NASH, which occurs by decreasing the content of the accumulation of liver fat, both in the form of macro-steatosis as microsteatosis.
  • a further object of the present invention is the use of pirfenidone in a prolonged release pharmaceutical composition for the reversal and treatment of advanced liver fibrosis and NAFLD / NASH, the therapeutic effect of which is attributed to pirfenidone that acts as an agonist for PPAR gamma (peroxisome proliferation receptor activated gamma), PPARalfa (peroxisome proliferation receptor activated alpha), LXR and CPT-1.
  • PPAR gamma peroxisome proliferation receptor activated gamma
  • PPARalfa peroxisome proliferation receptor activated alpha
  • LXR peroxisome proliferation receptor activated alpha
  • CPT-1 concomitant to these actions, Pirfenidone-LP induces the decrease in the expression of the NFkB master gene, inducer of the hepatic inflammatory process.
  • the present invention is illustrated, but not limited by the aforementioned objects; for the treatment or regression of advanced liver fibrosis, and alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD / NASH), demonstrating that the pharmaceutical composition in the form of prolonged-release tablets containing pirfenidone, favors the decrease of Hepatotoxic effect of pirfenidone, previously disclosed in the current state of the art.
  • NAFLD / NASH alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis
  • Fig. 1A-D Shows body weights , glucose levels and levels of liver enzymes ALT and AST of mice.
  • Fig. 2 Shows the histological examination of the tissues of the livers of the mice included in the control groups, HF and those treated with PFD-LP.
  • Fig. 3A-F Shows the analysis of proinflammatory cytokines in the serum of the mice included in each of the indicated groups.
  • Fig. 4 Shows the expression of profibrogenic and proinflammatory marker genes.
  • Fig. 5 Shows the "western blots" with the proteinic expression of the fat metabolism mediators in NAFLD / NASH, the key metabolic transcription factors LXR and PPARalfa were evaluated in liver tissue.
  • mice Male C57BL / 6NHsd (Har ⁇ an, Mexico City) were housed in an atmosphere of 22 and 2 ° C in cycles of 12 hours of light / dark. 5-7 mice were randomized to the standard Chow diet (control) or high fat / high carbohydrate (HF) diet for 16 weeks.
  • the control group received the Har ⁇ an TM-2018 diet (18% of fat calories) and had free access to pure water
  • the HF group received the Har ⁇ an TD-06414 diet (60% of lipid calories) and had free access to water. with high fructose enriched at a concentration of 42 g / L (proportions in 55% fructose and 45% sucrose).
  • the group of PFD mice (HF + PFD) received an HF diet for 8 weeks, followed by the HF diet for 8 weeks and a 100 mg / kg / day PFD extended-release formulation (200mg, 300mg, 400mg concentrations were also used or 600mg of pirfenidone). All regimes received 0.1 mi of vehicle. After one night of fasting, blood samples were analyzed. The weights of the mice and glucose were recorded weekly from the beginning to the sacrifice.
  • mice with steatohepatitis (NASH / NAFLD) induced by high fat diet (HF) are shown in Fig. 1A-1D.
  • glycemia higher serum glucose levels were observed in the HF group compared to the control group, with a significant difference from week 9 to 13.
  • Fig. IB Higher serum levels of AST (Fig. 1C), ALT (Fig. ID), and cholesterol, triglycerides and VLDL-cholesterol (Table 1) were also found in the HF group compared to HF + PFD or control group.
  • liver messenger RNA showed a decrease in TGF- ⁇ F expression, and a significant down-regulation of COL1A1 and TNF- ⁇ in the PFD-LP + HF group.
  • a significant reduction in the expression of CDllb and MCP1 genes was observed compared to the HF group (Fig. 4).
  • Liver X receptor ⁇ is essential for the capillarization of liver sinusoidal endothelial cells in liver injury.

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Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que contienen pirfenidona para el tratamiento de NAFLD/NASH y la fibrosis hepática avanzada, mediante la disminución sérica de colesterol y triglicéridos, así como la disminución del contenido del acúmulo de grasa hepática, tanto en la forma de macroesteatosis como microesteatosis. Adicionalmente, su uso como agonista para PPARgamma (peroxisoma proliferación receptor activado gamma), PPARalfa (peroxisoma proliferación receptor activado alfa), LXR y CPT1, moléculas clave en el metabolismo de degradación de las grasas e inflamación hepáticas. Asimismo, otro uso adicional consiste en la inducción de la disminución de la expresión del gen maestro NFkB, factor transcripcional inductor del proceso inflamatorio hepático. Todos estos eventos resultan en la reversión de NAFLD/NASH y la fibrosis hepática avanzada.

Description

USO FARMACÉUTICO DE UNA COMPOSICIÓN QUE CONTIENE PIRFENIDONA DE LIBERACIÓN PROLONGADA (PFD-LP) PARA LA REVERSIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ESTEATOHEPATITIS HUMANA (NAFLD/NASH) CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que contienen pirfenidona (PFD-LP) , para la inducción de la disminución/eliminación de los acúmulos de grasa hepática o esteatosis y su aplicación terapéutica en la regresión de la fibrosis hepática avanzada y NAFLD / NASH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Cirrosis
La cirrosis es el estadio final de la fibrosis hepática avanzada (FUA) , la cual se define como una acumulación excesiva de matriz extracelular (MEC) o cicatriz intersticial que se da a consecuencia de una lesión crónica del hígado. Debido a la capacidad de regeneración del hígado, la cirrosis es un proceso patológico que puede desarrollarse lentamente. Además, se ha observado que es un proceso en el cual están involucrados también factores genéticos . Los cambios en el tratamiento médico contra la fibrosis hepática avanzada continúan en progreso, liderando la implementación de terapias antifibrogénicas y preventivas que actualmente parecen ofrecer una esperanza a millones de pacientes en todo el mundo. La FHA se caracteriza por un aumento en la síntesis de MEC así como un cambio en la composición de ésta, lo que deriva en una remodelación anormal del tejido hepático y consecuente distorsión de la arquitectura del órgano. Esto conlleva a una disminución en la función hepática. Flaiapatología
La fisiopatología de esta enfermedad está dada por un proceso inflamatorio, en el que hay un aumento en la expresión de citocinas proinflamatorias como Interleucina 6 (IL-6) , Interleucina 1 beta (IL-Ιβ) y el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α) . La inflamación se acompaña de estrés oxidativo propiciado por la disminución en la expresión de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT) , y un aumento en la producción de radicales libres tales como anión superóxido, anión hidroxilo, peróxido de hidrógeno, entre otros. Asimismo, se da un proceso fibrogénico mediado, sobre todo, por el Factor de Crecimiento Transformante beta 1 (TGF-βΙ) que induce un aumento en la expresión de colágena tipo 1 (COL-1) , principal componente de la MEC, también se incrementan los factores de crecimiento que propician la proliferación de las Células Estelares Hepáticas, y en el Inhibidor de Tejido de Metaloproteasa 1 (TIMP-1) . Aunado a lo anterior, existe una disminución en la expresión de Metaloproteasas de MEC. Todo esto, conlleva al desequilibrio entre la síntesis y degradación de la MEC lo que propicia su acumulación.
Producción de Matriz Extracelular
La definición de los componentes celulares de la MEC ha permitido avances en materia de terapia médica contra el padecimiento. Las células estelares hepáticas (CEH) son la principal fuente de MEC en la cirrosis. Estas células se encuentran en el espacio de Disse, sitio comprendido entre los sinusoides hepáticos y los hepatocitos. Las CEH el principal sitio donde se almacena la vitamina A en forma de retinoides, y ésta vitamina es la que va a caracterizar a las CEH en un fenotipo quiescente.
No obstante, las CEH pueden migrar a través de citosinas quimioatrayentes (quimiosinas) . Entre las diversas moléculas que pueden actuar como guimiosinas se encuentran PDGF, MCP-1 y CXCR3. Recientemente, se ha descrito el mecanismo por medio del cual el PDGF participa en este proceso. Se dice que lo hace por difusión en la membrana de otras células, ocasionando que éstas se muevan por arrastre hacia otros sitios.
Fibrocjónesis
Las CEH generan la fibrosis no solo por el aumento en la producción de MEC, sino también por la proliferación de células productoras de MEC. El principal componente estudiado de la cicatriz hepática es colágena tipo 1 (COL-1) . Cuya expresión se encuentra regulada tanto transcripcional como post- transcripcionalmente por un número creciente de estímulos y vías. El estímulo más potente es el observado por TGF-βΙ, que es dado tanto por agentes parácrinos como autócrinos. Señalización río abajo en la cascada de TGF-βΙ incluye a la familia de moléculas bifuncionales conocidas como Smads. TGF-βΙ además estimula la producción de otros componentes de MEC como fibronectina y proteoglicanos . La estimulación de TGF-βΙ a CEH está mediada por peroxidación de hidrógeno y mecanismos dependientes de C/EBP.
La peroxidación de lípidos son productos importantes que también van a generar un estímulo en la producción de MEC. El efecto se potencia por una pérdida de la capacidad antioxidante de las CEH.
El factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF/CCN2) también es considerado como un estímulo importante en las CEH para la producción de MEC. Puede estar activado además por periodos de hiperglucemia e hiperinsulinemia . El estímulo de CTGF se ha considerado dependiente de TGF-β.
Contractilidad
La contractilidad de CEH podría ser el principal determinante del incremento temprano o tardío en la resistencia portal en la cirrosis. Las bandas de colágena impiden un flujo normal de sangre en la vía portal debida a una constricción de los sinusoides y una contractilidad en todo el hígado cirrótico. La Endotelina-1 y el óxido nítrico son los principales reguladores de la contractilidad en CEH. También se incluyen en esta lista el angiotensinógeno II, los eicosanoides, péptido natriurético atrial, somatostatina, monóxido de carbono, entre muchos otros. La expresión de proteína Π-SMA de citoesqueleto se encuentra aumentada, esto le confiere una contractilidad potencial a las CEH.
ANTECEDENTES DIRECTOS DE LA INVENCIÓN
Los principales problemas de salud pública en los países desarrollados son sobrepeso y la obesidad [1] . Por lo tanto, patologías como la enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHNA, de aquí en adelante identificada como NAFLD/NASH) asociadas con el síndrome metabólico, continúan aumentando su prevalencia en todo el mundo. Hígado graso no alcohólico se prevé que sea una causa importante de morbilidad y mortalidad relacionada con el hígado durante las próximas décadas . La patogénesis del hígado graso por alcohol y también aquella inducida por causas ajenas al consumo de alcohol como es la esteatohepatitis no alcohólica, se basa en la acumulación de triglicéridos que conduce a la esteatosis hepática. Después del almacenamiento de lípidos crónica aberrante, un segundo daño se genera por la inflamación, orquestada por una reacción inflamatoria y producción e infiltrado de células y citocinas [2] . La forma histológica más grave de hígado graso no alcohólico es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , caracterizada por infiltrado de células inflamatorias y daño hepático, en presencia o no, de cirrosis. Se estima que el 20-30% de las personas en los países occidentales sufren hígado graso no alcohólico, la propensión a desarrollar esta condición parece estar relacionada con el origen racial- étnica, lo que podría ser representado en un 45% hispanos, 33% caucásicos y el 24% afroamericanos. Se ha observado que en presencia de la normoglucemia y peso corporal normal o moderado, NAFLD se caracteriza por niveles de laboratorio y datos clínicos similares a los observados en la diabetes y la obesidad [1, 3] . Estudios recientes muestran que el aumento de la cantidad de colesterol de la dieta resulta en una inflamación más severa, lesión hepatocelular y fibrosis [4] . Por otra parte, las dietas altas en carbohidratos se han relacionado con incremento del nivel de insulina que contribuye a elevar los niveles de triglicéridos [5] . La fructosa y sacarosa tienen un papel particular importante en el desarrollo de trastornos metabólicos. Además, los estudios han demostrado que la dieta de alto contenido de fructosa se asocia con el desarrollo de la inflamación hepática, NASH y fibrosis establecida [6] . En respuesta al exceso crónico de calorías se ha observado una regulación al alza de la IL-17 participante principal del eje pro-inflamatorio. Tal evento está vinculado a daño hepático debido a la liberación de mediadores de células de Kupffer y las células estelares hepáticas (HSC) y no por los hepatocitos, células endoteliales o neutrófilos [7] .
En lo que respecta a la obesidad, la adipogénesis se regula de una manera compleja por las hormonas, lípidos, metabolitos de azúcar y adipocinas, además de por otras citocinas inflamatorias. En conjunto, estos factores exacerban el inicio de NASH, que promueve la secreción de varias citocinas proinflamatorias tales como TGF-βΙ, IL-Ιβ, IL-16, que conducen a la inflamación del hígado [8] . Además, se ha observado que la IL-17A estimula la producción de la proteína C reactiva (CRP) por los hepatocitos [9] . Estudios recientes han demostrado que la combinación de citocinas inmunorreguladoras como TGF-βΙ e IL-6 inhibe la generación de células T reguladoras (Treg) que causan la pérdida de la tolerancia inmunológica que desencadenan una producción incrementada de células Thl7 y niveles consecuentemente más elevados de IL-17A que generan una especie de respuesta proinflamatoria de "feedback" [10, 11, 12] .
Los factores de transcripción que regulan la oxidación de ácidos grasos y la síntesis se han implicado en el desarrollo de hígado graso no alcohólico, así como en los procesos antiinflamatorios [13, 14] . En este sentido, los receptores nucleares PPARalfa, PPARgamraa y LXR representan el blanco principal de las estrategias terapéuticas dirigidas a la mejoría de la esteatosis hepática y la inflamación. PPARalfa regula la oxidación de ácidos grasos mediante el incremento de la expresión de genes tales como CPT1A, que a su vez internaliza lípidos a la mitocondria para obtener energía a partir de ellos. [15] . Por otro lado, LXR durante mucho tiempo ha sido conocido por su capacidad para aumentar la tasa de lipogénesis mediante la promoción de la expresión de otro factor transcripcional maestro como SREBP1 [16] .
Finalmente, se ha demostrado que la activación de LXRalfa inhibe la expresión de genes que codifican para mediadores de la inflamación [14, 16] .
Pirfenidona
La pirfenidona es un medicamento constituido por una molécula pequeña, cuyo nombre químico es 5-metil-l-fenil-2- (1H) piridona. Es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185.23 Daltons. Su fórmula química es C12H11N0, y su estructura es conocida. En la actualidad, la pirfenidona está bajo evaluación clínica como un fármaco anti-fibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades anti-fibróticas y anti- inflamatorias que se reflejan en su actividad de reducción de la expresión de TGF-βΙ, TNF-a, PDGF y lo más importante, la expresión de diferentes tipos de colágenas. Actualmente, se están realizando estudios clínicos en seres humanos con respecto a la fibrosis pulmonar, insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis renal, cirrosis hepática y la contractura capsular de mama. Existen trabajos de investigación básica y clínica, ya publicados o en curso de publicación, que han demostrado que la pirfenidona reduce el avance progresivo de las lesiones con fibrosis. Lo más importante, la pirfenidona lleva a cabo sus funciones celulares y moleculares de una manera segura y no tóxica. Por otra parte, se sabe que la pirfenidona previene la formación de lesiones fibróticas después de daño a un órgano determinado, por ejemplo, hígado, piel, riñón, etc.
Se sabe que uno de los mecanismos mediante los cuales la pirfenidona realiza sus efectos terapéuticos es a través de la modulación de la acción de varias citocinas. La pirfenidona es un potente inhibidor de las citocinas fibrogénicas y TNF-a.
Se han descubierto nuevos mecanismos moleculares de acción de pirfenidona de liberación prolongada (PFD-LP) , mostrando que el compuesto es activo en la reducción de los efectos deletéreos de la esteatohepatitis, tanto alcohólica como no alcohólica, lo que constituye el objeto de la presente invención.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación prolongada, que comprende de lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona, para la reversión y tratamiento de la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica (NAFLD/NASH) . Un objeto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación prolongada, para la regresión de la fibrosis hepática avanzada. Otro objeto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación prolongada, para la regresión de NAFLD/NASH, la cual ocurre mediante la disminución sérica de colesterol y triglicéridos. Aún más, otro objeto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica en forma de comprimido de liberación prolongada, para la regresión y tratamiento de NAFLD/NASH, la cual ocurre mediante la disminución del contenido del acumulo de grasa hepática, tanto en la forma de macroesteatosis como microesteatosis.
Además, un objeto adicional de la presente invención es el uso de la pirfenidona en una composición farmacéutica de liberación prolongada para la reversión y tratamiento de fibrosis hepática avanzada y NAFLD/NASH, cuyo efecto terapéutico se atribuye a la pirfenidona que actúa como un agonista para PPAR gamma (peroxisoma proliferación receptor activado gamma) , PPARalfa (peroxisoma proliferación receptor activado alfa), LXR y CPT-1. Concomitante a estas acciones, Pirfenidona-LP induce la disminución de la expresión del gen maestro NFkB, inductor del proceso inflamatorio hepático.
La presente invención se ilustra, pero no se limita por los objetos anteriormente mencionados; para el tratamiento o la regresión de la fibrosis hepática avanzada, y la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica (NAFLD/NASH) , demostrando que la composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que contienen pirfenidona, favorece la disminución del efecto hepatotóxico de la pirfenidona, previamente divulgado en el estado del arte actual.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Otras particularidades y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, de los objetivos y modalidades preferidas, de las reivindicaciones anexas y de las figuras que se acompañan, en donde: La Fig. 1A-D: Muestra los pesos corporales, los niveles de glucosa y los niveles de las enzimas hepáticas ALT y AST de los ratones.
La Fig. 2: Muestra el examen histológico de los tejidos de los hígados de los ratones incluidos en los grupos control, HF y los tratados con PFD-LP.
La Fig.3A-F: Muestra el análisis de citocinas proinflamatorias en el suero de los ratones incluidos en cada uno de los grupos indicados .
La Fig. 4: Muestra la expresión de los genes de marcadores profibrogénicos y proinflamatorios .
La Fig. 5: Muestra los "western blots" con la expresión protéica de los mediadores del metabolismo de grasa en NAFLD/NASH, los factores de transcripción claves metabólicos LXR y PPARalfa se evaluaron en el tejido hepático.
La Fig. 6: Muestra los "western blots" con la expresión protéica de los factores transcripcionales claves en la regulación del proceso inflamatorio en el hígado como son PPARgamma y NFkB. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ANIMALES USADOS EN LOS EXPERIMENTOS
Ratones de seis a ocho semanas de edad, de sexo masculino C57BL / 6NHsd (Harían, Ciudad de México) fueron alojados en una atmósfera de 22 i 2 ° C en ciclos de 12 horas de luz / oscuridad. 5-7 ratones fueron asignados al azar a la dieta estándar Chow (control) o dieta alta en grasa/alto contenido de carbohidratos (HF) durante 16 semanas. El grupo control recibió dieta Harían TM-2018 (18% de calorías de grasas) y tuvieron libre acceso a agua pura, mientras que el grupo HF recibió dieta Harían TD-06414 (60% de calorías de lípidos) y tuvo libre acceso a agua con alta fructosa enriquecida a una concentración de 42 g/L (proporciones en 55% de fructosa y 45% de sacarosa) . El grupo de ratones PFD (HF + PFD) recibió dieta HF durante 8 semanas, seguido por la dieta HF durante 8 semanas y de 100 mg / kg / día de PFD formulación de liberación prolongada (También se emplearon concentraciones de 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona) . Todos los regímenes recibieron 0,1 mi de vehículo. Después de una noche de ayuno, se analizaron muestras de sangre. Los pesos de los ratones y la glucosa se registraron semanalmente desde el inicio hasta el sacrificio.
EL PESO CORPORAL, GLUCEMIA, COLESTEROL, TRIGLICÉRIDOS , COLESTEROL VLDL T AMINOTRANSFERASAS
Las características de los ratones con esteatohepatitis (NASH/NAFLD) inducida por dieta alta en grasa (HF) se muestran en la Fig. 1A-1D. Se encontraron diferencias significativas entre los grupos, siendo el grupo HF los ratones que ganaron más peso (hasta el 37% frente al control) y el grupo HF + PFD-LP tenía un 11% menos de peso que el grupo HF (Fig. 1A) . En cuanto a la glucemia, se observaron niveles de glucosa en suero más altos en el grupo HF en comparación con el grupo control, con una diferencia significativa de semana 9 al 13. Sin embargo, en los últimos cinco semanas de tratamiento, no hubo diferencia significativa entre HF + PFD-LP vs. grupo control (Fig. IB) . También se encontraron mayores niveles séricos de AST (Fig. 1C) , ALT (Fig. ID), y de colesterol, triglicéridos y VLDL-colesterol (Tabla 1) en el grupo HF en comparación con HF + PFD o grupo de control .
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HISTOLOGÍA
El examen histológico de los tejidos del hígado de grupo HF mostró esteatosis microvesicular sustancial y esteatosis macrovesicular con cambios inflamatorios (Fig. 2) . La esteatosis en el grupo HF fue predominantemente macrovesicular siendo severa en la zona acinar 1 con esteatosis microvesicular grave y esteatosis macrovesicular en la zona acinar 2, se encontraron pruebas de esteatosis microvesicular severa en la zona acinar 3 y degeneración de globo moderada en los hepatocitos en dicha zona; la inflamación fue predominantemente periportal con neutrófilos y células mononucleares , que muestra también la fibrosis periportal con una puntuación de 1 (0-4) , tales cambios histológicos son compatibles con la etapa 1C de fibrosis hepática y la NAFLD en la clase 3. PFD-LP indujo una disminución dramática en el contenido de grasa hepática. Estos resultados se correlacionan con las observaciones hepáticas macroscópicas. En cuanto a la grasa central y periférica, HF + PFD-LP mostró un nivel más bajo de grasa comparado con el grupo HF.
ANÁLISIS DE CITOCINAS EN SUERO
Con el fin de correlacionar los resultados histológicos con marcadores sistémicos, se analizaron las citocinas pro- inflamatorias de suero IL-17A, IL-6,IL-ip, lFN-γ y TNF-ot . Los niveles de IL-6 en suero (Fig. 3A) se redujeron significativamente en el grupo HF + PFD (145,8 ± 15,0 ng / mi) comparado con el grupo HF (211 ± 30 ng / mi) . Los niveles séricos de IL-1S (Fig. 3B) muestra significativamente la reducción en el grupo HF + PFD (69,3 ± 13 ng / mi) en comparación con el grupo HF (177,4 ± 20,6 ng / mi) . IFN-γ se muestra en la Fig. 3C y fueron significativamente menores en el grupo de PFD-LP (18,2 ± 8 ng / mi) comparado con el grupo HF (221,3 ± 50 ng / mi). Del mismo modo, el TNF-ot (Fig. 3D) muestra una reducción significativa en los niveles séricos en el grupo HF + PFD (32,9 ± 21,1 ng / mi) en comparación con el grupo HF (254,6 i 70 ng / mi). Digno de mención, el nivel de IL-17A (Fig. 3F) , mostró una reducción dramática en ratones tratados con PFD-LP (271.1 + 149.6) en comparación con el grupo de HF, que mostró un aumento importante en los niveles séricos de IL-17A (1983,5 ± 400 ng / mi). Todas las citocinas analizadas en el grupo HF mostraron un aumento altamente significativo en comparación con el grupo control. Finalmente, se observó que el nivel sérico de la citocina antiinflamatoria IL-10 (Fig. 3E) fue significativamente mayor en el grupo HF + PFD (37,8 ± 10,4 ng / mi) en comparación con el grupo HF (15,4 + 9,1 ng / mi).
EXPRESIÓN DE GENES DE MARCADORES PROFIBROGENICOS T PROINFLAMATORIOS
El nivel de ARN mensajero de hígado mostró una disminución en la expresión de TGF-βΙ, y una regulación a la baja significativa de COL1A1 y TNF-α en el grupo PFD-LP + HF. Además, se observó una reducción significativa en la expresión de genes CDllb y MCP1 en comparación con el grupo HF (Fig. 4) . PFD-LP MODULA LOS MEDIADORES DEL METABOLISMO DE LAS GRASAS HEPÁTICAS
Para analizar el efecto de PFD en la modulación de mediadores de metabolismo de grasa en NAFLD/NASH, los factores de transcripción claves metabólicos LXR y PPARalfa se evaluaron en el tejido hepático. Como se muestra en la Fig. 5, los niveles proteicos de LXR (8082 ± 847) y PPARalfa (11506 ± 1167) aumentaron significativamente en el grupo PFD + HF en comparación con el control (2,634 ± 1,042 y 3,890 ± 1,130, respectivamente) y el grupo HF (3375 ± 898 y 7308 ± 1117 respectivamente) . Para comprender mejor el efecto de PFD-LP en proteínas claves como SREBPl y CPT1A que son blanco de LXR y PPAR respectivamente, también fueron evaluadas. Como se muestra en la Fig. 5, PFD-LP indujo un aumento de la proteína precursora SREBPl (6057 ± 847) en comparación con el control (785 ± 396) y el grupo HF (2,622 ± 1,161). Sin embargo, la SREBPl en su forma escindida (forma activa) mostró una tendencia a disminuir, pero no se encontraron diferencias significativas entre los tres grupos (4567 ± 1620) , HF (1776 ± 893) y PFD + HF (1638 ± 303). Además, se observó un aumento significativo en la expresión CPT1A (enzima encargada de internalizar las grasas hepáticas en la mitocondria para ser "quemadas") en grupo PFD + HF (9303 ± 809), en comparación con el control (4303 ± 820) y el grupo HF (6,172 ± 1,356). Finalmente, la Fig. 6 nos muestra que factores transcripcionales claves en la regulación del proceso inflamatorio en el hígado como son PPARgamma y NFkB son modulados específicamente de manera tal que resulta en la disminución de la inflamación hepática. BIBLIOGRAFIA
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Claims

REIVINDICACIONES
1. El uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que comprenden lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona para la reversión y tratamiento de la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica (NAFLD/NASH) .
2. El uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que comprenden lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona para la regresión de la fibrosis hepática avanzada.
3. El uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que comprenden lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona para el tratamiento de NAFLD/NASH, mediante la disminución sérica de colesterol y triglicéridos .
4. El uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que comprenden lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona para el tratamiento de NAFLD/NASH, mediante la disminución del contenido del acúmulo de grasa hepática, tanto en la forma de macroesteatosis como microesteatosis .
5. El uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que comprenden lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona, que actúa como agonista para PPAR gamma (peroxisoma proliferación receptor activado gamma) , PPARalfa (peroxisoma proliferación receptor activado alfa) , LXR y CPT-1 induciendo la eliminación del exceso de grasa hepática y disminuyendo la inflamación para el tratamiento de fibrosis hepática avanzada y NAFLD/NASH.
6. El uso de una composición farmacéutica en forma de comprimidos de liberación prolongada que comprenden lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg ó 600mg de pirfenidona para la disminución de la expresión del gen maestro NFkB, inductor del proceso inflamatorio hepático.
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