KR20190103148A - 항말라리아 활성을 가지는 신규 피리미딘 유도체 - Google Patents

항말라리아 활성을 가지는 신규 피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20190103148A
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마사토 이와츠키
아키 이시야마
레이 호카리
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Abstract

본 발명은, 식(I)로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 신규 2,4,6-치환 피리미딘 유도체를 제공한다:
Figure pct00119

(식 중, 환 A는, R1, R2 및 R3으로 치환되어 있어도 되는, N 원자를 1개 이상 가지는 6원의 헤테로아릴기이고; Z는, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이며; 및 R1, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 되는 페녹시기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 니트로기 및 하이드록시기로 이루어지는 군에서 선택됨).

Description

항말라리아 활성을 가지는 신규 피리미딘 유도체
본 발명은 신규 피리미딘 유도체, 보다 구체적으로는 2,4,6-치환 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 말라리아원충의 증식 억제 작용을 가지고 있으며, 따라서 말라리아원충의 감염증의 치료, 예방 및/또는 전파 저지에 유용할 수 있다.
말라리아는 열대부터 아열대에 널리 분포하는 원충 감염증이다. 사람에 기생하는 말라리아원충인 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum)에 의한 감염은 말라리아 감염자의 약 80%를 차지하고, 중증의 경우에는 죽음에 이르는 상당히 위험한 감염증이다. 또한, 최근의 지구규모에서의 온난화에 의해, 말라리아의 유행은 열대부터 아열대의 개발도상국뿐만 아니라 온대지역에 위치하는 선진국으로 확대되는 양상을 띠고 있다.
사람에 기생하는 말라리아원충에 대해서는, 1930년대~1960년대에 개발된 고전약이라 칭해지는 클로로퀸(chloroquine) 및 판시다(fansidar)(피리메타민과 설파독신의 합제)가 종래부터 이용되어 왔다. 그 후 1980년대 이후에 개발된 생약, 청호(Artemisia annua)의 유효성분인 아르테미시닌 유도체가 사용되고 있다.
그러나 클로로퀸 및/또는 판시다에 대한 약제 내성 말라리아원충과 이들 약제를 포함시킨 다제(多劑)에 대한 내성 말라리아원충이 출현하고 있다. 또한 후에 개발된 아르테미시닌 유도체에서도 내성 원충의 출현이 보고되고 있다.
그러한 기존의 약제에 대한 내성 원충의 출현에 대응해, 말라리아원충에 유효한 항말라리아 약의 개발이 세계적으로 시도되고 있다. 그러나 항말라리아 약의 개발에서는, 시험관 내(in vitro)에서 항말라리아 활성이 확인되어도 생체 내(in vivo)에서 그 활성을 확인할 수 없는 것이나 독성이 발견되는 것이 많아, 약제 내성주에 유효하면서 생체 내(in vivo)에서 항말라리아 활성을 갖는 약제는 거의 찾아볼 수 없다.
지금까지, 2,4,5-치환 피리미딘 유도체(비특허문헌 1 및 특허문헌 1)나 2,4,6-치환 피리미딘 유도체(비특허문헌 2)가 항말라리아 활성을 갖는 물질로서 보고되고 있지만, 본 발명의 화합물 구조를 가지는 화합물은 알려져 있지 않다.
국제공개공보 WO2015/165660 팸플릿
Shahul Hameed P. et al., Nat. Commun. 6:6715, 2015. Xianming Deng, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 4027-4031, 2010
본 발명은 기존의 항말라리아 약에 내성을 나타내는 말라리아원충에 대해서도 항말라리아 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의검토한 결과, 2,4,6-치환 피리미딘 유도체로서, 식(I)로 나타내는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염(이하, "본 발명의 화합물"이라 칭하기도 함)이 말라리아원충의 증식 억제 작용을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 의하면, 사람 감염성 말라리아원충, 예를 들면, 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum), 삼일열 말라리아원충(P. vivax), 사일열 말라리아원충(P. malariae), 난형 말라리아원충(P. ovale) 및 원숭이 말라리아원충(P. knowlesi)의 감염증을 치료, 예방 및/또는 전파 저지할 수 있다.
본 발명은 이하의 양태의 발명을 포함한다.
[1] 아래 식(I):
Figure pct00001
(식 중, 환 A는, R1, R2 및 R3으로 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 1개 이상 가지는 6원의 헤테로아릴기이고;
Z는, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이며; 및
R1, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 되는 페녹시기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 니트로기 및 하이드록시기로 이루어지는 군에서 선택됨)
으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[2] 상기 [1]에 있어서, 환 A가, 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 1개 가지는 6원의 헤테로아릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[3] 상기 [1]에 있어서, 환 A가, 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 2개 가지는 6원의 헤테로아릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[4] 상기 [1]에 있어서,
Figure pct00002
가,
Figure pct00003
으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[5] 아래 식(I):
(식 중, 환 A는, R1, R2 및 R3으로 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 1개 이상 가지는 6원의 헤테로아릴기이고;
Z가,
Figure pct00005
(여기서, R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, -C0-4알킬렌-CO-C1-6알킬기, -C1-4알킬렌-O-C1-6알킬기, -C1-4알킬렌-NH-C1-6알킬기, -C1-4알킬렌-NH-CO-C1-6알킬기, -C1-4알킬렌-NH-COO-C1-6알킬기, -C1-4알킬렌-N(동일하거나 다른 C1-6알킬)2, -C0-4알킬렌-COOH, -C0-4알킬렌-COO-C1-6알킬기, -C0-4알킬렌-CH=NH, -C0-4알킬렌-CH=N-C1-6알킬기, -C0-4알킬렌-SO2H, -C0-4알킬렌-SO2-C1-6알킬기, -C0-4알킬렌-(5원 혹은 6원의 헤테로시클로알킬기), -C0-4알킬렌-C6-10아릴기, 또는 -C0-4알킬렌-(5원 혹은 6원의 헤테로아릴기)(여기서, 알킬기, 알케닐기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 알킬렌기는, 각각 독립적으로, 치환 가능한 탄소 원자 상에서, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C3-8시클로알킬기, 하이드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기, C1-4아실기 및 C1-4아실아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨)이거나,
또는, R4 및 R5는, 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 3~12원의 헤테로시클로알킬기 또는 5~6원의 헤테로아릴기를 형성하며;
R6은, 수소 원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C3-8시클로알킬기, C3-8헤테로시클로알킬기 또는 C6-10아릴기(여기서 각 기는, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C3-8시클로알킬기, 하이드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬-아미노기, 카르복실기, C1-4아실기 및 C1-4아실아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨)
이고; 및
R1, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬-아미노기, 니트로기, 하이드록시기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬옥시기, 3~6원의 헤테로시클로알킬기, 3~6원의 헤테로시클로알킬옥시기, 페녹시기 및 C1-4아실아미노기(여기서 각 기는, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C3-6시클로알킬기, 페닐기, 하이드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬-아미노기, 카르복실기, C1-4아실기, C1-4아실아미노기 및 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택됨)
으로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[6] 상기 [1]~[5] 중 어느 하나에 있어서, Z가, 아미노기, C1-6알콕시기, 및
Figure pct00006
으로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 각 기는, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, 하이드록시기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬-아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬기, 페닐기, 벤질기 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[7] [4]~[6] 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00007
가,
Figure pct00008
이고,
R1, R2 및 R3 중 2개의 치환기가 수소 원자이며, 그 나머지가, 2-,4-,5- 또는 6- 위치에서 피리딘에 결합하고, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬옥시기, 3~6원의 헤테로시클로-알킬옥시기 및 페녹시기에서 선택되며, 여기서, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬옥시기, 3~6원의 헤테로시클로알킬옥시기 및 페녹시기는, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C1-6알콕시기, 페닐기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기 혹은 디-C1-6알킬아미노기 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[8] [4]~[6] 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00009
가,
Figure pct00010
이고,
R1, R2 및 R3 중 하나가 수소 원자이며, 그 나머지가, 4- 및 6-, 또는 5- 및 6- 위치에서 피리딘 환에 결합하고, C1-6알킬기 및 C3-6시클로알킬기에서 선택되며, 여기서, C1-6알킬기 및 C3-6시클로알킬기는, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기 혹은 디-C1-6알킬아미노기 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[9] [4]~[6] 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00011
가,
Figure pct00012
이고,
R1, R2 및 R3 중 2개가 수소 원자이며, 그 나머지가, 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에서 피리딘 환에 결합하고, 할로겐 원자, C1-6알킬기, 니트로기, C1-6알콕시기 또는 C3-6시클로알킬기이며, 여기서, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및 C3-6시클로알킬기는, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-6알콕시기, 아미노기 및 모노-C1-6알킬아미노기 혹은 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기 및 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[10] [4]~[6] 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00013
가,
Figure pct00014
이고,
R1, R2 및 R3이, 각각 독립적으로, 4-, 5- 및 6- 위치에서 피리딘 환에 결합하고, 할로겐 원자, C1-6알킬기 및 C3-6시클로알킬기로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서, C1-6알킬기 및 C3-6시클로알킬기는, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬아미노기 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[11] [4]~[6] 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00015
가,
Figure pct00016
이고,
R1, R2 및 R3이 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[12] [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
[13] [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 말라리아원충의 감염증 치료를 위한 치료제.
[14] 말라리아원충의 감염증의 치료가 필요한 환자에게, [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 말라리아원충의 감염증의 치료 방법.
[15] 말라리아원충의 감염증의 치료에 사용하는, [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[16] 말라리아원충의 감염증의 치료제를 제조하기 위한, [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[17] [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 말라리아원충의 증식 저해제.
[18] [1]~[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 말라리아원충의 증식 저해 방법.
본 발명의 화합물은, 말라리아원충의 증식 억제 작용을 가지고 있고, 말라리아원충의 감염증의 신규 치료제, 예방제 및/또는 전파 저지제로서 유용하다. 또한, 클로로퀸 및 설파독신/피리메타민(판시다)과 같은 기존의 항말라리아 약에 내성을 나타내는 말라리아원충 감염증을 치료하기 위한 치료제, 예방제 및/또는 전파 저지제로서도 유용하다. 더욱이, 말라리아원충의 증식 저해제로서 실험용 또는 연구용 시약으로 유용할 수 있다.
본 명세서에서의 용어에 대해 이하에 설명한다.
"할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. 그 중에서도 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 및/또는 브롬 원자이다.
"알킬" 또는 "알킬렌"이란, 소정 수의 탄소 원자를 가지는 직쇄상 또는 분기상의, 각각 1가 또는 2가의 포화 탄화수소기를 의미한다. 이들은, 치환 가능한 위치에서, 필요에 따라 본 명세서에 포함되는 1개 이상의 치환기(들)로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 알킬의 예로는 C1-6알킬, C1-4알킬, 및 저급 알킬을 포함할 수 있다. 예를 들면, "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 알킬을 의미하고, "저급 알킬"이란, 1 내지 4개의 탄소 원자(들)를 갖는 알킬을 의미한다. "C0알킬렌"은 단일 결합을 의미하고, "C1-4알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자(들)를 갖는 2가의 치환기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌 등을 의미한다. 알킬의 비제한적인 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실 등을 포함한다.
"알케닐"이란, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 소정 수의 탄소 원자를 가지는 직쇄상 또는 분기상의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 이들은, 치환 가능한 위치에서, 필요에 따라 본 명세서에 포함되는 1개 이상의 치환기(들)로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 알케닐의 예로는 C2-6알케닐 또는 C2-4알케닐을 포함한다. 예를 들면, "C2-6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 의미한다. 알케닐의 비제한적인 예로는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
"할로알킬"이란, 1개 이상의 수소 원자(들)가 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는, 소정 수의 탄소 원자(들)를 가지는 상기에 정의된 알킬기를 의미한다. 예를 들면, "C1-6할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 할로알킬을 나타낸다. 치환되어 있는 수소 원자의 수의 범위는, 1개부터 최대 친(親)알킬기에 존재하는 수소 원자의 총 개수까지일 수 있다. 알킬이 2개 이상의 할로겐 원자로 치환되는 경우, 동일하거나 다른 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다. 할로알킬의 비제한적인 예로는, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"이란, 소정 수의 탄소 원자를 가지는 상기에 정의된 알킬이 결합해 있는 하이드록시를 의미한다. 이 알킬 모이어티는 본 발명에 포함되는 1개 이상의 치환기(들)로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 하이드록시알킬의 예로는, C1-6하이드록시알킬 및 C1-4하이드록시알킬을 포함한다. 예를 들면, "C1-6하이드록시알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 하이드록시알킬을 의미한다. 하이드록시알킬의 비제한적인 예로는, 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸 등을 포함한다.
"알콕시"란, 소정 수의 탄소 원자를 가지는 상기에 정의된 알킬이 산소 원자를 통해 결합해 있는 기를 의미한다. 이 알킬 모이어티는 본 발명에 포함되는 1개 이상의 치환기(들)로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 알콕시의 예로는, C1-6알콕시 및 C1-4알콕시를 포함한다. 예를 들면, "C1-6알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 알콕시(-O-C1-6알킬)를 의미한다. 알콕시의 비제한적인 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
"할로알콕시"란, 1개 이상의 수소 원자(들)가 할로겐 원자(들)에 의해 치환되어 있는, 소정 수의 탄소 원자를 가지는 상기에 정의된 알콕시를 의미한다. 예를 들면, "C1-6할로알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 할로알콕시를 의미한다. 치환되어 있는 수소 원자의 수의 범위는, 1개부터 최대 친알킬기에 존재하는 수소 원자의 총 개수까지일 수 있다. 2개 이상의 할로겐 원자가 치환되는 경우, 알콕시는 동일하거나 다른 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다. 할로알콕시의 비제한적인 예로는, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 등을 포함한다.
"시클로알킬"이란, 3개 이상의 탄소 원자를 가지는 단환식 또는 다환식 포화 탄화수소기를 의미하며, 이들은, 치환 가능한 위치에서, 필요에 따라 본 발명에 포함되는 치환기로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 시클로알킬의 예로는, C3-10시클로알킬, C3-8시클로알킬, C3-6시클로알킬을 포함한다. 예를 들면, "C3-8시클로알킬"이란, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 시클로알킬의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 포함하지만, 이 예들로 한정되지는 않는다. 다환식 포화 탄화수소의 예로는 2환식 포화 탄화수소 및 3환식 포화 탄화수소를 포함하고, 데카하이드로나프탈렌, 비시클로[2.1.0]펜탄, 트리시클로[3.2.1.02,7]옥탄 등을 예시로 들 수 있다.
"헤테로시클로알킬"이란, 환탄소의 적어도 1개가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자로 치환되어 있는, 상기에 정의된 시클로알킬을 의미하며, 이들은, 치환 가능한 위치(들)에서, 필요에 따라 본 발명에 포함되는 1개 이상의 치환기(들)로 치환되어 있어도 된다. 또한, 질소 및/또는 황 원자는, 필요에 따라 산화되어도 되고, 질소 원자는 필요에 따라 4급화되어도 된다. 2환식 헤테로시클로알킬에서, 축합환 중 하나는 탄소 원자만을 함유하고 있어도 되고, 포화, 부분적 포화, 및/또는 불포화 환이 포함되어도 된다. 바람직한 헤테로시클로알킬의 예로는, 3~10원의 헤테로시클로알킬, 3~8원의 헤테로시클로알킬, 3~6원의 헤테로시클로알킬 등을 포함한다. 예를 들면, "3~8원의 헤테로시클로알킬"이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 함유하는 3~8원의 시클로알킬을 나타낸다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 옥사졸리디논, 2-아자스피로[4.4]노난, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸, 헥사하이드로시클로펜타[c]피롤, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 테트라하이드로-2H-[1.4]디옥시노[2,3-c]피롤 등을 포함한다.
"아릴"이란, 방향족 환 상의 1개의 수소 원자가 제외된, 6개 이상의 탄소 원자를 가지는 단환 또는 2환의 방향족 탄화수소기를 의미하며, 이들은, 치환 가능한 위치(들)에서, 필요에 따라 본 발명에 포함되는 1개 이상의 치환기(들)로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 아릴의 비제한적인 예로는 C6-10아릴을 포함한다. 아릴의 예로, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 함유하는, 단환 또는 2환의 방향족 복소환기를 의미하며, 이들은, 치환 가능한 위치(들)에서, 필요에 따라 본 발명에 포함되는 1개 이상의 치환기(들)로 치환되어 있어도 된다. 바람직한 헤테로아릴의 예로는, 3~10원의 헤테로아릴, 3~6원의 헤테로아릴, 5~6원의 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들면, "5~6원의 헤테로아릴"은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 함유하는, 5~6원의 단환식 복소환기를 의미한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 인돌, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등을 포함한다.
"아실"이란, 수소 원자, 또는 상기에 정의된 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 결합해 있는 카르보닐기(-C(=O))를 의미한다. 바람직한 아실의 예로는, C1-7아실 및 C1-4아실을 포함한다. 예를 들면, "C1-4아실"이란, 1 내지 3개의 탄소 원자(들)를 갖는 알킬기가 결합해 있는 카르보닐기를 의미한다. 아실의 비제한적인 예로는, 포르밀, 아세틸, 프로판오일, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 시클로펜탄카르보닐, 벤조일 등을 포함한다.
"아실아미노"란, 상기에 정의된 아실기가 결합해 있는 아미노기를 의미하며, 바람직한 아실아미노의 예로는 C1-7아실아미노, C1-4아실아미노를 포함한다. 예를 들면, "C1-4아실아미노"란, 1 내지 4개의 탄소 원자(들)를 갖는 아실이 결합해 있는 아미노기를 의미한다. 아실아미노의 비제한적인 예로는, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 등을 포함한다.
"모노- 혹은 디-C1-6알킬아미노"란, 1개 또는 2개의 수소 원자(들)가 상기에 정의된 C1-6알킬에 의해 치환되어 있는 아미노기를 의미하며, 2개의 알킬기에 의해 치환되는 경우는 동일하거나 다른 알킬기로 치환되어 있어도 된다. 모노- 혹은 디-C1-6알킬아미노의 비제한적인 예로는, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"이란, 상기에 정의된 알콕시가 결합해 있는 카르보닐기를 의미한다. 바람직한 알콕시카르보닐의 예로는 C1-6알콕시카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐을 포함한다. 예를 들면, "C1-6알콕시카르보닐"이란, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기가 결합해 있는 카르보닐기를 의미한다. 알콕시카르보닐의 비제한적인 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐 등을 포함한다.
"치환되어 있어도 된다"란, 치환 가능한 위치에서 치환되어 있지 않은 경우(무치환)와 치환되어 있는 경우를 포함한다. "무치환"이란, 치환 가능한 모든 위치가 수소 원자인 것을 의미한다. 치환되어 있는 경우는, 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 그 치환기는 각각 서로 동일하여도 되고 달라도 된다. 치환기의 예로는, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 하이드록시기, 모노- 혹은 디-알킬아미노기, 카르바모일기, 카르복실기, 모르폴리닐기, 포르밀기, 아세틸기, 메실기, 벤조일기, 아실아미노기, 벤질기, 아릴기, 헤테로아릴기 등을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"이란, 본 발명의 식(I)의 화합물과 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 형성되는 염을 의미한다. 본 발명의 식(I)의 화합물이 아미노기와 같은 염기성 관능기를 가지는 경우, 다양한 산과 염을 형성할 수 있다. 산부가염의 예로는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 과염소산염 및 인산염 등과 같은 무기산염, 옥살산염, 말론산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 구연산염, 주석산염, 안식향산염, 트리플루오로아세트산염, 아세트산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 트리플루오로메탄설폰산염 등과 같은 유기산염, 및 글루탐산염 및 아스파르트산염 등과 같은 산성 아미노산염을 포함한다.
본 발명의 식(I)의 화합물이 산성 관능기를 가지는 경우, 다양한 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기부가염의 예로는, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염, 저급 알킬아민염 및 저급 알코올아민염과 같은 유기아민염, 리신염, 아르기닌염 및 오르니틴염과 같은 염기성 아미노산염, 및 암모늄염을 포함한다.
이들 염은 본 발명의 식(I)의 화합물을 산 또는 염기와 혼합한 후, 재결정 등과 같은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 분자 내 염, 수화물 및 용매화물의 형태로 존재하기도 하므로, 이들 분자 내 염, 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명에 포함된다. 용매화물의 예로로는 에탄올 용매화물을 포함한다.
"치료"란, 포유 동물, 특히 사람에서의 말라리아원충으로 인한 감염증의 치유 및/또는 개선을 의미한다. 예를 들면, (a) 말라리아원충으로 인한 감염증을 예방하는 것; (b) 말라리아원충으로 인한 감염증의 전파를 저지하는 것; 및 (c) 말라리아원충으로 인한 감염증을 완화 및/또는 경감하는 것이 포함된다.
"환자"란, 사람 및 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 말 등을 의미하며, 그 중에서도 사람이 바람직하다.
"치료적 유효량"이란, 미(未)치료 환자와 비교하여, 질환, 장애 및/또는 부작용의 개선, 치유, 예방 및/또는 경감을 초래하는 양, 혹은 질환 및/또는 장애의 진행 속도의 지연을 초래하는 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리적 기능을 촉진하는 데에 유효한 양도 포함한다. 본 발명의 식(I)의 화합물의 유효량을, 화합물 원체(原體)로서 투여하는 것이 가능하다. 특별히 한정하는 것은 아니지만, 통상, 식(I)로 나타내는 화합물로서, 1일당 약 1~1000㎎/㎏(체중)의 범위가 유효하다.
이러한 유효량의 예로는, 본 발명의 화합물 단독의 양, 본 발명의 화합물의 조합의 양 및 다른 항말라리아 제제(들)와 조합한 본 발명의 화합물의 양을 포함한다.
환 A의 바람직한 양태는 R1, R2 및 R3으로 치환되어 있어도 되는, 질소 원자(들)를 1개 이상 가지는 6원의 헤테로아릴기이다. 환 A의 보다 구체적인 양태는,
Figure pct00017
로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴기이다.
Z의 바람직한 양태는 아미노기, C1-6알콕시기,
Figure pct00018
로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며, 각 기는, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, 하이드록시기, C1-6하이드록시알킬기, C1-6알콕시기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬기, 페닐기, 벤질기 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
R1~R3의 바람직한 양태는, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C1-6알킬, C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬옥시기, 3~6원의 헤테로시클로알킬옥시기 또는 페녹시기이며, 여기서, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬기, C3-6시클로알킬옥시기, 3~6원의 헤테로시클로알킬옥시기 및 페녹시기는, 각각 독립적으로, 치환 가능한 위치에서, 할로겐 원자, 하이드록시기, 아미노기, 모노- 혹은 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C1-6알콕시기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기 또는 동일하거나 다른 2개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다. R1~R3의 보다 바람직한 양태는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 하이드록시기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 2-(피롤리딘-1-일)에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 네오펜틸옥시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기, 2-(디메틸아미노)에톡시기, 알릴옥시기, 2-메톡시에톡시기, 2-(tert-부톡시)에톡시기, 2-모르폴리노에톡시기, 2-하이드록시에톡시기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 시클로부톡시기, 시클로헥실옥시기, (1-메틸피페리딘-4-일)옥시기, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시기 또는 페녹시기이다.
본 발명의 식(I)의 화합물 또는 중간체는, 당업자에게 알려진 방법으로 분리, 정제할 수 있다. 예를 들면, 추출, 분배, 재침전, 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 칼럼 크로마토그래피 혹은 분취 액체 크로마토그래피) 및 재결정 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물은, 1개 이상의 비대칭탄소(들)를 가지는 경우가 있고, 또는 기하이성체나 축방향 분자비대칭성(chirality)을 포함하고, 수 종의 광학이성체 또는 입체이성체로 제공되는 경우가 있다. 이들 광학이성체 또는 입체이성체, 그들의 혼합물 및 라세미화합물(racemate)은 본 발명의 식(I)의 화합물에 포함된다.
본 발명의 식(I)의 화합물은, 예를 들면, 치환기의 구조에 따라 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 명세서에서 단일 이성체의 하나의 화학구조만으로 기재하는 경우가 있는데, 본 발명은 모든 가능한 이성체(기하이성체, 광학이성체, 호변이성체 등) 및 이성체 단체(單體)를 포함하고, 이성체들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명의 식(I)의 화합물 중, 하나 이상의 1H를 2H(D)로 대체한 중수소 화합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 결정다형을 가지는 경우가 있고, 그 결정다형도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 이하에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 식 중 정의된 기가 기재된 조건 하에서 변화되거나, 또는 화학 반응에 적합하지 않은 경우, 원하는 생성물을 유기합성화학에서 통상 이용되는 방법, 예를 들면, 관능기의 보호 및 탈보호(문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999])를 사용하여 용이하게 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 약어 및 기호의 의미는 다음과 같다.
THF: 테트라하이드로퓨란
NMP: N-메틸피롤리돈
2-PrOH: 2-프로판올
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸설폭시드
DMF: 디메틸포름아미드
TEA: 트리에틸아민
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
CHCl3: 클로로포름
CDCl3: 중클로로포름
DCM: 디클로로메탄
RuPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
BrettPhos: 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
[본 발명의 식(I)의 화합물의 제조법]
본 발명의 식(I)의 화합물은 예를 들면 스킴 1에 의해 제조할 수 있다.
[스킴 1]
Figure pct00019
(식 중, 환 A, R1, R2, R3 및 Z는 상기와 동일한 의미임).
화합물(I)은, 클로로화합물(II)과 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민을 반응시켜, Buchwald/Hartwig형 반응과 같은 크로스커플링 반응의 조건 하에 제조할 수 있다. 구체적으로, 톨루엔, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중, Pd(dba)2와 같은 팔라듐 촉매, 나트륨tert-부톡시드, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 염기, 및 RuPhos, BrettPhos, Xantphos와 같은 리간드를 사용하여 반응을 실시한다. 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민은 클로로화합물(II)과 비교하여 당량 또는 과량을 사용하는 것이 바람직하고, 1당량에서 10당량이 더 바람직하다. 생성물은 0℃부터 200℃ 사이에서 수 분간에서 수일 간, 바람직하게는 20℃부터 150℃ 사이에서, 1시간에서 36시간 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 또한, 마이크로웨이브 합성 장치를 이용하여, 예를 들면 60℃부터 150℃의 온도조건 하에서, 수 분에서 수 시간 반응시킴으로써 생성물을 합성할 수 있다.
스킴 1에서 출발 물질로서 사용되는 클로로화합물(II)은 예를 들면 스킴 2에 따라 제조할 수 있다:
[스킴 2]
Figure pct00020
(식 중, 환 A, R1, R2, R3 및 Z는 상기와 동일한 의미임).
클로로화합물(II)은, 디클로로화합물(III)과 0.8~5몰당량, 바람직하게는 0.8~1몰당량의 화합물(IV)을 용매 중, 가열 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라 반응에 염산과 같은 산 촉매, 혹은 염기를 첨가할 수 있고, 용매는 반응에 불활성인 것이라면 어느 것이어도 되나, 극성 용매, 예를 들면 DMF나 THF가 바람직하다. 화합물(IV)가 액체이면서 반응점이 알코올성 수산기인 경우는 화합물(IV) 자체를 용매로 사용할 수도 있다. 반응은 실온~용매의 환류 조건 하에서 3~24시간 동안 반응 혼합물을 교반함으로써 실시할 수 있다.
스킴 2의 원료의 하나인 화합물(IV)은 시판품이거나, 또는 공지의 방법 혹은 그에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
디클로로화합물(III)은 예를 들면 스킴 3에 따라 제조할 수 있다:
[스킴 3]
Figure pct00021
(식 중, 환 A, R1, R2 및 R3은 상기와 동일한 의미임).
디클로로화합물(III)은 4,6-디클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(V)과 아민(VI)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 구체적으로, 디클로로화합물(III)은, 4,6-디클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(V)과 0.5~5몰당량, 바람직하게는 1.2~2.0몰당량의 아민(VI)을 용매 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 필요에 따라 반응에 염산과 같은 산 촉매, 혹은 염기를 첨가할 수 있고, 용매는 반응이 불활성인 것이라면 어느 것이어도 되나, 극성 용매, 예를 들면 THF 또는 디옥산이 바람직하다. 반응은 -78℃~용매의 환류 조건 하에서, 1~24시간 동안 반응시킴으로써, 바람직하게는 -78~-70℃에서 0.5~2시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
스킴 3의 출발 물질의 하나인 아민(VI)은 시판품으로, 또는 공지의 방법 혹은 그에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
디클로로화합물(III)은, 또한 스킴 3의 4,6-디클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(V) 대신에 2,4,6-트리클로로피리미딘을 사용하여, 동일한 방식으로 반응시켜 제조할 수 있다.
스킴 1의 출발 물질로 사용되는 클로로화합물(II)은 예를 들면 스킴 4에 따라서도 제조할 수 있다.
[스킴 4]
Figure pct00022
(식 중, 환 A, R1, R2, R3 및 Z는 상기와 동일한 의미임).
클로로화합물(II)은 화합물(VII)과 아민(VI)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 구체적으로, 클로로화합물(II)은 화합물(VII)과 0.5~2몰당량, 바람직하게는 0.8~1.5몰당량의 아민(VI)을 용매 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 필요에 따라 반응에 염산과 같은 산 촉매, 혹은 염기를 첨가할 수 있고, 용매는 반응이 불활성인 것이라면 어느 것이어도 되나, 극성 용매, 바람직하게는 EtOH 또는 2-PrOH와 같은 알코올 용매, 혹은 디옥산 또는 THF를 사용할 수 있다. 반응은 -40℃~용매의 환류 조건 하에서 1~24시간 동안 반응시킴으로써, 바람직하게는 실온~용매의 환류 조건 하 1~16시간 동안 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
스킴 4의 출발 물질로 사용되는 화합물(VII)은 시판품으로, 또는 공지의 방법 혹은 그에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 상기의 방법을 적절히 조합하고, 유기합성화학에서 통상 이용되는 방법(예를 들면, 아미노기의 알킬화 반응, 알킬티오기를 설폭시드기 혹은 설폰기로 산화하는 반응, 알콕시기를 하이드록실기로, 혹은 그 반대로 변환하는 반응)을 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 관능기를 가지는 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
[본 발명의 화합물의 용도]
본 발명의 화합물(I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 경구 투여, 비경구 투여 또는 국소적 투여에 적합한 종래의 약학 제제(약학 조성물)의 형태로 조제할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 정제, 과립, 분말, 캡슐과 같은 고형제; 및 시럽과 같은 액체 제제를 포함한다. 이들 제제는 종래의 방법에 의해 조제할 수 있다. 고형제는, 종래의 약학적 담체, 예를 들면, 락토오스; 옥수수 전분과 같은 전분; 미(微)결정성 셀룰로오스와 같은 결정 셀룰로오스; 및 하이드록시프로필셀룰로오스, 칼슘카르복시메틸셀룰로오스; 탤크 및 스테아르산마그네슘을 사용함으로써 조제할 수 있다. 캡슐은, 이와 같이 조제한 과립 또는 분말을 캡슐에 쌈으로써 조제할 수 있다. 시럽은, 자당 및 카르복시메틸셀룰로오스 등을 함유하는 수용액 중에서, 본 발명의 화합물(I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 용해 또는 현탁함으로써 조제할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 링거 주입과 같은 주입물을 포함한다. 주입 제제도 또한 종래의 방법에 의해 조제할 수 있고, 등장화제(예를 들면, 만니톨, 염화나트륨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 자일리톨, 프룩토오스, 말토오스, 마노스), 안정화제(예를 들면, 아황산나트륨, 알부민), 및 방부제(예를 들면, 벤질알코올, p-옥시안식향산메틸) 안에 적절히 집어 넣을 수 있다.
본 발명의 화합물(I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중 및 투약 형태에 따라 변화시킬 수 있는데, 통상은 성인에게 있어 1일당 1㎎~1,000㎎의 범위이다. 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구 경로 또는 비경구 경로에 의해, 1회, 또는 2회 혹은 3회로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은, 클로로퀸 및 설파독신/피리메타민(판시다)과 같은 기존의 항말라리아제에 내성을 나타내는 말라리아원충으로 인한 감염증의 치료, 예방 및/또는 전파 저지로서도 유용하다. 또한, 말라리아원충의 증식 저해를 위해, 실험용, 연구용 시약으로 유용하다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예 등을 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명하겠지만, 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
화합물의 동정(同定)은 수소핵 자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 및 매스 스펙트럼(MS)에 의해 실시하였다. 1H-NMR은 특별히 지시가 없는 한은 400㎒로 측정된 것이며, 또한 화합물 및 측정 조건에 따라서는 교환성 수소가 명료하게 관측되지 않는 경우가 있다. "br."은 폭이 넓은 시그널(브로드)의 약어이다.
HPLC 분취 크로마토그래피는 시판의 ODS 칼럼을 이용하고, 특별히 기재가 없는 한, 물/메탄올(포름산을 포함함)을 용출액으로 하여 구배(gradient) 모드로 실시하였다.
참고예 1
4-클로로-N-(6-에톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00023
(제1 공정)
5-아미노-2-에톡시피리딘(0.5g, 3.6m㏖)의 THF 용액(5㎖)을 -78℃로 냉각한 뒤, 이에 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액(2M, 3㎖, 6.0m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 용액에 4,6-디클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(0.548g, 2.4m㏖)의 THF 용액(5㎖)을 첨가하고, 전체 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소실을 확인한 뒤, 아세트산과 물을 첨가하고, 50% 아세트산에틸/헥산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 4,6-디클로로-N-(6-에톡시피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(0.325g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.25 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 2.9, 8.8 ㎐, 1H), 7.00 (br. s, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 285.1 [M+H]+.
(제2　공정)
4,6-디클로로-N-(6-에톡시피리딘-3-일)피리미딘-2-아민(0.325g, 1.14m㏖)의 DMF 용액(5㎖)을 0℃로 냉각하고, 탄산수소나트륨(0.191g, 2.28m㏖)과 모르폴린(0.092g, 1.05m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 출발 물질의 소실을 확인한 뒤, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 표기 화합물(0.28g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.36 (br. s, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 2.7, 9.1㎐, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 8H), 1.29 (t, J = 6.9 ㎐, 3H); LCMS(m/z) 336.2 [M+H]+.
참고예 2
4-클로로-6-모르폴리노-N-(피리딘-4-일)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00024
4-(2,6-디클로로-4-피리미딜)모르폴린(1.0g, 4.27m㏖) 및 4-아미노피리딘(0.321g, 3.41m㏖)의 이소프로판올 용액(10㎖)에 농염산을 촉매량 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 석출한 고체를 여과 추출하고, 이소프로판올, 메탄올, 및 아세트산에틸로 순서대로 세정하고, 백색의 조(粗)생성물을 얻었다. 얻어진 고체를 10% MeOH/DCM에 녹이고, 물로 세정하였다. 얻어진 수성 층을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, TEA/MeOH/DCM)로 정제하고, 표기 화합물(0.8g)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ(ppm): 9.22 - 9.18 (m, 2H), 7.20 - 6.88 (m, 4H), 3.75 - 3.65 (m, 8H); LCMS(m/z) 292.4 [M+H]+.
실시예 7
N2-(6-에톡시피리딘-3-일)-N4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-6-모르폴리노피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00025
참고예 1의 화합물(0.2g, 0.598m㏖), 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(0.119g, 0.898m㏖), 및 나트륨tert-부톡시드(0.115g, 1.19m㏖)의 디옥산 용액(7㎖)을 탈기(脫氣)하고, Brettphos palladacycle G1(0.048g, 0.05m㏖)과 Ruphos(0.028g, 0.05m㏖)를 첨가하였다. 반응 용액을 5분간 질소를 불어 넣어 더 탈기하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여, 110℃에서 30분간 반응을 지속시켰다. 출발 물질의 소실을 확인한 뒤, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 또한 10% MeOH/DCM으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, MeOH/DCM)로 정제하고, 표기 화합물(0.05g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.16 (s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 2H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 433.3 [M+H]+.
실시예 1~6 및 8~222
이하의 실시예 화합물 [표 1-1]~[표 1-40]은, 각각 적절한 출발 물질(이 물질들은 시판 원료로부터 얻어지거나, 문헌의 공정 또는 당업자에게 알려진 문헌의 공정의 변형에 의해 제조됨)를 사용하고, 상술의 실시예 7에 기재된 방법에 따라, 또는 상기 방법을 필요에 따라 유기합성화학에서 알려진 통상 이용되는 방법을 적절히 조합하여 제조하였다.
각각의 화합물의 물리화학 데이터를 이하 [표 2-1]~[표 2-41]에 나타냈다.
[표 1-1]
Figure pct00026
[표 1-2]
Figure pct00027
[표 1-3]
Figure pct00028
[표 1-4]
Figure pct00029
[표 1-5]
Figure pct00030
[표 1-6]
Figure pct00031
[표 1-7]
Figure pct00032
[표 1-8]
Figure pct00033
[표 1-9]
Figure pct00034
[표 1-10]
Figure pct00035
[표 1-11]
Figure pct00036
[표 1-12]
Figure pct00037
[표 1-13]
Figure pct00038
[표 1-14]
Figure pct00039
[표 1-15]
Figure pct00040
[표 1-16]
Figure pct00041
[표 1-17]
Figure pct00042
[표 1-18]
Figure pct00043
[표 1-19]
Figure pct00044
[표 1-20]
Figure pct00045
[표 1-21]
Figure pct00046
[표 1-22]
Figure pct00047
[표 1-23]
Figure pct00048
[표 1-24]
Figure pct00049
[표 1-25]
Figure pct00050
[표 1-26]
Figure pct00051
[표 1-27]
Figure pct00052
[표 1-28]
Figure pct00053
[표 1-29]
Figure pct00054
[표 1-30]
Figure pct00055
[표 1-31]
Figure pct00056
[표 1-32]
Figure pct00057
[표 1-33]
Figure pct00058
[표 1-34]
Figure pct00059
[표 1-35]
Figure pct00060
[표 1-36]
Figure pct00061
[표 1-37]
Figure pct00062
[표 1-38]
Figure pct00063
[표 1-39]
Figure pct00064
[표 1-40]
Figure pct00065
[표 2-1]
Figure pct00066
[표 2-2]
Figure pct00067
[표 2-3]
Figure pct00068
[표 2-4]
Figure pct00069
[표 2-5]
Figure pct00070
[표 2-6]
Figure pct00071
[표 2-7]
Figure pct00072
[표 2-8]
Figure pct00073
[표 2-9]
Figure pct00074
[표 2-10]
Figure pct00075
[표 2-11]
Figure pct00076
[표 2-12]
Figure pct00077
[표 2-13]
Figure pct00078
[표 2-14]
Figure pct00079
[표 2-15]
Figure pct00080
[표 2-16]
Figure pct00081
[표 2-17]
Figure pct00082
[표 2-18]
Figure pct00083
[표 2-19]
Figure pct00084
[표 2-20]
Figure pct00085
[표 2-21]
Figure pct00086
[표 2-22]
Figure pct00087
[표 2-23]
Figure pct00088
[표 2-24]
Figure pct00089
[표 2-25]
Figure pct00090
[표 2-26]
Figure pct00091
[표 2-27]
Figure pct00092
[표 2-28]
Figure pct00093
[표 2-29]
Figure pct00094
[표 2-30]
Figure pct00095
[표 2-31]
Figure pct00096
[표 2-32]
Figure pct00097
[표 2-33]
Figure pct00098
[표 2-34]
Figure pct00099
[표 2-35]
Figure pct00100
[표 2-36]
Figure pct00101
[표 2-37]
Figure pct00102
[표 2-38]
Figure pct00103
[표 2-39]
Figure pct00104
[표 2-40]
Figure pct00105
[표 2-41]
Figure pct00106
시험예 1: 시험관 내( in vitro )에서의 항말라리아 활성 시험
본 발명의 화합물의 항말라리아 활성의 평가는, 도쿄대학대학원 의학계연구과의 키타키요시 교수로부터 분여된, 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum)의 약제 내성주인 K1주 및 약제 감수성주인 FCR3주를 이용하여, 이들 말라리아원충에 대한 화합물의 시험관 내(in vitro)에서의 항말라리아 활성을 오토구로 등의 방법(문헌[Otoguro, K., Kohana, A., Manabe, C., Ishiyama, A., Ui, H., Shiomi, K., Yamada, H.& Omura, S.: Potent antimalarial activity of polyether antibiotic, X-206. J. Antibiot., 54: 658-663, (2001)])에 따라 측정하였다.
시험 원충의 배양에 대해서는, Trager와 Jensen의 방법(문헌[Trager, W. and Jensen, J.: Human malaria parasites in continuous culture, Science, 193: 673-677, (1976)])을 약간 개변하고, 유지, 계대를 실시한 것을 사용하였다. 보다 구체적으로는, 배양 샬레 내에서, 10% 사람 혈장을 첨가한 RPMI1640 배지와 신선한 사람 적혈구를 사용하여 계대한 원충 감염 적혈구를 희석하고(헤마토크리트값: 2~5%, 원충 감염 적혈구율: 0.25∼1%), 37℃에서 3% O2-4% CO2-93% N2의 혼합 가스 하에서 배양을 실시하고, 2~3일 간격으로 배지를 교환하고 신선한 적혈구를 첨가하면서 연속 배양을 실시하였다.
약제 감수성 시험은 Desjardins 등의 방법(문헌[Desjardins, R. E., Canfield, C. J., Haynes, D. E. and Chulay, J. D.: Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution technique. Antimicrob. Agents Chemother., 16: 710-718 (1979)])을 개변하여 실시하였다. 보다 구체적으로는, 96웰 플레이트의 각 웰에 전(前)배양한 원충 부유액(헤마토크리트값: 2%, 원충 감염 적혈구율: 0.5 또는 1%) 190㎕와 최종 농도 12.5~0.0001μM이 되도록 농도 단계 희석한 피험 화합물의 용액(5% DMSO 용액) 10㎕를 넣고, 혼화 후, 전술한 혼합 가스 하에서 72시간 동안 배양하였다.
원충 증식의 측정은 Makler의 방법(문헌[Makler, M. T., Rise, J. M., Williams, J. A., Bancroft, J. E., Piper, R. C., Gibbins, B. L. and Hinrichs, D. J.: Parasite lactate dehydrogenase as an Assay for Plasmodium falciparum drug sensitivity, Am. J. Med. Hyg., 48: 739-741 (1993)])을 개변하고, Malstat 시약(Flow사, 미국)을 이용하여 원충의 락트산 탈수소 효소(p-LDH)를 비색정량하였다.
보다 구체적으로는, 배양 72시간 후에 96웰 플레이트를 직접 -20℃ 하에서 18시간 동안 동결 후, 37℃ 하에서 융해함으로써, 원충 감염 적혈구를 용혈시키면서 원충을 파괴시켜 조(粗)효소액을 조제하였다. 새로운 96웰 플레이트의 각 웰에 Malstat 시약 100㎕와 조효소액 20㎕를 첨가, 혼화하고, 15분간 실온에서 반응 후, 니트로블루테트라졸륨(nitroblue tetrazolium) 2㎎/㎖:페나진에토설페이트(phenazine ethosulfate) 0.1㎎/㎖=1:1 용액 20㎕를 각 웰에 첨가하고, 차광 조건 하, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다.
반응에 의해 생긴 블루 포르마잔(blue formazan) 생성물의 흡광도를, 마이크로플레이트 리더(Microplate Reader)(Labosystems사, 핀란드국)를 이용하여, 측정 파장 655㎚에서 측정함으로써, 원충의 증식 유무를 비색정량하였다. 화합물의 50% 원충 증식 저지 농도(IC50값)는 화합물 농도 작용 곡선으로부터 구하였다.
(평가 결과)
본 발명의 화합물은 시험관 내(in vitro) 항말라리아 활성 시험에서 강한 항말라리아 활성을 나타냈다. 본 발명의 대표 화합물의 배양 열대열 말라리아원충에 대한 항말라리아 활성을 [표 3-1]~[표 3-8]에 나타낸다. 항말라리아 활성은, IC50값이, 0.1μM 미만을 ***표시, 0.1μM 이상 1μM 미만을 **표시, 1μM 이상 10μM 미만을 *표시로 나타낸다. 또한 시험이 미실시된 경우는 NT(Not Tested) 표시로 나타낸다.
[표 3-1]
Figure pct00107
[표 3-2]
Figure pct00108
[표 3-3]
Figure pct00109
[표 3-4]
Figure pct00110
[표 3-5]
Figure pct00111
[표 3-6]
Figure pct00112
[표 3-7]
Figure pct00113
[표 3-8]
Figure pct00114
본 발명의 화합물은 약제 내성주인 K1주 및 약제 감수성의 FCR3주에 대하여 동일한 정도의 강한 항말라리아 활성을 나타내었다. 이 결과는, 본 발명의 화합물이 말라리아원충의 증식 억제에 대하여 뛰어난 유효성을 가지는 것을 나타내고 있다.
시험예 2: 생체 내( in vivo )에서의 항말라리아 활성 시험
본 발명의 화합물의 생체 내 항말라리아 활성은, 쥐 말라리아원충 P. berghei N주(약제 감수성주) 감염 실험 모델을 사용하여, 오토구로 등(2001)의 상기 문헌에 기재된 방법 및 Peters 등의 방법(문헌[Peters, W., Portus, J. H. and Robinson, B. L.: The chemotherapy of rodent malaria. XXII. The value of drug-resistant strains of P. berghei in Screening for blood schizonticidal activity. Ann. Trop. Med. Parasitol., 69: 155-171, (1975)])을 약간 개변하여 측정하였다. P. berghei N주는, Dr. W. Peters(Northwick Park Institute for Medical Research, Meddlesex, 영국)로부터 분여를 받았다.
시험에 제공된 동물로는 ICR 마우스(일본 찰스리버사) 수컷, 체중 18~20g의 일군 3마리를 사용하였다. 생체 내 계대(in vivo passage)에서 유지·계대한 원충을 이용하여 2×106개의 기생충 감염 적혈구를 조정하고, 미정맥 접종으로 마우스를 감염시켰다. 치료 실험은 1일간 억제 시험(suppressive test)으로 실시하였다. 감염일을 0일째로 하였다. 감염 2시간 후에 피험 화합물 용액(용매: 3% DMSO/0.5% 메틸셀룰로오스 400 용액 혹은 현탁액)을 복강 내(i.p.)에 1~3회 투여하였다. 4일째에 미정맥으로부터 혈액도말표본을 작성하고, 원충 감염 적혈구율(parasitaemia)을 관찰하고, 화합물 비투여군의 감염율로부터 치료 효과(저해%)를 판정하였다. 유의차 검정은 Dunnett 검정으로 실시하였다.
본 발명의 대표 화합물의 생체 내(in vivo) 항말라리아 활성을 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00115
본 발명의 화합물은, 쥐 말라리아원충 P. berghei N주 감염 실험 모델에 대하여, 각각 3 또는 10㎎/㎏ 단회 또는 2회 i.p. 투여로 약제 무첨가의 대조군과 비교하여 유의하게 원충 감염 적혈구율의 50% 억제 효과를 나타내고, 감염 치료 효과가 인정되었다. 이 결과는, 본 발명의 화합물의 50% 유효 투여량(ED50값)은 약 3~10㎎/㎏으로 생각되고, 본 화합물은 말라리아원충의 감염 치료약으로서 저용량으로 뛰어난 유효성을 가지는 것을 나타내고 있다.
본 발명의 화합물은, 사람 감염성 말라리아원충, 예를 들면, 열대열 말라리아원충, 삼일열 말라리아원충, 사일열 말라리아원충, 난형 말라리아원충 및 원숭이 말라리아원충 감염증의 치료제, 예방제 및/또는 전파 저지제로서 유용하다. 또한, 클로로퀸 및 판시다와 같은 기존의 항말라리아약에 내성을 나타내는 말라리아원충에 의한 감염증의 치료, 예방 및 전파 저지에도 유용하다. 또한, 말라리아원충의 증식 저해제로서 실험용 또는 연구용 시약으로 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 아래 식(I)로 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00116

    (식 중, 환 A는, R1, R2 및 R3으로 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 1개 이상 가지는 6원의 헤테로아릴기이고;
    Z는, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이며; 및
    R1, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬옥시기, 치환되어 있어도 되는 페녹시기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 니트로기 및 하이드록시기로 이루어지는 군에서 선택됨).
  2. 제1항에 있어서,
    환 A가, 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 1개 가지는 6원의 헤테로아릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    환 A가, 치환되어 있어도 되는, 질소 원자를 2개 가지는 6원의 헤테로아릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure pct00117
    가,
    Figure pct00118

    으로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로아릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 말라리아원충의 감염증 치료를 위한 치료제.
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