JP2014186468A - 結合自由エネルギーの算出方法、及び結合自由エネルギーの算出装置、プログラム、並びに化合物のスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出する方法などの提供。
【解決手段】溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを含み、前記第２の工程が、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、補間により前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む結合自由エネルギーの算出方法である。
【選択図】図１
【解決手段】溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを含み、前記第２の工程が、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、補間により前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む結合自由エネルギーの算出方法である。
【選択図】図１
Description
本件は、タンパク質と、化合物との結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに、前記算出方法を用いた化合物のスクリーニング方法に関する。
近年、薬剤候補分子を実験的に探索するのに要する膨大な費用と労力を削減するため、各種の計算機によるシミュレーションが行われている。薬剤候補分子の探索とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与するタンパク質に対して強く相互作用する化合物（リガンド）を薬剤候補として探索することである。そこで、計算機によるタンパク質立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。
前記スクリーニングでは、化合物の最安定配座、特にタンパク質と相互作用した状態での最安定配座をエネルギー関数によって評価することにより、結合配座や結合能を予測する。化合物の最安定配座を予測する方法としては、計算の近似レベルによって異なり、例えば、分子軌道法（ＭＯ法）、分子力場法（ＭＭ法）、分子動力学法（ＭＤ法）、ドッキングシミュレーションなどが挙げられる。これらの方法は、エネルギー最小となる配座の探索を行い、探索された最安定配座によって、タンパク質と化合物（リガンド）との結合配座や結合能を予測する。
前記スクリーニングにおける一般的技術として、配座解析、高速ドッキングスタディ、結合自由エネルギーの算出、化合物と標的タンパク質との結合モデルの作成などが開示されている（例えば、特許文献１参照）。
結合自由エネルギーに関して、溶媒中でのタンパク質と薬剤候補分子との結合自由エネルギーを直接計算することは、困難である。そこで、薬剤候補分子が消失した仮想状態を経由して結合自由エネルギーを計算することが行われている。その場合、タンパク質と薬剤候補分子とを、バネなどにより拘束して計算することが、従来、行われている。しかし、バネによる拘束は、バネ定数の最適化などの計算ステップが必要で、その計算精度が±２ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度と低い。そのため、実験値を化学精度（〜１．４ｋｃａｌ／ｍｏｌ）で予測することが困難であるという問題がある。特に、薬剤候補分子が大きいほど、精度が低下するという問題がある。
したがって、タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出する方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに、前記算出方法を用い効率よく化合物をスクリーニングする方法の提供が求められているのが現状である。
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出する方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに、前記算出方法を用い効率よく化合物をスクリーニングする方法を提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、
溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及び前記タンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを含み、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む。
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、
溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及び前記タンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを含み、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む。
開示の化合物のスクリーニング方法は、
タンパク質と複数の化合物とについて、開示の前記結合自由エネルギーの算出方法により結合自由エネルギーを算出する工程と、
算出された前記結合自由エネルギーに基づいて化合物を選択する工程とを含む。
タンパク質と複数の化合物とについて、開示の前記結合自由エネルギーの算出方法により結合自由エネルギーを算出する工程と、
算出された前記結合自由エネルギーに基づいて化合物を選択する工程とを含む。
開示のプログラムは、
コンピューターに、
溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させ、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む。
コンピューターに、
溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させ、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む。
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、
コンピューターに、溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させるプログラムを記録したコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備え、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む。
コンピューターに、溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させるプログラムを記録したコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備え、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む。
開示の結合自由エネルギーの算出方法によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出する方法を提供できる。
開示の化合物のスクリーニング方法によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、効率よく化合物をスクリーニングする方法を提供できる。
開示のプログラムによれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出するプログラムを提供できる。
開示の結合自由エネルギーの算出装置によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出する装置を提供できる。
開示の化合物のスクリーニング方法によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、効率よく化合物をスクリーニングする方法を提供できる。
開示のプログラムによれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出するプログラムを提供できる。
開示の結合自由エネルギーの算出装置によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、タンパク質と化合物との結合自由エネルギーを精度よく算出する装置を提供できる。
（結合自由エネルギーの算出方法）
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、第１の工程と、第２の工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記算出方法は、溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーの算出方法である。
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、第１の工程と、第２の工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記算出方法は、溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーの算出方法である。
まず、開示の結合自由エネルギーの算出方法の概略を説明する。
標的タンパク質と、薬剤候補分子（リガンド分子）Ａ又はＢとの結合自由エネルギー（ΔＧＡ ｂｉｎｄ、ΔＧＢ ｂｉｎｄ）は、図１のように表すことができる。
ここで、ΔＧＡ ｂｉｎｄとΔＧＢ ｂｉｎｄとの関係は、熱力学的サイクルにより、以下のように表すことができる。
標的タンパク質と、薬剤候補分子（リガンド分子）Ａ又はＢとの結合自由エネルギー（ΔＧＡ ｂｉｎｄ、ΔＧＢ ｂｉｎｄ）は、図１のように表すことができる。
ここで、ΔＧＡ ｂｉｎｄとΔＧＢ ｂｉｎｄとの関係は、熱力学的サイクルにより、以下のように表すことができる。
次に、図１に示す関係を参考にして、図１中においてリガンド分子Ｂがない状態に置き換えると、標的タンパク質と、薬剤候補分子（リガンド分子Ａ）との結合自由エネルギーは、図２のように表すことができる。
ここで、ΔＧＡ ｂｉｎｄは、以下のように表すことができる。
ここで、ΔＧＡ ｂｉｎｄは、以下のように表すことができる。
ここで、上記数式の右辺のエネルギー項（ΔＧＡ→０ Ｓｏｌｖ）は、前記第１の工程により算出でき、右辺のエネルギー項（ΔＧＡ→０ Ｃｐｌｘ）は、前記第２の工程により算出できる。
従来、前記エネルギー項（ΔＧＡ→０ Ｃｐｌｘ）は、バネによる拘束を用いたモデルにより算出されていた（図３）。しかし、バネによる拘束は、バネ定数の最適化などの計算ステップが必要で、その計算精度が±２ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度と低い。
開示の結合自由エネルギーの算出方法では、バネによる拘束を行っていない。そのため、計算精度を上げることができる。
ただし、単にバネによる拘束を行わないと、バネによる拘束がない分、薬剤候補分子が存在する空間が広がるため、構造サンプリングをする空間が広くなってしまう。
そこで、薬剤候補分子とタンパク質との相互作用が強い領域について構造サンプリングをするように、相互作用が最も強い状態（結合状態）における薬剤候補分子とタンパク質との距離に基づいて構造サンプリングをする適当な距離を決定する。そして、薬剤候補分子とタンパク質との距離がその距離内に存在する状態については、薬剤候補分子とタンパク質との結合エネルギー変化を計算する。
また、薬剤候補分子とタンパク質との相互作用がほとんどない領域については、タンパク質の影響を無視して、溶媒中における薬剤候補分子の溶媒和エネルギーを算出する。
更に、前記相互作用が強い領域と、前記相互作用がほとんどない領域との間の領域は、ドラスティックに変化する領域のため、計算が困難であることから、前記相互作用が強い領域と前記相互作用がほとんどない領域とにおけるエネルギー変化から補間してエネルギー変化を算出する。
更に、実験と比較するために体積補正を行う。
以上によって、結合自由エネルギーを精度よく算出することができる。
ただし、単にバネによる拘束を行わないと、バネによる拘束がない分、薬剤候補分子が存在する空間が広がるため、構造サンプリングをする空間が広くなってしまう。
そこで、薬剤候補分子とタンパク質との相互作用が強い領域について構造サンプリングをするように、相互作用が最も強い状態（結合状態）における薬剤候補分子とタンパク質との距離に基づいて構造サンプリングをする適当な距離を決定する。そして、薬剤候補分子とタンパク質との距離がその距離内に存在する状態については、薬剤候補分子とタンパク質との結合エネルギー変化を計算する。
また、薬剤候補分子とタンパク質との相互作用がほとんどない領域については、タンパク質の影響を無視して、溶媒中における薬剤候補分子の溶媒和エネルギーを算出する。
更に、前記相互作用が強い領域と、前記相互作用がほとんどない領域との間の領域は、ドラスティックに変化する領域のため、計算が困難であることから、前記相互作用が強い領域と前記相互作用がほとんどない領域とにおけるエネルギー変化から補間してエネルギー変化を算出する。
更に、実験と比較するために体積補正を行う。
以上によって、結合自由エネルギーを精度よく算出することができる。
＜第１の工程＞
前記第１の工程としては、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第１の工程としては、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第１の工程について、一例を説明する。
（１）前記化合物と、前記化合物の周囲の前記溶媒との相互作用を結合定数λ１とする。
ここで、前記化合物は前記溶媒中に存在して前記溶媒と完全に相互作用している状態をλ１＝０とし、前記化合物は前記溶媒中に存在するが前記溶媒と全く相互作用していない状態をλ１＝１とする。
（２）ΔＧ１を算出するために、λ１＝｛０、λ１、λ２、λ３、・・・、λｎ−１、１｝として状態を分割する。
（３）λ１ ｉからλ１ ｉ＋１に変化したときのΔＧ１の変化（ΔＧｉ→ｉ＋１）を計算する。
（４）全てのΔＧｉ→ｉ＋１を足し合せてΔＧ１を得る。
ここで用いる計算プログラムとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子動力学計算プログラムなどが挙げられる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ Ｍａｃｈｉｎｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｍｏｄｅｌ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｅｎｅｒｇｙ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
（１）前記化合物と、前記化合物の周囲の前記溶媒との相互作用を結合定数λ１とする。
ここで、前記化合物は前記溶媒中に存在して前記溶媒と完全に相互作用している状態をλ１＝０とし、前記化合物は前記溶媒中に存在するが前記溶媒と全く相互作用していない状態をλ１＝１とする。
（２）ΔＧ１を算出するために、λ１＝｛０、λ１、λ２、λ３、・・・、λｎ−１、１｝として状態を分割する。
（３）λ１ ｉからλ１ ｉ＋１に変化したときのΔＧ１の変化（ΔＧｉ→ｉ＋１）を計算する。
（４）全てのΔＧｉ→ｉ＋１を足し合せてΔＧ１を得る。
ここで用いる計算プログラムとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子動力学計算プログラムなどが挙げられる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ Ｍａｃｈｉｎｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｍｏｄｅｌ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｅｎｅｒｇｙ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
前記溶媒としては、例えば、水などが挙げられる。
＜第２の工程＞
前記第２の工程としては、前記化合物及び前記タンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する工程である。
前記第２の工程としては、前記化合物及び前記タンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する工程である。
前記結合状態（λ＝０）とは、前記化合物と前記タンパク質との相互作用がもっとも強い状態を意味する。
前記非結合状態（λ＝１）とは、前記化合物と前記タンパク質との相互作用がない状態を意味する。
前記非結合状態（λ＝１）とは、前記化合物と前記タンパク質との相互作用がない状態を意味する。
前記第２の工程は、以下の第１の処理〜第５の処理を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の処理を含む。
第１の処理：構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理
第２の処理：前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理
第３の処理：前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理
第４の処理：前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理
第５の処理：前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理
第１の処理：構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理
第２の処理：前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理
第３の処理：前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理
第４の処理：前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理
第５の処理：前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理
−第１の処理−
前記第１の処理は、前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第１の処理は、前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記化合物及び前記タンパク質の距離は、前記化合物の重心と、前記タンパク質における結合サイトを構成する複数のアミノ酸残基の重心を結んでできる空間の重心との距離であることが好ましい。
前記距離（Ｄｔｈ）は、前記結合状態（λ＝０）における前記化合物及び前記タンパク質の距離についてシミュレートして得られる結果の前記距離の頻度分布における最小値から９０％〜１００％の距離から選択されることが好ましい。
前記距離（Ｄｔｈ）の決定方法について、一例を説明する。
まず、前記結合状態（λ＝０）における前記化合物及び前記タンパク質の距離を、分子動力学法（ＭＤ法）を用いて、シミュレーション時間でプロットする。その一例を図４に示す。得られたプロットに基づいて、頻度分布における前記化合物及び前記タンパク質の距離の最小値から９０％〜１００％のいずれかを前記距離（Ｄｔｈ）とする。ここで、前記距離（Ｄｔｈ）を常に１００％とすることもできるが、その場合、シミュレートの際にイレギュラーに大きい距離があった場合に、その距離が前記距離（Ｄｔｈ）となると、構造サンプリングをする範囲が無駄に広くなってしまう。そのため、９０％〜１００％の範囲で選択することが好ましい。
まず、前記結合状態（λ＝０）における前記化合物及び前記タンパク質の距離を、分子動力学法（ＭＤ法）を用いて、シミュレーション時間でプロットする。その一例を図４に示す。得られたプロットに基づいて、頻度分布における前記化合物及び前記タンパク質の距離の最小値から９０％〜１００％のいずれかを前記距離（Ｄｔｈ）とする。ここで、前記距離（Ｄｔｈ）を常に１００％とすることもできるが、その場合、シミュレートの際にイレギュラーに大きい距離があった場合に、その距離が前記距離（Ｄｔｈ）となると、構造サンプリングをする範囲が無駄に広くなってしまう。そのため、９０％〜１００％の範囲で選択することが好ましい。
−第２の処理−
前記第２の処理としては、前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第２の処理としては、前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第２の処理の一例を以下に示す。前記第２の処理では、結合状態（λ＝０）と非結合状態（λ＝１）との間の状態において、分子動力学法（ＭＤ法）を用いて、化合物とタンパク質との距離をシミュレーション時間でプロットする。その一例を図５に示す。図５に示すような、化合物とタンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の場合に構造サンプリングを行う。図５では、前記距離Ｄｔｈを、０．７ｎｍとしており、λ＝λｍの状態において、化合物とタンパク質との距離が０．７ｎｍ以下の場合に構造サンプリングを行う。
−第３の処理−
前記第３の処理としては、前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
ここで、同一視できる状態とは、前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態において、前記化合物と前記タンパク質との相互作用がほとんどないと判断できる状態である。
なお、λｍ及びλｎは、０≦λｍ＜λｎ＜１の関係にある。
前記第３の処理としては、前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
ここで、同一視できる状態とは、前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態において、前記化合物と前記タンパク質との相互作用がほとんどないと判断できる状態である。
なお、λｍ及びλｎは、０≦λｍ＜λｎ＜１の関係にある。
−第４の処理−
前記第４の処理としては、前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第４の処理としては、前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
ここで、前記第２の処理〜前記第４の処理について、一連の流れでその一例を説明する。
ここでは、図６に示すレナードジョーンズ（ＬＪ）相互作用の消失経路の例を用いて説明する。
まず、前記第１の処理により決定した前記距離Ｄｔｈに基づいて、結合状態（λＬＪ＝０）から非結合状態（λＬＪ＝１）に向かって、化合物とタンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）内のサンプルについて、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する。前記化合物と前記タンパク質との相互作用が弱くなっていくと、前記距離（Ｄｔｈ）内にサンプルがない状態になる（図６のλＬＪ＝０．７５付近）。そこまで、算出を行う。
次に、非結合状態（λＬＪ＝１）から結合状態（λＬＪ＝０）に向かって、前記化合物と前記タンパク質との相互作用がほとんどないと判断できる限界まで、溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する。図６では、λＬＪ＝０．８付近まで算出している。
そして、上記算出を行った領域の間の領域（０．７５＜λＬＪ＜０．８）については、λＬＪ＝０．７５とλＬＪ＝０．８の結果から補間して、エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する。
ここでは、図６に示すレナードジョーンズ（ＬＪ）相互作用の消失経路の例を用いて説明する。
まず、前記第１の処理により決定した前記距離Ｄｔｈに基づいて、結合状態（λＬＪ＝０）から非結合状態（λＬＪ＝１）に向かって、化合物とタンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）内のサンプルについて、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する。前記化合物と前記タンパク質との相互作用が弱くなっていくと、前記距離（Ｄｔｈ）内にサンプルがない状態になる（図６のλＬＪ＝０．７５付近）。そこまで、算出を行う。
次に、非結合状態（λＬＪ＝１）から結合状態（λＬＪ＝０）に向かって、前記化合物と前記タンパク質との相互作用がほとんどないと判断できる限界まで、溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する。図６では、λＬＪ＝０．８付近まで算出している。
そして、上記算出を行った領域の間の領域（０．７５＜λＬＪ＜０．８）については、λＬＪ＝０．７５とλＬＪ＝０．８の結果から補間して、エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する。
−第５の処理−
前記第５の処理は、前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第５の処理は、前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記第５の処理について、一例を説明する。
図７は、化合物とタンパク質との状態変化を表す図である。
図７の状態変化に基づいて、算出すべき結合自由エネルギー（ΔＧ°）は、例えば、以下の式で求めることができる。
図７は、化合物とタンパク質との状態変化を表す図である。
図７の状態変化に基づいて、算出すべき結合自由エネルギー（ΔＧ°）は、例えば、以下の式で求めることができる。
ここで、図７及び上記式において、Ｖ０は、標準状態体積を表し、ＶＣは、化合物とタンパク質との複合体中のユニットセル体積を表す。Ｖｓｉｔｅは、タンパク質の結合ポケットの体積を表す。
上記２つの数式のうちの下の数式の左辺が補正項（ΔＧ２４）に相当する。
上記２つの数式のうちの下の数式の左辺が補正項（ΔＧ２４）に相当する。
前記第２の工程で用いる計算プログラムとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子動力学計算プログラムなどが挙げられる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓなどが挙げられる。
前記結合自由エネルギーの算出方法においては、クーロン（Ｃｏｕｌｏｍｂ）相互作用と、レナードジョーンズ（ＬＪ）相互作用とに分けて算出され、前記クーロン相互作用について計算した後に、前記レナードジョーンズ相互作用について計算することが好ましい。
自由エネルギーは状態変数なので、基本的には、径路によらない。しかし、レナードジョーンズ相互作用を先に消失させていくとすると、残された（レナードジョーンズ相互作用と比して、大きな相互作用エネルギーを与える）クーロン相互作用によって原子同士が非常に近づいてしまうため計算が困難になることがある。一方、クーロン相互作用を先に消去すると、レナードジョーンズ相互作用を（同一位置に異なる原子が非常に近づく場合を避けるために）ソフトコアポテンシャルで扱うことができ、精度のよい計算が可能になる。
自由エネルギーは状態変数なので、基本的には、径路によらない。しかし、レナードジョーンズ相互作用を先に消失させていくとすると、残された（レナードジョーンズ相互作用と比して、大きな相互作用エネルギーを与える）クーロン相互作用によって原子同士が非常に近づいてしまうため計算が困難になることがある。一方、クーロン相互作用を先に消去すると、レナードジョーンズ相互作用を（同一位置に異なる原子が非常に近づく場合を避けるために）ソフトコアポテンシャルで扱うことができ、精度のよい計算が可能になる。
ここで、化合物とタンパク質とのクーロン相互作用の消失経路の例について、一例を図８に示す。
（化合物のスクリーニング方法）
開示の化合物のスクリーニング方法は、タンパク質と複数の化合物とについて、開示のの結合自由エネルギーの算出方法により結合自由エネルギーを算出する工程と、
算出された前記結合自由エネルギーに基づいて化合物を選択する工程とを含む。
開示の化合物のスクリーニング方法は、タンパク質と複数の化合物とについて、開示のの結合自由エネルギーの算出方法により結合自由エネルギーを算出する工程と、
算出された前記結合自由エネルギーに基づいて化合物を選択する工程とを含む。
前記複数の化合物を選択する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から、化合物の属性情報に基づいて、前記複数の化合物を選択する方法などが挙げられる。
前記化合物を選択する工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、算出された前記結合自由エネルギーの値のうちの最適値を持つ化合物を、前記タンパク質に適した薬剤候補分子として選択する工程などが挙げられる。
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピューターに、第１の工程と、第２の工程とを少なくとも実行させるプログラムである。
前記プログラムは、溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーを算出する。
開示のプログラムは、コンピューターに、第１の工程と、第２の工程とを少なくとも実行させるプログラムである。
前記プログラムは、溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーを算出する。
前記第１の工程、及び前記第２の工程は、それぞれ、開示の結合自由エネルギーの算出方法における前記第１の工程、及び前記第２の工程である。
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
（結合自由エネルギーの算出装置）
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、開示の前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体を備える。
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、開示の前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体を備える。
図９に開示の結合自由エネルギーの算出方法の一例のフローチャートを示す。
まず、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する（ΔＧ１の算出）。
次に、前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する（Ｄｔｈの決定）。
次に、前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する（ΔＧ２１の算出）。
次に、前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する（ΔＧ２３の算出）。
次に、前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する（ΔＧ２２の算出）。
次に、前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する（ΔＧ２４の算出）。
最後に、ΔＧ１、ΔＧ２１、ΔＧ２２、ΔＧ２３、及びΔＧ２４の和を求める。
以上により、溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーを算出できる。
なお、図９に示すように、ΔＧ１の算出と、他の処理（Ｄｔｈの決定、ΔＧ２１の算出、ΔＧ２２の算出、ΔＧ２３の算出、ΔＧ２４の算出）との順番は、問わない。また、ΔＧ２４の算出と、ΔＧ２１の算出、ΔＧ２２の算出、及びΔＧ２３の算出との順番は問わない。ΔＧ２２の算出は、ΔＧ２１の算出において状態（λ＝λｍ）を決定した後、及びΔＧ２３の算出において状態（λ＝λｎ）を決定した後に行うことが好ましい。
まず、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する（ΔＧ１の算出）。
次に、前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する（Ｄｔｈの決定）。
次に、前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する（ΔＧ２１の算出）。
次に、前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する（ΔＧ２３の算出）。
次に、前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する（ΔＧ２２の算出）。
次に、前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する（ΔＧ２４の算出）。
最後に、ΔＧ１、ΔＧ２１、ΔＧ２２、ΔＧ２３、及びΔＧ２４の和を求める。
以上により、溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーを算出できる。
なお、図９に示すように、ΔＧ１の算出と、他の処理（Ｄｔｈの決定、ΔＧ２１の算出、ΔＧ２２の算出、ΔＧ２３の算出、ΔＧ２４の算出）との順番は、問わない。また、ΔＧ２４の算出と、ΔＧ２１の算出、ΔＧ２２の算出、及びΔＧ２３の算出との順番は問わない。ΔＧ２２の算出は、ΔＧ２１の算出において状態（λ＝λｍ）を決定した後、及びΔＧ２３の算出において状態（λ＝λｎ）を決定した後に行うことが好ましい。
図１０に、開示の結合自由エネルギーの算出装置のハードウエア構成例を示す。
結合自由エネルギーの算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
結合自由エネルギーの算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
以下、実施例を挙げて開示の結合自由エネルギーの算出方法を説明するが、開示の結合自由エネルギーの算出方法は、この実施例に何ら制限されるものではない。
開示の結合自由エネルギーの算出方法を用いて、ＰＤＢ（プロテイン データ バンク）に登録されている［１ｆｋｊ］、及び［１ｆｋｇ］について、水存在下でのリガンドとタンパク質との結合自由エネルギーを算出した。
［１ｆｋｊ］
タンパク質：ＦＫ５０６ ＢＩＮＤＩＮＧ ＰＲＯＴＥＩＮ
リガンド：８−ＤＥＥＴＨＹＬ−８−［ＢＵＴ−３−ＥＮＹＬ］−ＡＳＣＯＭＹＣＩＮ、Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ１２（分子量：８０３）
タンパク質：ＦＫ５０６ ＢＩＮＤＩＮＧ ＰＲＯＴＥＩＮ
リガンド：８−ＤＥＥＴＨＹＬ−８−［ＢＵＴ−３−ＥＮＹＬ］−ＡＳＣＯＭＹＣＩＮ、Ｃ４４Ｈ６９ＮＯ１２（分子量：８０３）
［１ｆｋｇ］
タンパク質：ＦＫ５０６ ＢＩＮＤＩＮＧ ＰＲＯＴＥＩＮ
リガンド：１，３−ＤＩＰＨＥＮＹＬ−１−ＰＲＯＰＹＬ−１−（３，３−ＤＩＭＥＴＨＹＬ−１，２− ＤＩＯＸＹＰＥＮＴＹＬ）−２−ＰＩＰＥＲＩＤＩＮＥ ＣＡＲＢＯＸＹＬＡＴＥ、Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ４（分子量：４４９）
タンパク質：ＦＫ５０６ ＢＩＮＤＩＮＧ ＰＲＯＴＥＩＮ
リガンド：１，３−ＤＩＰＨＥＮＹＬ−１−ＰＲＯＰＹＬ−１−（３，３−ＤＩＭＥＴＨＹＬ−１，２− ＤＩＯＸＹＰＥＮＴＹＬ）−２−ＰＩＰＥＲＩＤＩＮＥ ＣＡＲＢＯＸＹＬＡＴＥ、Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ４（分子量：４４９）
以下の計算においては、分子動力学計算プログラムのｇｒｏｍａｃｓ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ Ｍａｃｈｉｎｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を用いた。
構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する際の化合物とタンパク質との距離は、化合物の重心と、タンパク質における結合サイトを構成する複数のアミノ酸残基の重心を結んでできる空間の重心との距離を用いた。
構造サンプリングをする距離Ｄｔｈは、以下の方法で決定した。
結合状態（λ＝０）における化合物及びタンパク質の距離を、ｇｒｏｍａｃｓを用いて、シミュレーション時間でプロットした。得られたプロットに基づいて、頻度分布における前記化合物及び前記タンパク質の距離の最小値から９５％の距離を前記距離（Ｄｔｈ）とした。具体的な距離（Ｄｔｈ）は、［１ｆｋｊ］の計算では、０．７７ｎｍであり、［１ｆｋｇ］の計算では、０．８５ｎｍであった。
結合状態（λ＝０）における化合物及びタンパク質の距離を、ｇｒｏｍａｃｓを用いて、シミュレーション時間でプロットした。得られたプロットに基づいて、頻度分布における前記化合物及び前記タンパク質の距離の最小値から９５％の距離を前記距離（Ｄｔｈ）とした。具体的な距離（Ｄｔｈ）は、［１ｆｋｊ］の計算では、０．７７ｎｍであり、［１ｆｋｇ］の計算では、０．８５ｎｍであった。
開示の方法に従って、ΔＧ１、ΔＧ２（ΔＧ２１、ΔＧ２２、ΔＧ２３、ΔＧ２４）を計算した。
なお、ΔＧ２１を算出する際のλ＝λｍの最大値は、前記距離Ｄｔｈの中に化合物を含む構造が出現しなくなるλの最大値をλｍとすることにより決定した。また、ΔＧ２３を算出する際のλ＝λｎの最小値は、溶媒中の化合物の自由エネルギー変化と一致をはじめるλの最小値をλｎとすることにより決定した。
なお、ΔＧ２１を算出する際のλ＝λｍの最大値は、前記距離Ｄｔｈの中に化合物を含む構造が出現しなくなるλの最大値をλｍとすることにより決定した。また、ΔＧ２３を算出する際のλ＝λｎの最小値は、溶媒中の化合物の自由エネルギー変化と一致をはじめるλの最小値をλｎとすることにより決定した。
なお、計算は、相互作用をクーロン相互作用とレナードジョーンズ相互作用とに分けて行い、前記クーロン相互作用について先に計算した後に、前記レナードジョーンズ相互作用について計算した。そうすることにより、レナードジョーンズ相互作用をソフトコアポテンシャルで扱うことができ、精度のよい計算が可能であった。
計算結果を図１１に示す。
図１１中の実施例が、本実施例の結果である。実験値は、Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９３， １１５， ９９２５−９９３８に記載の実験値である。比較例は、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｍａｌ Ｖｏｌ．９１， ２７９８−２８１４に記載の計算値であって、バネによる拘束を行った場合の計算値である。
本実施例の１ｆｋｇの計算結果（−１０．９ｋｃａｌ／ｍｏｌ）は、実験値（−１０．９ｋｃａｌ／ｍｏｌ）と一致しており、比較例の計算結果（−１０．３ｋｃａｌ／ｍｏｌ）よりも優れていた。
本実施例の１ｆｋｊの計算結果（−１１．７ｋｃａｌ／ｍｏｌ）は、実験値（−１２．７ｋｃａｌ／ｍｏｌ）とやや異なる値であるものの、比較例（−１０．１ｋｃａｌ／ｍｏｌ）よりは実験値に近い値であった。１ｆｋｊにおいて比較例が実験値と大きく異なるのは、リガンド分子が大きいためと考えられる。本実施例では、リガンド分子が大きい場合でも比較的精度が高い計算結果を得ることができた。
図１１中の実施例が、本実施例の結果である。実験値は、Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９３， １１５， ９９２５−９９３８に記載の実験値である。比較例は、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｍａｌ Ｖｏｌ．９１， ２７９８−２８１４に記載の計算値であって、バネによる拘束を行った場合の計算値である。
本実施例の１ｆｋｇの計算結果（−１０．９ｋｃａｌ／ｍｏｌ）は、実験値（−１０．９ｋｃａｌ／ｍｏｌ）と一致しており、比較例の計算結果（−１０．３ｋｃａｌ／ｍｏｌ）よりも優れていた。
本実施例の１ｆｋｊの計算結果（−１１．７ｋｃａｌ／ｍｏｌ）は、実験値（−１２．７ｋｃａｌ／ｍｏｌ）とやや異なる値であるものの、比較例（−１０．１ｋｃａｌ／ｍｏｌ）よりは実験値に近い値であった。１ｆｋｊにおいて比較例が実験値と大きく異なるのは、リガンド分子が大きいためと考えられる。本実施例では、リガンド分子が大きい場合でも比較的精度が高い計算結果を得ることができた。
以上の実施例を含む実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１） 溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及び前記タンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを含み、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含むことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
（付記２） 前記溶媒が、水である付記１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記３） 前記化合物及び前記タンパク質の距離が、前記化合物の重心と、前記タンパク質における結合サイトを構成する複数のアミノ酸残基の重心を結んでできる空間の重心との距離である付記１から２のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記４） 前記距離（Ｄｔｈ）が、前記結合状態（λ＝０）における前記化合物及び前記タンパク質の距離についてシミュレートして得られる結果の前記距離の頻度分布における最小値から９０％〜１００％の距離から選択される付記１から３のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記５） 前記結合自由エネルギーが、クーロン相互作用と、レナードジョーンズ相互作用とに分けて算出され、前記クーロン相互作用について計算した後に、前記レナードジョーンズ相互作用について計算する付記１から４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記６） タンパク質と複数の化合物とについて、付記１から５のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法により結合自由エネルギーを算出する工程と、
算出された前記結合自由エネルギーに基づいて化合物を選択する工程とを含むことを特徴とする化合物のスクリーニング方法。
（付記７） コンピューターに、
溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させ、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とするプログラム。
（付記８） コンピューターに、溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させるプログラムを記録し、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
（付記９） コンピューターに、溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させるプログラムを記録したコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備え、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１） 溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及び前記タンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを含み、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含むことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
（付記２） 前記溶媒が、水である付記１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記３） 前記化合物及び前記タンパク質の距離が、前記化合物の重心と、前記タンパク質における結合サイトを構成する複数のアミノ酸残基の重心を結んでできる空間の重心との距離である付記１から２のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記４） 前記距離（Ｄｔｈ）が、前記結合状態（λ＝０）における前記化合物及び前記タンパク質の距離についてシミュレートして得られる結果の前記距離の頻度分布における最小値から９０％〜１００％の距離から選択される付記１から３のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記５） 前記結合自由エネルギーが、クーロン相互作用と、レナードジョーンズ相互作用とに分けて算出され、前記クーロン相互作用について計算した後に、前記レナードジョーンズ相互作用について計算する付記１から４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記６） タンパク質と複数の化合物とについて、付記１から５のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法により結合自由エネルギーを算出する工程と、
算出された前記結合自由エネルギーに基づいて化合物を選択する工程とを含むことを特徴とする化合物のスクリーニング方法。
（付記７） コンピューターに、
溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させ、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とするプログラム。
（付記８） コンピューターに、溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させるプログラムを記録し、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
（付記９） コンピューターに、溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させるプログラムを記録したコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備え、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
Claims (8)
- 溶媒中における化合物とタンパク質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及び前記タンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを含み、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含むことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。 - 前記溶媒が、水である請求項１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
- 前記化合物及び前記タンパク質の距離が、前記化合物の重心と、前記タンパク質における結合サイトを構成する複数のアミノ酸残基の重心を結んでできる空間の重心との距離である請求項１から２のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
- 前記距離（Ｄｔｈ）が、前記結合状態（λ＝０）における前記化合物及び前記タンパク質の距離についてシミュレートして得られる結果の前記距離の頻度分布における最小値から９０％〜１００％の距離から選択される請求項１から３のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
- 前記結合自由エネルギーが、クーロン相互作用と、レナードジョーンズ相互作用とに分けて算出され、前記クーロン相互作用について計算した後に、前記レナードジョーンズ相互作用について計算する請求項１から４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
- タンパク質と複数の化合物とについて、請求項１から５のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法により結合自由エネルギーを算出する工程と、
算出された前記結合自由エネルギーに基づいて化合物を選択する工程とを含むことを特徴とする化合物のスクリーニング方法。 - コンピューターに、
溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、
前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させ、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とするプログラム。 - コンピューターに、溶媒と化合物との溶媒和エネルギー（ΔＧ１）を算出する第１の工程と、前記化合物及びタンパク質が結合した結合状態（λ＝０）と、非結合である非結合状態（λ＝１）との間のエネルギー変化（ΔＧ２）を算出する第２の工程とを実行させるプログラムを記録したコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備え、
前記第２の工程が、
前記結合状態（λ＝０）の前記化合物及び前記タンパク質の距離に基づいて、構造サンプリングをする距離（Ｄｔｈ）を決定する処理と、
前記結合状態（λ＝０）と前記非結合状態（λ＝１）との間の状態であって、前記化合物と前記タンパク質との距離が前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離である状態が存在する状態（λ＝λｍ）について、前記距離（Ｄｔｈ）以下の距離の前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２１）を算出する処理と、
前記非結合状態（λ＝１）及び前記非結合状態（λ＝１）と同一視できる状態（λ＝λｎ）について、前記タンパク質の影響を無視して、前記溶媒と前記化合物との溶媒和エネルギー変化（ΔＧ２３）を算出する処理と、
前記状態（λ＝λｍ）と前記状態（λ＝λｎ）との間の状態について、前記状態（λ＝λｍ）及び前記状態（λ＝λｎ）から補間して、前記化合物と前記タンパク質との結合エネルギー変化（ΔＧ２２）を算出する処理と、
前記距離（Ｄｔｈ）から計算される空間の体積に基づいて、標準状態に対する補正項（ΔＧ２４）を算出する処理とを含む、
ことを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
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