WO2017199279A1 - 結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラム - Google Patents

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binding
anchor point
calculation
free energy
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谷田　義明
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富士通株式会社
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    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/50—Molecular design, e.g. of drugs

Definitions

  • This case relates to a calculation method and a calculation device for binding free energy between a target molecule and a binding calculation target molecule, and a program for executing the calculation method.
  • the search for drug candidate molecules means searching for a compound (ligand) that strongly interacts with a target molecule involved in a target disease (target disease) as a drug candidate. Therefore, screening of compounds based on the three-dimensional structure of the target molecule by computers is actively performed.
  • SBDD Structure-Based Drug Design
  • a drug candidate molecule or a fragment thereof in this specification, a drug candidate
  • binding calculation target molecules It is important to quantitatively predict the binding activity (binding free energy) of molecules and fragments collectively referred to as binding calculation target molecules).
  • binding calculation target molecules In quantitative binding activity prediction, it is necessary to perform calculation while maintaining the relationship with the standard state for direct comparison with experimental values. Therefore, conventionally, a potential for constraining the distance between the target molecule and the binding calculation target molecule is introduced to limit the structure space that the molecule can take.
  • the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the binding calculation target molecule may be lowered.
  • the object of the present invention is to provide a binding free energy calculation method and a calculation device capable of improving the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the binding calculation target molecule, and a program for executing the calculation method. .
  • the disclosed binding free energy calculation method is a calculation method of binding free energy between a binding calculation target molecule and a target molecule using a computer, Adding a distance constraint potential between the binding calculation target molecule and the target molecule, An anchor point of the target molecule when adding the distance constraint potential is determined based on a plurality of atoms of the target molecule within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule, and the target molecule It is closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity.
  • the disclosed program is a program for causing a computer to calculate the binding free energy between a binding calculation target molecule and a target molecule, Performing a step of adding a distance constraint potential between the binding calculation target molecule and the target molecule; An anchor point of the target molecule when adding the distance constraint potential is determined based on a plurality of atoms of the target molecule within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule, and the target molecule It is closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity.
  • the disclosed binding free energy calculation device is a binding free energy calculation device between a binding calculation target molecule and a target molecule, An adding unit for performing a step of adding a distance constraint potential between the binding calculation target molecule and the target molecule; An anchor point of the target molecule when adding the distance constraint potential is determined based on a plurality of atoms of the target molecule within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule, and the target molecule It is closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity.
  • the calculation accuracy of the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule can be improved.
  • the calculation accuracy of the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule can be improved.
  • the calculation accuracy of the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule can be improved.
  • FIG. 1A is a schematic diagram of an example of a conventional distance constraint potential.
  • FIG. 1B is a schematic diagram of an example of a conventional distance constraint potential.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of an example of a conventional distance constraint potential.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of an example of the distance constraint potential of the disclosed technique.
  • FIG. 4 is a conceptual diagram of an example of an alchemical route calculation method.
  • FIG. 5A is a schematic diagram for explaining an example of a method for determining an anchor point of a target molecule (part 1).
  • FIG. 5B is a schematic diagram for explaining an example of a method for determining an anchor point of a target molecule (part 2).
  • FIG. 5A is a schematic diagram for explaining an example of a method for determining an anchor point of a target molecule (part 2).
  • FIG. 5B is a schematic diagram for explaining an example of a method for determining an anchor point of a target molecule (part 2).
  • FIG. 5C is a schematic diagram for explaining an example of a method for determining an anchor point of a target molecule (part 3).
  • FIG. 5D is a schematic diagram for explaining an example of a method for determining an anchor point of a target molecule (part 4).
  • FIG. 5E is a schematic diagram for explaining an example of a method for determining an anchor point of a target molecule (part 5).
  • FIG. 6 is a flowchart of an example of a disclosed method for calculating binding free energy.
  • FIG. 7 is a flowchart of another example of the disclosed method for calculating binding free energy.
  • FIG. 8 is a configuration example of the disclosed binding free energy calculation apparatus.
  • FIG. 9 is another configuration example of the disclosed binding free energy calculation apparatus.
  • FIG. 10 is another configuration example of the disclosed binding free energy calculation apparatus.
  • Drug discovery refers to the process of drug design. The drug discovery is performed in the following order, for example. (1) Target molecule determination (2) Search for lead compounds, etc. (3) Physiological action test (4) Safety and toxicity test In search of lead compounds, etc. (lead compounds and compounds derived from them), many drugs It is important to accurately evaluate the interaction between each candidate molecule and the target molecule.
  • IT drug discovery technology can be used in general drug discovery.
  • the use of IT drug discovery technology for searching for lead compounds and the like is useful for increasing the period and probability of new drug development.
  • the disclosed technology can be used, for example, for searching for lead compounds that are expected to have high pharmacological activity.
  • the disclosed method for calculating the binding free energy is a method for calculating the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule using a computer.
  • the inventor of the disclosed technology examined the cause of the decrease in the calculation accuracy when calculating the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule using the addition of the distance constraint potential. And the cause was considered as follows.
  • the binding calculation target molecule is bound to bind the binding calculation target molecule and the target molecule.
  • Anchor points and the anchor point of the target molecule are set. As shown in FIG. 1A, as the anchor point Lp of the bond calculation target molecule L, the center of gravity of the atoms of the bond calculation target molecule L is usually selected. As the anchor point Tp of the target molecule T, the center of gravity of the atoms of the target molecule T is usually selected. This is because the origin (fixed point) does not exist in the calculation target space, and therefore the coordinates of the anchor point need to be related to the coordinates of the binding calculation target molecule or the target molecule.
  • the binding calculation target molecule L When calculating the binding free energy, the interaction between the binding calculation target molecule L and the target molecule T is eliminated. As a result, as shown by the alternate long and short dash line in FIG. 1B, the binding calculation target molecule L is free to have a spherical surface with the radius constrained by the anchor point Tp and the anchor point Lp from the center. Will be able to move on. However, such a constraint allows the binding calculation target molecule L to move on the coordinates where the target molecule T originally exists. Then, there is a high possibility that the binding calculation target molecule L is trapped in the potential valley in the target molecule T. As a result, the calculated binding free energy may be estimated to be small, and the calculation accuracy is lowered.
  • the inventor of the disclosed technology makes the movement range of the binding calculation target molecule difficult to overlap with the target molecule by making the anchor point of the target molecule closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity of the target molecule. did. By doing so, it was found that the calculation accuracy of the calculated binding free energy was improved, and the disclosed technique was completed.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of the distance constraint potential of the prior art.
  • the center of gravity of the target molecule T is set as the anchor point Tp of the target molecule T, as in FIGS. 1A and 1B.
  • the movement range of the bond calculation target molecule L is a range indicated by a broken line.
  • the distance restraint potential as represented by the restraint potential by the spring, the distance to be restrained has a width, so the broken line in FIG. 2 has a width.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of the distance constraint potential of the disclosed technique.
  • the anchor point Tp of the target molecule T is closer to the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L than the center of gravity of the target molecule. Therefore, the movement range of the binding calculation target molecule L is narrower than in the case of FIG. Therefore, the calculation accuracy of the binding free energy is improved without being trapped by the potential valleys A and B in the target molecule T.
  • the calculation of the binding free energy is not particularly limited as long as it is a method using a distance constraint potential, and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably performed by an alchemical route calculation method.
  • the alchemical path calculation method is also called alchemical free energy calculation, alchemical transformation, etc., and uses a thermodynamic cycle along a virtual (alchemical) path. This is a calculation method of binding free energy.
  • the alchemical route calculation method is described in, for example, Adv Protein Chem Struct Biol. 2011; 85: 27-80. It is introduced in. Examples of the alchemical route calculation method include a calculation method obtained by FIG. 4 and the following equation. In FIG. 4, the crescent-shaped object is the target molecule (T), and the circular object is the binding calculation target molecule (L).
  • C represents electrostatic interaction
  • LJ van der Waals interaction
  • Solv solvent
  • Cplx represents target molecule (T)
  • R represents the spring restraint potential.
  • the first, second, fourth, fifth, and sixth terms on the right side in the above formula can be evaluated by, for example, the Bennett Acceptance Ratio (BAR) method.
  • the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule is usually the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule in a solvent.
  • the solvent is usually water.
  • the calculation of binding free energy is performed using a computer.
  • the computer used for calculating the binding free energy may be one or plural.
  • the calculation of the binding free energy may be distributed and executed in a plurality of computers.
  • the calculation method of the binding free energy includes a step of adding a distance constraint potential between the binding calculation target molecule and the target molecule.
  • the anchor point of the target molecule when adding the distance constraint potential is determined based on a plurality of atoms within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule.
  • the plurality of atoms are atoms constituting the target molecule.
  • the anchor point of the target molecule is closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity of the target molecule.
  • the binding calculation target molecule means a drug candidate molecule or a fragment for designing a drug candidate molecule.
  • the fragments are used, for example, in fragment-based drug design (FBDD).
  • Target molecule >> There is no restriction
  • the distance constraint potential is not particularly limited as long as it is a potential that restrains the distance between the binding calculation target molecule and the target molecule, and can be appropriately selected according to the purpose. Potential. There is no restriction
  • the distance constraint potential is added between the binding calculation target molecule and the target molecule using the anchor point of the binding calculation target molecule and the anchor point of the target molecule.
  • the distance constraint potential added between the anchor point of the binding calculation target molecule and the anchor point of the target molecule is determined, for example, so that the fluctuation magnitude of the binding calculation target molecule falls within a specific range.
  • the distance constraint between the binding calculation target molecule and the target molecule is performed in order to correctly consider the degree of freedom of translational movement of the molecule that contributes most to the binding activity. Therefore, it is reasonable to use the center of gravity of the binding calculation target molecule as the anchor point of the binding calculation target molecule.
  • the center of gravity of the binding calculation target molecule can be obtained by, for example, the following equation.
  • m represents mass
  • x represents the coordinates of atoms constituting the bond calculation target molecule.
  • the center of gravity of the bond calculation target molecule is obtained by removing the hydrogen atoms constituting the bond calculation target molecule from the viewpoint of shortening the calculation time.
  • atoms other than hydrogen atoms may be referred to as heavy atoms.
  • Anchor point of target molecule The anchor point of the target molecule when adding the distance constraint potential is determined based on a plurality of atoms within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule.
  • the plurality of atoms are atoms of the target molecule.
  • the anchor point of the target molecule is closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity of the target molecule.
  • the anchor point of the target molecule is a plurality of atoms within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule, and is determined based on the plurality of atoms at the binding site of the target molecule. By doing so, the anchor point of the target molecule can be closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity of the target molecule. Furthermore, it is preferable that the anchor point of the target molecule is a plurality of atoms within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule, and is the center of gravity of the plurality of atoms at the binding site of the target molecule. Since the hydrogen atom is light, the influence on the position of the required center of gravity is small.
  • the center of gravity of a plurality of atoms at the binding site of the target molecule is obtained by removing the hydrogen atoms constituting the binding site of the target molecule from the viewpoint of shortening the calculation time.
  • the binding site means a place in the target molecule where the target molecule interacts with the binding calculation target molecule, and is also called a ligand binding site or the like.
  • the plurality of atoms of the binding site selected in the disclosed technique is not determined to be a specific atom for each target molecule, but can be arbitrarily determined in the calculation in consideration of the structure of the target molecule. .
  • the anchor point of the target molecule is determined using an atom having a small fluctuation in the target molecule.
  • the atoms with small fluctuations are selected from atoms with small RMSFs by, for example, obtaining RMSF (root mean square fluctuation) for the atoms in the target molecule, and comparing the RMSFs of the obtained atoms.
  • RMSF root mean square fluctuation
  • the RMSF in the atoms with small fluctuations is preferably 1.0 mm or less.
  • Examples of the atoms with small fluctuation include atoms of the main chain of the target molecule.
  • the main chain means the longest chain in the target molecule.
  • the fluctuation of the main chain atom is smaller than that of the side chain atom.
  • the anchor point of the target molecule may be the center of gravity of a plurality of atoms with small fluctuations in the target molecule.
  • Examples of the method for calculating the center of gravity of the plurality of atoms include the same method as the method for calculating the center of gravity of the binding calculation target molecule.
  • the predetermined distance is preferably determined by reducing or expanding a space set with the anchor point of the binding calculation target molecule as a reference point. By doing so, the predetermined distance can be set automatically, and the calculation is further automated.
  • the predetermined distance determined by reducing or expanding the space set with the anchor point of the binding calculation target molecule as a reference point is based on the anchor point of the binding calculation target molecule and a plurality of atoms of the target molecule. It is preferable that the distance is a distance that minimizes the distance from the anchor point of the target molecule. By doing so, the movement range of the binding calculation target molecule becomes more difficult to overlap the target molecule, and the calculation accuracy of the binding free energy is further improved.
  • the distance between the anchor point of the binding calculation target molecule and the anchor point of the target molecule determined on the basis of a plurality of atoms of the target molecule is generally such that the fluctuation of the binding calculation target molecule is 0.3 to 0. Considering that it is about 5 mm, 2.0 mm or less is preferable.
  • the anchor point uses, for example, a normal computer system (for example, various network servers, workstations, personal computers, etc.) having a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a hard disk, various peripheral devices, and the like.
  • a normal computer system for example, various network servers, workstations, personal computers, etc.
  • CPU Central Processing Unit
  • RAM Random Access Memory
  • the center of gravity of the binding calculation target molecule L is set as the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L (FIG. 5A).
  • a space X1 having a radius R1 with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as a reference point (origin) is set (FIG. 5B).
  • the space X1 is a sphere whose origin is the anchor point Lp.
  • the shape of the space X1 does not have to be a sphere, and any space using the anchor point Lp as a reference point. Any space determined by a mathematical formula may be used.
  • the center of gravity of the plurality of atoms of the target molecule T in the space X1 is set as an anchor candidate point Tp1 of the target molecule (FIG. 5C).
  • the radius of the space set with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as the reference point (origin) is made smaller than the radius R1. That is, the space set with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as the reference point is reduced.
  • a space X2 having a radius R2 smaller than the radius R1 is set.
  • the center of gravity of a plurality of atoms of the target molecule T in the space X2 is set as an anchor candidate point Tp2 of the target molecule T (FIG. 5D).
  • the radius of the space set with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as the reference point (origin) is made smaller than the radius R2. That is, the space set with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as the reference point is further reduced.
  • a space X3 having a radius R3 smaller than the radius R2 is set.
  • the center of gravity of a plurality of atoms of the target molecule T in the space X3 is set as an anchor candidate point Tp3 of the target molecule T (FIG. 5E).
  • the radius of the space set with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as the reference point (origin) is reduced, and the centroids of a plurality of atoms of the target molecule T in the space of the radius are used as anchor candidates for the target molecule T. Repeat the process of making points. Then, among the obtained plurality of anchor candidate points, an anchor candidate point that is closest to the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L is set as an anchor point of the target molecule T.
  • This method is a method of searching for an anchor point of a target molecule by reducing a space with the anchor point of a binding calculation target molecule as a reference point.
  • the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L is determined.
  • the anchor point Lp is, for example, the center of gravity of the binding calculation target molecule L.
  • a space Xi with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as a reference point is set.
  • the space Xi is, for example, a space having a radius Ri with the anchor point Lp as the origin.
  • the centroid of a plurality of atoms of the target molecule T in the space Xi is calculated, and the centroid is set as an anchor candidate point.
  • the space Xi is reduced.
  • the centroid of a plurality of atoms of the target molecule T in the reduced space Xi is calculated, and the centroid is set as an anchor candidate point.
  • the reduction of the space Xi and the calculation of anchor candidate points using the reduced space Xi are repeated a plurality of times.
  • the reduction of the space Xi is finished, and an anchor candidate point closest to the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L is selected as the anchor point Tp of the target molecule T from among the plurality of calculated anchor candidate points.
  • a distance constraint potential is added between the binding calculation target molecule L and the target molecule T using the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L and the anchor point Tp of the target molecule T.
  • the binding free energy between the binding calculation target molecule L and the target molecule T is calculated using the added distance constraint potential.
  • an example of the binding free energy calculation is completed.
  • This method is a method of searching for an anchor point of a target molecule by expanding a space having the anchor point of a binding calculation target molecule as a reference point.
  • the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L is determined.
  • the anchor point Lp is, for example, the center of gravity of the binding calculation target molecule L.
  • a space Xi with the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L as a reference point is set.
  • the space Xi is, for example, a space having a radius Ri with the anchor point Lp as the origin.
  • the centroid of a plurality of atoms of the target molecule T in the space Xi is calculated, and the centroid is set as an anchor candidate point.
  • the space Xi is expanded.
  • the centroid of a plurality of atoms of the target molecule T in the expanded space Xi is calculated, and the centroid is set as an anchor candidate point.
  • the expansion of the space Xi and the calculation of anchor candidate points using the expanded space Xi are repeated a plurality of times.
  • the expansion of the space Xi is terminated, and an anchor candidate point closest to the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L is selected as the anchor point Tp of the target molecule T from among the plurality of calculated anchor candidate points.
  • a distance constraint potential is added between the binding calculation target molecule L and the target molecule T using the anchor point Lp of the binding calculation target molecule L and the anchor point Tp of the target molecule T.
  • the binding free energy between the binding calculation target molecule L and the target molecule T is calculated using the added distance constraint potential.
  • another example of the binding free energy calculation is completed.
  • the calculation method of the binding free energy can be executed using, for example, a molecular orbital method, a molecular dynamics method, or the like.
  • Examples of the molecular orbital calculation by the molecular orbital method include non-empirical molecular orbital calculation (ab initio molecular orbital calculation) and semi-empirical molecular orbital calculation.
  • Examples of the ab initio molecular orbital calculation method include the Hartley-Fock method and the electron correlation method.
  • Examples of the semi-empirical molecular orbital calculation methodology include CNDO, INDO, AM1, and PM3.
  • Examples of the ab initio molecular orbital calculation program include Gaussian 03, GAMESS, ABINIT-MP, and Protein DF.
  • Examples of the semi-empirical molecular orbital calculation program include MOPAC.
  • Examples of programs used in the molecular dynamics method include gromacs (Gromax, Groningen Machine for Chemical Simulations), amber (Assisted Model Building with Energy Refining), mm, etc.
  • the calculation method of the binding free energy can be performed using a binding free energy calculation device described later.
  • the disclosed program is a program for calculating the binding free energy between the binding calculation target molecule and the target molecule.
  • a step of adding a distance constraint potential between the binding calculation target molecule and the target molecule is executed.
  • the anchor point of the target molecule when adding the distance constraint potential is determined based on a plurality of atoms of the target molecule within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule; It is closer to the anchor point of the binding calculation target molecule than the center of gravity of the target molecule.
  • the program executes the binding free energy calculation method.
  • the program can be created using various known programming languages according to the configuration of the computer system to be used and the type / version of the operating system.
  • the program may be recorded on a storage medium such as an internal hard disk or an external hard disk, a CD-ROM (Compact Disc Only Memory), a DVD-ROM (Digital Versatile Disk Read Only Memory), or an MO disk (You may record on storage media, such as Magneto-Optical disk and USB memory [USB (Universal Serial Bus) flash drive].
  • a storage medium such as a CD-ROM, DVD-ROM, MO disk, or USB memory
  • the program is directly stored on a hard disk or through a storage medium reader included in the computer system as needed. Can be installed and used.
  • the program is recorded in an external storage area (another computer or the like) that is accessible from the computer system through the information communication network, and if necessary, the program is directly stored in the external storage area through the information communication network, or It can also be installed and used on a hard disk.
  • an external storage area another computer or the like
  • the disclosed computer-readable recording medium records the disclosed program.
  • the computer-readable recording medium is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. For example, an internal hard disk, an external hard disk, a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, a USB memory, etc. Is mentioned.
  • the disclosed binding free energy calculation device is a binding free energy calculation device for a binding calculation target molecule and a target molecule.
  • the binding free energy calculation device includes at least an adding unit that performs a step of adding a distance constraint potential between the binding calculation target molecule and the target molecule, and further includes other units as necessary.
  • the anchor point of the target molecule when adding the distance constraint potential is based on a plurality of atoms of the target molecule that are within a predetermined distance from the anchor point of the binding calculation target molecule. And is closer to the anchor point of the binding target molecule than the center of gravity of the target molecule.
  • the binding free energy calculation device executes the binding free energy calculation method.
  • FIG. 8 shows a configuration example of the disclosed binding free energy calculation apparatus.
  • the binding free energy calculation device 10 is configured, for example, by connecting a CPU 11, a memory 12, a storage unit 13, a display unit 14, an input unit 15, an output unit 16, an I / O interface unit 17, and the like via a system bus 18.
  • a CPU (Central Processing Unit) 11 performs operations (four arithmetic operations, comparison operations, etc.), hardware and software operation control, and the like.
  • the memory 12 is a memory such as a RAM (Random Access Memory) and a ROM (Read Only Memory).
  • the RAM stores an OS (Operating System) and application programs read from the ROM and the storage unit 13, and functions as a main memory and work area of the CPU 11.
  • the storage unit 13 is a device that stores various programs and data, and is, for example, a hard disk.
  • the storage unit 13 stores a program executed by the CPU 11, data necessary for program execution, an OS, and the like.
  • the program is stored in the storage unit 13, loaded into the RAM (main memory) of the memory 12, and executed by the CPU 11.
  • the display unit 14 is a display device, for example, a display device such as a CRT monitor or a liquid crystal panel.
  • the input unit 15 is an input device for various data, such as a keyboard and a pointing device (for example, a mouse).
  • the output unit 16 is an output device for various data, and is, for example, a printer.
  • the I / O interface unit 17 is an interface for connecting various external devices. For example, input / output of data such as a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, and a USB memory is enabled.
  • FIG. 9 shows another configuration example of the disclosed binding free energy calculation apparatus.
  • the configuration example in FIG. 9 is a cloud-type configuration example, and the CPU 11 is independent of the storage unit 13 and the like.
  • a computer 30 that stores the storage unit 13 and the like and a computer 40 that stores the CPU 11 are connected via the network interface units 19 and 20.
  • the network interface units 19 and 20 are hardware that performs communication using the Internet.
  • FIG. 10 shows another configuration example of the disclosed binding free energy calculation apparatus.
  • the configuration example of FIG. 10 is a cloud-type configuration example, and the storage unit 13 is independent of the CPU 11 and the like. In this configuration example, the CPU 11 and the like are stored via the network interface units 19 and 20.
  • Example 1 RNA was used as a target molecule, and Theophylline was used as a binding calculation target molecule.
  • the experimental value of the binding free energy of these binding structures (complexes) is ⁇ 8.92 kcal / mol (Jenison, RD; Gill, SC; Pardi, A .; Polsky, B. Science) 1994, 263, 1425-1429.).
  • the anchor point of the bond calculation target molecule is the center of gravity of the heavy atom of the bond calculation target molecule.
  • the anchor candidate point of the target molecule is the center of gravity of the plurality of heavy atoms of the target molecule in space.
  • the anchor point of the target molecule was a distance of 1.4 mm from the anchor point of the binding calculation target molecule.
  • Example 1 (Comparative Example 1) In Example 1, the binding free energy was calculated in the same manner as in Example 1 except that the anchor point of the target molecule was a heavy atom of the target molecule. As a result, the obtained bond free energy was ⁇ 6.30 kcal / mol, and the calculation accuracy was low.
  • Binding Free Energy Calculation Device 11 CPU DESCRIPTION OF SYMBOLS 12 Memory 13 Memory
  • storage part 14 Display part 15 Input part 16 Output part 17 I / O interface part 18 System bus 19
  • Network interface part 20 Network interface part 30
  • Computer 40 Computer A Potential valley B Potential valley L Binding target molecule Lp Anchor Point T Target molecule Tp Anchor point

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Abstract

コンピュータを用いた、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出方法であって、　前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、結合自由エネルギーの算出方法である。

Description

結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラム
　本件は、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。
　近年、薬候補分子を実験的に探索するのに要する膨大な費用と労力を削減するため、各種のコンピュータによるシミュレーションが行われている。薬候補分子の探索とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与する標的分子に対して強く相互作用する化合物（リガンド）を薬候補として探索することである。そこで、コンピュータによる標的分子立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。
　特に利用されている方法として、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）が挙げられる（例えば、非特許文献１参照）。この方法は、標的分子や受容体の立体構造情報に基づいた分子設計法である。
　コンピュータを用いて、標的分子と結合する薬候補分子を設計する場合、効率的に分子設計へのフィードバックを行うためには、標的分子に対する、薬候補分子又はそのフラグメント（本明細書において、薬候補分子とフラグメントとを総称して結合計算対象分子と称する。）の結合活性（結合自由エネルギー）を定量予測することが重要である。定量的結合活性予測においては、実験値と直接比較するために標準状態との関係を維持しながら計算する必要がある。
　そのため、従来では、標的分子と結合計算対象分子との間の距離を拘束するためのポテンシャルを導入し、分子のとりうる構造空間を制限することが行われている。
　しかし、従来では、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度が低下してしまうことがあった。
Ｔｈｅ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ"，　Ａ．Ｃ．　Ａｎｄｅｒｓｏｎ，　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｂｉｏｌｏｇｙ，　１０，　７８７　（２００３）
　本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
　前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
　開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出方法であって、
　前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、
　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
　開示のプログラムは、コンピュータに、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
　前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させ、
　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
　開示の結合自由エネルギーの算出装置は、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出装置であって、
　前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を行う付加部を有し、
　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
　開示の結合自由エネルギーの算出方法によれば、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
　開示のプログラムによれば、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
　開示の結合自由エネルギーの算出装置によれば、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
図１Ａは、従来の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。 図１Ｂは、従来の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。 図２は、従来の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。 図３は、開示の技術の距離拘束ポテンシャルの一例の模式図である。 図４は、アルケミカル経路計算法の一例の概念図である。 図５Ａは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その１）。 図５Ｂは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その２）。 図５Ｃは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その３）。 図５Ｄは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その４）。 図５Ｅは、標的分子のアンカー点の決定方法の一例を説明するための模式図である（その５）。 図６は、開示の結合自由エネルギーの算出方法の一例のフローチャートである。 図７は、開示の結合自由エネルギーの算出方法の他の一例のフローチャートである。 図８は、開示の結合自由エネルギー算出装置の構成例である。 図９は、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例である。 図１０は、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例である。
　創薬とは、医薬品の設計するプロセスを指す。前記創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１） 標的分子の決定
（２） リード化合物等の探索
（３） 生理作用の検定
（４） 安全性・毒性試験
　リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
　コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスを、ＩＴ創薬と称することがある。ＩＴ創薬の技術は、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索にＩＴ創薬の技術を利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。
　開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。
（結合自由エネルギーの算出方法）
　開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出方法である。
　開示の技術の発明者は、距離拘束ポテンシャルの付加を利用した、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出の際に、計算の精度が低下する原因について検討した。そして、その原因を以下のように考察した。
　距離拘束ポテンシャルの付加を利用した、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出の際には、前記結合計算対象分子と、前記標的分子とを拘束するために、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子のアンカー点とが設定される。
　図１Ａに示すように、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐとしては、通常、結合計算対象分子Ｌの原子の重心が選択される。標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとしては、通常、標的分子Ｔの原子の重心が選択される。これは、計算対象空間には原点（固定点）が存在しないため、アンカー点の座標を、結合計算対象分子の座標、又は標的分子の座標と関係づける必要があるためである。
　結合自由エネルギーの算出の際には、結合計算対象分子Ｌと、標的分子Ｔとの相互作用を消去する。その結果、図１Ｂの一点鎖線で示すように、結合計算対象分子Ｌは、アンカー点Ｔｐを中心とし、前記中心からアンカー点Ｔｐとアンカー点Ｌｐとで拘束された距離を半径とする球面を自由に移動することができるようになる。
　しかし、このような拘束では、本来標的分子Ｔが存在する座標上にも結合計算対象分子Ｌが移動できるようになる。そうすると、標的分子Ｔ内にあるポテンシャルの谷に結合計算対象分子Ｌがトラップされる可能性が高くなる。その結果、算出される結合自由エネルギーは小さく見積もられることがあり、計算精度が低下してしまう。
　そこで、開示の技術の発明者は、標的分子のアンカー点を、標的分子の重心よりも、結合計算対象分子のアンカー点に近くすることにより、結合計算対象分子の移動範囲が標的分子と重なりにくくした。そうすることで、算出される結合自由エネルギーの計算精度が向上することを見出し、開示の技術の完成に至った。
　開示の技術の概念を、図を用いて説明する。
　図２は、従来技術の距離拘束ポテンシャル模式図である。図２では、図１Ａ及び図１Ｂと同様に、標的分子Ｔの重心を標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとしている。この場合、結合計算対象分子Ｌの移動範囲は、破線で示す範囲となる。なお、距離拘束ポテンシャルでは、バネによる拘束ポテンシャルに代表されるように、拘束する距離に幅を持たせているため、図２の破線は幅を有している。移動範囲内に、標的分子Ｔ内のポテンシャルの谷Ａ、Ｂがあると、結合計算対象分子Ｌは、それらのポテンシャルの谷にトラップされてしまい、算出される結合自由エネルギーは小さくなり、結合自由エネルギーの計算精度は低くなる。
　一方、図３は、開示の技術の距離拘束ポテンシャルの模式図である。図３では、標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐは、標的分子の重心よりも結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐに近くなっている。そのため、結合計算対象分子Ｌの移動範囲は、図２の場合よりも狭く、標的分子Ｔに重なりにくい。そのため、標的分子Ｔ内のポテンシャルの谷Ａ、Ｂにトラップされることなく、結合自由エネルギーの計算精度が向上する。
　前記結合自由エネルギーの算出は、距離拘束ポテンシャルを用いる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、アルケミカル経路計算法により行われることが好ましい。前記アルケミカル経路計算法とは、アルケミカル自由エネルギー計算（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ　ｆｒｅｅ　ｅｎｅｒｇｙ　ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）、アルケミカル変換（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）などとも呼ばれ、仮想的な（アルケミカル）経路に沿った熱力学サイクルを用いた、結合自由エネルギーの算出方法である。
　前記アルケミカル経路計算法は、例えば、Ａｄｖ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃｈｅｍ　Ｓｔｒｕｃｔ　Ｂｉｏｌ．　２０１１　；　８５：　２７－８０．に紹介されている。
　前記アルケミカル経路計算法としては、例えば、図４及び以下の式により求められる計算法が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 　図４において、三日月状の物体が、標的分子（Ｔ）であり、円形の物体が、結合計算対象分子（Ｌ）である。上記式、及び図４において、Ｃは、静電相互作用を表し、ＬＪは、ファンデルワールス相互作用を表し、Ｓｏｌｖは、溶媒を表し、Ｃｐｌｘは、標的分子（Ｔ）と結合計算対象分子（Ｌ）との複合体を表し、Ｒは、バネ拘束ポテンシャルを表す。
　上記式における右辺の第１、２、４、５、６項は、例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ　Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ　Ｒａｔｉｏ（ＢＡＲ）法により評価することができる。
　なお、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーは、通常、溶媒中の前記結合計算対象分子と前記標的分子との結合自由エネルギーである。前記溶媒は、通常、水である。
　結合自由エネルギーの算出は、コンピュータを用いて行われる。前記結合自由エネルギーの算出に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記結合自由エネルギーの算出を分散させて実行させてもよい。
＜距離拘束ポテンシャル付加工程＞
　前記結合自由エネルギーの算出方法は、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含む。
　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子に基づいて決定される。前記複数の原子は、前記標的分子を構成する原子である。
　前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
＜＜結合計算対象分子＞＞
　前記結合計算対象分子とは、薬候補分子、又は薬候補分子を設計する際のフラグメントを意味する。
　前記フラグメントは、例えば、フラグメントベースドラッグデザイン（ＦＢＤＤ）に使用される。
＜＜標的分子＞＞
　前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ）などが挙げられる。
＜＜距離拘束ポテンシャル＞＞
　前記距離拘束ポテンシャルとしては、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間の距離を拘束するポテンシャルであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バネによる拘束ポテンシャルなどが挙げられる。拘束力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記距離拘束ポテンシャルは、前記結合計算対象分子のアンカー点と前記標的分子のアンカー点とを用いて、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に付加される。
　前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子のアンカー点との間に付加される距離拘束ポテンシャルは、例えば、前記結合計算対象分子の揺らぎの大きさを特定の範囲になるように決定される。
　前記結合計算対象分子と前記標的分子との距離拘束は、結合活性に最も寄与の大きな分子の並進運動の自由度を正しく考慮するために行われる。
　そのため、前記結合計算対象分子の重心を前記結合計算対象分子のアンカー点とすることが合理的である。前記結合計算対象分子の重心は、例えば、以下の式で求めることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 　ここで、前記式中、ｍは、質量を表し、ｘは、結合計算対象分子を構成する原子の座標を表す。
　水素原子は軽いため、求められる重心の位置への影響が小さい。そのため、前記結合計算対象分子の重心は、前記結合計算対象分子を構成する水素原子を除いて求められることが、計算時間を短縮できる点で好ましい。以下、水素原子を除く原子を重原子と称することがある。
＜＜標的分子のアンカー点＞＞
　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子に基づいて決定される。前記複数の原子は、前記標的分子の原子である。
　前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
　前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子であって、前記標的分子の結合サイトの複数の原子に基づいて決定されることが好ましい。そうすることで、前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子の重心よりも更に前記結合計算対象分子のアンカー点に近くできる。
　更に、前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある複数の原子であって、前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心であることが好ましい。
　水素原子は軽いため、求められる重心の位置への影響が小さい。そのため、前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心は、前記標的分子の結合サイトを構成する水素原子を除いて求められることが、計算時間を短縮できる点で好ましい。
　前記結合サイトとは、前記標的分子の中で、前記標的分子が前記結合計算対象分子と相互作用する場所を意味し、リガンド結合サイトなどとも呼ばれる。
　開示の技術において選択される前記結合サイトの複数の原子は、標的分子毎に特定の原子に定まるものではなく、前記標的分子の構造を考慮し、計算の際に、任意に決定することができる。
　前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子中の揺らぎの小さい原子を用いて、決定されることが好ましい。
　前記揺らぎの小さい原子は、例えば、前記標的分子中の原子について、ＲＭＳＦ（ｒｏｏｔ　ｍｅａｎ　ｓｑｕａｒｅ　ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ；根平均二乗揺らぎ）を求め、求めた各原子のＲＭＳＦを対比して、ＲＭＳＦの小さい原子から選択される。
　例えば、前記標的分子中の重原子について、ＲＭＳＦ（ｒｏｏｔ　ｍｅａｎ　ｓｑｕａｒｅ　ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ；根平均二乗揺らぎ）を求め、ＲＭＳＦを求めた全原子におけるＲＭＳＦの算術平均値よりも小さいＲＭＳＦを有する原子を、揺らぎの小さい原子として選択する。
　前記揺らぎの小さい原子における前記ＲＭＳＦとしては、１．０Å以下が好ましい。
　前記揺らぎの小さい原子としては、例えば、前記標的分子の主鎖の原子などが挙げられる。前記主鎖とは、前記標的分子中で最も長い鎖を意味する。前記主鎖の原子は、側鎖の原子に比べて揺らぎが小さい。
　前記標的分子のアンカー点は、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子の重心であってもよい。
　前記複数の原子の重心の計算方法としては、例えば、前記結合計算対象分子の重心の計算方法と同様の方法が挙げられる。
　前記所定の距離は、前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させることにより決定されることが好ましい。そうすることにより、前記所定の距離の設定を自動に行うことができ、計算がより自動化される。
　前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させて決定された前記所定の距離は、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離を最小にする距離であることが好ましい。そうすることにより、前記結合計算対象分子の移動範囲が、より前記標的分子に重なりにくくなり、結合自由エネルギーの計算精度がより向上する。前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離は、一般的に結合計算対象分子の揺らぎが０．３Å～０．５Å程度であることを考慮すると、２．０Å以下が好ましい。
　前記アンカー点は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって決定することができる。
　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点を前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近くする方法の一例を、図を用いて説明する。
　まず、結合計算対象分子Ｌの重心を結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐとする（図５Ａ）。
　次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）とする半径Ｒ１の空間Ｘ１を設定する（図５Ｂ）。ここで、この空間Ｘ１は、アンカー点Ｌｐを原点とする球となっているが、開示の技術において、空間Ｘ１の形状は球である必要はなく、アンカー点Ｌｐを基準点として用いた任意の数式により決定される空間であればよい。
　次に、空間Ｘ１内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子のアンカー候補点Ｔｐ１とする（図５Ｃ）。
　次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）として設定される空間の半径を、半径Ｒ１よりも小さくする。即ち、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点として設定された空間を縮小させる。そして、半径Ｒ１よりも小さい半径Ｒ２の空間Ｘ２を設定する。更に、空間Ｘ２内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子Ｔのアンカー候補点Ｔｐ２とする（図５Ｄ）。
　次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）として設定される空間の半径を、半径Ｒ２よりも小さくする。即ち、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点として設定された空間を更に縮小させる。そして、半径Ｒ２よりも小さい半径Ｒ３の空間Ｘ３を設定する。更に、空間Ｘ３内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子Ｔのアンカー候補点Ｔｐ３とする（図５Ｅ）。
　更に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点（原点）として設定される空間の半径を小さくし、その半径の空間内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を標的分子Ｔのアンカー候補点とする工程を、繰り返す。
　そして、得られた複数のアンカー候補点のうちで、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐとの距離が最も近いアンカー候補点を、標的分子Ｔのアンカー点とする。
　ここで、フローチャート（図６）を用いて前記結合自由エネルギーの算出方法の一例を説明する。この方法は、結合計算対象分子のアンカー点を基準点とする空間を縮小させて標的分子のアンカー点を探索する方法である。
　まず、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを決定する。アンカー点Ｌｐは、例えば、結合計算対象分子Ｌの重心とする。
　次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点とする空間Ｘｉを設定する。空間Ｘｉは、例えば、アンカー点Ｌｐを原点とする半径Ｒｉの空間とする。
　次に、空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
　次に、空間Ｘｉを縮小させる。
　次に、縮小された空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
　空間Ｘｉの縮小と、縮小された空間Ｘｉを用いたアンカー候補点の計算とを複数回繰り返す。
　次に、空間Ｘｉの縮小を終了し、計算された複数のアンカー候補点の中で結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐに最も近いアンカー候補点を標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとして選出する。
　次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐと、標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの間に距離拘束ポテンシャルを付加する。
　次に、付加された距離拘束ポテンシャルを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの結合自由エネルギーを計算する。
　以上により、結合自由エネルギー計算の一例が終了する。
　ここで、フローチャート（図７）を用いて前記結合自由エネルギーの算出方法の他の一例を説明する。この方法は、結合計算対象分子のアンカー点を基準点とする空間を拡大させて標的分子のアンカー点を探索する方法である。
　まず、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを決定する。アンカー点Ｌｐは、例えば、結合計算対象分子Ｌの重心とする。
　次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐを基準点とする空間Ｘｉを設定する。空間Ｘｉは、例えば、アンカー点Ｌｐを原点とする半径Ｒｉの空間とする。
　次に、空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
　次に、空間Ｘｉを拡大させる。
　次に、拡大された空間Ｘｉ内の標的分子Ｔの複数の原子の重心を計算して、前記重心をアンカー候補点とする。
　空間Ｘｉの拡大と、拡大された空間Ｘｉを用いたアンカー候補点の計算とを複数回繰り返す。
　次に、空間Ｘｉの拡大を終了し、計算された複数のアンカー候補点の中で結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐに最も近いアンカー候補点を標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとして選出する。
　次に、結合計算対象分子Ｌのアンカー点Ｌｐと、標的分子Ｔのアンカー点Ｔｐとを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの間に距離拘束ポテンシャルを付加する。
　次に、付加された距離拘束ポテンシャルを用いて、結合計算対象分子Ｌと標的分子Ｔとの結合自由エネルギーを計算する。
　以上により、結合自由エネルギー計算の他の一例が終了する。
　前記結合自由エネルギーの算出方法は、例えば、分子軌道法、分子動力学法などを用いて実行することができる。
　前記分子軌道法による分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ　ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
　前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー－フォック法、電子相関法などが挙げられる。
　前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
　前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ－ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＤＦなどが挙げられる。
　前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
　前記分子動力学法に用いるプログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ　Ｍａｃｈｉｎｅ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ　Ｍｏｄｅｌ　Ｂｕｉｌｄｉｎｇ　ｗｉｔｈ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
　前記結合自由エネルギーの算出方法は、後述する結合自由エネルギーの算出装置を用いて行うことができる。
（プログラム）
　開示のプログラムは、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムである。
　前記プログラムにおいては、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させる。
　前記プログラムにおいて、前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
　前記プログラムは、前記結合自由エネルギーの計算方法を実行する。
　前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
　前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ　Ｄｉｓｃ　Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ　Ｄｉｓｋ　Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ　ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｓｅｒｉａｌ　Ｂｕｓ）　ｆｌａｓｈ　ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
　開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
　前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
（結合自由エネルギーの算出装置）
　開示の結合自由エネルギーの算出装置は、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出装置である。
　前記結合自由エネルギーの算出装置は、前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を行う付加部を少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
　前記結合自由エネルギーの算出装置において、前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点は、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い。
　前記結合自由エネルギーの算出装置は、前記結合自由エネルギーの算出方法を実行する。
　図８に、開示の結合自由エネルギー算出装置の構成例を示す。
　結合自由エネルギー算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
　ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
　メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
　記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
　前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
　表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
　入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
　出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
　Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
　図９に、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例を示す。
　図９の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
　ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
　図１０に、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例を示す。
　図１０の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納する。
　以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
　標的分子としてＲＮＡ、及び結合計算対象分子としてＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅを用いた。これらの結合構造（複合体）の結合自由エネルギーの実験値は、－８．９２ｋｃａｌ／ｍｏｌである（Ｊｅｎｉｓｏｎ，　Ｒ．　Ｄ．；　Ｇｉｌｌ，　Ｓ．　Ｃ．；　Ｐａｒｄｉ，　Ａ．；　Ｐｏｌｉｓｋｙ，　Ｂ．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，　２６３，　１４２５－１４２９．）。
　ＲＮＡ、及びＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅの結合自由エネルギーを、開示の技術を用いて、図７のフローチャートに従って計算したところ、－８．２０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、計算精度が高い結果となった。
　なお、結合計算対象分子のアンカー点は、結合計算対象分子の重原子の重心とした。標的分子のアンカー候補点は、空間内の標的分子の複数の重原子の重心とした。実施例１では、標的分子のアンカー点は、結合計算対象分子のアンカー点から１．４Åの距離となった。
（比較例１）
　実施例１において、標的分子のアンカー点を標的分子の重原子とした以外は、実施例１と同様にして、結合自由エネルギーを計算した。その結果、求められた結合自由エネルギーは、－６．３０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、計算精度が低い結果となった。
　１０　　結合自由エネルギー算出装置
　１１　　ＣＰＵ
　１２　　メモリ
　１３　　記憶部
　１４　　表示部
　１５　　入力部
　１６　　出力部
　１７　　Ｉ／Ｏインターフェース部
　１８　　システムバス
　１９　　ネットワークインターフェース部
　２０　　ネットワークインターフェース部
　３０　　コンピュータ
　４０　　コンピュータ
　Ａ　　　ポテンシャルの谷
　Ｂ　　　ポテンシャルの谷
　Ｌ　　　結合計算対象分子
　Ｌｐ　　アンカー点
　Ｔ　　　標的分子
　Ｔｐ　　アンカー点
 

Claims (24)

  1. 　コンピュータを用いた、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出方法であって、
    　前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を含み、
    　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
  2. 　前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、請求項１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
  3. 　前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心であり、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、請求項２に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
  4. 　前記結合計算対象分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子の重心である請求項１から３のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
  5. 　前記標的分子のアンカー点が、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子を用いて決定される請求項１から４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
  6. 　前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させることにより決定される請求項１から５のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
  7. 　前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させて決定された前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離を最小にする距離である、請求項６に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
  8. 　アルケミカル経路計算法により行われる請求項１から７のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
  9. 　コンピュータに、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
    　前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を実行させ、
    　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、ことを特徴とするプログラム。
  10. 　前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、請求項９に記載のプログラム。
  11. 　前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心であり、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、請求項１０に記載のプログラム。
  12. 　前記結合計算対象分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子の重心である請求項９から１１のいずれかに記載のプログラム。
  13. 　前記標的分子のアンカー点が、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子を用いて決定される請求項９から１２のいずれかに記載のプログラム。
  14. 　前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させることにより決定される請求項９から１３のいずれかに記載のプログラム。
  15. 　前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させて決定された前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離を最小にする距離である、請求項１４に記載のプログラム。
  16. 　前記結合自由エネルギーの算出が、アルケミカル経路計算法により行われる請求項９から１５のいずれかに記載のプログラム。
  17. 　結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出装置であって、
    　前記結合計算対象分子と前記標的分子との間に距離拘束ポテンシャルを付加する工程を行う付加部を有し、
    　前記距離拘束ポテンシャルを付加する際の前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
  18. 　前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子に基づいて決定され、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、請求項１７に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
  19. 　前記標的分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子のアンカー点から所定の距離内にある前記標的分子の結合サイトの複数の原子の重心であり、かつ前記標的分子の重心よりも前記結合計算対象分子のアンカー点に近い、請求項１８に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
  20. 　前記結合計算対象分子のアンカー点が、前記結合計算対象分子の重心である請求項１７から１９のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
  21. 　前記標的分子のアンカー点が、前記標的分子中の揺らぎの小さい複数の原子を用いて決定される請求項１７から２０のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
  22. 　前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させることにより決定される請求項１７から２１のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
  23. 　前記結合計算対象分子のアンカー点を基準点として設定された空間を縮小又は拡大させて決定された前記所定の距離が、前記結合計算対象分子のアンカー点と、前記標的分子の複数の原子に基づいて決定される前記標的分子のアンカー点との距離を最小にする距離である、請求項２２に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
  24. 　前記結合自由エネルギーの算出が、アルケミカル経路計算法により行われる請求項１７から２３のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
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