JP7029098B2 - 集団座標の決定方法、及び決定装置、並びにプログラム - Google Patents
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Description
開示の集団座標の決定方法は、コンピュータを用いた、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定方法であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する工程と、
前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を含む。
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する工程と、
前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を実行させる。
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める結合サイト探求部と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める法線方向(N1)探求部と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める結合計算対象分子探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する原子(A1)選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する原子(A2)選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める中心(A3)探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する原子(A4)選択部と、
前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する集団座標決定部と、
を有する。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる。
開示の集団座標の決定装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる。
開示の集団座標の決定方法は、コンピュータを用いて行われる。
前記集団座標の決定方法は、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標〔集団変数(Collective Variables:CV)と同義〕を決定する。
前記集団座標の決定方法は、結合サイトを求める工程と、法線方向(N1)を求める工程と、配向した結合計算対象分子を求める工程と、原子(A1)を選択する工程と、原子(A2)を選択する工程と、中心(A3)を求める工程と、原子(A4)を選択する工程と、二面角を集団座標と決定する工程と、を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記結合サイトを求める工程では、前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める。
前記フラグメント分子は、例えば、フラグメントベースドラッグデザイン(FBDD)に使用される。
前記環構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、芳香環であってもよいし、非芳香環であってもよい。また、前記環構造は、単素環であってもよいし、複素環であってもよい。また、前記環構造は、単環であってもよいし、多環であってもよい。
前記結合計算対象分子の構造が小さい場合には、前記結合計算対象分子それ自体を前記フラグメントとしてもよい。
例えば、前記結合計算対象分子中に3つの環構造があり、前記3つの環構造が線状に並んでいる場合、その両端のいずれかの環構造を前記フラグメントに含める環構造とすることが好ましい。
前記フラグメント溶液における前記フラグメントの濃度としては、前記分子動力学計算が円滑に進む濃度であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、1M(1mol/L)などが挙げられる。
前記法線方向(N1)を求める工程では、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する座標に存在する前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める。
前記環構造が平面構造ではない場合には、前記平面は、例えば、前記環構造を構成する各重原子からの距離の合計が最も小さい平面である。
ここで、前記重原子とは、水素原子以外の原子である。
前記配向した結合計算対象分子を求める工程では、前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める。
ここで、「前記法線方向(N2)と前記法線方向(N1)とが重なる」とは、完全に一致することのみを意味するのではなく、ほぼ一致することを含む。即ち、前記法線方向(N2)と前記法線方向(N1)とは、所定の許容範囲内で完全な一致からずれていてもよい。前記所定の許容範囲としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記座標空間上の前記標的分子は、前記標的分子の各原子の座標から作成される。
前記座標空間上の前記結合計算対象分子は、前記結合計算対象分子の各原子の座標から作成される。
前記法線方向(N1)を求める工程における前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの前記座標に、前記フラグメントの座標が一致するように、前記結合計算対象分子を配置する。そうすることで、前記法線方向(N2)と前記法線方向(N1)とが重なる。次に、前記結合計算対象分子を、前記法線方向(N2)を回転軸として回転させ、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求める。そうすることで、前記法線方向(N2)と前記法線方向(N1)とが重なった状態で、前記結合計算対象分子を回転させて、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求めることができる。
前記一致とは、完全に一致であることのみを意味するのではなく、ほぼ一致であることを含む。即ち、前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの前記座標に、前記フラグメントの座標が所定の許容範囲内で一致するように、前記結合計算対象分子を配置してもよい。前記所定の許容範囲としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、座標や角度などに基づき所定の範囲を決定することができる。
前記原子(A1)を選択する工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する。
また、前記原子(A1)は、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子でもある。
前記熱による振動は、25℃における熱による振動である。
前記揺らぎは、例えば、平均二乗偏差(Root Mean Square Deviation)を用いて求めることができる。
前記原子(A2)を選択する工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する。
また、前記原子(A2)は、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子でもある。
前記熱による振動は、25℃における熱による振動である。
前記揺らぎは、例えば、平均二乗偏差(Root Mean Square Deviation)を用いて求めることができる。
前記中心(A3)を求める工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める。
前記中心(A3)は、例えば、前記環構造を、前記環構造から得られる平面に投影して得られる面内の中心であってもよい。
前記原子(A4)を選択する工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する。
前記原子(A4)の座標は、前記中心(A3)の座標と重ならない。
前記二面角を集団座標として求める工程では、前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する。
図1は、開示の集団座標の決定方法の一例のフローチャートである。
図2A~図2Kは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である。
まず、工程S1では、結合計算対象分子から、集団座標の決定方法に用いるフラグメントを決定する。例えば、図2Aに示す結合計算対象分子Lの一部であって、環構造を含むフラグメントF(図2B)を決定する。
次に、工程S2では、フラグメントFを用いて、分子動力学計算(MD:molecular dynamics)により標的分子Tにおける前記結合計算対象分子Lの結合サイトを求める。例えば、複数のフラグメントFから構成されるフラグメント溶液S中で標的分子Tの分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中にフラグメントFが相対的に高い濃度で存在する標的分子Tの領域を結合サイトPとする(図2C、及び図2D)。
次に、工程S3では、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイトP内において前記フラグメントFが頻出する前記フラグメントFの座標におけるフラグメントF1の前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める。例えば、まず、前記分子動力学計算により前記結合サイトPを求める際に前記結合サイトP内において前記フラグメントFが頻出する前記フラグメントの座標を求める。続いて、前記座標におけるフラグメントF1の前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める(図2E)。
次に、工程S4では、前記結合サイトP内にあって前記標的分子Tと重ならない前記結合計算対象分子L1であって、かつ前記結合計算対象分子L1の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子L1を求める。
工程S4は、更に具体的には、例えば、以下のように行う。
前記法線方向(N1)を求める工程における前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの前記座標に、前記フラグメントの座標が一致するように、前記結合計算対象分子を配置する。そうすることで、前記法線方向(N2)と前記法線方向(N1)とが重なる。次に、前記結合計算対象分子Lを、前記法線方向(N2)を回転軸として回転させ、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求める。そうすることで、前記法線方向(N2)と前記法線方向(N1)とが重なった状態で、前記結合計算対象分子を回転させて、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求めることができる。その結果、配向した結合計算対象分子L1が得られる(図2F)。
次に、工程S5では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域R内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する(図2G)。
次に、工程S6では、求めた配向の前記結合計算対象分子L1の前記環構造から得られる平面を含む面Hに存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する(図2H)。
次に、工程S7では、求めた配向の前記結合計算対象分子L1の前記環構造の中心(A3)を求める(図2I)。
次に、工程S8では、求めた配向の前記結合計算対象分子L1の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する(図2J)。
次に、工程S9では、前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面H1と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面H2とが成す二面角φを集団座標と決定する(図2K)。
一般的に、標的分子の結合サイトにおいては、結合計算対象分子の環構造の面が標的分子と強く相互作用する。そうすることで、標的分子と結合計算対象分子との安定結合構造(結合ポーズ)が得られる。そのため、安定結合構造(結合ポーズ)を求める際には、結合計算対象分子の環構造をその面方向に回転させるほうが、安定結合構造(結合ポーズ)が得られやすい。
したがって、開示の集団座標の決定方法を用いることで、安定結合構造(結合ポーズ)の探索に適した集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる。
開示の技術に関する安定結合構造の算出方法は、開示の前記集団座標の決定方法により決定された集団座標を用いて、前記標的分子と前記結合計算対象分子と安定結合構造を算出する方法である。
前記安定結合構造の算出方法は、例えば、メタダイナミクスにより行われる。例えば、前記標的分子及び前記結合計算対象分子の第1の安定結合構造から、前記集団座標を用いて、メタダイナミクスにより、前記第1の安定結合構造よりも安定な第2の安定結合構造を探索する。
言い換えれば、前記メタダイナミクスとは、系の自由エネルギー曲面(極小)に、ペナルティ関数により微小ポテンシャルを次々と足していき、自由エネルギー表面を平滑化する手法である。
前記メタダイナミクスを用いることで、通常は稀にしか起きない事象の起きる確率を増大させることができる。
前記ペナルティ関数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、通常、ガウス分布型の関数である。
前記ペナルティ関数のパラメータにおける幅、高さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ペナルティ関数は、通常、複数回付与される。前記ペナルティ関数を付与する頻度(時間間隔)としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。即ち、前記分子動力学シミュレーションにおける時間刻み(time step)毎に前記ペナルティ関数を付与してもよいし、数個の時間刻みを一単位として、その一単位毎に前記ペナルティ関数を付与してもよい。その際、使用される前記ペナルティ関数のパラメータは固定されていることが好ましい。
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記集団座標の決定方法を実行させるプログラムである。
前記集団座標の決定方法の実行における好適な態様は、前記集団座標の決定方法における好適な態様と同じである。
前記安定結合構造の算出方法の実行における好適な態様は、前記安定結合構造の算出方法における好適な態様と同じである。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、CD-ROM、DVD-ROM、MOディスク、USBメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
開示の集団座標の決定装置は、結合サイト探求部と、法線方向(N1)探求部と、結合計算対象分子探求部と、原子(A1)選択部と、原子(A2)選択部と、中心(A3)探求部と、原子(A4)選択部と、集団座標決定部とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記集団座標の決定装置は、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造(結合ポーズ)の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定装置である。
前記法線方向(N1)探求部では、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める。
前記結合計算対象分子探求部では、前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める。
前記原子(A1)選択部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する。
前記原子(A2)選択部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する。
前記中心(A3)探求部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める。
前記原子(A4)選択部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する。
前記集団座標決定部では、前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する。
開示の技術に関する安定結合構造の算出装置は、開示の前記集団座標の決定装置と、安定結合算出部とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記安定結合構造の算出方法は、例えば、前記安定結合構造の算出装置により行うことができる。
集団座標の決定装置10は、例えば、CPU11(計算部)、メモリ12、記憶部13、表示部14、入力部15、出力部16、I/Oインターフェース部17等がシステムバス18を介して接続されて構成される。
前記プログラムは、記憶部13に格納され、メモリ12のRAM(主メモリ)にロードされ、CPU11により実行される。
入力部15は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス(例えば、マウス等)などである。
出力部16は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
I/Oインターフェース部17は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、CD-ROM、DVD-ROM、MOディスク、USBメモリなどのデータの入出力を可能にする。
図4の構成例は、クラウド型の構成例であり、CPU11が、記憶部13等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部19、20を介して、記憶部13等を格納するコンピュータ30と、CPU11を格納するコンピュータ40とが接続される。
ネットワークインターフェース部19、20は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
図5の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部13が、CPU11等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部19、20を介して、CPU11等を格納するコンピュータ30と、記憶部13を格納するコンピュータ40とが接続される。
計算対象のタンパク質である血液凝固因子Xa(PDB結晶構造1NFX)とリガンド(6-クロロベンゾチオフェン-2-オール)について、結合ポーズ探索のための集団座標を決めた。具体的には、図1のフローチャートにしたがって、以下の方法で行った。
まず、リガンドから、集団座標の決定方法に用いるフラグメントを決定した。
このリガンドは環構造が1個でありかつ小分子であるため、フラグメントはリガンドと同構造とした。即ち、リガンド全体をフラグメントとした。なお、前記リガンドが有する環構造は、ベンゾチオフェン環である。
次に、フラグメントを用いて、分子動力学計算(MD:molecular dynamics)によりタンパク質における前記リガンドの結合サイトを求めた。
複数のフラグメントから構成されるフラグメント溶液(濃度1M)中でタンパク質の分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中にフラグメントが相対的に高い濃度で存在するタンパク質の領域を結合サイトとした。この結合サイトは、1NFXの既知阻害剤(RTR)の結合サイトと同じ場所であった。そのため、この結合サイトを用いて次工程を進めた。
次に、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標におけるフラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求めた。
次に、前記結合サイト内にあって前記タンパク質と重ならない前記リガンドであって、かつ前記リガンドの前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向したリガンドを求めた。ただし、本実施例ではリガンドとフラグメントとが同一構造のため、フラグメントの頻出位置をリガンド位置とした。
次に、求めた配向の前記リガンドの前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記タンパク質の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択した。選択された原子(A1)は、PDB結晶構造1NFXデータにおける、ATOM 2831 N GLN A 19の窒素原子である。
次に、求めた配向の前記リガンドの前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記タンパク質の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択した。選択された原子(A2)は、PDB結晶構造1NFXデータにおける、ATOM 3222 N CYS A 220の窒素原子である。
次に、求めた配向の前記リガンドの前記環構造の中心(A3)を求めた。求めた中心(A3)は、PDB結晶構造1NFXデータにおける、LIGの中心座標(x,y,z)=(28.1734,27.7919,35.4246)である。
次に、求めた配向の前記リガンドの前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択した。選択された原子(A4)は、PDB結晶構造1NFXデータにおける、ATOM 4426 cl LIG C 246の塩素原子である。
次に、前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面H1と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面H2とが成す二面角φ(A2-A3-A1-A4)を集団座標と決定した。
この結果は、開示の集団座標の決定方法を用いることにより、結合サイトの実験情報無しに、効率的な結合ポーズ探索に必要な探索空間を表現するための集団座標が決定可能なことを示すものである。
11 CPU
12 メモリ
13 記憶部
14 表示部
15 入力部
16 出力部
17 I/Oインターフェース部
18 システムバス
19 ネットワークインターフェース部
20 ネットワークインターフェース部
30 コンピュータ
40 コンピュータ
Claims (8)
- コンピュータを用いた、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定方法であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する工程と、
前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を含むことを特徴とする集団座標の決定方法。 - 前記結合サイトを求める工程が、複数の前記フラグメントから構成されるフラグメント溶液中で前記標的分子の前記分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中に前記フラグメントが相対的に高い濃度で存在する前記標的分子の領域を結合サイトとすることにより行われる、請求項1に記載の集団座標の決定方法。
- 前記法線方向(N1)を求める工程における前記座標が、前記分子動力学計算で得られる複数のスナップショットを重ねた際に、前記結合サイト内において前記フラグメントが多く存在する座標である、請求項1から2のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
- 前記原子(A1)を選択する工程において選択される前記原子(A1)の揺らぎが、25℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項1から3のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
- 前記原子(A2)を選択する工程において選択される前記原子(A2)の揺らぎが、25℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項1から4のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
- 前記結合計算対象分子が、薬候補分子である請求項1から5のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
- コンピュータに、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定させるプログラムであって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する工程と、
前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を実行させることを特徴とするプログラム。 - 標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定装置であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める結合サイト探求部と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N1)を求める法線方向(N1)探求部と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向(N2)が前記法線方向(N1)と重なるように配向した結合計算対象分子を求める結合計算対象分子探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向(N2)に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子(A1)であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A1)を選択する原子(A1)選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子(A2)であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子(A2)を選択する原子(A2)選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心(A3)を求める中心(A3)探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心(A3)と重ならない原子(A4)を選択する原子(A4)選択部と、
前記原子(A1)、前記中心(A3)、及び前記原子(A4)が成す平面と、前記原子(A1)、前記原子(A2)、及び前記中心(A3)が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する集団座標決定部と、
を有することを特徴とする集団座標の決定装置。
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