WO2018072702A1 - 一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法 - Google Patents

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WO2018072702A1
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crystalline form
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李宗斌
刘玲
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Medshine Discovery Inc
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the invention discloses an imidazole compound crystal form, a salt form and a preparation method thereof, and also relates to the application of the crystal form and the salt form in preparing a medicament for treating cerebrovascular diseases.
  • Protein tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of a phosphate group from ATP to a tyrosine residue located on a protein substrate that plays a role in normal cell growth.
  • Many growth factor receptor proteins act through tyrosine kinases and influence the signal through this process, which in turn regulates cell growth.
  • FGFR Fibroblast growth factor receptor
  • VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor
  • PDGFR Platinum-derived growth factor receptor
  • these receptors either mutated or overexpressed, become abnormal, causing cell proliferation to be uncontrolled, leading to tumor growth, ultimately leading to a well-known disease, cancer.
  • Growth factor receptor protein tyrosine kinase inhibitors act to treat cancer and other diseases characterized by uncontrolled or abnormal cell growth by inhibiting the above-described phosphorylation process.
  • Angiogenesis has been associated with a large number of different types of cancer, including solid tumors and blood-borne tumors. Solid tumors associated with angiogenesis include, but are not limited to, rhabdomyosarcoma, retinoblastoma, Ewing's sarcoma, neuroblastoma, and osteosarcoma. Angiogenesis is associated with breast cancer, prostate cancer, lung cancer, and colon cancer. Angiogenesis is also associated with blood-carrying tumors such as leukemia, lymphoma, multiple myeloma, and any of various acute or chronic myeloid tumor diseases in which white blood cells are unrestricted.
  • Proliferation is usually accompanied by anemia, impaired blood clotting, and enlargement of lymph nodes, liver, and spleen. Also believe that angiogenesis is different in bone marrow Often plays a role, the abnormalities cause leukemia, lymphoma and multiple myeloma.
  • Angiogenesis plays a major role in the metastasis of cancer, and if it can inhibit or eliminate angiogenic activity, it will not grow despite the presence of the tumor. In the disease state, prevention of angiogenesis can reduce damage caused by invasion of the new microvascular system. Therapies directed to the control of vasogenic processes may result in the removal or alleviation of these diseases.
  • FGFR Fibroblast growth factor receptor
  • VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor
  • PDGFR Platinum-derived growth factor receptor
  • the present invention provides Form A of Compound 1, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 20.39 ⁇ 0.2 °, 21.55 ⁇ 0.2 °, 24.06 ⁇ 0.2 °.
  • the X crystal powder diffraction pattern of the above Compound 1 has a characteristic diffraction peak at the following 2 ⁇ angles: 15.13 ⁇ 0.2°, 17.28 ⁇ 0.2°, 17.92 ⁇ 0.2°, 20.39 ⁇ 0.2°. , 21.55 ⁇ 0.2 °, 22.95 ⁇ 0.2 °, 24.06 ⁇ 0.2 °, 26.80 ⁇ 0.2 °.
  • the X-form analysis data of the A crystal form of the above Compound 1 is shown in Table 1.
  • the A crystalline form of Compound 1 above has a differential scanning calorimetry curve having an exothermic peak at 236.62 °C ⁇ 2 °C.
  • the A crystal form of the above compound 1 has a DSC pattern as shown in FIG.
  • the A crystal form of the above compound 1 has a thermogravimetric analysis curve having a weight loss of 0.3950 ⁇ 0.2% at 215.64 ⁇ 2°C.
  • the T crystal of Form A of Compound 1 above is shown in Figure 3.
  • the present invention also provides the hydrochloride salt of Compound 1, as shown in Compound 2.
  • the present invention also provides Form B of Compound 2, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 17.49 ⁇ 0.2 °, 25.40 ⁇ 0.2 °, 27.83 ⁇ 0.2 °.
  • the B crystal form of the above compound 2 has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 15.99 ⁇ 0.2°, 17.49 ⁇ 0.2°, 18.79 ⁇ 0.2°, 21.60 ⁇ 0.2°. , 24.22 ⁇ 0.2 °, 25.40 ⁇ 0.2 °, 26.11 ⁇ 0.2 °, 27.83 ⁇ 0.2 °.
  • the B crystal form of the above compound 2 has an XRPD pattern as shown in FIG.
  • the X-ray pattern analysis data of the B crystal form of the above compound 2 is shown in Table 2.
  • the B crystal form of the above compound 2 has a differential scanning calorimetry curve having a starting point of an exothermic peak at 234.93 ° C ⁇ 5 ° C.
  • the B crystal form of the above compound 2 has a DSC pattern as shown in FIG.
  • the B crystal form of the above compound 2 has a thermogravimetric analysis curve having a weight loss of 1.002 ⁇ 0.5% at 207.16 ⁇ 5 °C.
  • the B crystal form of the above compound 2 has a TGA pattern as shown in FIG.
  • the present invention also provides Form C of Compound 2, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 12.70 ⁇ 0.2 °, 16.21 ⁇ 0.2 °, 24.79 ⁇ 0.2 °.
  • the C crystal form of the above compound 2 has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 12.70 ⁇ 0.2°, 16.21 ⁇ 0.2°, 21.34 ⁇ 0.2°, 22.90 ⁇ 0.2°. , 23.57 ⁇ 0.2 °, 24.79 ⁇ 0.2 °, 33.54 ⁇ 0.2 °.
  • the C crystal form of the above compound 2 has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 12.70 ⁇ 0.2°, 15.88 ⁇ 0.2°, 16.21 ⁇ 0.2°, 21.34 ⁇ 0.2°. , 22.90 ⁇ 0.2 °, 23.57 ⁇ 0.2 °, 24.79 ⁇ 0.2 °, 33.54 ⁇ 0.2 °.
  • the C crystal form of the above compound 2 has an XRPD pattern as shown in FIG.
  • the C crystal form of Compound 2 above has a differential scanning calorimetry curve having an onset of an exothermic peak at 231.55 °C ⁇ 5 °C.
  • the C crystal form of the above Compound 2 has a DSC spectrum as shown in FIG.
  • the C crystal form of the above compound 2 has a thermogravimetric analysis curve having a weight loss of 0.9093 ⁇ 0.5% at 207.97 ⁇ 5°C.
  • the C crystal form of the above compound 2 has a TGA pattern as shown in FIG.
  • the present invention also provides a mesylate salt of Compound 1, as shown in Compound 3.
  • the present invention also provides a crystalline form of Compound 3 having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 15.48 ⁇ 0.2 °, 18.42 ⁇ 0.2 °, 22.74 ⁇ 0.2 °.
  • the X crystal form of the compound D of the above compound 3 has a characteristic diffraction peak at the following 2 theta angle: 14.85 ⁇ 0.2 °, 15.48 ⁇ 0.2 °, 18.42 ⁇ 0.2 °, 20.90 ⁇ 0.2 °. , 21.95 ⁇ 0.2 °, 22.74 ⁇ 0.2 °, 26.96 ⁇ 0.2 °, 29.42 ⁇ 0.2 °.
  • the X crystal form of the compound D of the above compound 3 is shown in Fig. 10.
  • the X crystal form analysis data of the D crystal form of the above compound 3 is shown in Table 4.
  • the D crystal form of Compound 3 above has a differential scanning calorimetry curve having a starting point of endothermic peak at 185.44 °C ⁇ 2 °C.
  • the D crystal form of the above compound 3 has a DSC pattern as shown in FIG.
  • the D crystal form of the above compound 3 has a thermogravimetric analysis curve having a weight loss of 0.6813 + 0.3% at 202.10 ⁇ 2 °C.
  • T crystal of Form D of Compound 3 above is shown in Figure 12.
  • the present invention also provides the use of the crystalline form A of Compound 1, Compound 2, Form B of Compound 2, Form C of Compound 2, Form D of Compound 3 or Compound 3 in the preparation of a medicament for treating cerebrovascular diseases.
  • the crystal form of Compound A, the B crystal form of Compound 2, the C crystal form of Compound 2, and the D crystal form of Compound 3 are stable, have low hygroscopicity, are good in water solubility, and have good pharmaceutical prospects.
  • intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the present invention employs the following abbreviations: DMF stands for dimethylformamide; MsOH stands for methanesulfonic acid; EtOH stands for ethanol; and NaOH stands for sodium hydroxide.
  • XRPD X-ray powder diffractometer
  • Test method Approximately 10-20 mg samples were used for XRPD detection.
  • DSC Differential Scanning Calorimeter
  • Test method A sample ( ⁇ 1 mg) was placed in a DSC aluminum pan for testing, and the sample was heated from 25 ° C to 300 ° C or 350 ° C at a heating rate of 10 ° C / min under 50 mL / min N 2 .
  • TGA Thermal Gravimetric Analyzer
  • Test method A sample (2 to 5 mg) was placed in a TGA platinum pot for testing, and the sample was heated from room temperature to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C/min under a condition of 25 mL/min N 2 .
  • Figure 1 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form A of Compound 1.
  • Figure 3 is a TGA spectrum of Form A of Compound 1.
  • Figure 5 is a DSC chart of Form B of Compound 2.
  • Figure 6 is a TGA spectrum of Form B of Compound 2.
  • Figure 7 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form C of Compound 2.
  • Figure 8 is a DSC chart of Form C of Compound 2.
  • Figure 9 is a TGA spectrum of Form C of Compound 2.
  • Figure 10 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form D of Compound 3.
  • Figure 11 is a DSC chart of Form D of Compound 3.
  • Figure 12 is a TGA spectrum of Form D of Compound 3.
  • Example 1B (37 g, 161 mmol), imidazole (22 g, 322 mmol), a mixture of potassium iodide (22 g, 322 mmol) and potassium carbonate (44.7 g, 323 mmol) in acetone (370 ml) Stir at 50 to 60 ° C for 3 hours. The filtrate was filtered, and the filtrate was poured into water (1. The combined organic layers were dried with EtOAc EtOAc.
  • Form B of Compound 2 30 mg was added to 0.1 mL of methanol to form a suspension.
  • the suspension sample was shaken on a constant temperature uniform (40 ° C) for 2 days (protected from light).
  • the residual solid was centrifuged and dried in a vacuum oven at 40 ° C overnight to obtain Form C of Compound 2.
  • Form A of Compound 1 (1.8 g) was placed in a 50 mL round bottom flask, purified water (5 mL) was added, and MsOH (0.93 g) was slowly added dropwise with stirring at room temperature, and stirred for 0.5 hour until the solution became clear. After the reaction mixture was lyophilized, the obtained solid was further added EtOH (5 mL) and water (0.5 mL), and the mixture was stirred for 0.5 hour, filtered, and dried to give the crystal crystals of Compound 3 (0.5 g, yield: 20%, white solid).
  • the solubility test was carried out by using a manual stepwise dilution method under normal temperature conditions while observing the dissolution condition. 2 to 2.5 mg of Form A of Compound 1 was added to a different liquid phase vial, and then an organic solvent or a solvent mixture (Table 4) was added in small portions to observe the dissolution of the compound. The solubility test results of the compounds are shown in Table 4.
  • the solubility test was carried out by using a manual stepwise dilution method under normal temperature conditions while observing the dissolution condition. 2 to 2.5 mg of Form B of Compound 2 was added to a different liquid phase vial, and then an organic solvent or a solvent mixture (Table 6) was added in small portions to observe the dissolution of the compound. The solubility test results of the compounds are shown in Table 6.
  • the solubility test was carried out by using a manual stepwise dilution method under normal temperature conditions while observing the dissolution condition. 2 to 2.5 mg of Form D of Compound 3 was added to a different liquid phase vial, and then an organic solvent or a solvent mixture (Table 8) was added in small portions to observe the dissolution of the compound. The solubility test results of the compounds are shown in Table 8.
  • TXA2 thromboxane A2 pathway
  • TXB2 thromboxane B2
  • the key enzyme of this pathway is thromboxane synthase, which is a specific inhibitor of the enzyme (test compound) in the in vitro coagulation process, which can inhibit the formation of TXA2 and reduce the content of TXB2.
  • the IC50 that inhibits the production of TXB2 reflects the activity of the test compound.
  • SD Male Sprague-Dawley (SD) rat purchased from Shanghai Slack Laboratory Animal Center
  • physiological saline solution 100M sodium hydroxide solution (solvent), 100uM thromboxane synthase inhibitor solution, isoflurane
  • TXB2 The content of TXB2 was detected using LC-MS/MS-AG (API 4000).
  • Control% (test tube TXB2 content - negative tube TXB2 content) / control tube TXB2 content ⁇ 100
  • Negative tube high concentration (100uM) thromboxane synthase inhibitor
  • Test sample (compound) Thromboxane synthase Ozagray 120nM Form B of Compound 2 A

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Abstract

本发明公开了一种咪唑类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗脑血管疾病药物中的应用。

Description

一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法
相关申请的引用
本申请要求于2016年10月20日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610915634.9号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发明公开了一种咪唑类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗脑血管疾病药物中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR(Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体)。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，(参见Folkman，New England Journal of Medicine，285：1182-86(1971)。根据Dr.Judah Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来治疗肿瘤。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于：横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及淋巴结、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异 常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
其中，FGFR(Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体)抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。
发明内容
本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：20.39±0.2°、21.55±0.2°、24.06±0.2°。
Figure PCTCN2017106647-appb-000001
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.13±0.2°，17.28±0.2°，17.92±0.2°，20.39±0.2°，21.55±0.2°，22.95±0.2°，24.06±0.2°，26.80±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1化合物1的A晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017106647-appb-000002
Figure PCTCN2017106647-appb-000003
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在236.62℃±2℃处具有放热峰。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其热重分析曲线在215.64±2℃处失重达0.3950±0.2％。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了化合物1的盐酸盐，如化合物2所示。
Figure PCTCN2017106647-appb-000004
本发明还提供了化合物2的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.49±0.2°、25.40±0.2°、27.83±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物2的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.99±0.2°，17.49±0.2°，18.79±0.2°，21.60±0.2°，24.22±0.2°，25.40±0.2°，26.11±0.2°，27.83±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物2的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的B晶型，其XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2化合物2的B晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017106647-appb-000005
Figure PCTCN2017106647-appb-000006
本发明的一些方案中，上述化合物2的B晶型，其差示扫描量热曲线在234.93℃±5℃处具有放热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述化合物2的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的B晶型，其热重分析曲线在207.16±5℃处失重达1.002±0.5％。
本发明的一些方案中，上述化合物2的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了化合物2的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.70±0.2°、16.21±0.2°、24.79±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.70±0.2°，16.21±0.2°，21.34±0.2°，22.90±0.2°，23.57±0.2°，24.79±0.2°，33.54±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.70±0.2°，15.88±0.2°，16.21±0.2°，21.34±0.2°，22.90±0.2°，23.57±0.2°，24.79±0.2°，33.54±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3化合物2的C晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017106647-appb-000007
Figure PCTCN2017106647-appb-000008
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其差示扫描量热曲线在231.55℃±5℃处具有放热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其DSC图谱如图8所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其热重分析曲线在207.97±5℃处失重达0.9093±0.5％。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
本发明还提供了化合物1的甲磺酸盐，如化合物3所示。
Figure PCTCN2017106647-appb-000009
本发明还提供了化合物3的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.48±0.2°、18.42±0.2°、22.74±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物3的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.85±0.2°，15.48±0.2°，18.42±0.2°，20.90±0.2°，21.95±0.2°，22.74±0.2°，26.96±0.2°，29.42±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物3的D晶型，其XRPD图谱如图10所示。
本发明的一些方案中，上述化合物3的D晶型，其XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4化合物3的D晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017106647-appb-000010
Figure PCTCN2017106647-appb-000011
本发明的一些方案中，上述化合物3的D晶型，其差示扫描量热曲线在185.44℃±2℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述化合物3的D晶型，其DSC图谱如图11所示。
本发明的一些方案中，上述化合物3的D晶型，其热重分析曲线在202.10±2℃处失重达0.6813+0.3％。
本发明的一些方案中，上述化合物3的D晶型，其TGA图谱如图12所示。
本发明还提供了化合物1的A晶型、化合物2、化合物2的B晶型、化合物2的C晶型、化合物3或化合物3的D晶型在制备治疗脑血管疾病药物中的应用。
技术效果
化合物1的A晶型、化合物2的B晶型、化合物2的C晶型和化合物3的D晶型性质稳定，吸湿性小，水溶性好，成药前景良好。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合 成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：DMF代表二甲基甲酰胺；MsOH代表甲磺酸；EtOH代表乙醇；NaOH代表氢氧化钠。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2017106647-appb-000012
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
Figure PCTCN2017106647-appb-000013
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从25℃到300℃或350℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Q5000热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
附图说明
图1为化合物1的A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为化合物1的A晶型的DSC谱图。
图3为化合物1的A晶型的TGA谱图。
图4为化合物2的B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为化合物2的B晶型的DSC谱图。
图6为化合物2的B晶型的TGA谱图。
图7为化合物2的C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图8为化合物2的C晶型的DSC谱图。
图9为化合物2的C晶型的TGA谱图。
图10为化合物3的D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图11为化合物3的D晶型的DSC谱图。
图12为化合物3的D晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1 化合物2的B晶型的制备5-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)异噁唑-3-酚
Figure PCTCN2017106647-appb-000014
3-(4-(羟甲基)苯基)丙炔酸乙酯
Figure PCTCN2017106647-appb-000015
氮气保护下，4-碘苯甲醇(73克，311毫摩尔)，丙炔酸乙酯(91.4克，933毫摩尔)和氧化亚铜(44.6克，311毫摩尔)的DMF(700毫升)混合物在110℃下搅拌8小时。冷却过滤，滤液减压浓缩除去大部分DMF，残余物加入水(400毫升)，用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，粗品通过柱色谱纯化得到化合物1A(浅灰色固体，45克，70％产率)。LCMS(ESI)m/z：205(M+H+)
化合物1B
3-(4-(氯甲基)苯基)丙炔酸乙酯
Figure PCTCN2017106647-appb-000016
0℃下，往实施例1A(45克，225毫摩尔)和DMF(0.5毫升)的二氯甲烷(200毫升)溶液中滴加 氯化亚砜(104克，881毫摩尔)，滴加完毕后，混合物在20℃下搅拌1小时。减压蒸除大部分溶剂和剩余的氯化亚砜，残余物通过硅胶色谱法纯化得到化合物1B(无色液体，37.5克，76.4％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：223(M+H+)。
化合物1C
3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙炔酸乙酯
Figure PCTCN2017106647-appb-000017
实施例1B(37克，161毫摩尔)，咪唑(22克，322毫摩尔)，碘化钾(22克，322毫摩尔)和碳酸钾(44.7克，323毫摩尔)的丙酮(370毫升)混合物在50～60℃搅拌3小时。冷却过滤，滤液倒入水(1.2升)中，用乙酸乙酯(600毫升×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶色谱法纯化得到化合物1C(白色固体，18克，32.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50-7.63(m，3H)，7.07-7.18(m，3H)，6.90(s，1H)，5.16(s，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：255(M+H+)。
化合物2的B晶型
5-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)异噁唑-3-酚
Figure PCTCN2017106647-appb-000018
0℃下，固体NaOH(14.2克，350毫摩尔)溶解于水(60毫升)中，分批加入羟胺盐酸盐(14.8克，350毫摩尔)，搅拌10分钟后，将此溶液分批加入实施例1C(18克，70.8毫摩尔)的甲醇(60毫升)溶液。混合物在30～40℃搅拌3小时。减压蒸除大部分溶剂，残余物用4N氯化氢甲醇溶液(200毫升)酸化，过滤并蒸发，粗品用乙醇(100毫升)打浆1小时后，过滤干燥得到化合物2的B晶型(白色固体，6.5克，36％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.12(s，1H)，7.86(d，J＝8.28Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55(d，J＝8.28Hz，2H)，6.41(s，1H)，5.55(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：242(M+H+)。
实施例2 化合物2的C晶型的制备
取30mg的化合物2的B晶型加入0.1mL甲醇中，形成悬浊液。悬浊液样品置于恒温均匀仪上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在40℃真空干燥箱中干燥过夜得化合物2的C晶型。
实施例3 化合物1的A晶型的制备
Figure PCTCN2017106647-appb-000019
取化合物2的B晶型(5g)置于50mL圆底烧瓶中，加入纯净水(50mL)成澄清溶液，室温搅拌下滴加aq.NaOH(2M，9mL)，约10分钟滴加完毕，逐渐析出白色固体，过滤，固体先后用水(50mL)和丙酮(50mL)冲洗，干燥得到化合物1的A晶型(4g，产率：92％)。
实施例4 化合物3的D晶型的制备
Figure PCTCN2017106647-appb-000020
取化合物1的A晶型(1.8g)置于50mL圆底烧瓶中，加入纯净水(5mL)，室温搅拌下慢慢滴加MsOH(0.93g)，搅拌0.5小时直至溶液变澄清。反应液冻干后所得固体再加入EtOH(5mL)和水(0.5mL)，搅拌0.5小时，过滤，干燥得到化合物3的D晶型(0.5g，产率：20％，白色固体)。
实验例1：化合物1的A晶型在不同溶剂中的溶解度实验
本溶解度实验是在常温条件下采用手动逐级稀释的方法并同时观察溶解情况进行测定的。取2～2.5mg的化合物1的A晶型加入到不同的液相小瓶中，然后少量多次加入有机溶剂或溶剂混合物(表4)，观察化合物的溶解情况。化合物的溶解度试验结果见表4。
表4化合物1的A晶型在不同溶剂中的溶解度
编号 溶剂 溶解度(mg/mL) 结论
1 甲醇 ＜2 微溶或极微溶解
2 乙醇 ＜2 微溶或极微溶解
3 异丙醇 ＜2 微溶或极微溶解
4 正丁醇 ＜2 微溶或极微溶解
5 乙腈 ＜2 微溶或极微溶解
6 丙酮 ＜2 微溶或极微溶解
7 甲基乙基酮 ＜2 微溶或极微溶解
8 甲基异丁基酮 ＜2 微溶或极微溶解
9 乙酸乙酯 ＜2 微溶或极微溶解
10 乙酸异丙酯 ＜2 微溶或极微溶解
11 甲基叔丁基醚 ＜2 微溶或极微溶解
12 四氢呋喃 ＜2 微溶或极微溶解
13 2-甲基四氢呋喃 ＜2 微溶或极微溶解
14 甲苯 ＜2 微溶或极微溶解
15 庚烷 ＜2 微溶或极微溶解
16 环己烷 ＜2 微溶或极微溶解
17 1，4-二氧六环 ＜2 微溶或极微溶解
18 水 ＜2 微溶或极微溶解
19 甲醇-水(1∶1) ＜2 微溶或极微溶解
20 甲醇-水(3∶1) ＜2 微溶或极微溶解
21 乙醇-水(1∶1) ＜2 微溶或极微溶解
22 乙醇-水(3∶1) ＜2 微溶或极微溶解
23 乙腈-水(1∶1) ＜2 微溶或极微溶解
24 丙酮-水(1∶2) ＜2 微溶或极微溶解
25 异丙醇-水(1∶1) ＜2 微溶或极微溶解
实验例2：化合物1的A晶型在不同溶剂中的稳定性实验
取30mg的化合物1的A晶型多份，分别加入0.2～0.3mL的下表中的单一或混合溶剂，40℃条件下搅拌1天后离心。收集所有样品中的固体，于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态。结果见表5。
表5化合物1的A晶型在不同溶剂中的稳定性实验
序号 溶剂 外观(1天) 结果
1 甲醇 混悬液 A晶型
2 乙醇 混悬液 A晶型
3 异丙醇 混悬液 A晶型
4 丙酮 混悬液 A晶型
5 乙腈 混悬液 A晶型
6 四氢呋喃 混悬液 A晶型
7 乙酸乙酯 混悬液 A晶型
8 乙醇-水(3∶1) 混悬液 A晶型
9 乙腈-水(1∶1) 混悬液 A晶型
10 异丙醇-水(1∶1) 混悬液 A晶型
实验例3：化合物2的B晶型在不同溶剂中的溶解度实验
本溶解度实验是在常温条件下采用手动逐级稀释的方法并同时观察溶解情况进行测定的。取2～2.5mg的化合物2的B晶型加入到不同的液相小瓶中，然后少量多次加入有机溶剂或溶剂混合物(表6)，观察化合物的溶解情况。化合物的溶解度试验结果见表6。
表6化合物2的B晶型在不同溶剂中的溶解度
编号 溶剂 溶解度(mg/mL) 结论
1 甲醇 34.8-46.3 溶解
2 乙醇 ＜2 微溶或极微溶解
3 异丙醇 ＜2 微溶或极微溶解
4 正丁醇 ＜2 微溶或极微溶解
5 乙腈 ＜2 微溶或极微溶解
6 丙酮 ＜2 微溶或极微溶解
7 甲基乙基酮 ＜2 微溶或极微溶解
8 甲基异丁基酮 ＜2 微溶或极微溶解
9 乙酸乙酯 ＜2 微溶或极微溶解
10 乙酸异丙酯 ＜2 微溶或极微溶解
11 甲基叔丁基醚 ＜2 微溶或极微溶解
12 四氢呋喃 ＜2 微溶或极微溶解
13 2-甲基四氢呋喃 ＜2 微溶或极微溶解
14 甲苯 ＜2 微溶或极微溶解
15 庚烷 ＜2 微溶或极微溶解
16 环己烷 ＜2 微溶或极微溶解
17 1，4-二氧六环 ＜2 微溶或极微溶解
18 水 6.1-7.0 微溶
19 甲醇-水(1∶1) 57.8-116.5 溶解
20 甲醇-水(3∶1) 51.0-102.0 溶解
21 乙醇-水(1∶1) 52.5-105.0 溶解
22 乙醇-水(3∶1) 57.3-114.5 溶解
23 乙腈-水(1∶1) 60.0-120.0 溶解
24 丙酮-水(1∶2) 52.3-104.5 溶解
25 异丙醇-水(1∶1) 50.5-101 溶解
实验例4：化合物2的B晶型在不同溶剂中的稳定性实验
取30mg的化合物2的B晶型多份，分别加入01～0.2mL的下表中的单一或混合溶剂，40℃条件下搅拌1天后离心。收集所有样品中的固体，于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态。结果见表7。
表7化合物2的B晶型在不同溶剂中的稳定性实验
序号 溶剂 外观(1天) 结果
1 甲醇 混悬液 B晶型+C晶型
2 乙醇 混悬液 B晶型
3 异丙醇 混悬液 B晶型
4 丙酮 混悬液 B晶型
5 乙腈 混悬液 B晶型
6 四氢呋喃 混悬液 B晶型
7 乙酸乙酯 混悬液 B晶型
8 乙醇-水(3∶1) 混悬液 B晶型+C晶型
9 乙腈-水(1∶1) 混悬液 B晶型
10 异丙醇-水(1∶1) 混悬液 B晶型
实验例5：化合物3的D晶型在不同溶剂中的溶解度实验
本溶解度实验是在常温条件下采用手动逐级稀释的方法并同时观察溶解情况进行测定的。取2～2.5mg的化合物3的D晶型加入到不同的液相小瓶中，然后少量多次加入有机溶剂或溶剂混合物(表8)，观察化合物的溶解情况。化合物的溶解度实验结果见表8。
表8化合物3的D晶型在不同溶剂中的溶解度
编号 溶剂 溶解度(mg/mL) 结论
1 甲醇 23.5-29.4 溶解
2 乙醇 ＜2 微溶或极微溶解
3 异丙醇 ＜2 微溶或极微溶解
4 正丁醇 ＜2 微溶或极微溶解
5 乙腈 ＜2 微溶或极微溶解
6 丙酮 ＜2 微溶或极微溶解
7 甲基乙基酮 ＜2 微溶或极微溶解
8 甲基异丁基酮 ＜2 微溶或极微溶解
9 乙酸乙酯 ＜2 微溶或极微溶解
10 乙酸异丙酯 ＜2 微溶或极微溶解
11 甲基叔丁基醚 ＜2 微溶或极微溶解
12 四氢呋喃 ＜2 微溶或极微溶解
13 2-甲基四氢呋喃 ＜2 微溶或极微溶解
14 甲苯 ＜2 微溶或极微溶解
15 庚烷 ＜2 微溶或极微溶解
16 环己烷 ＜2 微溶或极微溶解
17 1，4-二氧六环 ＜2 微溶或极微溶解
18 水 118.5-237.0 易溶
19 甲醇-水(1∶1) 100.5-201.0 易溶
20 甲醇-水(3∶1) 112.0-224.0 易溶
21 乙醇-水(1∶1) 103.5-207.0 易溶
22 乙醇-水(3∶1) 123.5-247.0 易溶
23 乙腈-水(1∶1) 109.0-218.0 易溶
24 丙酮-水(1∶2) 131.0-262.0 易溶
25 异丙醇-水(1∶1) 63.0-126.0 溶解或易溶
实验例6：化合物3的D晶型在不同溶剂中的稳定性试验
取30mg的化合物3的D晶型多份，分别加入0.1～0.2mL的下表中的单一或混合溶剂，40℃条件下搅拌1天后离心。收集所有样品中的固体，于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态。结果见表9。
表9化合物3的D晶型在不同溶剂中的稳定性实验
序号 溶剂 外观(1天) 结果
1 甲醇 混悬液 D晶型
2 乙醇 混悬液 D晶型
3 异丙醇 混悬液 D晶型
4 丙酮 混悬液 D晶型
5 乙腈 混悬液 D晶型
6 四氢呋喃 混悬液 D晶型
7 乙酸乙酯 混悬液 D晶型
8 乙醇-水(3∶1) 混悬液 D晶型
9 乙腈-水(1∶1) 混悬液 D晶型
10 异丙醇-水(1∶1) 混悬液 D晶型
实验例7：大鼠体外全血凝血过程中TXB2水平的释放的实验
实验原理：
体外凝血过程中，血栓素A2(TXA2)通路被激活，大量TXA2生成并迅速代谢转化为稳定形态即血栓素B2(TXB2)。
该通路的关键酶为血栓素合成酶，在体外凝血过程加入该酶的特异抑制剂(待测化合物)，能够抑制TXA2的生成，从而减少TXB2的含量。
以抑制TXB2生成的IC50反映待测化合物的活性。
实验动物：
雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，购买自上海斯莱克实验动物中心
实验试剂：
0.9％生理盐水溶液，100M氢氧化钠溶液(溶媒)，100uM血栓素合成酶抑制剂溶液，异氟烷
实验步骤和方法：
1、将生理盐水溶解的化合物溶液梯度稀释至所需浓度，于离心管中加入167uL化合物溶液。
2、雄性SD大鼠异氟烷麻醉，心脏取血，迅速加入离心管中至0.5mL，摇匀，放入37℃恒温水浴中孵育30分钟至血液全凝。
3、取出离心管，6000g，4℃离心5分钟，取血清。
4、使用LC-MS/MS-AG(API 4000)检测TXB2的含量。
数据分析：
以溶媒组为对照，根据以下公式，将每个样品的TXB2含量归一化为对照组％(Control％)：Control％＝(测试管TXB2含量-阴性管TXB2含量)/对照管TXB2含量×100
注：测试管：不同浓度化合物
阴性管：高浓度(100uM)血栓素合酶抑制剂
对照管：溶媒
使用GraphPad Prism，以化合物浓度为横坐标，Control％为纵坐标，将数据进行拟合，并计算IC50值。
实验结果见表10：
表10大鼠体外全血凝血过程中TXB2水平的释放检测IC50测试结果
供试样品(化合物) 血栓素合酶
奥扎格雷 120nM
化合物2的B晶型 A
注：A≤25nM。
奥扎格雷及化合物2的B晶型均能显著减少TXB2浓度，延长凝血时间。化合物2的B晶型具有比奥扎格雷更高的活性。

Claims (31)

  1. 化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：20.39±0.2°、21.55±0.2°、24.06±0.2°。
    Figure PCTCN2017106647-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.13±0.2°，17.28±0.2°，17.92±0.2°，20.39±0.2°，21.55±0.2°，22.95±0.2°，24.06±0.2°，26.80±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在236.62℃±2℃处具有放热峰。
  5. 根据权利要求4所述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
  6. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物1的A晶型，其热重分析曲线在215.64±2℃处失重达0.3950±0.2％。
  7. 根据权利要求6所述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
  8. 化合物1的盐酸盐，如化合物2所示。
    Figure PCTCN2017106647-appb-100002
  9. 化合物2的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.49±0.2°、25.40±0.2°、27.83±0.2°。
  10. 根据权利要求9所述化合物2的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.99±0.2°，17.49±0.2°，18.79±0.2°，21.60±0.2°，24.22±0.2°，25.40±0.2°，26.11±0.2°，27.83±0.2°。
  11. 根据权利要求10所述化合物2的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
  12. 根据权利要求9～11任意一项所述化合物2的B晶型，其差示扫描量热曲线在234.93℃±5℃处具有放热峰的起始点。
  13. 根据权利要求12所述化合物2的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
  14. 根据权利要求9～11任意一项所述化合物2的B晶型，其热重分析曲线在207.16±5℃处失重达1.002±0.5％。
  15. 根据权利要求14所述化合物2的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
  16. 化合物2的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.70±0.2°、16.21±0.2°、24.79±0.2°。
  17. 根据权利要求16所述化合物2的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.70±0.2°，16.21±0.2°，21.34±0.2°，22.90±0.2°，23.57±0.2°，24.79±0.2°，33.54±0.2°。
  18. 根据权利要求17所述化合物2的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
  19. 根据权利要求16～18任意一项所述化合物2的C晶型，其差示扫描量热曲线在231.55℃±5℃处具有放热峰的起始点。
  20. 根据权利要求19所述化合物2的C晶型，其DSC图谱如图8所示。
  21. 根据权利要求16～18任意一项所述化合物2的C晶型，其热重分析曲线在207.97±5℃处失重达0.9093±0.5％。
  22. 根据权利要求21所述化合物2的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
  23. 化合物1的甲磺酸盐，如化合物3所示。
    Figure PCTCN2017106647-appb-100003
  24. 化合物3的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.48±0.2°、18.42±0.2°、22.74±0.2°。
  25. 根据权利要求24所述化合物3的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.85±0.2°，15.48±0.2°，18.42±0.2°，20.90±0.2°，21.95±0.2°，22.74±0.2°，26.96±0.2°，29.42±0.2°。
  26. 根据权利要求25所述化合物3的D晶型，其XRPD图谱如图10所示。
  27. 根据权利要求24～26任意一项所述化合物3的D晶型，其差示扫描量热曲线在185.44℃±2℃处具有吸热峰的起始点。
  28. 根据权利要求27所述化合物3的D晶型，其DSC图谱如图11所示。
  29. 根据权利要求24～26任意一项所述化合物3的D晶型，其热重分析曲线在202.10±2℃处失重达0.6813±0.3％。
  30. 根据权利要求29所述化合物3的D晶型，其TGA图谱如图12所示。
  31. 根据权利要求1～7所述化合物1的A晶型、权利要求8所述化合物2、权利要求9～15所述化合物2的B晶型、权利要求16～22所述化合物2的C晶型、权利要求23所述化合物3或权利要求24～30所述化合物3的D晶型在制备治疗脑血管疾病药物中的应用。
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