WO2018051895A1 - 乳酸菌を有効成分として含む、皮膚における特定細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態の悪化を防止又は改善するための組成物 - Google Patents

乳酸菌を有効成分として含む、皮膚における特定細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態の悪化を防止又は改善するための組成物 Download PDF

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bacteria
lactic acid
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亮平 辻
藤井　敏雄
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    • A23V2400/21—Streptococcus, lactococcus
    • A23V2400/231—Lactis

Definitions

  • the present invention is a composition comprising a lactic acid bacterium having an effect of treating or preventing an abnormal growth of bacteria that infects the skin and deteriorates the skin condition when taken orally or a skin disease caused by the infection.
  • Non-Patent Document 1 In recent years, in relation to specific skin diseases (such as atopic dermatitis), an association between abnormal growth of Staphylococcus aureus and exacerbation of clinical symptoms has been suggested (see Non-Patent Document 1). It has been suggested that there is a great link between the risk of bacterial infection and abnormal growth and skin disease even in skin diseases that were not known to be involved.
  • the treatment of infections in the skin has a very important role because bacterial infections and viral infections have different methods.
  • treatment is mainly carried out by administration of antibiotics, but there is a risk of appearance of resistant bacteria due to heavy use of antibiotics.
  • viral infections some antiviral drugs remain in symptomatic therapy because they are present only in infections of some viral species.
  • Lactobacillus delbruecki (see Patent Document 3) and Lactobacillus boukenrai (see Patent Document 4), which are lactic acid bacteria that suppress infection by binding to transient pathogenic skin bacteria and inhibiting growth, are known. ing.
  • Lactobacillus sanibili Lactobacillus salvarius
  • Lactobacillus pentosas adheres to Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, and Streptococcus pyogenes and causes growth inhibition (see Patent Document 5). ).
  • the present invention provides a food composition and a pharmaceutical composition for preventing or improving deterioration of the skin condition caused by abnormal growth of specific bacteria by orally ingesting a composition containing lactic acid bacteria. Objective.
  • the present inventors have intensively studied whether or not the ingestion of lactic acid bacteria can reduce the deterioration of the skin condition that occurs when specific bacteria grow abnormally.
  • the present invention is as follows.
  • [1] A composition containing lactic acid bacteria as an active ingredient for suppressing abnormal growth of bacteria by oral ingestion or preventing or improving deterioration of skin conditions caused by abnormal growth of bacteria.
  • Bacteria are Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, group A ⁇ -hemolytic streptococci (Streptococcus pyogenes), Pseudomonas aeruginosa, fluorescent chromophoric diphtheroid (Fluorescent diphtheroid) and the composition of [1] selected from the group consisting of Propionibacterium acnes.
  • composition according to [2], wherein the bacterium is selected from the group consisting of Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, and Propionibacterium acnes.
  • composition according to [9] The composition according to [7] or [8], wherein the skin condition resulting from abnormal bacterial growth is rough skin and dermatitis.
  • composition according to [8] which is selected from the group consisting of salt, chronic pyoderma and acne vulgaris.
  • a food composition and a pharmaceutical composition having an effect of suppressing abnormal growth of specific bacteria in the skin and preventing or improving deterioration of the skin condition can be provided.
  • the present invention is a composition for preventing or improving deterioration of the skin condition caused by abnormal growth of specific bacteria, which contains lactic acid bacteria as an active ingredient.
  • ⁇ Deterioration of skin condition caused by abnormal growth of bacteria includes rough skin, swelling, eczema, etc., and further includes skin condition deteriorated by infection with pathogenic bacteria.
  • the composition of the present invention may reduce or suppress the severity of skin lesions resulting from skin infection with pathogenic bacteria.
  • Skin lesions include papules and erosions in the skin, scabs, epidermis thickening, pustules, erosion / ulcers, intercellular edema, intracellular edema in the epidermis, and inflammatory cell infiltration in the dermis and subcutaneous tissue.
  • the compositions of the present invention reduce these degrees.
  • the skin condition resulting from the abnormal growth of bacteria includes skin diseases caused by infection with pathogenic bacteria. Skin diseases caused by infection with pathogenic bacteria are also called skin infections caused by pathogenic bacteria.
  • the skin disease is preferably rough skin or dermatitis with inflammation.
  • the present invention contains a lactic acid bacterium as an active ingredient, a composition for suppressing or preventing the deterioration of skin conditions caused by abnormal growth of specific bacteria, and a composition for treating or preventing skin infections caused by pathogenic bacteria It is also a thing.
  • Bacteria that cause abnormal growth or deterioration of skin condition during infection include bacteria belonging to the genus Staphylococcus such as Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis; group A ⁇ -hemolytic streptococci (S. pyogenes) Bacteria belonging to streptococci such as Streptococcus pyogenes; bacteria belonging to the genus Pseudomonas such as Pseudomonas aeruginosa; bacteria belonging to the genus Corynebacterium such as fluorescent chromogenic diphtheroids; Propionibacterium bacteria belonging to the genus Propionibacterium such as acnes).
  • Staphylococcus such as Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis
  • group A ⁇ -hemolytic streptococci S. pyogenes
  • Bacteria belonging to streptococci such as Streptococc
  • composition of the present invention can be used for the suppression, treatment or prevention of deterioration of the skin condition caused by abnormal growth or infection of these bacteria, and particularly preferably the suppression of deterioration of the skin condition caused by Staphylococcus aureus.
  • Examples of skin diseases that can be treated or prevented by the composition of the present invention include the following diseases.
  • the skin disease names and causative bacteria are shown below. However, the following skin diseases are examples, and are not limited to these.
  • ⁇ Tobihi infectious impetigo
  • Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis and Neisseria acne ⁇ Setsu (can) and acupuncture (yo) Settlement and wrinkles are those in which folliculitis has progressed.
  • Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis Bacterial nail circumference Staphylococcus aureus, group A ⁇ -hemolytic streptococci and Pseudomonas aeruginosa ⁇ Multiple sweat gland abscess (staphylococcal peritonitis) Staphylococcus aureus ⁇ Chronic pyoderma Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis ⁇ Acne vulgaris (losing razor) Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis ⁇ Red tinea Fluorescent diphtheroid
  • atopic dermatitis has also been reported to be exacerbated by infection with Staphylococcus aureus, and the composition of the present invention is a symptom of atopic dermatitis. It can also be used for mitigation and improvement.
  • Lactococcus lactisCM JCM5805 can be obtained from RIKEN BioResource Center (1-3 Takanodai, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture, Japan).
  • a strain equivalent to Lactococcus lactis JCM5805 can be used.
  • the equivalent strain refers to a strain derived from the above strain, a strain from which the above strain is derived, or a progeny strain of the strain.
  • Equivalent strains may be stored in other strain storage institutions.
  • Other strain preservation institutions include, for example, American type culture collection (USA), Tokyo University of Agriculture, strain preservation room (Japan, 1-1 1-1 Sakuragaoka, Setagaya-ku, Tokyo). It is not limited.
  • the composition of the present invention contains a culture of the above lactic acid bacteria.
  • a culture is a live cell, dead cell, live cell or crushed product of dead cell, lyophilized product of live cell or dead cell, crushed product of the lyophilized product, culture solution, culture solution extraction Such as lactic acid bacteria and treated products of lactic acid bacteria.
  • the DNA or RNA of the lactic acid bacteria is also included in the culture of lactic acid bacteria.
  • Lactic acid bacteria can be cultured by a known method using a known medium.
  • a known medium commercially available medium for lactic acid bacteria culture such as MRS medium, GAM medium, LM17 medium, etc. can be used, and inorganic salts, vitamins, amino acids, antibiotics, serum, etc. may be added as appropriate.
  • the culture may be performed at 25 to 40 ° C. for several hours to several days.
  • the lactic acid bacteria are collected by centrifugation or filtration.
  • dead bacteria it may be used after being sterilized by an autoclave or the like.
  • antibacterial genes antibacterial genes
  • Proteins that are the expression products of antibacterial genes bind to bacteria, destroy the bacterial cell membrane, and kill the bacteria.
  • antibacterial genes include ⁇ -defensin 1 (BD-1), ⁇ -defensin 3 (BD-3), ⁇ -defensin 14 (BD-14), S100A8, and the like.
  • a lactic acid bacterium having an effect of treating or preventing skin infections on a living body is preferable even when taken orally.
  • a lactic acid bacterium is highly resistant to gastric juice and intestinal fluid.
  • the lactic acid bacterium has strong acid resistance and can reach the intestinal tract while remaining alive.
  • the aforementioned Lactococcus lactis JCM5805 can exert a therapeutic or preventive effect on skin infections even when taken orally.
  • the composition of the present invention includes a food composition, that is, a food or drink.
  • the food composition can be used for preventing or improving the deterioration of the skin condition caused by abnormal growth of the above-mentioned specific bacteria such as rough skin, swelling, eczema and infection of pathogenic microorganisms.
  • Preventing or improving the deterioration of skin condition caused by abnormal growth of specific bacteria or infection of pathogenic microorganisms means suppressing abnormal growth of specific bacteria or infection of pathogenic microorganisms, and worsening skin inflammation. It means to suppress.
  • Lactic acid bacteria themselves can be used as a food composition, but lactic acid bacteria can also be used in foods and drinks.
  • the types of foods and drinks to be targeted are not particularly limited as long as the active ingredients for alleviating and improving symptoms of skin diseases caused by abnormal growth of specific microorganisms or infection with pathogenic bacteria are not inhibited.
  • milk and dairy products beverages; seasonings; alcoholic beverages; processed agricultural and forestry foods; confectionery and bread products; flour and noodles; processed marine products; processed livestock products; processed fats and oils; processed frozen products; Instant foods; food materials.
  • fermented milk products such as yogurt and cheese
  • lactic acid bacteria beverages, or beverages such as soft drinks, non-alcoholic beverages, and sports beverages can be used.
  • the lactic acid bacteria can be added to the fermented food or drink as dead bacteria, and the fermented food or drink can be produced using a lactic acid bacteria starter.
  • food compositions include dietary supplements, food additives (food additives), and the like.
  • the foods and drinks of the present invention include functional display foods, health foods and drinks, specific health foods and drinks, nutritional functional foods and drinks, health supplement foods and drinks, and the like.
  • the food and drink for specified health use refers to food and drink that is ingested for the purpose of specific health in the eating habits and displays that the purpose of the health can be expected by the intake.
  • functional labeling food means food that is reported to the Consumer Affairs Agency on the responsibility of the business operator to indicate functionality on the product package based on scientific grounds.
  • a food composition containing lactic acid bacteria may be taken orally to alleviate and improve the abnormal growth of certain microorganisms or the condition of the skin infected with pathogenic bacteria. Can be prevented from growing abnormally and pathogenic bacteria from infecting the skin. Moreover, even when pathogenic microorganisms are infected, it is possible to suppress the growth of pathogenic bacteria. That is, the symptoms of skin diseases caused by abnormal growth of specific microorganisms or infection with pathogenic bacteria can be alleviated and improved, and the exacerbation of skin lesions can be suppressed.
  • the composition for treating or preventing a skin disease caused by infection with a pathogenic bacterium comprising the lactic acid bacterium of the present invention as an active ingredient includes a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be used for the treatment or prevention of skin diseases caused by infection with the above pathogenic bacteria.
  • the pharmaceutical composition can be used for alleviating and ameliorating the symptoms of skin diseases caused by infection with the above pathogenic bacteria, and suppressing the exacerbation of skin lesions caused by infection with the above pathogenic bacteria.
  • the pharmaceutical composition comprises a therapeutic or preventive agent for skin diseases caused by infection with pathogenic bacteria, an agent for alleviating and ameliorating symptoms of skin diseases caused by infection with pathogenic bacteria, and skin lesions resulting from infection with pathogenic bacteria. It can also be said that it is an inhibitor of hate.
  • the form of the pharmaceutical composition is not particularly limited. For example, powder, granule, tablet, syrup and the like can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered orally.
  • the pharmaceutical composition may contain an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant and the like.
  • Excipients include glucose, lactose, corn starch, sorbit, etc.
  • Disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, and binders include dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinyl ether.
  • the dose can be appropriately determined according to the age, weight, sex, disease difference, and symptom level of the patient to be administered, and it may be administered once or divided into several times a day to make the number of bacteria once.
  • An amount of culture corresponding to 1 ⁇ 10 9 to 1 ⁇ 10 12 cells may be administered.
  • 1 to 1000 mg, preferably 20 to 300 mg, may be administered once in terms of dry weight of lactic acid bacteria.
  • the present invention includes a lactic acid bacterium for suppressing abnormal growth of bacteria by oral ingestion or preventing or improving deterioration of the skin condition caused by abnormal growth of bacteria.
  • the present invention also includes a method for suppressing abnormal bacterial growth, including administering lactic acid bacteria, or a method for preventing or improving the deterioration of skin conditions caused by abnormal bacterial growth.
  • the present invention includes the use of lactic acid bacteria for producing a pharmaceutical composition for preventing or improving the deterioration of the skin condition caused by the abnormal growth of bacteria or the method of suppressing the abnormal growth of bacteria.
  • Staphylococcus aureus solution The Staphylococcus aureus used in the present invention was prepared by the following method. ⁇ Experiment method> Staphylococcus aureus MX2 was obtained from the American Type Culture Collection (ATCC), a US biological resource bank. After each test, add 10 mL of normal bouillon medium (Eiken Co., Ltd.) to the test tube, thaw the frozen bacterial solution, inoculate 100 ⁇ L, and then incubate at 37 ° C in a constant-temperature shaking incubator (Tytec Corp.). did.
  • ATCC American Type Culture Collection
  • the cultured bacterial suspension was centrifuged with a centrifuge (1000 rpm, 5 minutes), and the supernatant was removed.
  • 2 mL of physiological saline was added and stirred to obtain an inoculum stock solution.
  • the inoculum stock solution was diluted with a physiological saline solution and visually adjusted to a turbidity of 1 using the McFarland turbidimetric method.
  • a part of the bacterial solution prepared in McFarland 1 was collected and diluted 100 times with physiological saline to obtain an inoculated bacterial solution.
  • a part of the inoculum is collected, diluted 10 3 , 10 4 times with physiological saline, smeared on a normal agar medium, and then a 37 ° C incubator (MTR- 251 and Sanyo Electric Co., Ltd.) for 2 days. After culturing, the number of colonies was counted with a pen-type colony counter, the number of viable bacteria contained in 1 mL of the inoculum was calculated, and the bacterial concentration (cfu / mL) was confirmed.
  • the S. aureus concentration used in Example 2 was 3.4 ⁇ 10 6 cfu / mL
  • the S. aureus concentration used in Example 3 was 3.0 ⁇ 10 6 cfu / mL.
  • Example 2 Analysis of protective action of Lactococcus lactis JCM5805 against staphylococcus aureus skin infection Sactococcus staphylococcus was inoculated into the skin of mice ingested orally with Lactococcus lactis JCM5805 to evaluate the degree of lesion, and to determine the viable count of Staphylococcus aureus Histopathological examination and antibacterial gene expression were performed to evaluate the protective effect against bacterial infection.
  • the lesion score may be a skin lesion degree or a skin lesion score.
  • BALB / C mice purchased from Japan SLC Co., Ltd., 5-week-old female
  • standard diet intake group AIN-93G diet / Oriental Yeast Co., Ltd.
  • Lactococcus lactis JCM5805 mixed administration group Lactococcus 2 groups of lactis JCM5805 intake group
  • the dosage of lactic acid bacteria was set to 1 mg per animal per day.
  • the start of administration of lactic acid bacteria is day 0, and ketamine hydrochloride anesthesia (intramuscular administration, 2.0 mL / kg, ketamine hydrochloride injection solution; Veterinary ketalal (registered trademark) 50 injection solution; Bayer Yakuhin Co., Ltd.) on day 14
  • ketamine hydrochloride anesthesia intramuscular administration, 2.0 mL / kg, ketamine hydrochloride injection solution; Veterinary ketalal (registered trademark) 50 injection solution; Bayer Yakuhin Co., Ltd.
  • a hair removal cream epilat (registered trademark), Kracie Home Products Co., Ltd.
  • test site On day 15 of administration, under ketamine hydrochloride anesthesia, the test site was again stripped 3 times with a cloth adhesive tape, and then 0.1 mL (3.4 ⁇ 10 6) of the inoculum of S. aureus was injected into the test site using a micropipette. 5 cfu / head) was added dropwise.
  • test site samples 8 mice in each group were used for viable count in the skin, and the remaining 8 mice were used for histopathological examination specimens.
  • ear sample samples of all individuals were used for antibacterial gene expression analysis by quantitative PCR.
  • a skin sample at a test site was cut into pieces, and then homogenized in 2 mL of physiological saline using a stirrer to obtain a skin tissue fluid. A part of the skin tissue fluid was collected, and a skin tissue diluted solution diluted with physiological saline to an optimum concentration was prepared. 100 ⁇ L of skin tissue dilution is smeared onto Staphylococcus agar (Eiken Co., Ltd.) using a large stick and cultured at 37 ° C for 2 days. The number of colonies contained in the entire test site (cfu / head) was calculated.
  • a skin sample of the test site was embedded in paraffin according to a conventional method, a HE (Hematoxylin-Eosin) -stained tissue specimen was prepared, and the histopathological examination was performed.
  • examination items scab, epidermis thickening, pustules, erosion / ulcer, intercellular edema, and intracellular edema were examined in the epidermis.
  • the degree of inflammatory cell infiltration in the dermis and subcutaneous tissue was examined. The degree of each test item was evaluated on a scale of 0: asymptomatic, 1: mild, 2: moderate, 3: severe.
  • cDNA was synthesized from 200 ng of total ng RNA ng, using this as a template, S100A8 gene, ⁇ -defensin 1 gene, ⁇ -defensin 3 gene, ⁇ -defensin 14 gene ( Real-time PCR analysis was performed on the expression level of GAPDH gene as a reference.
  • SYBR Premix Ex Taq (TaKaRa) was used, and the primer sequences shown in Table 1 were used.
  • the thermal cycler used was a LightCycler® 480II from Roche. After holding at 95 ° C. for 10 seconds, 50 cycles of reaction at 95 ° C. for 10 seconds, 50 ° C. for 5 seconds, and 72 ° C. for 10 seconds were performed.
  • the Mann-Whitney U test was used, and for the antibacterial gene expression in the ear, using the Student t test, the Lactococcus lactis JCM5805 intake group and the standard diet intake group were significant. A difference test was performed. ⁇ Result> As shown in FIG. 1, the Lactococcus lactis JCM5805 intake group was found to have a significantly lower skin lesion degree due to S. aureus skin infection than the standard diet intake group. In other words, Lactococcus lactis JCM5805 was shown to have a reducing effect on the severity of skin lesions caused by S. aureus skin infection.
  • Lactococcus lactis JCM5805 ingestion group compared to the standard diet intake group, including scab, epidermis thickening, pustules, intercellular edema, and intracellular edema, including inflammatory cell infiltration in the dermis and subcutaneous skin.
  • the average score was low. That is, it was shown that Lactococcus lactis JCM5805 has an action of suppressing the severity of skin lesions caused by S. aureus skin infection.
  • the Lactococcus lactis JCM5805 intake group compared to the standard diet intake group, the ⁇ -defensin 3 gene, ⁇ -defensin, which is an antibacterial gene in the ear that is not infected with Staphylococcus aureus 14 gene expression was significantly higher.
  • the tendency of high expression of S100A8 gene and ⁇ -defensin 1 gene was recognized. That is, Lactococcus oclactis JCM5805 was shown to have an action of enhancing the expression of antibacterial genes in the skin.
  • Lactococcus lactis JCM5805 enhances the expression of antibacterial genes in the skin and suppresses bacterial growth during Staphylococcus aureus skin infection. It was inferred that the various skin lesions that occurred as a result were severely suppressed.
  • Lactococcus lactis JCM5805 suppresses the severity of skin lesions caused by Staphylococcus aureus Skin of mice caused by oral ingestion of Lactococcus lactis JCM5805 shown in Example 2 is inoculated with Staphylococcus aureus By measuring the degree of lesions over time, the protective effect against bacterial infection was evaluated for the period until the lesions were in remission.
  • mice purchased from Japan SLC Co., Ltd., 5-week-old female
  • 1 group of standard diet intake group AIN-93G diet
  • Lactococcus lactis JCM5805 mixed administration group Lactococcus lactis JCM5805 intake group
  • Two groups were set up.
  • the dose of lactic acid bacteria, administration method, and inoculation with Staphylococcus aureus were performed in the same manner as in Example 2, and the degree of skin lesions was evaluated from day 0 to day 6 after inoculation with Staphylococcus aureus.
  • the skin lesion score may be a lesion score value or a lesion score.
  • FIG. 4 shows the skin lesion score after S. aureus infection.
  • the Lactococcus lactis JCM5805 intake group was found to have a low lesion score at all time points compared to the control group.
  • Lactococcus lactis JCM5805 has an action of suppressing the severity of skin lesions induced by Staphylococcus aureus skin infection.
  • Example 4 Antibacterial activity against staphylococcus aureus in the skin when Lactococcus lactis JCM5805 was ingested The antibacterial activity against Staphylococcus aureus was compared with that of a standard diet using an extract of the skin of a mouse that had been orally ingested with Lactococcus lactis JCM5805.
  • the antibacterial properties of the skin extract against Staphylococcus aureus were evaluated.
  • the Staphylococcus aureus MW2 strain cultured in a normal broth medium was collected at 1 ⁇ 10 7 CFU, and the suspension was replaced with 5 mM MOPS buffer (pH 6.8) (manufactured by Dojindo).
  • the mouse skin extract was added to the bacterial solution so as to be 5 ⁇ g / mL, and cultured at 37 ° C. for 4 hours. After culturing for 4 hours, the bacterial solution was diluted moderately (100-fold or 1000-fold with a medium) and seeded on a normal bouillon agar medium using a spiral plater (manufactured by IUL Instrument). After culturing at 37 ° C. for 24 hours, the number of colonies was counted using an automatic colony counter aCOLyte (manufactured by Symbiosis) to determine the number of bacteria.
  • the antibacterial properties of the skin extract against Staphylococcus epidermidis were evaluated.
  • a Staphylococcus epidermidis JCM12993 strain cultured in a normal broth medium was collected in an amount equivalent to 1 ⁇ 10 7 CFU, and the suspension was replaced with 5 mM MOPS buffer (pH 6.8).
  • the mouse skin extract was added to the bacterial solution so as to be 5 ⁇ g / mL, and cultured at 37 ° C. for 4 hours. After culturing for 4 hours, the bacterial solution was diluted moderately (100-fold or 1000-fold with a medium) and seeded on a normal bouillon agar medium using a spiral plater. After culturing at 37 ° C. for 24 hours, the number of colonies was counted using aCOLyte, and the number of bacteria was measured.
  • the antibacterial properties of the skin extract against acne bacteria were evaluated.
  • Propionibacterium acnes JCM6425 strain cultured in brain heart infusion medium (Eiken Co., Ltd.) was collected in an amount equivalent to 1 ⁇ 10 6 CFU, and the suspension was replaced with 5 mM MOPS buffer (pH 6.8).
  • the mouse skin extract was added to the bacterial solution so as to be 5 ⁇ g / mL, and cultured at 37 ° C. for 4 hours. After culturing for 4 hours, the bacterial solution was diluted moderately (100-fold or 1000-fold with a medium) and seeded on a brain heart infusion agar medium using a spiral plater. After culturing at 37 ° C. for 24 hours, the number of colonies was counted using aCOLyte, and the number of bacteria was measured.
  • the number of bacteria in the Lactococcus lactis JCM5805 intake group is significantly smaller than that in the standard diet intake group compared to the Staphylococcus epidermidis JCM12993 strain, indicating that the antibacterial activity is increased. It was.
  • the Lactococcus lactis JCM5805 intake group has a significantly reduced number of bacteria and increased antibacterial activity compared to the Propionibacterium acnes JCM6425 strain compared to the standard diet intake group. It was.
  • the lactic acid bacteria capable of preventing or improving the deterioration of the skin condition resulting from the infection of the specific bacteria of the present invention can be used as an active ingredient in medicines, functional foods and foods and drinks for specific health use.

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Abstract

皮膚細菌の異常増殖又は病原性微生物の感染に起因する皮膚疾患を治療又は予防するための医薬組成物及び食品組成物の提供。 乳酸菌を有効成分として含む、経口摂取により、細菌の異常増殖を抑制し、又は細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善するための組成物。

Description

乳酸菌を有効成分として含む、皮膚における特定細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態の悪化を防止又は改善するための組成物
　本発明は、経口で摂取することによって、皮膚に感染し、皮膚の状態を悪化させる細菌の異常増殖や感染に起因する皮膚疾患を治療又は予防する効果のある乳酸菌を含む組成物である。
　ヒトは生活するうえで、多数の微生物と定常的に接触している。特に外部環境に常に接している皮膚に関しては、他の組織と比較して、より病原性微生物による感染症に罹患するリスクに曝されている。また、皮膚には特有の微生物が多種に渡って存在しており、これらの微生物は、総じて皮膚の常在細菌叢と呼ばれる。近年、皮膚の常在細菌叢のバランスと皮膚の恒常性に関する研究が盛んにおこなわれてきており、特定の細菌が異常に増殖することによって、皮膚の状態が悪化することが知られている。病原性微生物の感染が成立した場合や特定の細菌が異常増殖した時には、湿疹や肌荒れ、腫れ・水ぶくれや出血などの症状を示し、痒みや痛みが生じる。特に顔など他人からよく見える場所で感染性の肌荒れが生じると、感染者のQOL(quality of life)が著しく低下する。また、近年、特定の皮膚疾患(アトピー性皮膚炎など)においても、黄色ブドウ球菌の異常増殖と臨床症状の増悪との関連性が示唆される(非特許文献１参照)など、従来では感染症との関わりが知られていなかった皮膚疾患においても、細菌の感染や異常増殖によるリスクと皮膚疾患には大きな関連があると示唆されてきた。
　皮膚における感染症に対する治療は細菌性の感染症とウイルス性の感染症では方法が異なっているため、その診断が非常に重要な役割を占めている。細菌性の感染症の場合、主として抗生物質の投与による治療が行われるが、抗生物質を多用することによる耐性菌の出現のリスクがある。ウイルス性の感染症の場合、抗ウイルス薬が一部のウイルス種の感染症にしか存在しないため、対症療法に留まっているものもある。
　そのため、皮膚の角化細胞のバリア機能を高めて、細菌感染を防ぐというアイディアが注目を集めている。ラクトバチラス・ラムノサス、ラクトバチラス・レウテリ、ビフィドバクテリウム・ロンガムなどにはそのような効果が認められている(特許文献１を参照)。また、特定の皮膚共生生物を用いて、皮膚の細菌叢を調節し健康を促進するか、疾患を阻害することが可能であるというアイディアも注目を集めている。ラクトバチル属の乳酸菌には化膿連鎖球菌と共凝集させることで生育を阻害する効果があることが知られている(特許文献２を参照)。一過性病原性皮膚細菌と結合し、生育を阻害することで感染を抑制する乳酸菌であるラクトバスルス・デルブリュッキ(特許文献３を参照)やラクトバチルス・ブーケンライ(特許文献４を参照)などが知られている。また、ラクトバチルス・サニビリ、ラクトバチルス・サリヴァリウス、ラクトバチルス・ペントーサスにも黄色ブドウ球菌や緑膿菌、化膿性連鎖球菌に接着し、生育阻害を起こすことがわかっている(特許文献５を参照)。しかしながら、いずれも皮膚に直接的に乳酸菌を塗布することで初めて機能を発揮するものであり、常に全身にこれらの乳酸菌を塗布し続けることは現実的に不可能である。そのため、もっと簡便な方法で全身の皮膚における感染症を予防・治療できる方法が望まれてきていた。
特表2015-514127号公報 特許第5916846号公報 特許第5495559号公報 特許第5826241号公報 特表2016-508712号公報
Kobayashi T et al., (2015) Immunity, 42, 4, 756-766
　本発明は、乳酸菌を含有する組成物を経口摂取することによって、特定の細菌が異常増殖したときに生じる皮膚状態の悪化を防止又は改善するための食品組成物及び医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、乳酸菌を経口摂取することにより、特定の細菌が異常増殖したときに生じる皮膚状態の悪化を低減させることができるかについて鋭意検討を行った。
　その結果、乳酸菌の経口摂取により、黄色ブドウ球菌を皮膚に塗布・感染させたときに、その菌の増殖と皮膚の状態の悪化を防ぐことを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]　乳酸菌を有効成分として含む、経口摂取により、細菌の異常増殖を抑制し、又は細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善するための組成物。
[２]　細菌が黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、Ａ群β溶血性連鎖球菌（化膿レンサ球菌）（Streptococcus pyogenes）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、蛍光発色性ジフテロイド（蛍光ジフテロイド）及びアクネ桿菌（Propionibacterium acnes）からなる群から選択される[１]の組成物。
[３]　細菌が黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、アクネ桿菌（Propionibacterium acnes）からなる群から選択される、[２]の組成物。
[４]　前記乳酸菌が、ラクトコッカス属に属するものである、[１]～[３]のいずれかの組成物。
[５]　前記乳酸菌が、ラクトコッカス・ラクティスである、[１]～[３]のいずれかの組成物。
[６]　前記乳酸菌が、ラクトコッカス・ラクティスJCM5805株である、[１]～[３]のいずれかの組成物。
[７]　食品組成物である、[１]～[６]のいずれかの組成物。
[８]　医薬組成物である、[１]～[６]のいずれかの組成物。
[９]　細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態が肌荒れ、皮膚炎である、[７]又は[８]の組成物。
[１０]　細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態がとびひ（伝染性膿痂疹）、蜂窩織炎、丹毒、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、毛包炎、にきび、せつ、癰、細菌性爪囲塩、慢性膿皮症及び尋常性毛瘡からなる群から選択される[８]の組成物。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2016-180851号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
　本発明により、乳酸菌を経口摂取することで、皮膚における特定の細菌の異常増殖を抑制し、皮膚状態の悪化を防止又は改善する効果を持つ食品組成物及び医薬組成物を提供することができる。
Lactococcus lactis JCM5805の細菌感染性病変スコア抑制効果（感染２日後）を示す図である。 Lactococcus lactis JCM5805の被験部位中の生菌数抑制効果（皮膚全体での菌数結果、感染２日後）を示す図である。 皮膚（非感染部位）における抗細菌遺伝子の発現（感染２日後）を示す図である。 Lactococcus lactis JCM5805の細菌感染性病変スコア抑制効果（経時変化）を示す図である。 Lactococcus lactis JCM5805摂取時の皮膚の黄色ブドウ球菌に対する抗菌作用を示す図である。 Lactococcus lactis JCM5805摂取時の皮膚の表皮ブドウ球菌に対する抗菌作用を示す図である。 Lactococcus lactis JCM5805摂取時の皮膚のアクネ菌に対する抗菌作用を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、乳酸菌を有効成分として含む、特定の細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善するための組成物である。
　細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態の悪化は、肌荒れ、腫れ、湿疹等を含み、さらに病原性細菌の感染により悪化した皮膚の病態を含む。本発明の組成物は、病原性細菌の皮膚感染に起因する皮膚病変の重症化を軽減又は抑制し得る。
　皮膚病変には、皮膚における丘疹及びびらん、表皮における、かさぶた・表皮肥厚・膿疱・浸食/潰瘍・細胞間浮腫・細胞内浮腫や真皮及び皮下組織における、炎症細胞浸潤が含まれる。本発明の組成物は、これらの度合いを低減させる。
　また、細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態は、病原性細菌の感染により生じた皮膚疾患を含む。病原性細菌の感染により生じた皮膚疾患は、病原性細菌による皮膚感染症ともいう。皮膚疾患は、好ましくは炎症を伴う肌荒れ又は皮膚炎である。
　すなわち、本発明は乳酸菌を有効成分として含む、特定の細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を抑制又は予防するための組成物、病原性細菌による皮膚感染症を治療又は予防するための組成物でもある。
　異常増殖又は感染時に皮膚状態の悪化を引き起こす細菌としては、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）などのブドウ球菌属に属する細菌；Ａ群β溶血性連鎖球菌（化膿レンサ球菌）（Streptococcus pyogenes）などのレンサ球菌に属する細菌；緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）などのシュードマナス属に属する細菌；蛍光発色性ジフテロイド（蛍光ジフテロイド）などのコリネバクテリウム属に属する細菌；アクネ桿菌（Propionibacterium acnes）などのプロピオニバクテリウム属に属する細菌等が挙げられる。本発明の組成物は、これらの細菌の異常増殖や感染に起因する皮膚状態の悪化の抑制、治療又は予防に用いることができるが、特に好ましくは黄色ブドウ球菌に起因する皮膚状態の悪化の抑制、治療又は予防に用いることができる。ただし、黄色ブドウ球菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化に対する効果については一例であり、本効果については黄色ブドウ球菌のみに限定されない。
　本発明の組成物により治療又は予防し得る皮膚疾患としては、以下の疾患が挙げられる。以下には、皮膚疾患名及び原因となる細菌を示す。但し、以下の皮膚疾患は一例であり、これらのみに限定されない。
○　とびひ（伝染性膿痂疹）
　水泡型　黄色ブドウ球菌
　痂皮型　A群β溶血性連鎖球菌
○　蜂窩織炎
　ブドウ球菌、又はA群β溶血性連鎖球菌
○　丹毒
　A群β溶血性連鎖球菌
○　ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（SSSS：Staphylococcal Scalded Skin Syndrome）
　黄色ブドウ球菌
○　毛包炎（毛嚢炎）
　黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌
○　にきび（尋常性ざ瘡）
　ニキビは毛包炎の１種であり、青少年の顔面に生じる。
　黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及びアクネ桿菌
○　せつ（おでき）及び癰（よう）
　せつ及び癰（よう）は毛包炎が進行したものをいう。
　黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌
○　細菌性爪囲塩
　黄色ブドウ球菌、A群β溶血性レンサ球菌及び緑膿菌
○　多発性汗腺膿瘍（ブドウ球菌性汗孔周囲炎）
　黄色ブドウ球菌
○　慢性膿皮症
　黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌
○　尋常性毛瘡（かみそり負け）
　黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌
○　紅色陰癬
　蛍光ジフテロイド
　また、アトピー性皮膚炎も黄色ブドウ球菌による感染が症状を悪化させることが報告されており、本発明の組成物はアトピー性皮膚炎の症状の緩和及び改善に用いることもできる。
　上記のLactococcus lactis JCM5805は、理化学研究所　バイオリソースセンター(日本国　茨城県つくば市高野台３丁目１番地の１）から入手することができる。また、Lactococcus lactis JCM5805と同等の菌株を用いることができる。ここで、同等の菌株とは、上記の菌株から由来している菌株又は上記の菌株が由来する菌株若しくはその菌株の子孫菌株をいう。同等の菌株は他の菌株保存機関に保存されている場合もある。他の菌株保存機関とは、例えばAmerican type culture collection （米国）、東京農業大学・菌株保存室（日本国　東京都世田谷区桜丘１丁目１番１号）等が挙げられるが、これらの保存機関に限定されるものではない。
　本発明の組成物は、上記の乳酸菌の培養物を含む。培養物とは、生菌体、死菌体、生菌体又は死菌体の破砕物、生菌体又は死菌体の凍結乾燥物、該凍結乾燥物の破砕物、培養液、培養液抽出物等をいい、乳酸菌の一部や乳酸菌の処理物も含む。さらに、上記乳酸菌のDNA又はRNAも乳酸菌の培養物に含まれる。
　乳酸菌の培養は、公知の培地を用いた公知の方法で行うことができる。培地としては、MRS培地、GAM培地、LM17培地など、市販の乳酸菌培養用の培地を用いることができ、適宜無機塩類、ビタミン、アミノ酸、抗生物質、血清等を添加して用いればよい。培養は、25～40℃で数時間～数日行えばよい。
　培養後、乳酸菌菌体を遠心分離やろ過により集菌する。死菌として用いる場合、オートクレーブ等により殺菌して用いてもよい。
　上記の乳酸菌を含む組成物を摂食することにより、皮膚における抗細菌遺伝子（抗菌性遺伝子）の発現が促進、増強され、特定の細菌の異常増殖や病原性微生物の感染に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善することができる。抗細菌遺伝子の発現産物であるタンパク質は細菌に結合し、細菌の細胞膜を破壊し、細菌を殺傷する。抗細菌遺伝子として、β-defensin 1（BD-1)、β-defensin 3（BD-3)、β-defensin 14(BD-14)、S100A8等が挙げられる。
　本発明の組成物の有効成分として用い得る乳酸菌として、経口摂取した場合にも、生体に対して皮膚感染症に対する治療又は予防効果を有する乳酸菌が好ましい。そのような乳酸菌は、胃液や腸液に対する耐性が高く、例えば、強い酸耐性を有しており、生存したまま腸管に到達し得る乳酸菌である。上記のLactococcus lactis JCM5805は経口摂取した場合にも、皮膚の感染症の治療又は予防効果を発揮し得る。
　本発明の組成物は食品組成物、すなわち飲食品を含む。該食品組成物は、肌荒れ、腫れ、湿疹等などの上記の特定の細菌の異常増殖や病原性微生物の感染に起因する皮膚の状態の悪化の防止又は改善のために用いることができる。特定の細菌の異常増殖や病原性微生物の感染に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善するとは、特定の細菌の皮膚における異常増殖や病原性微生物の感染を抑制し、皮膚の炎症の悪化を抑制することをいう。
　乳酸菌自体を食品組成物として用いることもできるが、乳酸菌を、飲食品に含ませて用いることもできる。対象となる飲食品の種類は、特定の微生物の異常増殖や病原性細菌の感染に起因する皮膚疾患の症状の緩和及び改善のための活性成分が阻害されないものであれば特に限定されない。例えば、乳・乳製品；飲料；調味料；酒類；農産・林産加工食品；菓子・パン類；穀粉・麺類；水産加工品；畜産加工品；油脂・油脂加工品；調理冷凍食品；レトルト食品；インスタント食品；食品素材などが挙げられる。この中でも、ヨーグルト、チーズ等の発酵乳製品や乳酸菌飲料、あるいは清涼飲料、ノンアルコール飲料、スポーツ用飲料などの飲料類に用いることができる。発酵飲食品として用いる場合、乳酸菌を発酵飲食品に死菌として所要量添加するほか、乳酸菌スターターとして用いて発酵飲食品を製造することもできる。
　また、食品組成物にはダイエタリー・サプリメント：dietary supplement、食品添加物（食品添加剤）などが含まれる。
　本発明の飲食品は、機能性表示食品、健康飲食品、特定保健用飲食品、栄養機能飲食品、健康補助飲食品等を含む。ここで、特定保健用飲食品とは、食生活において特定の保健の目的で摂取をし、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする飲食品をいう。また、機能性表示食品とは、事業者の責任で、科学的根拠を基に商品パッケージに機能性を表示するものとして、消費者庁に届け出られた食品をいう。
　乳酸菌を含む食品組成物は、特定の微生物の異常増殖や病原性細菌が感染した皮膚の状態を緩和し、改善するために経口摂取してもよく、また、事前に経口摂取することにより、特定の微生物が異常に増殖することや病原性細菌が皮膚に感染することを抑制することができる。また、病原性微生物が感染した場合でも病原性細菌が増殖するのを抑制することができる。すなわち、特定の微生物の異常増殖や病原性細菌の感染に起因する皮膚疾患の症状の緩和及び改善し、皮膚病変の憎悪化を抑制することができる。
　さらに本発明の乳酸菌を有効成分として含む、病原性細菌の感染に起因する皮膚疾患を治療又は予防するための組成物は医薬組成物を含む。該医薬組成物は、上記の病原性細菌の感染に起因する皮膚疾患の治療又は予防に用いることができる。また、該医薬組成物は、上記の病原性細菌の感染に起因する皮膚疾患の症状の緩和及び改善、上記の病原性細菌の感染に起因する皮膚病変の憎悪化の抑制に用いることができる。
　該医薬組成物は、病原性細菌の感染に起因する皮膚疾患の治療又は予防剤、病原性細菌の感染に起因する皮膚疾患の症状の緩和及び改善剤、病原性細菌の感染に起因する皮膚病変の憎悪化の抑制剤ということもできる。
　該医薬組成物の形態は特に限定されない。例えば、粉末、顆粒、錠剤、シロップなどが挙げられる。本発明の医薬組成物は、好ましくは経口で投与する。該医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等を含んでいても良い。賦形剤としてはブドウ糖、乳糖、コーンスターチ、ソルビット等が、崩壊剤としてはデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン等が、結合剤としてはジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油等がそれぞれ挙げられる。
　投与量は、投与する患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度により適宜決定することができ、１日１回又は数回に分けて投与すればよく、１回菌数にして1×109～1×1012細胞に相当する量の培養物を投与すればよい。あるいは、乳酸菌菌体の乾燥重量換算で１回1～1000mg、好ましくは20～300mgを投与すればよい。
　本発明は、経口摂取により、細菌の異常増殖を抑制し、又は細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善するための乳酸菌を包含する。
　また、本発明は、乳酸菌を投与することを含む、細菌の異常増殖を抑制する方法、又は細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善する方法を包含する。
　さらに、本発明は、細菌の異常増殖を抑制する方法、又は細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善するための医薬組成物を製造するための、乳酸菌の使用を包含する。
　本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
 [実施例１]　黄色ブドウ球菌液の調製
　本発明に使用した黄色ブドウ球菌は以下に示すような方法で調製した。
＜実験方法＞
　Staphylococcus aureus MX2株を米国の生物資源バンクであるAmerican Type Culture Collection（ATCC）より入手した。試験の都度、試験管に普通ブイヨン培地（栄研社製）を10 mL入れ、凍結菌液を融解し、100 μLを接種した後、恒温振盪培養機（タイテック社製）で37℃、振盪培養した。培養後の菌懸濁液を遠心機にて遠心分離（1000 rpm、5分）し、上清を取り除いた。沈殿している菌に生理食塩液2 mLを加え攪拌し、接種菌原液とした。
　接種菌原液を生理食塩液で希釈して、目視によりMcFarland比濁法を用いて濁度が1になるように調製した。McFarland 1に調製した菌液の一部を採取し、生理食塩液で100倍希釈し、接種菌液とした。
　接種菌液中の菌数測定に関して、接種菌液の一部を採取して、生理食塩液で103、104倍希釈し、普通寒天培地に塗抹後、37℃設定の恒温器（MTR-251、三洋電機株式会社）で2日間培養した。培養後、コロニー数をペン型コロニーカウンターで計測し、接種菌液1 mL中に含まれる生菌数を算出し、菌濃度（cfu/mL）の確認をした。
＜結果＞
　実施例２に使用した黄色ブドウ球菌濃度は3.4 x 106cfu/mL、実施例３に使用した黄色ブドウ球菌濃度は3.0 x 106 cfu/mLであった。
 [実施例２]　Lactococcus lactis JCM5805の黄色ブドウ球菌皮膚感染に対する防御作用の解析
　Lactococcus lactis JCM5805を経口摂取させたマウスの皮膚に黄色ブドウ球菌を接種し、病変度評価、黄色ブドウ球菌の生菌数測定、病理組織学的検査、抗細菌性遺伝子発現を実施し、細菌感染に対する防御効果を評価した。
　本実施例において、病変評点は、皮膚病変度、皮膚病変スコアということもある。
＜実験方法＞
　BALB/Cマウス（日本エスエルシー社より購入。5週齢メス）1群16匹ずつに分け、標準食摂取群（AIN-93G食・オリエンタル酵母工業社製）とLactococcus lactis JCM5805混餌投与群（Lactococcus lactis JCM5805摂取群）の2群を設定した。乳酸菌の投与量は1日1匹あたり1 mgに設定した。乳酸菌の投与開始時を0日として、14日目に塩酸ケタミン麻酔（筋肉内投与，2.0 mL / kg 、塩酸ケタミン注射液；動物用ケタラール（登録商標）50注射液；バイエル薬品株式会社）下でマウスの背部を電気カミソリで剃毛後、除毛クリーム（epilat（登録商標）、クラシエホームプロダクツ株式会社）を剃毛部位に塗り、約2 cm四方の被験部位を設定した。被験部位を布粘着テープで3回ストリッピングした。投与15日目に塩酸ケタミン麻酔下で、再度被験部位を布粘着テープで3回ストリッピングした後、マイクロピペットを用いて被験部位へ黄色ブドウ球菌の接種菌液を個体あたり0.1 mL （3.4×105 cfu/head）滴下した。
　黄色ブドウ球菌液接種2日後にあたる17日目に被験部位の病変度評価を行った。１頭ごとに、被験部位の丘疹及びびらんそれぞれについて、0：無症状、1：軽度、2：中程度、3：重度の4段階で評価した。丘疹及びびらんの各評点を合計した数値を病変評点とした。
　また、17日目にマウスを解剖し、被験部位全体と耳を採取した。被験部位サンプルは、各群8匹分を皮膚中の生菌数測定に、残りの8匹を病理組織学的検査標本用として使用した。耳サンプルは、すべての個体のサンプルを定量PCRによる抗細菌性遺伝子発現解析用とした。
　生菌数測定は、被験部位の皮膚サンプルを細片化した後、2 mLの生理食塩液中で撹拌機を用い、ホモジネートし、皮膚組織液とした。皮膚組織液の一部を採取し、生理食塩液で最適な濃度に希釈した皮膚組織希釈液を作製した。皮膚組織希釈液100 μLを、コンラージ棒を用いてスタフィロコッカス寒天培地（栄研社製）上に塗抹し、37℃で2日間培養し、被験部位全体に含まれるコロニー数（cfu / head）を算出した。
　病理組織学的検査は、被験部位の皮膚サンプルを、常法に従いパラフィン包埋後、HE（Hematoxylin-Eosin)染色組織標本を作製し、病理組織学的検査を行った。検査項目として、表皮における、かさぶた・表皮肥厚・膿疱・浸食/潰瘍・細胞間浮腫・細胞内浮腫の度合いをそれぞれ検査した。また、真皮、皮下組織における、炎症細胞浸潤の度合いを検査した。それぞれの検査項目の程度は、0：無症状、1：軽度、2：中程度、3：重度の4段階で評価した。
　耳サンプルは、マルチビーズショッカーを用いて細片化した後、TRIzol（ライフテクノロジーズ社製）に懸濁後、遠心分離を行った。水層を取り、イソプロパノール沈殿を行った後、RNase Free Waterに懸濁することで、total RNAを抽出した。さらに、RNeasy Mini Kit（QIAGEN社製）を用いて、RNAを精製した。iScript cDNA Synthesis Kit（BIO-RAD社製）を用いてtotal RNA 200ngからcDNAを合成し、これを鋳型にして、S100A8遺伝子、β-defensin 1遺伝子、β-defensin 3遺伝子、β-defensin 14遺伝子（リファレンスとしてGAPDH遺伝子）の発現量について、Real-time PCR解析を行った。Real-time PCR解析は、SYBR Premix Ex Taq（TaKaRa社製）を用い、プライマー配列を表１に示した配列のものを使用した。サーマルサイクラーはRoche のLightCycler（登録商標） 480IIを用いた。95℃で10秒間保持後、95℃で10秒間、50℃で5秒間、72℃で10秒間の反応を50サイクル行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　皮膚病変評点、黄色ブドウ球菌の生菌数については、Mann-WhitneyのU検定を用い、耳における抗菌性遺伝子発現はStudentのt検定を用いて、Lactococcus lactis JCM5805摂取群と標準食摂取群の有意差検定を実施した。
＜結果＞
　図１に示すように、Lactococcus lactis JCM5805摂取群は標準食摂取群に比して、黄色ブドウ球菌の皮膚感染に起因する皮膚病変度が有意に低値を示すことが判明した。すなわち、Lactococcus lactis JCM5805には黄色ブドウ球菌皮膚感染による皮膚病変の重症化に対する軽減作用があることが示された。
　図２に示すように、Lactococcus lactis JCM5805摂取群は標準食摂取群に比して、被験部位中に含まれる黄色ブドウ球菌の菌数が有意に低値を示すことが判明した。すなわち、Lactococcus lactis JCM5805には皮膚において、黄色ブドウ球菌の増殖を抑制する作用があることが示された。
　表２に示すように、Lactococcus lactis JCM5805摂取群は標準食摂取群に比して、表皮における、かさぶた・表皮肥厚・膿疱・細胞間浮腫・細胞内浮腫など、真皮や皮下における炎症細胞浸潤などすべての症状において、スコアの平均値が低値を示した。すなわち、Lactococcus lactis JCM5805には黄色ブドウ球菌皮膚感染による皮膚病変の重症化を抑制する作用があることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　図３に示すように、Lactococcus lactis JCM5805摂取群は標準食摂取群に比して、黄色ブドウ球菌を感染させていない部位である耳における、抗細菌遺伝子であるβ-defensin 3遺伝子、β-defensin 14遺伝子発現が有意に高値であった。またS100A8遺伝子、β-defensin 1遺伝子の発現の高い傾向が認められた。すなわち、Lactococcus lactis JCM5805には皮膚における抗細菌遺伝子の発現を増強させる作用があることが示された。
　以上の結果から、Lactococcus lactis JCM5805を摂取することによって、皮膚の抗菌性遺伝子の発現が増強され、黄色ブドウ球菌の皮膚感染時における菌の増殖を抑制していること、その結果として、感染に付随して生じる各種皮膚病変の重症化を顕著に抑制していることが推察された。
 [実施例３]　Lactococcus lactis JCM5805の黄色ブドウ球菌による皮膚病変の重症化抑制作用
　実施例２で示したLactococcus lactis JCM5805を経口摂取させたマウスの皮膚に黄色ブドウ球菌を接種し、感染に起因する皮膚病変度を経時的に測定することにより、細菌感染に対する防御効果を病変が寛解するまでの期間評価した。
＜実験方法＞
　BALB/Cマウス（日本エスエルシー社より購入。5週齢メス）1群3匹ずつに分け、標準食摂取群（AIN-93G食）とLactococcus lactis JCM5805混餌投与群（Lactococcus lactis JCM5805摂取群）の2群を設定した。乳酸菌の投与量、投与方法、黄色ブドウ球菌の接種は実施例２と同様の方法で行い、黄色ブドウ球菌接種0日目から6日目まで皮膚の病変度を評価した。
　本実施例において、皮膚病変評点は、病変度スコア値、病変評点ということもある。
　黄色ブドウ球菌液接種後、被験部位の丘疹及びびらんそれぞれについて、0：無症状、1：軽度、2：中程度、3：重度の4段階で１頭ごとに評価した。各評点を合計した数値を病変評点とした。
＜結果＞
　図４に黄色ブドウ球菌感染後の皮膚病変評点を示した。Lactococcus lactis JCM5805摂取群はコントロール群に比して、すべての時点で病変評点が低値を示すことが判明した。
　以上のことから、Lactococcus lactis JCM5805には黄色ブドウ球菌皮膚感染によって誘発される皮膚病変の重症化を抑制する作用があることが示された。
 [実施例4]
Lactococcus lactis JCM5805摂取時の皮膚の黄色ブドウ球菌に対する抗菌作用
　Lactococcus lactis JCM5805を経口摂取させたマウスの皮膚の抽出液を用い、黄色ブドウ球菌に対する抗菌作用を、標準食を摂取したマウスと比較した。
＜実験方法＞
　BALB/Cマウス（日本チャールズリバー社より購入。7週齢メス）1群8匹ずつに分け、標準食摂取群（AIN-93G食）とLactococcus lactis JCM 5805混餌投与群(Lactococcus lactis JCM5805摂取群)の2群を設定した。乳酸菌の投与量は1日1匹あたり1 mgに設定した。乳酸菌の投与開始時を0日として、14日目に解剖し、背面皮膚を採取した。
　背面皮膚を多検体細胞粉砕機マルチビーズショッカー（登録商標、安井器械社製）で破砕後、RIPA buffer（Thermo Fisher Scientific社製）を添加し、常温で5分攪拌したあと、10,000 x g、5分の条件で遠心分離し、上清を回収することで皮膚抽出液を得た。皮膚抽出液中のタンパク濃度はBCAタンパク質定量キット(Thermo Fisher社製)を用いて測定した。
　（１）皮膚抽出液の黄色ブドウ球菌に対する抗菌性を評価した。普通ブイヨン培地で培養したStaphylococcus aureus MW2株を1×107 CFU相当分取し、懸濁液を5 mM MOPSバッファー(pH6.8)（同仁化学社製）に置換した。菌液に上記マウス皮膚抽出物を5 μg/mLとなるように添加し、37℃で4時間培養した。4時間培養後、菌液を適度に（培地で100倍又は1000倍に）希釈し、スパイラルプレーター(IUL Instrument社製)を用いて、普通ブイヨン寒天培地上に播種した。37℃、24時間培養したあと、自動コロニーカウンターaCOLyte(Symbiosis社製)を用いて、コロニー数を計測し、菌数を測定した。
　（２）皮膚抽出液の表皮ブドウ球菌に対する抗菌性を評価した。普通ブイヨン培地で培養したStaphylococcus epidermidis JCM12993株を1×107 CFU相当分取し、懸濁液を5 mM MOPSバッファー(pH6.8)に置換した。菌液に上記マウス皮膚抽出物を5 μg/mLとなるように添加し、37℃で4時間培養した。4時間培養後、菌液を適度に（培地で100倍又は1000倍に）希釈し、スパイラルプレーターを用いて、普通ブイヨン寒天培地上に播種した。37℃、24時間培養したあと、aCOLyteを用いて、コロニー数を計測し、菌数を測定した。
　（３）皮膚抽出液のアクネ菌に対する抗菌性を評価した。ブレインハートインヒュージョン培地（栄研社製）で培養したPropionibacterium acnes JCM6425株を1×106 CFU相当分取し、懸濁液を5 mM MOPSバッファー(pH6.8)に置換した。菌液に上記マウス皮膚抽出物を5 μg/mLとなるように添加し、37℃で4時間培養した。4時間培養後、菌液を適度に（培地で100倍又は1000倍に）希釈し、スパイラルプレーターを用いて、ブレインハートインヒュージョン寒天培地上に播種した。37℃、24時間培養したあと、aCOLyteを用いて、コロニー数を計測し、菌数を測定した。
　菌数測定の結果はStudentの t検定を用いて、Lactococcus lactis JCM5805群と標準食群の有意差検定を実施した。
＜結果＞
　図５に示すように、Lactococcus lactis JCM5805摂取群は標準食摂取群に比して、Staphylococcus aureus MW2株に対して、菌数が顕著に少なくなっており、抗菌性が高まっていることが示された。
　図６に示すように、Lactococcus lactis JCM5805摂取群は標準食摂取群に比して、Staphylococcus epidermidis JCM12993株に対して、菌数が顕著に少なくなっており、抗菌性が高まっていることが示された。
　図７に示すように、Lactococcus lactis JCM5805摂取群は標準食摂取群に比して、Propionibacterium acnes JCM6425株に対して、菌数が顕著に少なくなっており、抗菌性が高まっていることが示された。
　以上の結果から、Lactococcus lactis JCM5805を摂取することによって、皮膚の抗菌性遺伝子の発現が増強され、黄色ブドウ球菌のみならず、皮膚に恒常的に存在し、異常増殖を起こすと皮膚状態の悪化を示す代表的な細菌に対する抗菌作用が増強していることが明らかとなった。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　本発明の特定細菌の感染に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善し得る乳酸菌は医薬、機能性食品、特定保健用飲食品の有効成分として用いることができる。

Claims (10)

  1. 　乳酸菌を有効成分として含む、経口摂取により、細菌の異常増殖を抑制し、又は細菌の異常増殖に起因する皮膚状態の悪化を防止又は改善するための組成物。
  2. 　細菌が黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、Ａ群β溶血性連鎖球菌（化膿レンサ球菌）（Streptococcus pyogenes）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、蛍光発色性ジフテロイド（蛍光ジフテロイド）及びアクネ桿菌（Propionibacterium acnes）からなる群から選択される請求項１記載の組成物。
  3. 　細菌が黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、アクネ桿菌（Propionibacterium acnes）からなる群から選択される、請求項２記載の組成物。
  4. 　前記乳酸菌が、ラクトコッカス属に属するものである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　前記乳酸菌が、ラクトコッカス・ラクティスである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　前記乳酸菌が、ラクトコッカス・ラクティスJCM5805株である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 　食品組成物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 　医薬組成物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 　細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態が肌荒れ、皮膚炎である、請求項７又は８に記載の組成物。
  10. 　細菌の異常増殖に起因する皮膚の状態がとびひ（伝染性膿痂疹）、蜂窩織炎、丹毒、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、毛包炎、にきび、せつ、癰、細菌性爪囲塩、慢性膿皮症及び尋常性毛瘡からなる群から選択される請求項８記載の組成物。
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