WO2018079629A1

WO2018079629A1 - 抗マラリア活性を有する新規ピリミジン誘導体

Info

Publication number: WO2018079629A1
Application number: PCT/JP2017/038588
Authority: WO
Inventors: 匡明澤; 優子朝光; 佑子宇野; 大村　智; 一彦乙黒; 正人岩月; 亜紀石山; 玲穗苅
Original assignee: カルナバイオサイエンス株式会社; 学校法人北里研究所
Priority date: 2016-10-26
Filing date: 2017-10-25
Publication date: 2018-05-03
Also published as: EP3533795A4; KR20190103148A; US10538521B2; JPWO2018079629A1; CN109890816A; EP3533795A1; US20190345154A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（式中、　環Ａは、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３で置換されていてもよい、Ｎ原子を１個以上有する６員のヘテロアリール基であり；　Ｚは、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；および　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基からなる群から選択される）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、新規２，４，６－置換ピリミジン誘導体を提供する。

Description

抗マラリア活性を有する新規ピリミジン誘導体

　本発明は、新規ピリミジン誘導体、具体的には２，４，６－置換ピリミジン誘導体に関する。また、本発明は、マラリア原虫類の増殖抑制作用を有しており、マラリア原虫類の感染症の治療、予防および／または伝播阻止に有用であり得る。

　マラリアは熱帯から亜熱帯に広く分布する原虫感染症であり、ヒトに寄生するマラリア原虫類の中で、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）による感染は、マラリア感染者の約８０％を占め、重症の場合には死に至る非常に危険な感染症である。また、最近の地球規模での温暖化により、マラリアの流行は、熱帯から亜熱帯の開発途上国のみならず温帯地域に位置する先進国へと拡大傾向の様相を呈している。

　ヒトに寄生するマラリア原虫類に対しては、１９３０年～１９６０年代に開発された古典薬と称されるクロロキンやファンシダール（ピリメサミンとスルファドキシンとの合剤）などが従来から用いられており、その後１９８０年以降に開発された生薬青蒿の有効成分であるアルテミシニン誘導体も使用されている。

　しかしながら、クロロキン、ファンシダールに対する薬剤耐性マラリア原虫、更にはこれらの薬剤を含めた多剤に対する耐性マラリア原虫が出現しており、後に開発されたアルテミシニン誘導体においても耐性原虫の出現が報告されている。

　そのような既存の薬剤に対する耐性原虫の出現を受けて、マラリア原虫類に有効な抗マラリア薬の開発が世界中で試みられている。しかしながら、抗マラリア薬の開発では、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて抗マラリア活性が確認されても、ｉｎｖｉｖｏにおいてその活性が確認できないものや毒性が確認されるものが多く、薬剤耐性株に有効でかつｉｎｖｉｖｏで抗マラリア活性が確認できる薬剤はほとんど見出されていない。
　これまでに、ピリミジン－２，４，５－置換誘導体（非特許文献１および特許文献１）やピリミジン－２，４，６－置換誘導体（非特許文献２）が抗マラリア活性物質として報告されているが、本発明の化合物の構造を有する化合物は知られていない。

国際公開第２０１５／１６５６６０号パンフレット

Shahul Hameed P. et al., Nat. Commun. 6:6715, 2015. Xianming Deng, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 4027-4031, 2010

　本発明は、既存の抗マラリア薬に耐性を示すマラリア原虫類に対しても抗マラリア活性を示す新規化合物を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２，４，６－置換ピリミジン誘導体として、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が、マラリア原虫類の増殖抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、ヒト感染性マラリア原虫類、例えば、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、四日熱マラリア原虫（P. malariae）、卵形マラリア原虫（P. ovale）およびサルマラリア原虫（P. knowlesi）の感染症を治療、予防および／または伝播阻止することができる。

　すなわち、本発明は、以下の態様の発明を提供するものである。
［１］　下式（Ｉ）：

（式中、
　環Ａは、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３で置換されていてもよい、Ｎ原子を１個以上有する６員のヘテロアリール基であり；
　Ｚは、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；および
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基からなる群から選択される）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。

［２］　環Ａが、置換されていてもよい、Ｎ原子を１個有する６員のヘテロアリール基である、［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［３］　環Ａが、置換されていてもよい、Ｎ原子を２個有する６員のヘテロアリール基である、［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［４］　式：

が、

からなる群から選択されるヘテロアリール基である、［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［５］　下式（Ｉ）：

（式中、
　環Ａは、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３で置換されていてもよい、Ｎ原子を１個以上有する６員のヘテロアリール基であり；
　Ｚが、式：

（式中、
　Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_０－４アルキレン－ＣＯ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン－ＮＨ－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｎ（同一または異なるＣ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ_０－４アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ_０－４アルキレン－ＣＯＯ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－４アルキレン－ＣＨ＝ＮＨ、－Ｃ_０－４アルキレン－ＣＨ＝Ｎ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－４アルキレン－ＳＯ_２Ｈ、－Ｃ_０－４アルキレン－ＳＯ_２－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_０－４アルキレン－５員もしくは６員のへテロシクロアルキル基、－Ｃ_０－４アルキレン－Ｃ_６－１０アリール基、または－Ｃ_０－４アルキレン－５員もしくは６員のヘテロアリール基（ここで、アルキル基、アルケニル基、へテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアルキレンは、各々独立して、置換可能な炭素原子上で、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アシル基およびＣ_１－４アシルアミノ基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であるか、
　あるいは、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクロアルキル基または５～６員のヘテロアリール基を形成し；
　Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロシクロアルキル基またはＣ_６－１０アリール基であり、ここで各基は、各々独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アシル基およびＣ_１－４アシルアミノ基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）
であり；および
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキル基、３～６員のヘテロシクロアルキルオキシ基、フェノキシ基およびＣ_１－４アシルアミノ基からなる群から選択され、ここで各基は、各々独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アシル基、Ｃ_１－４アシルアミノ基および５員または６員のへテロシクロアルキル基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。

［６］　Ｚが、アミノ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、

からなる群から選択される基であり、ここで各基は、置換可能な位置で、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基、５員または６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基および５員または６員のヘテロアリール基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［７］　式：

が、

であり、
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の２つが、水素原子であり、その残りが、ピリジン環の２、４、５または６位に結合し、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキルオキシ基またはフェノキシ基であり、ここで、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキルオキシ基およびフェノキシ基は、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基およびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［４］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［８］　式：

が、

であり、
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つが、水素原子であり、その残りが、ピリジン環の４位および６位または５位および６位に結合し、Ｃ_１－６アルキル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から独立して選択され、ここで、各基は、各々独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基およびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［４］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［９］　式：

が、

であり、
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の２つが、水素原子であり、その残りが、ピリジン環の３、４、５または６位に結合し、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキル基であり、ここで、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基およびＣ_３－６シクロアルキル基は、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基および５員または６員のへテロシクロアルキル基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［４］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［１０］　式：

が、

であり、
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、ピリジン環の４位、５位および６位に結合し、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_３－６シクロアルキル基は、各々独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基およびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［４］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［１１］　式：

が、

であり、
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、水素原子である、［４］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［１２］　［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。

［１３］　［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、マラリア原虫類の感染症治療剤。

［１４］　治療が必要な患者に、治療上の有効量の［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、マラリア原虫類の感染症の治療方法。

［１５］　マラリア原虫類の感染症の治療に使用する、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

［１６］　マラリア原虫類の感染症の治療剤を製造するための、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

［１７］　［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、マラリア原虫類の増殖阻害剤。

［１８］　治療が必要な患者に、治療上の有効量の［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、マラリア原虫類の増殖阻害方法。

　本発明の化合物は、マラリア原虫類の増殖抑制作用を有しており、ヒト感染性マラリア原虫類の感染症の新規な治療剤、予防剤および／または伝播阻止剤として有用である。さらに、クロロキンおよびファンシダールなどの既存の抗マラリア薬に耐性を示すマラリア原虫類の感染症の治療剤、予防剤および／または伝播阻止剤としても有用である。また、マラリア原虫の増殖阻害剤として、実験用または研究用の試薬で使用することができる。

　本明細書における用語について以下に説明する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である。

　「アルキル」または「アルキレン」とは、所定数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の、それぞれ一価または二価の飽和炭化水素基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキルはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－４アルキル、低級アルキルが挙げられる。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」は、炭素数１から６のアルキル基を示し、「低級アルキル」とは、炭素数１から４のアルキル基を示す。また、「Ｃ_０アルキレン」は、単結合を意味し、「Ｃ_１－４アルキレン」は、炭素数１から４で２価の置換基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンなどを意味する。アルキルの例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

　「アルケニル」とは、１以上の炭素－炭素二重結合を含有する、所定数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルケニルは、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－４アルケニルが挙げられる。例えば、「Ｃ_２－６アルケニル」は、炭素数２から６のアルケニルを示す。アルケニルの例として、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

　「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、所定数の炭素原子を有する上記に定義のアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ_１－６ハロアルキル」は、炭素数が１から６のハロアルキルを示す。置き換えられている水素原子の数は、１個から、最大で親アルキル基に他に存在しうる水素原子の総数の範囲まで及びうる。ハロゲン原子を複数有する場合は、同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロアルキルの例として、限定されるものではないが、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどが挙げられる。

　「ヒドロキシアルキル」とは、所定数の炭素原子を有する上記に定義のアルキル基が結合している、ヒドロキシ基を意味する。これらは、アルキル部分が所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいヒドロキシアルキルはＣ_１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキルが挙げられる。例えば、「Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル」は、炭素数１から６のヒドロキシアルキルを示す。ヒドロキシアルキルの例として、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなどが挙げられる。

　「アルコキシ」とは、所定数の炭素原子を有する上記に定義のアルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。これらは、アルキル部分が所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルコキシは、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－４アルコキシが挙げられる。例えば、「Ｃ_１－６アルコキシ」は、炭素数が１から６のアルコキシ（－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル）を示す。アルコキシの例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。

　「ハロアルコキシ」とは、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、所定数の炭素原子を有する上記に定義のアルコキシを意味する。例えば、「Ｃ_１－６ハロアルコキシ」は、炭素数が１から６のハロアルコキシを示す。置き換えられている水素原子の数は、１個から、最大で親アルキル基に他に存在しうる水素原子の総数の範囲まで及びうる。ハロゲン原子を複数有する場合は、同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロアルコキシの例として、限定されるものではないが、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシなどが挙げられる。

　「シクロアルキル」とは、３個以上の炭素原子を有する単環式または多環式飽和炭化水素基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキルは、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキルが挙げられる。例えば、「Ｃ_３－８シクロアルキル」とは、炭素数３から８のシクロアルキルを示す。シクロアルキルの例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式飽和炭化水素基としては、二環式飽和炭化水素基または三環式飽和炭化水素基が挙げられ、例えば、デカヒドロナフタレン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、トリシクロ［３．２．１．０^２，７］オクタンなどが挙げられる。

　「ヘテロシクロアルキル」とは、環炭素の少なくとも１個が窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、上記に定義のシクロアルキルを意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。また、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されてもよく、窒素原子は、所望により四級化されてもよい。二環式基をもたらす縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分的飽和、または不飽和であってもよい。好ましいヘテロシクロアルキルは、３～１０員のヘテロシクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキルが挙げられる。例えば、「３～８員のヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３～８員のシクロアルキルを示す。ヘテロシクロアルキルの例として、限定されるものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキサゾリジノン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、テトラヒドロ－２Ｈ－［１．４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピロールなどが挙げられる。

　「アリール」とは、芳香族環に結合する１個の水素原子が除外された、６個以上の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアリールは、Ｃ_６－１０アリールが挙げられる。アリールの例として、限定されるものではないが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。

　「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環または二環の芳香族複素環基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、３～１０員のヘテロアリール、３～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロアリールが挙げられる。例えば、「５～６員のヘテロアリール」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式複素環基を示す。ヘテロアリールの例として、限定されるものではないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、プリン、キノリン、イソキノリンなどが挙げられる。

　「アシル」とは、水素原子、上記に定義のアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が結合している、カルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ））を意味する。好ましいアシルは、Ｃ_１－７アシル、Ｃ_１－４アシルが挙げられる。例えば、「Ｃ_１－４アシル」とは、炭素数１から３のアルキル基が結合しているカルボニル基を示す。アシルの例として、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、プロパノイル、プチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロペンタンカルボニル、ベンゾイルなどが挙げられる。

　「アシルアミノ」とは、上記に定義のアシル基が結合している、アミノ基を意味する。好ましいアシルアミノは、Ｃ_１－７アシルアミノ、Ｃ_１－４アシルアミノが挙げられる。例えば、「Ｃ_１－４アシルアミノ」とは、炭素数１から４のアシル基が結合しているアミノ基を示す。アシルアミノの例として、限定されるものではないが、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどが挙げられる。

　「モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ」とは、１個または２個の水素原子が１～６個の炭素原子を有する上記に定義のアルキル基によって置き換えられている、アミノ基を意味する。アルキル基によって２個置換される場合は、同一または異なるアルキル基で置換されていてもよい。モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノの例として、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。

　「アルコキシカルボニル」とは、上記に定義のアルコキシ基が結合している、カルボニル基を意味する。好ましいアルコキシカルボニルは、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、Ｃ_１－４アルコキシカルボニルが挙げられる。例えば、「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル」とは、炭素数１から６のアルコキシ基が結合しているカルボニル基を示す。アルコキシカルボニルの例として、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。

　「置換されていてもよい」とは、基の置換可能な位置が置換されていない場合（無置換）と置換されている場合を含む。「無置換」とは、基の置換可能な位置が全て水素原子であることを意味する。置換されている場合は、可能であれば複数の置換基で置換されていてもよく、その置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換される置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、モルホリニル基、ホルミル基、アセチル基、メシル基、ベンゾイル基、アシルアミノ基、ベンジル基、アリール基、ヘテロアリール基などが挙げられる。

　「薬学的に許容される塩」とは、式（Ｉ）で表される本発明の化合物と薬学的に許容される酸または塩基により形成される塩を意味する。式（Ｉ）で表される本発明の化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成することができる。酸付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などの酸性アミノ酸塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物が酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成することができる。塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン塩、低級アルコールアミン塩などの有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチンなどとの塩基性アミノ酸塩およびアンモニウム塩が挙げられる。
　これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を酸または塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
　本発明の化合物は、分子内塩、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの分子内塩、水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。溶媒和物としてはエタノール溶媒和物などが挙げられる。

　「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおけるマラリア原虫類の感染症の治癒および／または改善を意味する。例えば、（ａ）マラリア原虫類の感染症を予防すること；（ｂ）マラリア感染の伝播を阻止すること；および（ｃ）マラリア原虫類の感染症を緩和および／または軽減することなども含まれる。

　「患者」とは、ヒトおよび動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどを意味する。その中でも、ヒトが好ましい。

　「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、疾患、障害および／または副作用の改善、治癒、予防および／または軽減をもたらす量、あるいは疾患および／または障害の進行速度の遅延をもたらす量を意味する。該用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量も含む。式（Ｉ）で表される本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩の治療上の有効量を、化合物原体として投与することが可能である。特に限定するものではないが、通常、式（Ｉ）で表される化合物として、１日当たり約１～１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲が有効である。
　かかる有効量として、本発明の化合物単独の量、本発明の化合物の組み合わせの量および／または他の抗マラリア薬と組み合わせた本発明の化合物の量が挙げられる。

　環Ａの好ましい態様は、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３で置換されていてもよい、Ｎ原子を１個以上有する６員のヘテロアリール基である。環Ａのより具体的な態様は、

からなる群から選択されるヘテロアリール基である。

　Ｚの好ましい態様は、アミノ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、

からなる群から選択される基であり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基、５員または６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基および５員または６員のヘテロアリール基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。

　Ｒ^１～Ｒ^３の好ましい態様は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキルオキシ基またはフェノキシ基であり、ここで、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロシクロアルキルオキシ基およびフェノキシ基は、各々独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基カルボキシル基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基およびフェニル基からなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ^１～Ｒ^３のより好ましい態様は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、２－（ピロリジン－１－イル）エチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、２－（ジメチルアミノ）エトキシ基、アリルオキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エトキシ基、２－モルホリノエトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基、（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ基、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ基またはフェノキシ基である。

　式（Ｉ）で表される本発明の化合物またはその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）または再結晶などが挙げられる。

　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、１個または場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の光学または立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの光学または立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、光学異性体、互変異性体など）も含有し、異性体単体、またはそれらの混合物も包含される。
　また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物のいずれか１つまたは２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　結晶として得られる式（Ｉ）で表される本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。

　本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または当該方法を実施するのに不向きな場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999］などの手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。

　本明細書において使用される略語および記号の意味は次の通りである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
２－ＰｒＯＨ：２－プロパノール
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＣＨＣｌ_３：クロロホルム
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｐｄ（ｄｂａ）_２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）

［本発明の化合物の製法］
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えばスキーム１によって製造することができる。
［スキーム１］

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは前記と同義である。）
　化合物（Ｉ）は、クロロ体（ＩＩ）とイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミンを用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型反応などのクロスカップリング反応でよく知られている条件を用いて製造することができる。すなわち、トルエン、ＴＨＦやジオキサンなどの不活性な溶媒中、Ｐｄ（ｄｂａ）_２などのパラジウム触媒、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基と、ＲｕＰｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓなどのリガンドを用いて反応を行う。イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミンは、クロロ体（ＩＩ）に対し当量または過剰量用いることが好ましく、より好ましくは１当量から１０当量である。反応は０℃から２００℃の間で数分間から数日間、好ましくは２０℃から１５０℃の間で、１時間から３６時間反応させることにより合成することができる。もしくは、マイクロウェーブ合成装置を用い、例えば６０℃から１５０℃の温度条件下で、数分から数時間反応させることによっても合成することができる。

　スキーム１の原料として用いられるクロロ体（ＩＩ）は、例えばスキーム２に表す方法によって製造することができる。
［スキーム２］

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは前記と同義である。）
　化合物（ＩＩ）は、ジクロロ体（ＩＩＩ）と０．８～５モル当量、好ましくは０．８～１モル当量の化合物（ＩＶ）を溶媒中、加熱反応させることによって得ることができる。反応は必要に応じて、塩酸などの酸触媒、あるいは塩基を加えることができ、溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、極性溶媒、好ましくはＤＭＦやＴＨＦなどを用いることができる。また、化合物（ＩＶ）が液体かつ反応点がアルコール性水酸基の場合は、化合物（ＩＶ）自体を溶媒として用いることもできる。反応は室温～溶媒の還流条件下において、３～２４時間撹拌することで実施することができる。

　スキーム２の原料の一つである化合物（ＩＶ）は、市販品であるか、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により製造することができる。
　スキーム２の原料として用いられるジクロロ体（ＩＩＩ）は、例えばスキーム３に表す方法によって製造することができる。
［スキーム３］

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同義である。）
　ジクロロ体（ＩＩＩ）は、４，６－ジクロロ－２－（メチルスルホニル)ピリミジン（Ｖ）とアミン（ＶＩ）を反応させることにより製造することができる。すなわち、ジクロロ体（ＩＩＩ）は、４，６－ジクロロ－２－（メチルスルホニル)ピリミジン（Ｖ）と０．５～５モル当量、好ましくは１．２～２．０モル当量のアミン（ＶＩ）を溶媒中で反応させることによって得ることができる。反応は必要に応じて、塩酸などの酸触媒、あるいは塩基を加えることができ、溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、極性溶媒、好ましくはＴＨＦ、ジオキサンなどを用いることができる。反応は－７８℃～溶媒の還流条件下において、１～２４時間反応させることで実施することができるが、好ましくは－７８～－７０℃条件下０．５～２時間反応させることにより実施することができる。
　スキーム３の原料の一つであるアミン（ＶＩ）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
　ジクロロ体（ＩＩＩ）は、スキーム３の４，６－ジクロロ－２－（メチルスルホニル)ピリミジン（Ｖ）の代わりに、２，４，６－トリクロロピリミジンを用い、同様な方法によっても製造することができる。

　スキーム１の原料として用いられるクロロ体（ＩＩ）は、例えばスキーム４に表す方法によっても製造することができる。
［スキーム４］

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは前記と同義である。）
　クロロ体（ＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）とアミン（ＶＩ）を反応させることにより製造することができる。すなわち、クロロ体（ＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）と０．５～２モル当量、好ましくは０．８～１．５モル当量のアミン（ＶＩ）を溶媒中で反応させることによって得ることができる。反応は必要に応じて、塩酸などの酸触媒、あるいは塩基を加えることができ、溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば、極性溶媒、好ましくはＥｔＯＨ、２－ＰｒＯＨのアルコール溶媒、もしくはジオキサンやＴＨＦなどを用いることができる。反応は－４０℃～溶媒の還流条件下において、１～２４時間反応させることで実施することができるが、好ましくは室温～溶媒の還流条件下１～１６時間反応させることにより実施することができる。
　スキーム４の原料として用いられる化合物（ＶＩＩ）は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。

　なお、上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アルキルチオ基をスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化する反応、アルコキシ基をヒドロキシル基、もしくはその逆へ変換する反応）を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。

［本発明の化合物の用途］
　本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。

　経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。

　非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ－オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。

　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の用量は、疾患の重症度、患者の年齢および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。

　また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、クロロキンやファンシダール等の既存の抗マラリア剤に耐性を示すマラリア原虫による感染症の感染治療、予防、伝播阻止としても有用である。またマラリア原虫増殖阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。

　以下に実施例および試験例などを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。

　化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ－ＮＭＲ）およびマススペクトル（ＭＳ）により行った。¹Ｈ－ＮＭＲは、特に指示のないかぎりは４００ＭＨｚで測定されたものであり、また化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、ｂｒ．は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。

　ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水／メタノール（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。

参考例１
４－クロロ－Ｎ－（６－エトキシピリジン－３－イル）－６－モルホリノピリミジン－２－アミンの製造

（第１工程）
　５－アミノ－２－エトキシピリジン（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を－７８℃に冷却したのち、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２Ｍ、３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応溶液に４，６－ジクロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（０．５４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、酢酸と水を加え、５０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－エトキシピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン（０．３２５ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS(m/z) 285.1 [M+H]⁺.

（第２工程）
　４，６－ジクロロ－Ｎ－（６－エトキシピリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン（０．３２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（０．１９１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０９２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 9.36 (br. s, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.7, 9.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 8H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 336.2 [M+H]⁺.

参考例２
４－クロロ－６－モルホリノ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－アミンの製造

　４－（２，６－ジクロロ－４－ピリミジル）モルホリン（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び４－アミノピリジン（０．３２１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の２－ＰｒＯＨ溶液（１０ｍＬ）に濃塩酸を触媒量添加し、９０℃で１６時間撹拌した。析出した固体を濾取し、２－ＰｒＯＨ、ＭｅＯＨ、及び酢酸エチルで順に洗浄し、白色の粗生成物を得た。得られた固体を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。得られた水層を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標記化合物（０．８ｇ）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ(ppm): 9.22 - 9.18 (m, 2H), 7.20 - 6.88 (m, 4H), 3.75 - 3.65 (m, 8H); LCMS(m/z) 292.4 [M+H]⁺.

実施例７
Ｎ２－（６－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－６－モルホリノピリミジン－２，４－ジアミンの製造

　参考例１の化合物（０．２ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミン（０．１１９ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７ｍＬ）を脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ　ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ　Ｇ１（０．０４８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＲｕｐｈｏｓ（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに反応溶液を５分間窒素を吹き込んで脱気し、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１１０℃で３０分間反応させた。原料の消失を確認したのち、反応混合物をセライト濾過し、さらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 9.16 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 2H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m,1H), 5.56 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 433.3 [M+H]⁺.

実施例１～６、８～２２２
　以下の実施例化合物［表１－１］～［表１－４０］は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例７記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
　また、各々の化合物の物理化学データを［表２－１］～［表２－４１］に示した。

試験例１：ｉｎｖｉｔｒｏにおける抗マラリア活性試験
　本発明の化合物の抗マラリア活性の評価は、東京大学大学院医学系研究科の北潔教授より分与された、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）の薬剤耐性株であるＫ１株および薬剤感受性株であるＦＣＲ３株を用いて、これらのマラリア原虫に対する化合物のｉｎｖｉｔｒｏにおける抗マラリア活性を乙黒らの方法（Otoguro, K., Kohana, A., Manabe, C., Ishiyama,A., Ui, H., Shiomi, K., Yamada, H. & Omura, S.: Potent antimalarial activity of polyether antibiotic, X-206. J. Antibiot., 54: 658-663, (2001)）に従って測定した。

　試験原虫の培養については、ＴｒａｇｅｒとＪｅｎｓｅｎの方法（Trager, W. and Jensen, J.: Human malaria parasites in continuous culture, Science, 193: 673-677, (1976)）を若干改変し、維持、継代を行ったものを用いた。すなわち、培養シャーレ内で、１０％ヒト血漿を添加したＲＰＭＩ１６４０培地と新鮮なヒト赤血球を用いて継代した原虫感染赤血球を希釈し（ヘマトクリット値：２～５％、原虫感染赤血球率：０．２５～１％)、３７℃にて３％Ｏ_２－４％ＣＯ_２－９３％Ｎ_２の混合ガス下で培養を行い、２～３日毎に培地交換と新鮮な赤血球を添加して連続培養を行った。

　薬剤感受性試験は、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓらの方法（Desjardins, R. E., Canfield, C. J., Haynes, D. E. and Chulay, J. D.: Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution technique. Antimicrob. Agents Chemother., 16: 710-718 (1979)）を改変して行った。具体的には、９６穴プレートの各ウェルに前培養した原虫浮遊液（ヘマトクリット値：２％、原虫感染赤血球率：０．５又は１％）１９０μＬと最終濃度１２．５～０．０００１μＭとなるような濃度段階希釈した被験化合物の溶液（５％ＤＭＳＯ溶液）１０μＬを添加し、混和後、前述の混合ガス下で７２時間培養を行った。

　原虫増殖の測定はＭａｋｌｅｒらの方法（Makler, M. T., Rise, J. M., Williams, J. A., Bancroft, J. E., Piper, R. C., Gibbins, B. L. and Hinrichs, D. J.: Parasite lactate dehydrogenase as an Assay for Plasmodium falciparum drug sensitivity, Am. J. Med. Hyg., 48: 739-741 (1993)）を改変し、Ｍａｌｓｔａｔ試薬（Ｆｌｏｗ社、米国）にて原虫の乳酸脱水素酵素（ｐ－ＬＤＨ）を比色定量する方法を用いた。

　すなわち、培養７２時間後に９６穴プレートを直接－２０℃下で１８時間凍結後、３７℃下で融解することにより、原虫感染赤血球を溶血させ、かつ原虫を破壊させて粗酵素液を調製した。新たな９６穴プレートの各ウェルにＭａｌｓｔａｔ試薬１００μＬと粗酵素液２０μＬを添加、混和し、１５分間室温にて反応後、ニトロブルーテトラゾリウム（nitroblue tetrazolium）２ｍｇ/ｍＬ：フェナジンエトサルフェート（phenazine ethosulfate）０．１ｍｇ/ｍＬ＝１：１溶液２０μＬを各ウェルに添加し、遮光条件下、室温にて２時間反応させた。

　反応により生じたブルーフォルマザン（blue formazan）生成物をマイクロプレートリーダー（Ｌａｂｏｓｙｓｔｅｍｓ社、フィンランド国）を用いて、測定波長６５５ｎｍでの吸光度を測定することにより、原虫の増殖の有無を比色定量した。化合物の５０％原虫増殖阻止濃度（ＩＣ_５０値）は化合物濃度作用曲線より求めた。

（評価結果）
　本発明の化合物は、ｉｎｖｉｔｒｏ抗マラリア活性試験において、強い抗マラリア活性を示した。本発明の代表化合物の培養熱帯熱マラリア原虫に対する抗マラリア活性を［表３－１］～［表３－８］に示す。抗マラリア活性は、ＩＣ_５０値が、０．１μＭ未満を＊＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊＊印、１μＭ以上１０μＭ未満を＊印で示した。また試験が未実施の場合はＮＴ（Not Tested）印で示した。

　本発明の化合物は、薬剤耐性株であるＫ１株および薬剤感受性のＦＣＲ３株に対して同程度の強い抗マラリア活性を示し、この結果は、本発明の化合物が、マラリア原虫類の増殖抑制に対して優れた有効性を有することを示している。

試験例２：ｉｎｖｉｖｏにおける抗マラリア活性試験
　本発明の化合物のネズミマラリア原虫P. berghei Ｎ株（薬剤感受性株）感染実験モデルに対するｉｎｖｉｖｏでの治療効果を前述の乙黒ら（２００１）の方法およびＰｅｔｅｒｓらの方法（Peters, W., Portus, J. H. and Robinson, B. L.: The chemotherapy of rodent malaria. XXII. The value of drug-resistant strains of P. berghei in Screening for blood schizonticidal activity. Ann. Trop. Med. Parasitol., 69: 155-171, (1975)）を若干改変して測定した。ネズミマラリア原虫P. berghei Ｎ株は、Ｄｒ．Ｗ．Ｐｅｔｅｒｓ（Northwick Park Institute for Medical Research, Meddlesex, 英国）より分与を受けた。
　供試動物としてはＩＣＲマウス(日本チャールス・リバー社)の雄、体重１８～２０ｇの一群３匹を用いた。ｉｎｖｉｖｏｐａｓｓａｇｅにて維持・継代した原虫を２×１０^６個の寄生虫感染赤血球を調整し、尾静脈接種にて感染させた。治療実験は１日間suppressive testで行った。感染日を０日目として、感染２時間後に被験化合物溶液（溶媒：３％ＤＭＳＯ／０．５％メチルセルロース４００溶液もしくは懸濁液）を腹腔内（ｉ.ｐ．）に１～３回投与し、４日目に尾静脈より血液塗末標本を作成し、原虫感染赤血球率（parasitaemia）を観察し、化合物非投与群の感染率より治療効果（阻害％）を判定した。有意差検定はＤｕｎｎｅｔｔ検定で行った。

　本発明の代表化合物のｉｎｖｉｖｏ抗マラリア活性を表４に示す。

　本発明の化合物は、ネズミマラリア原虫P. berghei Ｎ株感染実験モデルに対して、各々３または１０ｍｇ／ｋｇ単回または２回ｉ．ｐ．投与で薬剤無添加の対照群と比べ有意に原虫感染赤血球率の５０％抑制効果を示し、感染治療効果が認められた。この結果は、本発明の化合物の５０％有効投与量（ＥＤ_５０値）は３～１０ｍｇ／ｋg近辺と考えられ、マラリア原虫類の感染治療薬として低用量で優れた有効性を有することを示している。

　本発明の化合物は、ヒト感染性マラリア原虫類、例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫およびサルマラリア原虫の感染症の治療剤、予防剤および／または伝播阻止剤として有用である。さらに、クロロキンやファンシダールなどの既存の抗マラリア薬に耐性を示すマラリア原虫による感染症の治療、予防および伝播阻止においても有用である。また、マラリア原虫の増殖阻害剤として、実験用または研究用の試薬で使用することができる。

Claims

　下式（Ｉ）：

（式中、
　環Ａは、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３で置換されていてもよい、Ｎ原子を１個以上有する６員のヘテロアリール基であり；
　Ｚは、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；および
　Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基からなる群から選択される）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
　環Ａが、置換されていてもよい、Ｎ原子を１個有する６員のヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　環Ａが、置換されていてもよい、Ｎ原子を２個有する６員のヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　式：

が、

からなる群から選択されるヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、マラリア原虫類の感染症治療剤。