JP6186848B2 - 結合構造の算出方法、及び算出装置、プログラム、並びに記録媒体 - Google Patents
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Description
特に利用されている方法として、構造ベース薬剤設計方法(Structure−Based Drug Design,SBDD)が挙げられる(例えば、非特許文献1参照)。この方法は、対象タンパク質や受容体の立体構造情報に基づいた分子設計法である。
しかし、前記SBDDでは、対象タンパク質の構造の揺らぎが考慮されていないため、十分な数の準安定構造を作成することができず、高精度な結合活性計算ができないという問題がある。
開示の複合体の立体構造の算出方法は、
計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法であって、
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
コンピューターに、
真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを実行させる。
開示のプログラムは、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にするプログラムを提供できる。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする記録媒体を提供できる。
開示の複合体の立体構造の算出方法は、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする、複合体の立体構造の算出装置を提供できる。
開示の複合体の立体構造の算出方法は、計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法である。
前記複合体の立体構造の算出方法においては、例えば、以下の方法で対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造(複合体の立体構造)の算出が行われる。
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置する。
次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始する。
次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
次に、対象タンパク質1と薬剤候補化合物2とが結合した複合体の立体構造の計算を開始する。そうすると、対象タンパク質1と薬剤候補化合物2との相互作用によって、薬剤候補化合物2が対象タンパク質1に近づく(図2B)。
次に、薬剤候補化合物2が対象タンパク質1との所定の距離に近づいた際に対象タンパク質1の表面に溶媒3を配置して対象タンパク質1と薬剤候補化合物2とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
そうすることにより、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造の計算の際の溶媒による静電遮蔽を極力少なくすることができ、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を形成する時間を飛躍的に短くすることができる。例えば、この算出方法によると、1ns程度で対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造が形成される。そうすると、開示の複合体の立体構造の算出方法では、従来の算出方法に比べて106倍程度の計算時間の短縮が可能になる。そのため、多数存在する対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造について、可能な限り多くの結合構造を計算することが可能になるため、結合活性を高精度に予測することが可能になる。
真空条件下では、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用が溶媒存在下での相互作用よりも強いため、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との結合構造の計算の際に瞬時に前記結合構造を形成することがある。そうすると、前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置することが困難になり、溶媒存在下での前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との結合構造と異なる結合構造を形成し、結合活性の精度が低下する場合がある。
そこで、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍(ただし、0<α<1)して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを1にしてかつ前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことで、結合構造(複合体の立体構造)の精度を高くすることができる。
なお、静電相互作用のみをα倍(ただし、0<α<1)する、即ち静電相互作用のみを弱くするのは、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが離れている状態では、非結合性の相互作用である静電相互作用及びファンデルワールス相互作用のうち、ファンデルワールス相互作用についてはほとんど影響を無視でき、静電相互作用のみを考慮すればよいためである。
なお、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う際には、ファンデルワールス相互作用を考慮して複合体の立体構造の計算を行う。
前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用は、静電相互作用に比べて非常に弱いため、前記ファンデルワールス相互作用を無視しても得られる結合構造(複合体の立体構造)の精度にはほとんど影響しない。そして、ファンデルワールス相互作用を無視することにより、計算の負担を軽減し、計算の速度を早くすることができる。
前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用による力の方向は、必ずしも前記薬剤候補化合物から前記対象タンパク質の方向を向いているとは限らない。そこで、前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させることにより、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質に近づくのに要する時間を短くすることができる。
なお、前記バネによる拘束の際には、乱数生成の運動分布を基に対象タンパク質及び薬剤候補化合物の各原子の運動を開始することが好ましい。前記バネには、前記COM1と前記COM2のバネの平衡距離から遠ざかると、押し戻すように力が加わり、変位が大きすぎないように抑制する働きをさせることが好ましい。また、前記COM1と前記COM2との距離が縮むと、それに応じて平衡距離、及びバネ定数を変化させることが好ましい。前記COM1と前記COM2との距離が減少するにつれて、バネ定数を減少させることが好ましい。
開示のプログラムは、コンピューターに、真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを実行させるプログラムである。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、CD−ROM、DVD−ROM、MOディスク、USBメモリなどが挙げられる。
開示の複合体の立体構造の算出装置は、開示の前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体を備える。
まず、真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置する。
次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算(結合構造の計算)を開始する。そうすると、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用によって、前記薬剤候補化合物が対象タンパク質に近づく。
次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置し、更に前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算(結合構造の計算)を行う。
まず、真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置する。
次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算(結合構造の計算)を開始する。この際、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍(ただし、0<α<1)して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始する。そうすると、前記対象タンパク質と薬剤候補化合物との相互作用によって、前記薬剤候補化合物が対象タンパク質に近づく。
次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置し、更に前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算(結合構造の計算)を行う。この際、前記αを1にして、前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
図4に示す算出方法の場合、図3に示す算出方法に比べて、対象タンパク質の表面に溶媒を配置することを確実に行うことができるため、結合構造(複合体の立体構造)の精度が高くなる。
複合体の立体構造の算出装置10は、例えば、CPU11、メモリ12、記憶部13、表示部14、入力部15、出力部16、I/Oインターフェース部17等がシステムバス18を介して接続されて構成される。
前記プログラムは、記憶部13に格納され、メモリ12のRAM(主メモリ)にロードされ、CPU11により実行される。
入力部15は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス(例えば、マウス等)などである。
出力部16は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
I/Oインターフェース部17は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、CD−ROM、DVD−ROM、MOディスク、USBメモリなどのデータの入出力を可能にする。
(付記1) 計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法であって、
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを特徴とする複合体の立体構造の算出方法。
(付記2) 前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍(ただし、0<α<1)して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを1にしてかつ前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記1に記載の複合体の立体構造の算出方法。
(付記3) 前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記1から2のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
(付記4) 前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との間に働く相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させる付記1から3のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
(付記5) コンピューターに、
真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを実行させることを特徴とするプログラム。
(付記6) 前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍(ただし、0<α<1)して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを1にしてかつ前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記5に記載のプログラム。
(付記7) 前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記5から6のいずれかに記載のプログラム。
(付記8) 前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させる付記5から7のいずれかに記載のプログラム。
(付記9) 付記5から8のいずれかに記載のプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
(付記10) 付記9に記載のコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備えることを特徴とする複合体の立体構造の算出装置。
2 薬剤候補化合物
3 溶媒
10 複合体の立体構造の算出装置
11 CPU
12 メモリ
13 記憶部
14 表示部
15 入力部
16 出力部
17 I/Oインターフェース部
18 システムバス
Claims (10)
- コンピューターを用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法であって、
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを、コンピューターを用いた分子動力学法により行うことを特徴とする複合体の立体構造の算出方法。 - 前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍(ただし、0<α<1)して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを1にしてかつ前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを、コンピューターを用いた分子動力学法により行う請求項1に記載の複合体の立体構造の算出方法。
- 前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを、コンピューターを用いた分子動力学法により行う請求項1から2のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
- 前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させることを、コンピューターを用いた分子動力学法により行う請求項1から3のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
- 真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを、コンピューターを用いた分子動力学法により行うことを、コンピューターに実行させることを特徴とするプログラム。
- 前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍(ただし、0<α<1)して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを1にしてかつ前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを、コンピューターを用いた分子動力学法により行う請求項5に記載のプログラム。
- 前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを、コンピューターを用いた分子動力学法により行う請求項5から6のいずれかに記載のプログラム。
- 前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させることを、コンピューターを用いた分子動力学法により行う請求項5から7のいずれかに記載のプログラム。
- 請求項5から8のいずれかに記載のプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
- 請求項9に記載のコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備えることを特徴とする複合体の立体構造の算出装置。
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