WO2017153234A1 - Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2017153234A1
WO2017153234A1 PCT/EP2017/054871 EP2017054871W WO2017153234A1 WO 2017153234 A1 WO2017153234 A1 WO 2017153234A1 EP 2017054871 W EP2017054871 W EP 2017054871W WO 2017153234 A1 WO2017153234 A1 WO 2017153234A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
methyl
fluorine
stands
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2017/054871
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Beck
Tobias THALER
Raimund Kast
Mark Meininghaus
Daniel Meibom
Carsten TERJUNG
Klemens Lustig
Hideki MIYATAKI ONDOZABAL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of WO2017153234A1 publication Critical patent/WO2017153234A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present application relates to novel substituted N-cyclo-2-arylquinoline-4-carboxamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
  • Prostaglandin F2alpha belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. After release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted to PGF2a by PGF synthase. To a much lesser extent PGF2a may also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260, 7035-7041]. PGF2a is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally.
  • PGF2a is an unstable molecule (ti / 2 ⁇ 1 minute) which rapidly rearranges enzymatically into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro-PGF2a [Basu et al, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15- Ketodihydro PGF2a is detectable in large quantities in plasma and later in urine both under physiological and pathophysiological conditions.
  • the biological effects of PGF2a come about through the binding and activation of a membrane receptor, the PGF2a receptor or the so-called FP receptor.
  • the FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prostaglandins 1994, 48, 31-41].
  • the FP receptor In humans, there are two isoforms of the FP receptor, FPA and FPB. Of the prostanoid receptors, the FP receptor is the least selective, as PGD2a binds PGD2 and PGE2 with nanomolar affinities [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The elevated intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin-linked chain kinase (MLCK).
  • MLCK myosin-linked chain kinase
  • the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signaling cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via Gi coupling [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538].
  • PGF2a is involved in the regulation of numerous physiological functions such as ovarian function, embryonic development, changes in the lining of the uterus, uterine contraction, luteolysis and the induction of labor and delivery. PGF2a is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al., Pharmacol. Rev.
  • PGF2a is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. It was shown that 15-keto-dihydro-PGF2a, a stable metabolite of PGF2a, could be systemically detected in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthrosis and osteoarthrosis. In kidney PGF2a is involved in water absorption, natriuresis and diuresis. In the eyes, PGF2a regulates the intraocular pressure.
  • PGF2a also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates the sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts; In addition, PGF2a is a potent mitogen and survival factor for osteoblasts [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
  • PGF2a / FP receptor plays a multifactorial role in endometallic adenocarcinomas (Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33 (1): 14-27 / Increased expression of the FP receptor in progenitor cells of oligodendrocytes (OPCs) may be a marker for damage to oligodendrocyte and active myelin (Soldan et al., Neurology 2015, 84).
  • FP receptor-deficient mice and treatment with the FP antagonist AI-8810 have been shown to have significant neuroprotective effects after cerebral artery occlusion (Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65).
  • PGF2a FP receptor activation is involved in various cardiovascular dysfunctions such as myocardial fibrosis, myocardial infarction and hypertension [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell.
  • PGF2a 15-keto-dihydro-PGF2a in humans with living conditions at increased cardiovascular risk, such as in smokers (Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181, 201-207), obesity (Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1, 1985-91), Type I diabetes (Basu et al., 2005), and Type II diabetes (Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734). (Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1: 1-7).
  • PGF2a receptor participates in joint inflammation and in the regulation of the signaling cascade of the bone morphogenetic protein (BMP) and promotes the differentiation of chondrocytes [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. More stable analogues of PGF2a have been developed for estrus synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. In the latter application, as a side effect the stimulation of hair growth, eg that of eyelashes, by the chemically more stable PGF2a analogues such as latanoprost was observed.
  • the genes of the FP receptor are expressed in human hair follicles of the scalp (Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607). These findings suggest that the FP receptor is involved in the regulation of hair growth, and also in diseases such as, e.g. Hirsutism may be involved.
  • FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue.
  • the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice.
  • PGF2a stimulates proliferation and collagen production via the FP receptor. Since this occurs independently of the profibrotic mediator TGF ⁇ , the PGF2a / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430].
  • the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
  • idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis are inflammatory and fibrotic diseases and lung damage to be named in this connection.
  • Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial infarction and in heart failure.
  • Kidney diseases include kidney failure and kidney failure.
  • a disease of the blood is, for example, sickle cell anemia.
  • tissue degradation and remodeling in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the reformation of supplying blood vessels (neo-angiogenesis).
  • Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. Of the Onset of IPF is insidious and characterized by an increased shortness of breath and dry irritated cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumonias (IIP), a heterogeneous group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria.
  • IIP idiopathic interstitial pneumonias
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • idiopathic pulmonary fibrosis is of particular importance due to its frequency and its aggressive nature [Ley et al, Am. J. Respir. Cht. Care Med. 2011, 183, 431-440].
  • IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear. In recent years, however, numerous indications have been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of profibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in patchy fibrosis and the typical honeycomb structure of the Lung comes [Strieter et al., Chest 2009, 136, 1364-1370].
  • Pulmonary hypertension is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • Chronic PH neo- muscularizes primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of already muscularized vessels increases in size.
  • idiopathic (or primary) pulmonary arterial hypertension is a very rare disease
  • secondary pulmonary hypertension is widespread and it is currently believed that PH is the third most common cardiovascular disease Disease group after coronary heart disease and systemic hypertension is [Naeije, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation.
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733].
  • new therapeutic approaches which can be combined with the therapy concepts already on the market, could form the basis of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients.
  • pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH), as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and Their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ, 201 1, 197-206. Hoeper et al., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96].
  • group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively).
  • PAH also includes persistent pulmonary hypertension in newborns and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medications (eg Appetite suppressants), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, and splenectomy.
  • APAH pulmonary arterial hypertension
  • diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis
  • other diseases such as thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, and sple
  • Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease.
  • Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related Malformations) are associated.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ILD interstitial lung disease
  • IPF pulmonary fibrosis
  • hypoxemia eg sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related Malformations
  • Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolization (eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies).
  • CTEPH proximal and distal pulmonary arteries
  • non-thrombotic embolization eg as a result of tumor diseases, parasites, foreign bodies.
  • Rarer forms of pulmonary hypertension such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are summarized in Group 5.
  • Bronchiolitis obliterans syndrome is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. The cause of the disease is not clear. Despite many advances in the treatment of transplant patients, BOS case numbers have barely changed in recent years. BOS is the most important long-term complication of lung transplants and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants. BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years, the shortness of breath is often aggravated and it manifests cough, associated with an extensive and sometimes purulent sputum and a stenosis breathing to a dyspnea.
  • COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of over-45s are affected.
  • the object of the present invention is to identify and provide novel substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibrotic and inflammatory diseases.
  • WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 and WO 2000/031038-A1 disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as NK 3 - or dual NK 2 / NK 3 - Antagonists are known which are suitable for the treatment of diseases of the lung and the central nervous system.
  • WO 2016/004035 discloses 2-arylquinoline-4-carboxamides as TSH receptor agonists which can be used to treat dysfunctions and malignant thyroid changes.
  • WO 2000/064877 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives. which can be used as NK 3 antagonists for the treatment of various diseases, including the lungs and the central nervous system.
  • quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases.
  • WO 2011/153553-A2 various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment of particular cancers.
  • WO 2013/074059 A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing a DNA transfection of cells.
  • WO 2013/164326-A1 discloses ⁇ / 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases.
  • WO 2014/117090-A1 various 2-aryl quinoline derivatives are described as inhibitors of metalloenzymes.
  • WO 2012/122370-A2 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used for the treatment of autoimmune and cancer diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine
  • n is the number 0, 1 or 2
  • G is CR G or N
  • R D and R E independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy
  • R G is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl
  • R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl
  • R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxyl, methylsulfanyl, cyano, ethenyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 6 is a group of the formula
  • Ar is phenyl which may be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl substituted up to three times by fluorine and methoxy substituted up to three times by fluorine, or by thienyl which is mono- or di-methyl or monosubstituted may be substituted by chlorine or bromine, or represents thiazolyl or pyridyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, DIPEA, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline (2-hydroxy-N, N, N-tri
  • physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, Benzoic acid and embonic acid.
  • mineral acids e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succin
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases.
  • separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also encompasses all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom is present half of the compound of the invention against another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass is exchanged.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 CI, 82 Br, 123 l, 124 l, 129 l and 131 1.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds become.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media under the conditions of the biological tests described below and in particular enzymatically or chemically in vivo to the free carboxylic acids, as the biologically mainly active compounds.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred. Particularly preferred are methyl, ethyl or tert-butyl esters.
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • (C 1 -C 4 ) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • R 8 is methyl or trifluoromethyl
  • n is the number 0 or 2
  • R D is hydrogen or fluorine
  • R G is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • Ar is phenyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, thienyl which may be mono- or di-substituted by methyl or simply by chlorine or bromine, or by a group of the formula
  • # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring
  • R 9 is chlorine or methyl
  • R 10 is chlorine or methoxy
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 8 is methyl or trifluoromethyl
  • n is the number 0 or 2
  • G is CR G or N, in which
  • R G is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 3 and R 4 are in each case hydrogen
  • Ar represents phenyl, which may simply be substituted by fluorine,
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine, for a group of the formula
  • Ar is phenyl
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine,
  • R 6 is a group of the formula
  • Ar is phenyl
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • # 1 represents the point of attachment to R 6 .
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula stands, where
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 6 is a group of formula
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is iodine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is methyl, cyclopropyl or chlorine
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is methyl
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , Q and Ar have the abovementioned meanings, with ⁇ /, ⁇ / '- carbonyldiimidazole, phosgene or a suitable P osgenanalogon to a compound of formula (lF)
  • Inert solvents for process steps (II) (IA), (III) (IB), (III) (IC), (III) (ID), (III) -> (IE), (IV) -> (IF) , (V) -> (lG) and (VI) -> (lH) are - depending on the method used -
  • ethers such as diethyl ether, methyl-Fe / t-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2nd Dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenz
  • Suitable bases for process steps (III) -> (IB), (III) -> (IC) and (III) -> (IE) are - depending on the process used - conventional inorganic or organic bases.
  • These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl ) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non- 5-ene (DBN), 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropyl-ethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-ene (DBN), 1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®) or 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • DBN 5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-ene
  • DABCO ® 4- diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • Process steps (II) -> (I-A) and (V) -> (I-G) are preferably carried out in a temperature range from 80 ° to 140 °.
  • Process steps (III) -> (IB), (III) -> (IC), (III) -> (ID), (III) -> (I-E), (IV) -> (IF) and ( VI) -> (lH) are preferably carried out in a temperature range from 0 ⁇ to 50 ⁇ .
  • the reactions may be at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • some process steps may preferably be carried out under an argon atmosphere.
  • Suitable azide compounds are, for example, sodium azide, trimethylsilyl azide, dialkylaluminum azide and hydrazoic acid.
  • the reaction can be carried out with the addition of an additive or catalyst such as tributyltin oxide, tributyltin chloride, ammonium halide, copper sulfate, nickel ferrite (NiFe204) or other metal compounds such as copper, zinc, zirconium, scandium salts or with addition of acetic acid.
  • an additive or catalyst such as tributyltin oxide, tributyltin chloride, ammonium halide, copper sulfate, nickel ferrite (NiFe204) or other metal compounds such as copper, zinc, zirconium, scandium salts or with addition of acetic acid.
  • reaction step (II) -> (IA) is preferably carried out either with sodium azide and ammonium chloride in DMF or with trimethylsilyl azide and di-butyltin oxide in toluene.
  • Suitable additives for process step (III) -> (I-C) are DBU or other amine bases, such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Suitable additives for process step (III) -> (I-D) are Lewis acids such as, for example, silica gel or boron trifluoride diethyl etherate.
  • ⁇ /, ⁇ / '- thiocarbonyldiimidazole can alternatively be replaced by chlorocarbonyl sulfenyl chloride.
  • phosgene or suitable phosgene analogues are used.
  • Suitable phosgen analogues for process steps (III) -> (IE) and (IV) -> (IF) are, for example, diphosgene, phenyl chloroformate, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, 2-ethylhexyl chloroformate, 2-ethylcyclohexyl chloroformate, triphosgene, diphenyl carbonate, Dimethyl carbonate or diethyl carbonate.
  • the process step (V) -> (l-G) is preferably carried out with (phenylsulfonyl) acetonitrile in DMF and a solution of sodium azide in water, [see. Tetrahedron Letters 2012, 53 (1), 59-63].
  • the coupling reaction (VII) + (X) -> (XI) [amide formation] can be carried out with the aid of a condensation or activating agent or via the intermediate of a carboxylic acid chloride or carboxylic acid imidazolide obtainable from (VII).
  • Carbodiimides such as ⁇ /, ⁇ / '- diethyl, ⁇ /, ⁇ /' - dipropyl, ⁇ /, ⁇ / '- diisopropyl-, ⁇ /, ⁇ /' - dicyclohexylcarbodiimide are suitable as such condensation or activating agents.
  • DCC DCC
  • EDC ⁇ / - (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • phosgene derivatives such as ⁇ /, ⁇ / '- car- bonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline
  • ⁇ -chloroeneamines such as 1-chloro-N, N, 2-trimethylprop-1 -ene-1-amine, 1, 3,5-triazine derivatives, such as 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methyl
  • inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether , Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile , Pyridine, dimethyl sulfoxide
  • ethers such
  • N, / V-dimethylformamide is used.
  • the couplings are generally carried out in a temperature range from 0 ⁇ to +1 10 ⁇ , preferably at + 20 ⁇ to + 80 ⁇ .
  • the carboxylic acid imidazolides themselves are obtainable by known methods by reacting (VII) with ⁇ /, ⁇ / '- carbonyldiimidazole (CDI) at elevated temperature (+ 60 ⁇ to + 150 ⁇ ) in a correspondingly higher-boiling solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF) ,
  • CDI carbonyldiimidazole
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the carboxylic acid chlorides are prepared in the usual way by treatment of (VII) with thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane.
  • the cleavage of the ester in process step (XI) -> (XII) is carried out by customary methods by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, wherein in the latter variant, the initially formed salt of the carboxylic acid by subsequent treatment with acid is converted into the free carboxylic acid.
  • the ester cleavage is preferably carried out with an acid.
  • Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base.
  • Benzyl esters can alternatively also be removed by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Silyl esters may be obtained by treatment with acids or fluorides, e.g. Tetrabutylammonium fluoride are cleaved.
  • Suitable solvents are, depending on the process used, water and the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, N, / V-dimethylformamide or dimethylsulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane
  • Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using aqueous lithium hydroxide solution or sodium hydroxide solution (sodium hydroxide solution).
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferably used.
  • the ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20 ⁇ to + 100 ⁇ , preferably at 0 ⁇ C to +80 ⁇ C.
  • the preparation of the acid chloride (XII) -> (VI) is carried out in a conventional manner by treating a carboxylic acid of formula (XII) with oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, optionally with a small amount on N, / V-dimethylformamide as a catalyst.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ⁇ to + 30 "C.
  • the amide formation in process step (VI) -> (XIII) is usually carried out in the presence of a larger excess of the amine component, optionally with the addition of a conventional tertiary amine base as auxiliary base, such as triethylamine, DIPEA, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • a conventional tertiary amine base such as triethylamine, DIPEA, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • Inert solvents for this reaction are - depending on the process used - for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons such Benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dime - Thylsulfoxid (DM
  • mixtures of such solvents can be used.
  • water or a mixture of water with tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or acetone is used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 0 ⁇ to + 40 ⁇ .
  • compounds of formula (II) may be prepared under similar reaction conditions directly via an amide coupling of a compound of formula (VII) with a compound of formula (XIV) (Scheme 1 b).
  • compounds of the formula (II-A) or (VA) can be prepared via a nucleophilic substitution reaction of a haloaromatic of the formula (XVII) or via a palladium-catalyzed coupling reaction of a haloaromatic of the formula (XVIII) with a quinolinecarboxamide of the formula (XVI) Scheme 2).
  • Process step (XVI) + (XVIII) -> (V-A) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as tert-butanol or amyl alcohols or other solvents such as dimethylformamide (DMF). , Dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMA), toluene or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • DMA dimethylacetamide
  • toluene or acetonitrile it is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • preference is given to the use of
  • the process step (XVI) + (XVIII) -> (VA) is carried out in the presence of a suitable palladium catalyst.
  • a suitable palladium catalyst for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride , Bis (acetonitrile) -palladium (II) chloride, [1, 1 '-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), optionally in combination with additional phosphine ligands such as, for example, 2,2'-bis ( diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), (2-biphenyl) nyl) di-tert-butyl
  • precatalysts such as chloro- [2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl] [2- (2-aminoethyl) phenyl ] palladium (II) (BrettPhos precatalyst) optionally in conjunction with additional phosphine ligands such as 2- (di-cyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl (BrettPhos) to use [cf.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or barium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal phosphates such as potassium phosphate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium ferric butylate and sodium methoxide, alkali phenolates such as sodium phenolate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organic amines such as 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non -5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • the process step (XVI) + (XVIII) -> (V-A) is generally carried out in a temperature range from 0 ⁇ to + 200 ⁇ , preferably at + 10 ⁇ to + 150 ⁇ .
  • the reactions can also be carried out in closed vessels (microwave tubes) in a microwave apparatus.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, working at atmospheric pressure or in closed vessels (microwave tubes) below or above the boiling point of the solvent used.
  • Process step (XVI) + (XVII) -> (II-A) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or other solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF ) ⁇ /, ⁇ / '- dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methyl-pyrrolidone (NMP) or acetonitrile.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • DMPU dimethylformamide
  • NMP N-methyl-pyrrolidone
  • the process step (XVI) + (XVII) -> (II-A) is carried out in the presence of a suitable base, for example sodium hydride, and generally runs in a temperature range from -20 ⁇ to 50 ⁇ .
  • the subsequent substitution step is generally carried out in a temperature range of 20 ⁇ to 150 ⁇ C.
  • the compounds of the formula (VII) can be prepared by reacting either an isatin derivative of the formula (XIX) in an acid- or base-mediated condensation reaction analogously to processes known from the literature a ketomethylene compound of formula (XX) to the compound of formula (VII) is reacted (Scheme 5a) or ortfro-Aminophenylessigcicreester the formula
  • the condensation reaction to the quinoline-4-carboxylic acid of formula (VII-A) (Scheme 5b) is carried out in an analogous manner by heating the ortfro-Aminophenylessigklanders of formula (XXI) and the diketone of formula (XXII) with aqueous acid, in particular concentrated hydrochloric acid.
  • aqueous acid in particular concentrated hydrochloric acid.
  • acetic acid is also preferably used here.
  • the subsequent reduction of the nitro group to a compound of the formula (XXI) can be obtained, for example, by catalytic hydrogenation [cf. Beier et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 4781-4786].
  • the compounds of the formula (X) are commercially available or their preparation is described in the literature, or they can, starting from other commercially available compounds, be prepared by methods known to those skilled in the literature.
  • the amine functionality of the compounds of formula (X) may also be represented by known Curtius rearrangement from the corresponding carboxylic acid azide (Scheme 7).
  • the carboxylic acid is first reacted with sodium azide to form the acid azide.
  • the carboxylic acid can be reacted with diphenylphosphoryl azidate (DPPA) under basic conditions, for example with triethylamine as base, and in the presence of an alcohol such as butanol or benzyl alcohol at elevated temperatures (see J. Am Chem. Soc, 1972 , 94 (17), 6203-6205).
  • DPPA diphenylphosphoryl azidate
  • the resulting protected amines can then be deprotected, usually in the case of a Boc protecting group by acid hydrolysis with addition of e.g. Hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or in the case of a Z-protecting group by hydrogenation to the corresponding amine.
  • the temperature range in the Curtius rearrangement is typically in the range + 40 ⁇ bi s + 120 ⁇ . Inert solvents such as toluene or THF may be added. Other variants of the rearrangement of carboxylic acid to the amine are readily available to those skilled in the relevant literature.
  • transformations are carried out by customary methods known to the person skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, halogenation (for example, fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides and sulfonamides, the ester cleavage and hydrolysis and the introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions, preparation and addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls), oxidation and reduction reactions, hydrogenation, halogenation ( For example, fluorination, bromination), dehalogenation, amination, alkylation and acylation, the formation of carboxy
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory event and / or a tissue or vascular remodeling FP receptor is involved.
  • these include, in particular, diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia Pneumonia, desquamative interstitial pneumonia and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause and other unknown interstitial lung diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans - Syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary sarcoidosis, acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin De (AATD), pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced lung emphy
  • IPPF id
  • cystic fibrosis CF
  • inflammatory and fibrotic kidney diseases chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), peritonitis, peritoneal fibrosis, rheumatoid diseases, multiple sclerosis, inflammatory and fibrotic skin diseases, sickle cell anemia and inflammatory and fibrotic eye diseases.
  • the compounds of the present invention may further be used for the treatment and / or prevention of asthmatic disorders of varying severity with intermittent or persistent history (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma) of various types Forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold sores (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal, allergic rhinitis, eg hay fever) and of polyps.
  • intermittent or persistent history refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosin
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina, renal hypertension, peripheral and cardial vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmia and of the ventricles as well as conduction disturbances such as atrio-ventricular blockades of grade l-lll, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, nodules Sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency as well as specific or related forms of disease thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis , diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders as well as dia
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and kidney failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial Diseases, nephropathic diseases such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced renal disease, toxic-induced nephropathy, contrast-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic Syndrome, which can be diagnosed, for example
  • the present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, such as hypertension, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in the bone and carbohydrate. Metabolism.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the urogenital system, such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS), neurogenic overacti- bladder incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, and erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • BPS benign prostate syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • MUI neurogenic overacti- bladder incontinence
  • UUI UUI
  • SUI SUI
  • OUI pelvic pain
  • erectile dysfunction and female sexual dysfunction erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds of the invention may also be used to treat disorders of the female reproductive system, such as uterine fibroids, endometriosis, dysmenorrhea, and premature labor pains. Furthermore, they are suitable for the prophylaxis or treatment of hirsutism and hypertrichosis.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, osteoarthritis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease chronic intestinal inflammation
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis peritonitis
  • cystitis cystitis
  • urethritis prostatitis
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders, Scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitororetinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • anemias such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of cancers, such as, for example, skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas. gland, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, and malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • cancers such as, for example, skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas. gland, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, and malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (adiposity), Obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy), gastrointestinal disorders and abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis,
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibro - skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs.
  • interstitial lung diseases especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibro - skin and eye diseases and fibrotic diseases of the internal organs.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a
  • the progression of such conditions and / or the symptoms may be to get, to experience, to suffer or to have states.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is therefore the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • NO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510; NO-independent, but heme-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase (sGC), in particular riociguat, as well as those described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 201 1/147809, WO 2012 / 004258, WO 2012/028647 and WO 2012/059549;
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, for example, and preferably louprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol, or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as by way of example and preferably bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, such as by way of example and preferably Ninte-danib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, Sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib or tandutinib;
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stroelysin stroelysin
  • collagenases gelatinases and aggrecanases
  • MMP-12 metallo-elastase
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
  • Rho kinase inhibiting compounds such as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
  • anti-obstructive agents such as those used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, by way of example and with preferably from the group of inhaled or systemically applied ⁇ -adrenergic receptor agonists ( ⁇ -mimetics) and the inhaled anti-muscarcinogenic substances; anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents, by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or etanercept;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma by way of example and with preferably from the group of inhaled or systemically applied ⁇ -adrenergic receptor agonists ( ⁇ -mimetics) and the inhaled anti-
  • antifibrotic agents such as, by way of example and by way of illustration, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1 P3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) and lysophosphatidic acid Receptor 2 (LPA-2) antagonists, lysyl oxidase (LOX) inhibitors, lysyl oxidase-like 2 inhibitors, CTGF inhibitors, IL-4 antagonists, IL-13 antagonists, overe-integrin antagonists, TGF ⁇ antagonists, Wnt signaling inhibitors or CCR2 antagonists;
  • adenosine A2b receptor antagonists such as, by way of example and by way of illustration, adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (S1 P3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) and lys
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, Mi - Neralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
  • lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or
  • Chemotherapeutic agents as described e.g. used for the treatment of neoplasms of the lungs or other organs.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, by way of example and with preference tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blocker, ß-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cti receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a ⁇ -receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a ⁇ -receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, poly- bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • cholesterol absorption inhibitors poly- bile acid adsorbers
  • bile acid reabsorption inhibitors
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP-vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP-vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implants, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implants, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable forms of administration.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) which break quickly in the oral cavity, dragees, Granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compound according to the invention
  • tablets or films / wafers films / lyophilisates
  • capsules for example hard or soft gelatin capsules
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers, metered dose aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • transdermal therapeutic systems eg plasters
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • oral and parenteral administration in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • Instrument Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1 .8 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 L acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
  • Method 5 (LC / MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 ⁇ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1 .7 min 5% A 3.0 min 5% A; Oven: 50 ⁇ C; Flow: 1, 20 ml / min; UV-D delivery: 205-305 nm.
  • the compounds of the invention may be obtained in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, provided that the compounds of the invention contain sufficiently basic or acidic functionalities.
  • salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to the person skilled in the art.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the aid of the 1 H NMR spectrum. Compounds may still contain residual solvents, which was not necessarily taken into account in the indication of purity. If no purity is specified, it is either a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram or the purity was not explicitly determined.
  • the 1 H NMR data of selected examples are noted in part in the form of 1 H NMR peaks.
  • For each signal peak first the ⁇ value in ppm and then the signal intensity in round brackets are listed.
  • the ⁇ value signal intensity number pairs of different signal peaks are listed separated by commas.
  • the peak list of an example therefore has the form: ⁇ (intensity i), 02 (intensity 2), ..., ⁇ , (intensity), ..., ⁇ ⁇ (intensity).
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and, in comparison with other signals, shows the true ratios of the signal intensities. For broad signals, multiple peaks or the center of the signal and their relative intensity can be shown compared to the most intense signal in the spectrum.
  • the lists of the 1 H NMR peaks are similar to the classical 1 H NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. Moreover, like classical 1 H NMR prints, they can show solvent signals, signals from stereoisomers of the target compounds, which are also the subject of the invention, and / or peaks of impurities.
  • the peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers and / or impurities may be typical of the particular preparation process. Their peaks can thus help identify the reproduction of our manufacturing process by "by-product fingerprints.”
  • An expert calculating the peaks of the target compounds by known methods can isolate the peaks of the target compounds as needed, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to peak-picking in the classical 1 H NMR interpretation.
  • reaction mixture was then added to a mixture of water and ethyl acetate (400 ml each time), shaken and the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (200 ml).
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (300 g of silica gel, Biotage, cyclohexane / ethyl acetate first 9: 1, then 3: 1). There were obtained 1 .64 g (purity 100%, 57% of theory) of the title compound.
  • Methyl 4 - ⁇ [(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino ⁇ -3-fluorobenzoate (100 mg, 0.20 mmol, Example 23A) was dissolved in THF (2.5 mL) and methanol (0.5 ml) dissolved. To the solution was added 1 M sodium hydroxide solution (0.61 ml, 0.61 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 h under reflux. The volume of the solution was then reduced on a rotary evaporator and the concentrated solution was adjusted to pH 3 with 1 M hydrochloric acid (0.6 ml). It was diluted with water (5 ml) and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water and dried in vacuo. There were obtained 94 mg (purity 100%, 97% of theory) of the title compound.
  • Method B To a solution of methyl 4 - ⁇ [(6-bromo-3-methyl-2-phenylquinolin-4-yl) carbonyl] amino ⁇ bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylate (15.23 g, 30.01 mmol Example 28A) in THF (444 mL) and methanol (88 mL) at RT was added 1 M sodium hydroxide solution (150 mL, 150 mmol) and the mixture was stirred at reflux for 2.5 h. After cooling to RT, the mixture was added with water (200 ml) and adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid to precipitate a solid.
  • methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide (61 mg, 255 ⁇ , Burgess reagent) was added again and the mixture was stirred at RT for a further 1.5 days. Then, the mixture was added with dichloromethane and 1 M hydrochloric acid (each 40 ml), shaken, and the phases were separated. The aqueous phase was extracted once with dichloromethane (30 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 258 mg (purity 56%, 88% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Trimethylsilyl azide (120 ⁇ , 940 g) was again obtained ⁇ ) and dibutyltin oxide (24 mg, 94 ⁇ ) was added and the mixture was stirred for a further 17 h at 120 "C.
  • Trimethylsilyl azide (120 ⁇ , 940 ⁇ ) and dibutyltin oxide (24 mg, 94 ⁇ ) were added again and the mixture was stirred for a further 5 h at 120 ° C.
  • Trimethylsilyl azide (120 ⁇ , 940 ⁇ ) and dibutyltin oxide (24 Mg, 94 ⁇ ) was added and the mixture was stirred for a further 3 hours at 120 ° C.
  • Trimethylsilyl azide (120 ⁇ , 940 ⁇ ) and dibutyltin oxide (24 mg, 94 ⁇ ) were added again and the mixture was allowed to remain for a further 16 h 120 "C stirred.
  • the mixture was cooled and combined with water and ethyl acetate (50 ml each), shaken, and the phases separated The aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (50 ml) dried organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated and the residue was taken up in DMSO and prepurified by preparative HPLC (Method 7.) Three product-containing fractions were obtained, the first by column chromatography (silica gel 10 g Biotage, dichloromethane / methanol 95 From this, 60 mg of a first batch of the title compound (purity 100%, 37% of theory, see analysis) were obtained, and the second and third fractions from the HPLC separation were combined and
  • the PGF2a-induced calcium flux was used in FP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS093C). 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX TM, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids] are added per well seeded a 384 multi-well plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM sodium pyruvate, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX TM, 2% sodium bicarbonate, 1% Pen / Strep, 1% 100x nonessential amino acids are added per well seeded a 384 multi-well plate (Greiner, TC plate,
  • the medium Prior to measurement, the medium is passed through 30 ⁇ M Fluo-8 AM loading buffer [calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4), 2 mM CaCl 2 2 , 1 x SmartBlock (CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 ⁇ M Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% Brilliant black] and incubated at 37 ⁇ C / 5% C0 2 for 30 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose-response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and prediluted 1:50 with Caicium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 . 10 ⁇ of the prediluted substance solution are added to the Fluo-8-loaded cells and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 10 minutes.
  • the FP receptor is activated by addition of 20 ⁇ 3 nM (final concentration) of PGF2a in calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 / 0.04% Brilliant black, and the calcium flux is determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / em. 525 nm for 120 seconds in a fluorescence meter (FLIPR Tetra®, Molecular Devices).
  • FP receptor binding assay human recombinant prostanoid FP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0. The performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268510). 80 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGF2a for 60 minutes at 25 °. The amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ cloprostenol. The membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGF2a.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Ref. : Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
  • human recombinant prostanoid CRTH2 receptors expressed in CHO-K1 cells are used in modified Tris-HCl buffer, pH 7.4.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268030).
  • 4 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGD2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ PGD2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] PGD2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347].
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Ref. : Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
  • human recombinant prostanoid EP1 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 2681 10).
  • 14 ⁇ g of membrane are incubated with 1 nM [ 3 H] -PGE2 for 60 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
  • human recombinant prostanoid EP2 receptors expressed in HEK293 cells are used in modified MES / KOH buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268200).
  • 25 mg / ml membrane are incubated with 4 nM [ 3 H] -PGE2 for 120 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 10 ⁇ PGE2.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -PGE2.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Ref .: Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 1873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].
  • human recombinant prostanoid IP receptors expressed in HEK293 cells are used in modified HEPES buffer, pH 6.0.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 268600).
  • 15 ⁇ g of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -loprotect for 60 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed. Unspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ l of lloprost.
  • the membranes are filtered, washed and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -loprostone.
  • Substances are tested for inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ or in the form of a dose-response curve [Lit .: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].
  • human recombinant prostanoid TP receptors expressed in HEK-293 EBNA cells are used in modified Tris / HCl buffer, pH 7.4.
  • the performance of this test is commercially available (Eurofins Panlabs, catalog # 285510).
  • 18.4 ⁇ g of membrane are incubated with 5 nM [ 3 H] -SQ-29,548 for 30 minutes at 25 °.
  • the amount of membrane protein can vary from lot to lot and is adjusted as needed.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ SQ-29,548.
  • the membranes are filtered, and then measured to determine the specific binding of [ 3 H] -SQ-29,548.
  • DP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS091 C): 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x non-essential amino acids, 10 mM HEPES, 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM complete medium
  • FCS 1% 100x non-essential amino acids
  • 10 mM HEPES 0.25 mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO in various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP1-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS099C): 3000 cells in 25 ⁇ M complete medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 10 % Heat inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10mM HEPES, 0.25mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin, and streptomycin] are plated per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC Plate , black with clear soil) seeded and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 60 minutes.
  • the test substance is in DMSO in various concentrations as a dose response curve prepared (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 prediluted mM CaCl 2 .
  • EP2-expressing CHEM9 cells (Millipore, HTS185C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are added to each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M calcium dye loading buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° / 5% C 0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP3 splice variant 6
  • CHEM1 cells (Millipore, HTS092C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin] are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, Co.). Plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • EP4-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS142C): 3000 cells in 25 ⁇ l plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are added to each well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate, black with clear bottom ) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M Calcium Dye Loading Buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% C 0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • the EP4 agonism measurement in a fluorescence measuring device (FLIPR Tetra ® , Molecular Devices) 10 ⁇ the prediluted substance solution to the calcium dye-loaded cells and the calcium flux determined by measuring the fluorescence at Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 10 minutes.
  • the EP4 receptor in the FLIPR Tetra ® is activated by addition of 20 ⁇ -26 nM (2 x EC 5 o, final concentration) PGE 2 in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaC and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex.
  • IP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS131 C): 3000 cells in 25 ⁇ plating medium [DMEM, 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin) are incubated per well of a 384 multititer plate (Greiner, TC plate , black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 4.5 g / l glucose, 4 mM glutamine, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10 mM HEPES, 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M calcium dye loading buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° C / 5% C O2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCO 3 , pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • IP agonism measurement in a fluorescence meter FLIPR Tetra ®, Molecular Devices
  • FLIPR Tetra ® Fluorescence meter
  • Molecular Devices For the IP agonism measurement in a fluorescence meter (FLIPR Tetra ®, Molecular Devices) is added 10 ⁇ the prediluted substance solution to the loaded with calcium dye cells and calcium flux by measuring the fluorescence zenz in Ex. 470 nm / Em. 525 nm for 120 seconds. Thereafter, the cells are incubated at 37 ⁇ / 5% CO 2 for 10 minutes.
  • IP antagonism measurement of IP receptor in the FLIPR Tetra ® is prepared by adding 20 ⁇ -106 nM (2 x EC50, final concentration) iloprost in, for example, calcium-free Tyrode / 2 mM CaCl 2 activated and the calcium Flux determined by measuring the fluorescence at Ex.
  • TP-expressing CHEM1 cells (Millipore, HTS081 C) was determined.
  • 3,000 cells in 25 ⁇ plating medium [DMEM, 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10mM HEPES, 0.25mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin] are per well seeded from a 384-Mu Itititer plate (Greiner, TC plate, black with a clear bottom) and incubated at 37 ⁇ / 5% C0 2 for 24 hours.
  • DMEM 10% heat-inactivated FCS, 1% 100x nonessential amino acids, 10mM HEPES, 0.25mg / ml Geneticin (G418), 100 U / ml penicillin and streptomycin
  • the medium Prior to measurement, the medium is replaced with 30 ⁇ M calcium dye loading buffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) and incubated at 37 ° / 5% C 0 2 for 60 minutes.
  • the test substance is prepared in DMSO at various concentrations as a dose response curve (starting concentration 10 mM, dilution factor 3.16) and 1:50 with, for example, calcium-free Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl 2 , 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCl 2 prediluted.
  • Bleomycin-induced lung fibrosis in the mouse or rat is a widely used animal model of pulmonary fibrosis.
  • Bleomycin is a glycopeptide antibiotic used in oncology for the treatment of testicular tumors, Hodgkin's and non-Hodgkin's tumors. It is eliminated renally, has a half-life of about 3 hours and, as a cytostatic, influences different phases of the division cycle [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Its anti-neoplastic effect is due to an oxidative damaging effect on DNA [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)].
  • the lung tissue is particularly endangered in comparison with bleomycin, since so-called cysteine hydrolases, which lead to inactivation of bleomycin in other tissues, are only present in small numbers.
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • Administration of bleomycin may be single or multiple intratracheal, inhalational, intravenous or intraperitoneal.
  • Treatment of the animals with the test substance starts on the day of the first administration of bleomycin or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of time ⁇ 2-6 weeks.
  • a bronchoalveolar lavage is performed to determine the cell content and the pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as lung function measurements and histological assessment of pulmonary fibrosis.
  • DQ12 quartz induced lung fibrosis is a widely used animal model of pulmonary fibrosis [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)].
  • DQ12 quartz is a highly active quartz that breaks or grinds. Intratracheal or inhaled administration of DQ12-quartz leads to alveolar proteinosis in mice and rats followed by interstitial pulmonary fibrosis. The animals receive a single or multiple intratracheal or inhaled instillation of DQ12 quartz.
  • the treatment of the animals with the test substance starts on the day of the first instillation of the silicate or therapeutically 3-14 days later and extends over a period of 3-12 weeks.
  • a bronchioalveolar lavage is performed to determine cell content and pro-inflammatory and pro-fibrotic markers as well as lung function measurements and histological assessment of pulmonary fibrosis.
  • the animals are treated with the test substance on day of instillation of DQ12 quartz or FITC or one day later for a period of 24 h to 7 days (by gavage, by addition in food or drinking water, by osmotic minipump, by subcutaneous or intraperitoneal Injection or via inhalation).
  • a bronchoalveolar lavage is performed to determine the cell content and the proinflammatory and pro-fibrotic markers.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. i.v. Lösunq:
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte N-Cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.

Description

SUBSTITUIERTE N-CYCLO-2-ARYLCHINOLIN-4-CARBOXAMIDE UND IHRE VERWENDUNG
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte N-Cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamid- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.
Prostaglandin F2alpha (PGF2a) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. Nach Freisetzung aus Membranphospholipiden durch A2- Phospholipasen wird die Arachidonsäure durch Cyclooxygenasen zu dem Prostaglandin H2 (PGH2) oxidiert, welches durch die PGF-Synthase weiter zu PGF2a umgewandelt wird. Zu einem wesentlich geringeren Anteil kann PGF2a auch aus anderen Prostaglandinen wie PGE2 oder PGD2 enzymatisch gebildet werden [Watanabe et al., J. Biol. Chem. 1985, 260,7035- 7041 ]. PGF2a wird nicht gespeichert, sondern nach der Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGF2a ist ein instabiles Molekül (ti/2 < 1 Minute), welches schnell enzymatisch in Lunge, Leber und Niere zu einem inaktiven Metaboliten, 15- Ketodihydro-PGF2a, umgelagert wird [Basu et ai, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-1 10]. 15- Ketodihydro-PGF2a ist in größeren Mengen im Plasma und später auch im Urin sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen detektierbar.
Die biologischen Effekte von PGF2a kommen durch die Bindung und Aktivierung eines memb- ranständigen Rezeptors, des PGF2a- Rezeptors oder auch so genannten FP-Rezeptors, zustande. Der FP-Rezeptor gehört zu den G- Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen FP-Rezeptor konnten auch die FP-Rezeptoren von Maus und Ratte kloniert werden [Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al., Prosta- glandins 1994, 48, 31 -41 ]. Im Menschen existieren zwei Isoformen des FP-Rezeptors, FPA und FPB. Von den Prostanoid-Rezeptoren ist der FP-Rezeptor am wenigsten selektiv, da an ihn neben PGF2a noch PGD2 und PGE2 mit nanomolaren Affinitäten binden [Woodward et al., Phar- macol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. Stimulation des FP-Rezeptors führt primär zur Gq-abhängigen Aktivierung der Phospholipase C, was in Freisetzung von Calcium und einer Aktivierung der Di- acylglycerol-abhängigen Proteinkinase C (PKC) resultiert. Der erhöhte intrazelluläre Calcium- spiegel führt zur Calmodulin-vermittelten Stimulation der Myosin-Ieichte Ketten-Kinase (MLCK). Neben der Kopplung an das G-Protein Gq kann der FP-Rezeptor über G12/G13 auch die Rho/Rhokinase-Signaltransduktionskaskade aktivieren sowie über Gi-Kopplung alternativ den Raf/MEK/MAP-Signalweg stimulieren [Woodward et at., Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. PGF2a ist an der Regulation zahlreicher physiologischer Funktionen, wie z.B. Ovarialfunktio- nen, Embryonalentwicklung, Veränderungen in der Gebärmutterschleimhaut, Gebärmutterkontraktion, Luteolyse und in der Induktion von Geburtswehen und der Entbindung, beteiligt. PGF2a wird auch im Endometrium in Epithelialzellen synthetisiert, wo es die zelluläre Prolife- ration stimuliert [Woodward et al., Pharmacol. Rev. 2011 , 63, 471 -538]. Außerdem ist PGF2a ein potenter Stimulator der Glattmuskel-, Gefäß- und Bronchokonstriktion und ist in akuten und chronischen inflammatorischen Prozessen involviert [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391 ]. So konnte gezeigt werden, dass 15-keto-dihydro-PGF2a, ein stabiler Metabolit von PGF2a, systemisch in Patienten mit rheumathoider Arthrose, psoriatischer Arthrose und Osteoarthrose, detektiert werden konnte. In der Niere ist PGF2a an der Wasserabsorption, Natriurese und Di- urese beteiligt. In den Augen reguliert PGF2a den intraokularen Druck. PGF2a spielt auch eine wichtige Rolle im Knochenmetabolismus: Das Prostaglandin stimuliert den Natriumabhängigen Transport von anorganischem Phosphat in Osteoblasten und es steigert die Freisetzung von lnterleukin-6 und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Os- teoblasten; außerdem ist PGF2a ein starkes Mitogen und ein Überlebensfaktor für Osteoblasten [Agas et at., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
Erhöhte PGF2a / FP Rezeptor Aktivität führte auch zur Hochregulation von tumorigenen und angiogenen Genen wie COX-2 (Sales et al., 2007, Endocrinology 148:3635-44), FGF-2 und VEGF (Sales et al., 2010 Am J Pathol 176:431 ) was darauf hinweist, daß der FP Rezeptor en- dometriales Tumorwachstum durch Regulation von vaskulären Funktionen stimuliert. Darüber hinaus ist der FP Rezeptor an der Regulation der Proliferation endometrialer Epithelialzellen beteiligt und kann deren Adhäsion an die extrazelluläre Matrix und Motilität beeinflussen. Die Befunde deuten darauf hin, daß PGF2a / FP Receptor eine multifaktorielle Rolle in endomet- rialen Adenokarzinomen spielt (Yang et al., 2013 J Recept Signal Transduct, 33(1 ): 14-27/ Erhöhte Expression des FP Rezeptors in Vorläuferzellen von Oligodendrozyten (OPCs) könnte ein Marker für Schädigung von Oligodendrozyteng und aktivem Myelin sein (Soldan et al., Neurology 2015, 84). Nach Autopsie konnte in Geweben von Patienten mit multipler Sklerose (MS) die Expression des FP Rezeptors auf OPCs in der Nähe der Ränder von MS Plaques beobachtet werden. Keine FP Rezeptorexpression wurde in Kontrollproben weißer Gehirnsub- stanz gefunden. Dies deutet darauf hin, daß der FP Rezeptor eine Rolle in der Entstehung von multipler Sklerose spielt (Carlson et al., 2015, Mult. Sclerosis. 23 (1 1 ) 467-468).
Verletzungen des Gehirns führen zur Hochregulation von Prostaglandinen, vor allem des proinflammatorischen PGF2a und zur Überaktivierung des FP Rezeptors. So konnte mit FP Rezeptor defizienten Mäusen und Behandlung mit dem FP-Antagonisten AI-8810 signifikante neuroprotektive Effekte nach Okklusion der Zerebralarterie gezeigt werden (Kim et al., 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PGF2a-FP-Rezeptoraktivierung in verschiedenen kardiovaskulären Dysfunktionen, wie z.B. Myokardialer Fibrose, Myokardinfarkt und Hypertension, involviert ist [Zhang et al., Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1 -7; Ding et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1031 -1039; Ding et ai, J. Mol. Med, 2014, 6, 629-640]. So ist der Hauptmetabolit von PGF2a, 15-keto-dihydro-PGF2a bei Menschen mit Lebensbedingungen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, wie z.B. bei Rauchern (Helmersson et al., 2005 Atherosclerosis 181 , 201-207), Fettleibigkeit (Sinaiko et al., 2005 Circulation 1 1 1 , 1985- 1991 ), Diabetes Typ I (Basu et al., 2005) und Diabetes Typ II (Helmersson et al., 2004, Circulation 109, 1729-1734) erhöht. (Zhang et al., Frontiers in Pharmacol 2010, 1 :1 -7). Auch konnte gezeigt werden, daß ein genetischer Polymorphismus in einer chinesischen Subpopulation zu erhöhter Transkription des FP Genes und erhöhter Vasokontraktilität führt (Xiao et al., 2015, Arterioscler Thromb Vase Biol. 35:1687-1695).
Außerdem ist der PGF2a- Rezeptor (FP) bei Gelenksentzündungen und der Regulation der Signalkaskade des des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) beteiligt und fördert die Diffe- renzierung von Chondrozyten [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]. Stabilere Analoga von PGF2a wurden zur Östrussynchronisierung und zur Beeinflussung humaner Reproduktionsfunktionen entwickelt sowie zur Reduktion des intraokularen Drucks für die Behandlung des Glaukoms eingesetzt [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. Bei letzterer Anwendung wurde als Nebenwirkung die Stimulation von Haarwachstum, zB das von Wimpern, durch die chemisch stabileren PGF2a Analoga wie zB Latanoprost beobachtet. (Johnston et al., Am J Ophthalmol 1997, 124-544-547). Auch werden die Gene des FP Rezeptors in menschlichen Haarfollikeln der Kopfhaut exprimiert (Khidhir et al., J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607). Diese Befunde legen die Vermutung nahe, daß der FP Rezeptor an der Regulation des Haarwachstums beteiligt ist und auch bei Erkrankungen wie z.B. Hirsutismus beteiligt sein kann.
In Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) konnte gezeigt werden, dass der stabile PGF2a-Metabolit 15-Ketodihydro-PGF2a im Plasma signifikant erhöht ist und dass die Spiegel von 15-Ketodihydro-PGF2a mit funktionalen Parametern, wie z.B. der forcierten Vitalkapazität (FVC), der Diffusionsstrecke von Kohlenmonoxid in der Lunge (DLCO) und dem 6-Minuten- Gehtest, korrelieren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Plasma-15- Ketodihydro-PGF2a und der Mortalität der Patienten festgestellt werden [Aihara et al, PLoS One 2013, 8, 1 -6]. In Übereinstimmung damit wurde auch gezeigt, dass die Stimulation von humanen Lungenfibroblasten mit natürlich vorkommenden Silikastäuben, die im Menschen bei chronischer Inhalation zu Silikose und als Folge Lungenfibrose führen können, eine starke Hochregulation der PGF2a-Synthese bewirkt [O'Reilly et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. In der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose in Mäusen führte das Ausschalten des FP-Rezeptors durch Knock-down (FP-/-) zu deutlich reduzierter pulmonaler Fib- rose im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen [Oga et ai, Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. In FP-/- Mäusen war nach Bleomycin-Gabe eine signifikante Reduktion des Hydroxyprolingehalts sowie ein verminderte Induktion von profibrotischen Genen im Lungengewebe zu sehen. Außerdem war die Funktion der Lunge in FP-/- Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen deutlich verbes- sert. In humanen Lungenfibroblasten stimuliert PGF2a die Proliferation und die Kollagenproduktion über den FP-Rezeptor. Da dies unabhängig von dem profibrotischen Mediator TGFß erfolgt, stellt die PGF2a/ FP-Rezeptor-Signalkaskade einen eigenständigen Weg bei der Entstehung der Lungenfibrose dar [Oga et at., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. Diese Befunde zeigen, dass der FP-Rezeptor ein therapeutisches Zielprotein zur Behandlung von IPF ist [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361 ]. Die Beteiligung von PGF2a bei der Induktion von fibrotischen Veränderungen konnte auch an kardialen Maus- Fibroblasten [Ding et al., Int. J. Biochem. & Cell Biol.
2012, 44, 1031 -1039], in einem Tiermodell der Sklerodermie [Kanno et al., Arthritis Rheum.
2013, 65, 492-502] sowie an Synoviozyten aus Patienten mit Kniegelenksarthrose [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080] gezeigt werden.
Es wird daher angenommen, dass der FP-Rezeptor bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und fibroproliferativen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/ oder Schädigungen der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Niere sein, oder es kann sich hierbei um eine Erkrankung des Blutes, eine Krebs-Erkrankung oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln.
In diesem Zusammenhang zu nennende inflammatorische und fibrotische Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die idiopathische Lungenfibrose, die pulmonale Hypertonie, das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkran- kung (COPD), Asthma und zystische Fibrose. Erkrankungen und Schädigungen des Herz- Kreislauf-Systems, in denen der FP-Rezeptor involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen nach einem Myokardinfarkt und bei der Herzinsuffizienz. Erkrankungen der Niere sind zum Beispiel Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Eine Erkrankung des Blutes ist zum Beispiel die Sichelzellanämie. Beispiele für einen Gewebeab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefäßen (Neo-Angiogenese). Andere entzündliche Krankheiten, bei denen der FP-Rezeptor eine Rolle spielt, sind zum Beispiel Arthrose und Multiple Sklerose.
Die idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.5 bis 3.5 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist älter als 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der Krankheitsbeginn der IPF ist schleichend und durch eine zunehmende Atemnot und trockenen Reizhusten gekennzeichnet. IPF gehört zur Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die durch Fibrose und In- flammation unterschiedlichen Grades charakterisiert sind und die mit Hilfe klinischer, bildge- bender und feingeweblicher Kriterien unterschieden werden. Innerhalb dieser Gruppe hat die idiopathische pulmonale Fibrose aufgrund ihrer Häufigkeit und des aggressiven Verlaufs eine besondere Bedeutung [Ley et ai, Am. J. Respir. Cht. Care Med. 2011 , 183, 431 -440]. Die IPF kann entweder sporadisch oder familiär gehäuft auftreten. Die Ursachen sind derzeit nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden jedoch zahlreiche Hinweise dafür gefunden, dass eine chronische Schädigung des Alveolarepithels zur Freisetzung von profibrotischen Zytoki- nen/Mediatoren führt, gefolgt von einer gesteigerten Fibroblastenproliferation und einer vermehrten Kollagenfaserbildung, wodurch es zu einer fleckenförmigen Fibrose und der typischen honigwabenartigen Struktur der Lunge kommt [Strieter et al.,Chest 2009, 136, 1364-1370]. Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind eine Abnahme der Elastizität des Lungengewebes, ei- ne Verminderung der Diffusionskapazität sowie die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Lun- genfunktionell kann entsprechend eine Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt werden. Wesentliche und prognostisch bedeutende Komorbiditäten der IPF sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie [von der Beck et al., Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-1 1 1 ]. Die Prävalenz der pulmonalen Hyper- tonie bei interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 10-40% [Lettieri et ai, Chest 2006, 129, 746-752; Behr et ai, Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]. Es gibt gegenwärtig keine kurative Behandlung für die IPF - mit Ausnahme der Lungentransplantation.
Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Definitions- gemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonalen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vaso- konstriktion und ein Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmus- kulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli Carülol. 2004, 43, 13S-24S]. Wenn auch die idiopathische (oder primäre) pulmonal-arterielle Hypertonie (IPAH) eine sehr seltene Erkrankung ist, so ist die sekundäre pulmonale Hypertonie (non-PAH PH, NPAHPH) weit verbreitet, und es wird zur Zeit angenommen, dass PH die dritthäufigste kardiovaskuläre Krankheitsgruppe nach koronarer Herzkrankheit und systemischem Bluthochdruck ist [Naeije, in: A. J. Peacock et at. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 3]. Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in verschiedene Gruppen gemäß der jeweiligen Ätiologie erfolgt seit 2008 nach der Dana Point-Klassifikation [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et at. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseas- es and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011 , 197-206].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der PH gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Therapien (z.B. Prostacyclin-Ana- loga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um systemisch applizierte, primär hämodynamisch wirkende Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten stabilisiert oder verbessert werden kann, ist begrenzt (z.B. aufgrund einer Tole- ranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Zur Zeit sind diese Standardtherapeutika nur zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Bei sekundären Formen der PH, wie z.B. PH-COPD, scheiterten diese Therapieprinzipien (z.B. Sildenafil, Bosentan) in klinischen Studien, da sie infolge einer un- selektiven Vasodilatation zu einer Absenkung (EntSättigung) des arteriellen Sauerstoffgehalts bei den Patienten führten. Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine ungünstige Beeinflussung der Ventilations-Perfusions-Anpassung innerhalb der Lunge bei heterogenen Lungenerkrankungen aufgrund der systemischen Gabe unselektiver Vasodilatatoren [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et at., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]. Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et at., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Vor allem solche neuen Therapieansätze, die mit den bereits auf dem Markt befindlichen Therapiekonzepten kombinierbar sind, könnten Grundlage einer effizienteren Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen (NPAHPH) ein, wie sie nach der Dana Point-Klassifikation ge- mäß ihrer jeweiligen Ätiologie definiert worden sind [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 201 1 , 197-206; Hoeper et at., J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85- S96]. Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (IPAH bzw. FPAH). Des weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangie- ktasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferativen Erkrankungen und Splenektomie. In Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation werden PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulären Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit einer Lungenerkrankung, wie z.B. chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenkrankheit (ILD), Lungenfibrose (IPF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe-Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH- Patienten mit chronisch-thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thrombo- embolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lungenarterien (CTEPH) oder bei nichtthrombotischen Embolisierungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkör- pern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, His- tiozytose X oder Lymphangiomatose, sind in der Gruppe 5 zusammengefasst.
Beim Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) handelt es sich um eine chronische Abstoßungsreaktion nach erfolgter Lungentransplantation. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind ca. 50-60% aller Patienten, innerhalb der ersten neun Jahre über 90% der Patienten betroffen [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. Trotz vieler Fortschritte bei der Behandlung von Transplantationspatienten haben sich die BOS-Fallzahlen in den vergangenen Jahren kaum verändert. Das BOS ist die wichtigste langfristige Komplikation bei Lungentransplantationen und gilt als Hauptgrund dafür, dass die Überlebensraten nach wie vor deutlich unter denen an- derer Organtransplantationen liegen. Beim BOS handelt es sich um ein entzündliches Geschehen, das mit Veränderungen des Lungengewebes einhergeht, die vor allem die kleinen Atemwege betreffen. Die Schädigung und entzündlichen Veränderungen der Epithelzellen sowie der subepithelialen Strukturen der kleineren Atemwege führen aufgrund einer nicht effektiven Regeneration des Epithels und einer aberrierenden Gewebereparation zu einer exzessi- ven Fibroproliferation. Es kommt zur Vernarbung und schließlich Zerstörung der Bronchiolen sowie zu Pfropfen von Granulationsgewebe in den kleinen Atemwegen und Alveolen, gelegentlich auch mit vaskulärer Beteiligung. Die Diagnose wird aufgrund der Lungenfunktion ge- stellt. Beim BOS kommt es zu einer Verschlechterung des FEV1 im Vergleich zum Durchschnitt der zwei besten postoperativ gemessenen Werte. Gegenwärtig gibt es keine kurative Behandlung für BOS. Ein Teil der Patienten verbessert sich unter intensivierter Immunsuppression, bei den nicht darauf ansprechenden Patienten kommt es zu einer anhaltenden Ver- schlechterung, so dass eine erneute Transplantation (Retransplantation) indiziert ist.
Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lungenemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebens- jahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80-90% aller COPD-Todesfälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt welt- weit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45-jährigen Menschen sind ca. 4- 6% betroffen. Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesserung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharma- kotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwick- lung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge Proteasen und verschiedene Zytokine ausschütten, die zu einem Lungenemphysem und Remodeling der Bronchien führen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Identifizierung und Bereitstellung neuer Substanzen, die potente, chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Antagonisten des FP-Rezeptors darstellen und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen eignen.
Unter anderem aus WO 95/32948-A1 , WO 96/02509-A1 , WO 97/19926-A1 und WO 2000/031038-A1 sind 2-Arylchinolin-4-carboxamide als NK3- oder duale NK2/NK3-Antagonisten bekannt, welche sich zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge und des Zentralnervensys- tems eignen. WO 2016/004035 offenbart 2-Arylchinolin-4-carboxamide als TSH-Rezeptor- Agonisten, welche zur Behandlung von Funktionsstörungen und malignen Veränderungen der Schilddrüse dienen können. In WO 2000/064877 werden Chinolin-4-carboxamid-Derivate bean- sprucht, welche als NK3-Antagonisten zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen, u.a. der Lunge und des Zentralnervensystems, eingesetzt werden können. In WO 2006/094237-A2 werden Chinolin-Derivate als Sirtuin-Modulatoren offenbart, die zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2011/153553- A2 werden verschiedene bicyclische Heteroaryl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung insbesondere von Krebserkrankungen beansprucht. In WO 2013/074059-A2 werden verschiedene Chinolin-4- carboxamid-Derivate aufgeführt, die als Inhibitoren von Cytosin-Deaminasen zur Verstärkung einer DNA-Transfektion von Zellen dienen können. In WO 2013/164326-A1 werden Λ/,3- Diphenylnaphthalin-1 -carboxamide als Agonisten des EP2-Prostaglandin-Rezeptors zur Be- handlung von Atemwegserkrankungen offenbart. In WO 2014/117090-A1 werden verschiedene 2-Arylchinolin-Derivate als Inhibitoren von Metalloenzymen beschrieben. In WO 2012/122370-A2 sind Chinolin-4-carboxamid-Derivate offenbart, die zur Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000010_0001
in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -O-, -CF2-, -C(H)(OH)-, -CHF- oder -C(=0)- steht
RA für Wasserstoff, Halogen, Pentafluorsulfanyl, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der Formel -NH-C(=0)- R7, -NH-C(=0)-NH-R7 oder -S(=0)n-R8 steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
und worin
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R8 (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet
und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
D für C-RD oder N steht,
E für C-RE oder N steht,
G für C-RG oder N steht,
wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluor- methyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten
und
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen, R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thiazolyl oder Pyridyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeuti- sehe Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die von üblichen Basen abgeleiteten Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, DIPEA, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylami- noethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Cholin (2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanami- nium), Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Argi- nin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin.
Darüber hinaus umfassen physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auch Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me- thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfon- säure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei de- nen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiralen bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfin- dungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom inner- halb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36CI, 82Br, 123l, 124l, 129l und 1311. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-lsotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebe- nen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Rea- gentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung als Prodrugs hydrolysierbare Ester-Derivate der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I) [mit Z = OH]. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschrie- benen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden kön-nen. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkyl- gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder fert.-Butylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: (Ci-C4)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
(Ci-C4)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alko- xyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt können die Folgenden erwähnt werden: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Sub- stituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
für die Anknüpfstelle an R6 steht,
für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
für eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- steht,
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
für C-RD oder N steht, worin
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
für C-H steht, G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
für Chlor, Brom, lod, Methyl, Isopropyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trif lu- ormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
für Wasserstoff steht,
und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
für Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0002
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R9 Chlor oder Methyl bedeutet, und R10 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
für Chlor, Brom, lod, Methyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, Ethinyl oder Cyclopropyl steht,
für Wasserstoff steht,
und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-H steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
l , l oder l steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-H steht,
für Brom steht,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der For- mel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, und
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0003
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, und RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0003
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0003
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Brom steht, und
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für lod steht, und
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Methyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefi- nitionen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Zwischenprodukte.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000024_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten Azidverbindung zu einer Verbindung der Formel (l-A)
Figure imgf000025_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
eine Verbindung der Formel
Figure imgf000025_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder
[B-1 ] mit Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel (l-B)
Figure imgf000026_0001
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[B-2] mit Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol und einem jeweils geeigneten Additiv zu einer Verbindung der Formel (l-C) oder (l-D)
Figure imgf000026_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[B-3] mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phosgenanalo- gon zu einer Verbindung der Formel (l-E)
Figure imgf000027_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[C] eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000027_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten P osgenanalogon zu einer Verbindung der Formel (l-F)
Figure imgf000028_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[D] eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000028_0002
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit (Phenylsulfonyl)acetonitril und Natriumazid zu einer Verbindung der Formel (l-G)
Figure imgf000028_0003
in welcher R\ R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[E] eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000029_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Semicarbazid-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (l-H)
Figure imgf000029_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (l-A), (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F), (l-G) und (l-H) bilden zusammen die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) (l-A), (III) (l-B), (III) (l-C), (III) (l-D), (III) -> (l-E), (IV) -> (l-F), (V) -> (l-G) und (VI) -> (l-H) sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-fe/t-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trich- lormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dime- thylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan für den Verfahrensschritt (VI) -> (l-H), Tetrahydrofuran für die Verfahrensschritte (III) -> (l-B), (III) -> (l-C), (III) -> (l-D), (III) -> (l-E) und (IV) -> (l-F) und Dimethyl- formamid oder Toluol in Abhängigkeit von der Azidverbindung für die Verfahrensschritte (II) -> (l-A) und (V) -> (l-G) oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
Als Basen für die Verfahrensschritte (III) -> (l-B), (III) -> (l-C) und (III) -> (l-E) eignen sich - je nach eingesetztem Verfahren - übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Für den Verfahrensschritt (VI) -> (l-H) eignen sich organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropyl- ethylamin, Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt werden Pyridin für den Verfahrensschritt (III) -> (l-B), DBU für die Verfahrensschritte (III) -> (I- C) und (III) -> (l-E) und Triethylamin für den Verfahrensschritt (VI) -> (l-H) verwendet.
Die genannten Umsetzungen werden im Allgemeinen, je nach Reaktivität der beteiligten Reaktionspartner, in einem Temperaturbereich von 0Ό bi s +140Ό durchgeführt. Die Verfahrensschritte (II) -> (l-A) und (V) -> (l-G) werden bevorzugt in einem Temperaturbereich von 80Ό bis 140Ό durchgeführt. Die Verfahrensschritte (III ) -> (l-B), (III) -> (l-C), (III) -> (l-D), (III) -> (I- E), (IV) -> (l-F) und (VI) -> (l-H) erfolgen bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0Ό bis 50 Ό. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. In Abhängigkeit von der Reaktivität der eingesetzten Verbindungen können einige Verfahrensschritte bevorzugt unter einer Argonatmosphäre durchgeführt werden.
Im Verfahrensschritt (II) -> (l-A) werden geeignete Azidverbindungen eingesetzt. Geeignete Azidverbindungen sind beispielsweise Natriumazid, Trimethylsilylazid, Dialkylaluminiumazid und Stickstoffwasserstoffsäure. Die Reaktion kann unter Zugabe eines Additivs bzw. Katalysators, wie Tributylzinnoxid, Tributylzinnchlorid, Ammoniumhalogenid, Kupfersulfat, Nickelferrit (NiFe204) oder weiterer Metallverbindungen, wie Kupfer-, Zink-, Zirkonium-, Scandium-Salze oder unter Zugabe von Essigsäure durchgeführt werden. Die Reaktion kann beispielsweise in Lösungsmitteln wie N,/V-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Toluol durchgeführt werden. Der Verfahrensschritt (II) -> (l-A) erfolgt bevorzugt entweder mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in DMF oder mit Trimethylsilylazid und Di- butylzinnoxid in Toluol.
Im Verfahrensschritt (III) -> (l-C) und (III) -> (l-D) kann die Konstitution des entstehenden Pro- dukts durch die Wahl eines geeigneten Additivs beeinflusst werden. Geeignete Additive für den Verfahrensschritt (III) -> (l-C) sind DBU oder andere Amin-Basen, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Geeignete Additive für den Verfahrensschritt (III) -> (l-D) sind Lewis- Säuren wie beispielsweise Kieselgel oder Bortrifluorid-diethyletherat. In dem Verfahrensschritt (III) -> (l-D) kann Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol alternativ durch Chlorcarbonyl-sulfenylchlorid ersetzt werden.
In den Verfahrensschritten (III) -> (l-E) und (IV) -> (l-F) werden N,/V-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder geeignete Phosgenanaloga eingesetzt. Geeignete Phosgenanaloga für die Verfahrensschritte (III) -> (l-E) und (IV) -> (l-F) sind beispielsweise Diphosgen, Phenylchlorformiat, Me- thylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, 2-Ethylhexylchlorformiat, 2-Ethylcyclo- hexylchlorformiat, Triphosgen, Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat.
Der Verfahrensschritt (V) -> (l-G) erfolgt bevorzugt mit (Phenylsulfonyl)acetonitril in DMF und einer Lösung aus Natriumazid in Wasser, [vgl. Tetrahedron Letters 2012, 53 (1 ), 59-63].
Für den Verfahrensschritt (VI) -> (l-H) kann anstatt des Säurechlorids der Formel (VI) auch ein entsprechender Carbonsäureester oder ein entsprechender Carbonsäureorthoester mit dem Semicarbazid umgesetzt werden. Alternativ kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (l-H) aus einer Cyano-Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat ein Hydrazonamid generiert werden, welches durch Umsetzung mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol oder einem Phosgenanalogon zu dem gewünschten Triazolon umgesetzt werden kann.
Verbindungen der Formel (II) und (VI) können ausgehend von Chinolincarbonsäuren der For- mel (VII) hergestellt werden (Schema 1 a). Unter Aktivierung der Carbonsäurefunktion und Kupplung mit einer Amin-Verbindung der Formel (X) werden Esterverbindungen der Formel (XI) erhalten, die durch dem Fachmann geläufige Transformationen in die entsprechende Carbonsäurechlorid-Verbindung der Formel (VI) oder Cyano-Verbindung der Formel (II) umgewandelt werden können:
Figure imgf000032_0001
Die Kupplungsreaktion (VII) + (X) -> (XI) [Amid-Bildung] kann mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels oder über die Zwischenstufe eines aus (VII) erhältlichen Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureimidazolids erfolgen.
Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Λ/,Λ/'-Diethyl-, Λ/,Λ/'-Dipropyl-, Λ/,Λ/'-Diisopropyl-, Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Λ/-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie Λ/,Λ/'-Car- bonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium-Verbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-1 -ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie 1 -Chlor- N,N,2-trimethylprop-1 -en-1 -amin, 1 ,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)- 4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor-Verbindungen wie n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat oder Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium-Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V' /\/-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,/\/',/\/-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-(1 H- 6-Chlorbenzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(7-Azabenzo- triazol-1 -yl)-N,N,/\/',/\/-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2-Oxo-1 -(2H)- pyridyl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), so- wie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP).
Bei zweistufiger Reaktionsführung über die aus (VII) erhältlichen Carbonsäurechloride der Formel (IX) oder Carbonsäureimidazolide der Formel (VIII) wird die Kupplung mit der Amin-Kom- ponente der Formel (X) in Gegenwart einer üblichen Base durchgeführt, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin, N,/V-Diisopropylethylamin (DIPEA), N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat oder Natrium- oder Kaliumhydrid. Im Verfahrensschritt (VIII) + (X) -> (XI) wird bevorzugt Kalium- tert.-butylat verwendet. Im Verfahrensschritt (IX) + (X) -> (XI) wird bevorzugt Pyridin verwendet.
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetra- hydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasser- Stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird N,/V-Dimethylformamid verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0Ό bis +1 10Ό, bevorzugt bei +20Ό bis +80Ό durchgeführt. Die Carbonsäureimidazolide selbst sind nach bekanntem Verfahren durch Umsetzung von (VII) mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (CDI) bei erhöhter Temperatur (+60Ό bis +150Ό) in einem entsprechend höhersiedenden Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF) erhältlich. Die Herstellung der Carbonsäurechloride geschieht auf übliche Weise durch Behandlung von (VII) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
Die Spaltung des Esters im Verfahrensschritt (XI) -> (XII) wird nach üblichen Methoden durchgeführt, indem man den Ester in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säure oder Base behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz der Carbonsäure durch nachfolgende Behandlung mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der tert.- Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit einer Säure. Methyl- und Ethylester werden bevorzugt mittels einer Base gespalten. Benzylester können alternativ auch durch Hydrierung (Hydrogenolyse) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Silylester können durch Behandlung mit Säuren o- der Fluoriden, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid gespalten werden .
Als Lösungsmittel eignen sich - je nach eingesetztem Verfahren - für diese Reaktionen Wasser und die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu zählen insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, N,/V-Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester- Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1 ,4- Dioxan, Methanol und/oder Ethanol verwendet. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt 1 ,4-Dioxan, jeweils unter wasserfreien Bedingungen, verwendet.
Als Basen sind die für eine Hydrolyse-Reaktion üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden wässrige Lithiumhydroxid- Lösung oder Natriumhydroxid- Lösung (Natronlauge) eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt werden Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure verwendet.
Die Esterspaltung wird in der Regel in einem Temperaturbereich von -20Ό bis +100Ό, bevorzugt bei 0<C bis +80<C durchgeführt. Die Herstellung des Säurechlorids (XII) -> (VI) erfolgt auf übliche Weise durch Behandlung einer Carbonsäure der Formel (XII) mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, gegebenenfalls unter Verwendung einer kleinen Menge an N,/V-Dimethylformamid als Katalysator. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0Ό bis +30 "C durchgeführt.
Die Amid-Bildung im Verfahrensschritt (VI) -> (XIII) erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines größeren Überschusses an der Amin-Komponente, gegebenenfalls unter Zusatz einer üblichen tertiären Aminbase als Hilfsbase, wie beispielsweise Triethylamin, DIPEA, N-Methylmorpholin (NMM), N- Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP). Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xy- lol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dime- thylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP), oder auch Wasser. Ebenso können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Aceton verwendet. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von 0Ό bis +40Ό durchg eführt.
Alternativ können Verbindungen der Formel (II) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen direkt über eine Amid-Kupplung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden (Schema 1 b).
Figure imgf000036_0001
Alternativ können Verbindungen der Formel (ll-A) oder (V-A) über eine nukleophile Substitutionsreaktion eines Halogenaromaten der Formel (XVII) oder über eine Palladium-katalysierte Kupplungsreaktion eines Halogenaromaten der Formel (XVIII) mit einem Chinolincarboxamid der Formel (XVI) hergestellt werden (Schema 2).
Figure imgf000037_0001
(Il-A) (V-A)
[(X1): F, Cl; (X2): Br, I].
Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVIII) -> (V-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1 ,4-Dioxan, Tetra- hydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Diethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie fert.-Butanol oder Amylalkohole oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA), Tolu- ol oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Für den Verfahrensschritt (XVI) + (XVIII) -> (V-A) wird bevorzugt 1 ,4-Dioxan verwendet.
Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVIII) -> (V-A) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium- (ll)-acetat, Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(ll)-chlorid, [1 ,1 '-Bis(diphenyl- phosphino)ferrocen]dichlorpalladium(ll), gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosph- anliganden wie beispielsweise 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP), (2-Biphe- nyl)di-fert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1 -methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPhos), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) oder 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9- dimethylxanthen (Xantphos), 2-(Dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '- biphenyl (BrettPhos), 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-Dicyclohexyl- phosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (RuPhos), 2-(Di-t-butylphosphino)-3-methoxy-6-methyl- 2',4',6'-tri-i-propyl-1 ,1 '-biphenyl (RockPhos) und 2-Di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbi- phenyl (fert-ButylXPhos) geeignet [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469]. Weiterhin ist es möglich entsprechende Präkatalysatoren wie Chlor-[2-(dicyclohexylphosphin)- 3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl][2-(2-aminoethyl)-phenyl]palladium(ll) (BrettPhos Präkatalysator) gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie 2-(Di- cyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl (BrettPhos) einzusetzen [vgl. z.B. S. L. Buchwald et al., Chem. Sei. 2013, 4, 916]. Für den Verfahrensschritt (XVI) + (XVIII) -> (V-A) wird bevorzugt Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium in Kombination mit 4,5-Bis- (diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen verwendet.
Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVIII) -> (V-A) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkaliphosphate wie Kaliumphosphat, Alkali-Alkoholate wie Natri- um- oder Kalium-ferf.-butylat und Natriummethanolat, Alkaliphenolate wie Natriumphenolat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium- diisopropylamid oder organische Amine wie 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Für den Verfahrensschritt (XVI) + (XVIII) -> (V-A) wird bevorzugt Cäsiumcarbonat verwendet.
Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVIII) -> (V-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0Ό bis +200Ό, bevorzugt bei +10Ό bis +150Ό durchgeführt. Die Umsetzungen können auch in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhren) in einer Mikrowellenapparatur durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck oder in geschlos- senen Gefäßen (Mikrowellenröhren) unter- oder oberhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels.
Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVII) -> (ll-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl-pyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungs-mittel einzusetzen. Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVII) -> (ll-A) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, und verläuft im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20 Ό bis 50 Ό. Der nachfolgende Substitutionsschritt wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 20 Ό bis 150 <C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Hydroxylammoniumchlorid in Gegenwart von Hydrogencarbonat hergestellt werden, Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt werden (Schema 3).
Schema 3:
Figure imgf000039_0001
Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit wässriger Hydrazinhydrat-Lösung hergestellt werden (Schema 4). Schema 4:
Figure imgf000040_0001
Die Verbindungen der Formel (VII) (siehe Schema 1 a) können in Abhängigkeit vom jeweiligen Substitutionsmuster dadurch hergestellt werden, dass man in Analogie zu literaturbekannten Verfahren entweder ein Isatin-Derivat der Formel (XIX) in einer Säure- oder Base-vermittelten Kondensationsreaktion mit einer Ketomethylen-Verbindung der Formel (XX) zur Verbindung der Formel (VII) umsetzt (Schema 5a) oder ortfro-Aminophenylessigsäureester der Formel
(XXI) in einer Säure-induzierten Kondensationsreaktion mit einer Diketo-Verbindung der Formel
(XXII) zu einer Verbindung der Formel (Vll-A) umsetzt (Schema 5b).
Schema 5a:
Figure imgf000040_0002
(XXI) (Vll-A) Die Kondensation des Isatin-Derivats der Formel (XIX) mit der Ketomethylen-Verbindung der Formel (XX) zur Chinolin-4-carbonsäure der Formel (VII) (Schema 5a) kann durch Erhitzen der Reaktanden in Gegenwart einer wässrigen Säure, wie Schwefelsäure oder konzentrierte Salzsäure, oder in Gegenwart einer wässrigen Base, wie Natron- oder Kalilauge, erzielt werden. Bei Verwendung einer Säure wird für die Umsetzung vorzugsweise Essigsäure als Lösungsmittel eingesetzt; bei basischer Reaktionsführung wird bevorzugt ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol verwendet. Die Kondensation wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70Ό bis +120Ό durchgeführt [vgl. z.B . K. Lackey und D. D. Sternbach, Synthesis, 1993, 993-997; A. N. Boa et al., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (6), 1945-1967].
Die Kondensationsreaktion zur Chinolin-4-carbonsäure der Formel (Vll-A) (Schema 5b) erfolgt auf analoge Weise durch Erhitzen des ortfro-Aminophenylessigsäureesters der Formel (XXI) und des Diketons der Formel (XXII) mit wässriger Säure, insbesondere konzentrierter Salzsäure. Als inertes Lösungsmittel für die Umsetzung wird auch hier bevorzugt Essigsäure eingesetzt.
Der ort/70-Aminophenylessigsäureester der Formel (XXI) seinerseits kann in Anlehnung an ein in der Literatur beschriebenes Verfahren durch basenvermittelte Reaktion des a-Chloressigsäure- esters der Formel (XXIII) mit einem Nitrophenyl- Derivat der Formel (XXIV) zum einem ortho- Nitrophenylessigsäureester der Formel (XXV) umgesetzt werden (Schema 6). Die nachfolgende Reduktion der Nitro-Gruppe zu einer Verbindung der Formel (XXI) kann beispielsweise durch ka- talytische Hydrierung erhalten werden [vgl. P. Beier et al., J. Org. Chem. 2011 , 76, 4781 -4786]. Schema 6:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Die Verbindungen der Formel (X) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Aminfunktionalität der Verbindungen der Formel (X) kann auch durch bekannte Curtius- Umlagerung aus dem korrespondierenden Carbonsäureazid dargestellt werden (Schema 7). Die Carbonsäure wird nach Aktivierung der Säurefunktionalität, beispielsweise als Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, zunächst mit Natriumazid zum Säureazid umgesetzt. Alternativ kann die Carbonsäure mit Diphenylphosphorylazidat (DPPA) unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit Triethylamin als Base, und in Anwesenheit eines Alkohols, wie fert.-Butanol oder Benzylalkohol, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt werden (vgl. J. Am. Chem. Soc, 1972, 94 (17), 6203-6205). Die hierbei erhaltenen geschützten Amine können anschließend entschützt werden, üblicherweise im Falle einer Boc-Schutzgruppe durch saure Hydrolyse unter Zusatz von z.B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder im Falle einer Z-Schutzgruppe durch Hydrierung zum korresponsierenden Amin. Der Temperaturbereich bei der Curtius- Umlagerung liegt typischerweise im Bereich +40Ό bi s +120Ό. Es können inerte Lösungsmittel wie Toluol oder THF hinzugesetzt werden. Weitere Varianten der Umlagerung von Carbonsäure zum Amin sind dem Fachmann durch einschlägige Literatur leicht zugänglich.
Schema 7:
Figure imgf000042_0001
(XXVII) (XXVIII)
Figure imgf000042_0002
(XXIX) (X)
Die Verbindungen der Formeln (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXII), (XXIII), (XXIV) und (XXVI) sind gleichfalls kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R1 und R5 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard-Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Halogenierung (z.B. Fluorierung, Bromie- rung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylierung, die Bildung von Carbon- säureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch und metabolisch stabile Antagonisten des FP-Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus der FP-Rezeptor involviert ist.
Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die Gruppe der interstitiellen idiopathischen Pneumonien, zu denen die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die akute interstitielle Pneumonie, nicht-spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht- klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonien gehören, ferner granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), das Bronchiolitis obliterans- Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lungensarkoidose, das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha-1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphy- sem), zystische Fibrose (CF), entzündliche und fibrotische Erkrankungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Peritonitis, Peritonealfibrose, rheumatoide Erkrankungen, multiple Sklerose, entzündliche und fibrotische Hauterkrankungen, Sichelzellanämie sowie entzündliche und fibrotische Augenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bron- chitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades l-lll, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentry- Tachykardie, Wolff- Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkran- kungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen. lm Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyo- pathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, diabetische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitral- klappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizi- enz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokar- ditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenver- sagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialyti- sche Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittelinduzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Ver- wendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Präven- tion von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überakti- ve Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf- Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Uterusmyome, Endometriose, Dysmenorrhöe und vorzeitige Geburtswehen, verwendet werden. Weiterhin eignen sie sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Hypertrichose.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankungen, Arthrose, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkran- kungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfin- dung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Le- berfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochen- marksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vit- roretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.
Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leukämien, Liposarcomen, Karzinomen des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeichel- drüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypolipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hy- percholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastroin- testinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzhei- mer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis com- bustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosazea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthri- tis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Sti II- Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott- Syndrom und Reiter-Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie de- formans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossi- ficans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie ty- phosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesarteritis, Periar- teritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis crani- alis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg- Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi- Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.
Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von interstitiellen Lungenerkrankungen, vor allem der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), sowie von pulmonaler Hypertonie (PH), Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), entzündlichen und fibro- tischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome sol- eher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesonde- re der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO;
Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyc- lischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 , WO 03/095451 , WO 201 1/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;
Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise lloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag;
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;
Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vor- zugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Ninte- danib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib;
Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stro- melysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1 , MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 und MMP-13) sowie der Metallo- Elastase (MMP-12);
Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;
Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen;
die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851 , BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;
Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise Λ/,Λ/'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1 -yl-ureido)-dodecansäure oder 1 -Adamantan-1 -yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;
anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vor- zugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten ß-adrenergen Rezep- tor-Agonisten (ß-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen; entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der System isch oder inhalativ angewende- ten Corticosteroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxy- carbamid, Azithromycin, Pirfenidon oder Etanercept;
antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Adenosin-A2b-Rezeptor-Ant- agonisten, Sphingosin-1 -phosphat-Rezeptor 3 (S1 P3)-Antagonisten, Autotaxin-Inhibitoren, Lysophosphatidsäure-Rezeptor 1 (LPA-1 )- und Lysophosphatidsäure-Rezeptor 2 (LPA-2)-Ant- agonisten, Lysyloxidase (LOX)-lnhibitoren, Lysyloxidase-like-2-lnhibitoren, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13-Antagonisten, Ovße-Integrin-Antagonisten, TGF-ß-Antagonisten, Inhibitoren des Wnt-Signalwegs oder CCR2-Antagonisten;
antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mi- neralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika;
den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reab- sorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder
Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betame- thason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem cti -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ß-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, poly- meren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetra- pib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvasta- tin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapi- de, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5- Inhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Ap- plikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispiels- weise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
br. breit (bei NMR-Signal)
ca. circa, ungefähr
CDI Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol
d Dublett (bei NMR)
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert (bei Lösung)
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Lit. Literatur(stelle)
M molar
m Multiplett (bei NMR)
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
q (oder quart) Quartett (bei NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR)
quint Quintett (bei NMR)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)
s Singulett (bei NMR) sept Septett (bei NMR)
SFC Supercritical Fluid Chromatography
t Triplett (bei NMR)
td Triplett von Dublett (bei NMR)
tert. tertiär
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
Xantphos (9,9-Dimethyl-9/-/-xanthen-4,5-diyl)bis(diphenylphosphin)
Andere Abkürzungen haben ihre dem Fachmann an sich geläufigen Bedeutungen.
HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1 .2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50<C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC/MS):
Instrument: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1 .8 Mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 % Ameisensäure; Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1 .9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50Ό; Fluss: 0.3 ml/min; UV-De tektion: 210 nm.
Methode 4 (LC/MS):
Instrument Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1 .7 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 I Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.1 min 95% A -> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A^ 2.51 min 10% A ^ 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC/MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ 50 x 2.1 mm ; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Ace- tonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1 .7 min 5% A 3.0 min 5% A; Ofen: 50<C; Fluss: 1 ,20 ml/min; UV-D etektion: 205-305 nm.
Methode 6 (LC/MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System ; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ 50 x 1 mm ; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50<C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-4 00 nm.
Methode 7 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 [im, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % TFA, Eluent B: Acetonitril; Injektion bei 3 min; Gradient: 0.0 min 10% B 5.5 min 10% B 17.65 min 95% B 19.48 min 95% B 19.66 min 10% B 20.51 min 10% B; Fluss: 75 ml/min. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 [im, 125 x 30 mm ; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA; Fluss: 75 ml/min; Gradient: 0-5.50 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 5.50-17.65 min bis 95:5, 17.65-19.48 min 95:5, 19.48-19.66 min bis 10:90, 19.66-20.72 min 10:90.
Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 10 μm, 125 x 40 mm ; Eluent A: Wasser + 0.05% TFA, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 20% B 4.0 min 20% B ^ 30 min 95% B ^ 35 min 95% B 36 min 20% B; Fluss: 50 ml/min.
Methode 10 (präparative HPLC) :
Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 250 x 30 mm ; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradi- ent: 0.0 min 40% B 4.5 min 60% B -> 1 1 .5 min 80% B -> 12 min 100% B -> 14.75 min 40% B; Fluss: 50 ml/min.
Weitere Angaben:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Ver- dünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluo- ressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. säure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Me- thoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 1 H-NMR- Spektrums ermittelt worden sein. Verbindungen können noch Lösungsmittelreste enthalten, welche bei der Angabe der Reinheit nicht notwendigerweise berücksichtigt wurde. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich entweder um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 1 H-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) oder ACD/Spectrus Processor 2014 (File Version S20S41 , Build 72444, 21 Aug 2014) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vor- schläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte oder teilweise verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.
Die 1 H-NMR-Daten ausgewählter Beispiele werden teilweise in Form von 1 H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: δι (Intensitäti), 02 (Intensität2), ... , δ, (Intensität), ... , δη (Intensität).
Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Ver- hältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 1 H- NMR- Peaks sind ähnlich den klassischen 1 H-NMR-Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation auf- geführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 1 H-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrücken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD- Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berech- net, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen 1 H-NMR-lnterpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Data- base Number 605005, 2014, 1 . August 2014 oderFehler! Hyperlink-Referenz ungültig. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "Mi- nimumHeight" zwischen 1 % und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf Werte <1 % einzustellen.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1 A
6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000062_0001
100.0 g (Reinheit 90%, 398.16 mmol) 5-Brom-1 /-/-indol-2,3-dion und 59.4 g (442.41 mmol) 1 -Phenylpropan-1 -on wurden mit Essigsäure (1 .2 Liter) versetzt und 20 min bei 75 Ό gerührt. Danach wurden zur Reaktionsmischung konz. Salzsäure (400 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105 Ό weiter gerührt. Die Rea ktionslösung wurde dann unter Rühren in ein Gemisch aus 1 M Salzsäure (10 Liter), Wasser (9.2 Liter) und konz. Salzsäure (840 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit Eiswasser (1 Liter) versetzt, und der Niederschlag wurde mit Hilfe einer Fritte abfiltriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit Wasser (500 ml) gewaschen, danach zweimal mit einem 3:1 Gemisch aus tert.-Butylmethylether und Aceton (jeweils 150 ml) ausgerührt und erneut abfiltriert. Der Rückstand wurde noch dreimal mit tert.- Butylmethylether (jeweils 100 ml) ausgerührt, erneut abfiltriert und schließlich im Vakuum getrocknet. Es wurden 1 17.96 g (Reinheit 100%, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 342/344 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.39 (br. s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
Beispiel 2A
6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000062_0002
5-Brom-1 /-/-indol-2,3-dion (10.00 g, 44.24 mmol) wurde in Essigsäure (120 ml) vorgelegt und mit 2-Chlor-1 -phenylethanon (6.84 g, 44.24 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75 Ό gerührt. Anschließend wurde konz. S alzsäure (5 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105 Ό weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 M Salzsäure (200 ml) gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde danach in Acetonitril (50 ml) verrührt, erneut abfiltriert und wieder im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.60 g (Reinheit 82%, 29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 362/364 [M+H]+ Beispiel 3A
6-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000063_0001
Methode A:
5-Brom-1 /-/-indol-2,3-dion (1 .75 g, Reinheit 90%, 6.97 mmol) wurde in Essigsäure (15 ml) vorgelegt und mit 2-Cyclopropyl-1 -phenylethanon (1 .12 g, 6.97 mmol) [Darstellung beschrieben in WO 2009/143049-A1 , S. 182, Compound 99A] versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75 "C gerührt. Anschließend wurde konz. Salzsäu re (5 ml) hinzugegeben, und das Ge- misch wurde 2.5 h bei 1 10 "C und danach über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 1 M Salzsäure (100 ml) gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.23 g eines Rohprodukts erhalten. 200 mg dieses Rohprodukts wurden mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Daraus wurden 43 mg (1 .5% d. Th. bezogen auf 6.97 mmol Edukt, Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
Methode B:
Zu einer Lösung von 5-Brom-1 /-/-indol-2,3-dion (2.03 g, Reinheit 90%, 8.12 mmol) in Ethanol (20 ml) wurden bei RT 2-Cyclopropyl-1 -phenylethanon (1.95 g, 12.18 mmol) [Darstellung beschrieben in WO 2009/143049-A1 , S. 182, Compound 99A] und Kaliumhydroxid (2.05 g, 36.56 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 100 "C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (300 ml) versetzt und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Es wurde zweimal mit Ethylacetat (je 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus DMSO (30 ml) und Acetonitril (10 ml) suspendiert, und der verbliebene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 107 mg (Reinheit 100%, 4% d. Th.) einer ersten Charge der Titelverbindung gewonnen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt, wodurch 750 mg (Reinheit 100%, 25% d. Th.) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 368/370 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.22 (br. s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1 H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H).
Beispiel 4A
6-lod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000064_0001
Methode A:
Zu einem Gemisch von 1 -Phenylpropan-1 -on (3.5 ml, 27 mmol) in Ethanol (44 ml, 751 mmol) wurde 5-lod-1 /-/-indol-2,3-dion (5.00 g, 97% Reinheit, 17.8 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde Kaliumhydroxid (4.48 g, 79.9 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 100 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemi sch mit Wasser (300 ml) versetzt und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (75 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Filterrückstände wurden in Ethylacetat gelöst, das Ethylacetat wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit dem erhaltenen Niederschlag vereinigt. Es wurden 6.25 g (Reinheit 96%, 87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.85), 0.008 (4.06), 0.146 (0.60), 1 .069 (0.76), 1 .087 (1 .39), 1 .105 (0.76), 2.366 (1 .23), 2.385 (16.00), 2.670 (0.82), 2.710 (1 .07), 3.041 (0.66), 3.059 (0.72), 7.502 (1 .13), 7.512 (4.25), 7.515 (4.66), 7.520 (2.71 ), 7.530 (3.40), 7.543 (1 .32), 7.599 (3.40), 7.603 (3.75), 7.618 (2.05), 7.623 (2.33), 7.824 (2.80), 7.846 (3.56), 8.033 (1 .86), 8.038 (2.1 1 ), 8.055 (1.48), 8.060 (1.70), 8.126 (3.40), 8.131 (3.09).
Methode B:
5-lod-1 /-/-indol-2,3-dion (20.0 g, 73.25 mmol) wurde in Essigsäure (200 ml) vorgelegt und mit 1 -Phenylpropan-1 -on (9.83 g, 73.25 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75 Ό gerührt. Danach wurde konz. Salzsäure (66 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105 Ό weiter gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung vorsichtig unter Rühren in Wasser eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser und zweimal mit wenig ferf.-Butylmethylether gewaschen. Nach Trocknen über Nacht im Vakuum wurden 1 1 .10 g (32% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.78 min, m/z = 390 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.36 (br. s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
Beispiel 5A
3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000065_0001
5-lod-1 /-/-indol-2,3-dion (10.00 g, 36.63 mmol) wurde in Essigsäure (100 ml) vorgelegt und mit
2- Chlor-1 -phenylethanon (5.66 g, 36.63 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75 Ό gerührt. Anschließend wurde konz. Salzsäu re (5 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105 Ό weiter gerührt. N ach Abkühlen auf RT wurde das Reakti- onsgemisch auf 1 M Salzsäure (200 ml) gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde danach in Acetonitril (50 ml) verrührt, erneut abfiltriert und wieder im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.45 g (Reinheit 54%, 16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, in der die de-chlorierte Verbindung als Nebenprodukt enthalten war (m/z = 376 [M+H]+).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.94 min, m/z = 410 [M+H]+ Beispiel 6A
3- Cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000065_0002
Zu einem Gemisch von 2-Cyclopropyl-1 -phenylethanon (5.17 g, 90% Reinheit, 29.2 mmol) [Darstellung beschrieben in WO 2009/143049-A1 , S. 182, Compound 99A] in Ethanol (48 ml) bei RT wurde 5-lod-1 /-/-indol-2,3-dion (5.47 g, 97% Reinheit, 19.4 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde Kaliumhydroxid (4.91 g, 87.5 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei 100 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (300 ml) versetzt und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde eine erste Fraktion der Titelverbinung erhalten (1 .06 g, 100% Reinheit, 13% d. Th., siehe Analytik). Filterrückstände wurden in Ethylacetat gelöst, mit der wässrigen Phase vereinigt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wur- de so eine zweite Fraktion der Titelverbindung erhalten (2.88 g, 97% Reinheit, 35% d. Th.).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.72), 0.008 (2.37), 0.265 (2.19), 0.277 (7.13), 0.280 (8.19), 0.291 (8.74), 0.295 (7.08), 0.306 (2.42), 0.683 (2.29), 0.695 (6.59), 0.699 (6.20), 0.705 (3.49), 0.71 1 (3.58), 0.716 (6.54), 0.720 (6.29), 0.732 (2.04), 1 .743 (1 .15), 1.751 (1 .29), 1 .760 (3.39), 1 .769 (1 .27), 1 .776 (1.18), 2.283 (0.90), 2.297 (1.94), 2.304 (2.08), 2.31 1 (1 .47), 2.319 (3.78), 2.326 (1 .68), 2.333 (2.19), 2.340 (1 .88), 2.355 (0.81 ), 2.367 (0.73), 2.71 1 (0.72), 3.585 (1 .1 1 ), 3.591 (0.77), 3.595 (1.09), 3.601 (2.69), 3.607 (1.04), 3.612 (0.77), 3.618 (1 .09), 7.475 (1 .79), 7.480 (3.62), 7.487 (16.00), 7.491 (15.07), 7.498 (6.07), 7.506 (9.78), 7.514 (2.56), 7.518 (2.88), 7.524 (1 .15), 7.528 (1 .45), 7.709 (1 .04), 7.717 (8.28), 7.721 (10.09), 7.730 (4.66), 7.735 (6.59), 7.741 (7.76), 7.827 (9.32), 7.849 (1 1 .43), 8.038 (6.22), 8.043 (6.70), 8.060 (5.12), 8.065 (5.61 ), 8.166 (10.14), 8.170 (9.51 ), 14.208 (1 .54).
Beispiel 7A
6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonylchlorid
Figure imgf000066_0001
Eine Suspension aus 6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (10.0 g, 29.2 mmol, Beispiel 1 A) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit einigen Tropfen DMF versetzt. Anschließend wurde Oxalyichlorid (5.1 ml, 58 mmol) langsam hinzugetropft. Es wurde bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt und das Gemisch dann eingeengt und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde direkt (ohne weitere Aufarbeitung) für Folgechemie eingesetzt. Beispiel 8A
6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000067_0001
Die Verbindung aus 6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonylchlorid (10.5 g, 29.0 mmol, Beispiel 7A) wurde mit 35%-iger Ammoniak-Lösung (100 ml) versetzt und die erhaltene Suspension wurde 30 min bei RT gerührt und dann über Nacht bei RT stehen gelassen. Der erhal- tene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Dichlormethan-Methanol- Gemisch aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (400 g Kieselgel, Büchi, Dichlor- methan/Methanol 100:3) vorgereinigt. Durch Umkristallisation des vorgereinigten Produktes aus Methanol wurde eine erste Fraktion der Titelverbindung (6.19 g, 97% Reinheit, 61 % d. Th.) erhalten. Die erhaltene Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, einmal mit Dichlormethan und einmal mit Pentan gewaschen und getrocknet. Es wurde so eine zweite Fraktion der Titelverbindung (1.72 g, 93% Reinheit, 16% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .93 min; MS (ESIpos): m/z = 341/343 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51 ), 0.008 (0.49), 2.374 (16.00), 7.504 (0.97), 7.514 (1 .52), 7.519 (4.36), 7.524 (2.59), 7.538 (3.59), 7.549 (0.71 ), 7.553 (1.35), 7.560 (0.94), 7.570 (0.70), 7.576 (3.72), 7.580 (3.59), 7.591 (0.94), 7.595 (1 .87), 7.600 (1.53), 7.875 (1 .17), 7.880 (1 .40), 7.897 (1 .71 ), 7.902 (2.30), 7.927 (3.35), 7.932 (2.58), 7.975 (3.61 ), 7.997 (2.33), 8.1 19 (1.63), 8.287 (1.64).
Beispiel 9A
(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon
Figure imgf000067_0002
6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (100.0 g, 292.23 mmol, Beispiel 1 A) wurde in DMF (1 .5 Liter) suspendiert und bei RT mit CDI (95.0 g, 584.45 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 4 h bei 60 Ό und dann üb er Nacht bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde Eiswasser (1 .5 Liter) langsam zugegeben und die Mischung dann für drei Tage in den Kühlschrank gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde über eine Fritte abfiltriert, dreimal mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 103.41 g (Reinheit 94%, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .16 min; MS (ESIpos): m/z = 392/394 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.6-8.0 (br. m, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.0-7.5 (br. m, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.22 (br. s, 1 H), 2.25 (s, 3H).
Beispiel 10A
(6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon
Figure imgf000068_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (500 mg, Reinheit 82%, 1 .13 mmol, Beispiel 2A) in DMF (5 ml) wurde CDI (202 mg, 1 .24 mmol) bei RT gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60 "C gerührt. Anschließe nd wurde erneut CDI (202 mg, 1 .24 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 4 h bei 60Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit wässriger Zitronensäure-Lösung (50 ml) versetzt. Der ent- standene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 553 mg (Reinheit 80%, 95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .14 min; MS (ESIpos): m/z = 412/414 [M+H]+ Beispiel 11 A
(6-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon
Figure imgf000068_0002
Zu einer Lösung aus 6-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (2.55 g, 6.92 mmol, Beispiel 3A) in DMF (31 ml) wurde CDI (1 .24 g, 7.62 mmol) bei RT gegeben, und das Gemisch wurde 20.5 h bei 60 Ό gerührt. Anschließen d wurde erneut CDI (620 mg, 3.81 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 5.5 h bei 60Ό gerührt. Anschließend wurde erneut CDI (620 mg, 3.81 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 2 h bei 6CC gerührt und dann vier Tage bei RT stehen g elassen. Anschließend wurde das Reak- tionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Ethylacetat (jeweils 400 ml) gegeben, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (300 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat erst 9:1 , dann 3:1 ) ge- reinigt. Es wurden 1 .64 g (Reinheit 100%, 57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .17 min; MS (ESIpos): m/z = 418/420 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.068 (0.82), -0.054 (1 .96), -0.043 (2.77), -0.030 (2.83), -0.019 (2.29), 0.352 (0.82), 0.366 (2.13), 0.377 (2.98), 0.390 (2.77), 0.401 (2.10), 0.415 (1 .08), 0.437 (0.89), 0.459 (2.37), 0.470 (2.63), 0.482 (2.26), 0.492 (1 .71 ), 0.506 (0.92), 0.549 (1 .10), 0.571 (2.32), 0.582 (2.57), 0.595 (2.03), 0.617 (0.64), 1 .148 (0.42), 1 .397 (0.90), 2.045 (0.92), 2.060 (2.06), 2.067 (2.20), 2.081 (3.71 ), 2.096 (2.03), 2.102 (1 .94), 2.1 17 (0.81 ), 3.286 (2.88), 5.754 (0.43), 7.219 (4.21 ), 7.477 (0.64), 7.494 (3.75), 7.502 (15.81 ), 7.505 (16.00), 7.520 (10.66), 7.529 (2.65), 7.533 (2.89), 7.542 (1 .62), 7.790 (8.93), 7.794 (10.80), 7.808 (8.03), 7.814 (8.85), 7.850 (7.65), 7.855 (8.24), 7.965 (4.77), 7.970 (4.36), 7.988 (6.74), 7.993 (6.43), 8.085 (12.01 ), 8.107 (8.41 ), 8.402 (0.63).
Beispiel 12A
1 /-/-lmidazol-1 -yl(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)methanon
Figure imgf000069_0001
Methode A:
Zu einer Lösung aus 6-lod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (1 .20 g, 95% Reinheit, 2.93 mmol, Beispiel 4A) in DMF (12 ml) wurde bei RT CDI (951 mg, 5.86 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60 "C gerührt. N ach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Ethylacetat (jeweils 100 ml) gegeben, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 1 .35 g (Reinheit 87%, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .16 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
Methode B:
Die Verbindung aus 6-lod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (600 mg, Reinheit 80%, 1 .23 mmol, Beispiel 4A) wurde in DMF (5.5 ml) gelöst und bei RT mit CDI (400 mg, 2.47 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60 Ό gerührt und anschließend nach Abkühlen auf RT mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (80 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohe- xan/Ethylacetat 5:1 , Biotage). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 568 mg (Reinheit 94%, 98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .13 min, m/z = 440 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.50-6.00 (br. m, 2H), 8.10 (dd, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.22 (br. s, 1 H), 2.24 (s, 3H).
Beispiel 13A
(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon
Figure imgf000070_0001
Zu einer Lösung aus 3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (700 mg, Reinheit 54%, 0.92 mmol, Beispiel 5A) in DMF (6 ml) wurde bei RT CDI (165 mg, 1.02 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60 "C gerührt. Anschl ießend wurde erneut CDI (165 mg, 1.02 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 4 h bei 60 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch unter Rühren in Wasser (50 ml) eingetragen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 699 mg (noch lösungsmittelhaltig, Reinheit 81 % laut LC/MS, (">100%" d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .17 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
Beispiel 14A
(3-Cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung aus 3-Cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (3.90 g, 9.39 mmol, Beispiel 6A) in DMF (60 ml) wurde bei RT CDI (1 .68 g, 10.3 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60 Ό gerührt. Anschließend w urde erneut CDI (1.68 g, 10.3 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 2 h bei 60 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch unter Rühren in eine 10%-ige Zitronensäure-Lösung (100 ml) einge- tragen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.68 g (91 % Reinheit, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .20 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ Beispiel 15A
6-Brom-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000071_0002
Zu einem Gemisch aus (6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (2.50 g, 6.37 mmol, Beispiel 9A) in DMF (24 ml) wurde bei RT 4-Amino-3-fluorbenzonitril (91 1 mg, 6.69 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde unter Rühren eine 1 M Lösung von Kalium-tert-butylat in THF (13 ml, 13.00 mmol) langsam hinzugetropft und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Dann wurde das Gemisch in eine 10%-ige Zitronensäure-Lösung (300 ml) gegeben und der vorhandene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.95 g (93% Reinheit, 94% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 460/462 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .665 (0.79), 2.408 (1 .57), 2.418 (16.00), 7.522 (1 .31 ), 7.533 (1 .98), 7.539 (4.66), 7.558 (4.06), 7.573 (1 .35), 7.580 (1.02), 7.616 (3.98), 7.619 (4.17), 7.635 (2.60), 7.639 (2.17), 7.803 (1.74), 7.823 (1 .89), 7.920 (1.33), 7.926 (1 .54), 7.943 (1 .93), 7.948 (2.37), 7.984 (3.99), 7.989 (3.42), 8.000 (1 .82), 8.004 (1.77), 8.026 (1 .98), 8.032 (5.36), 8.054 (2.67), 8.336 (1.58), 8.356 (2.66), 8.376 (1 .48), 1 1 .193 (3.39).
Beispiel 16A
6-Brom-3-chlor-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000072_0001
Zu einem Gemisch aus (6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (553 mg, 80% Reinheit, 1.07 mmol, Beispiel 10A) in DMF (5.5 ml) wurde bei RT 4-Amino-3- fluorbenzonitril (153 mg, 1.13 mmol) hinzugegeben. Dann wurde langsam unter Rühren eine 1 M Lösung von Kalium-tert-butylat in THF (2.1 ml, 2.10 mmol) hinzugetropft und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (je- weils 100 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (einmal 100 ml und einmal 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Biotage, Ethylacetat/Cyclohexan 85:15) gereinigt. Es wurden 270 mg (99% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .28 min; MS (ESIpos): m/z = 480/482 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.26), 0.008 (3.81 ), 2.366 (0.90), 2.670 (0.61 ) 2.710 (0.98), 5.754 (0.95), 7.556 (1.82), 7.562 (11.56), 7.567 (12.01 ), 7.575 (7.75), 7.580 (7.51 ) 7.590 (2.35), 7.744 (6.19), 7.749 (7.14), 7.757 (5.63), 7.760 (4.47), 7.768 (4.95), 7.805 (2.94) 7.809 (3.07), 7.826 (3.15), 7.830 (3.33), 8.000 (3.62), 8.004 (3.49), 8.026 (4.18), 8.029 (4.79) 8.031 (4.52), 8.034 (4.68), 8.050 (2.49), 8.055 (16.00), 8.060 (5.90), 8.097 (1 .22), 8.102 (6.98) 8.105 (6.1 1 ), 8.124 (3.52), 8.126 (3.76), 8.438 (3.36), 8.458 (5.40), 8.479 (3.15), 11 .343 (6.61 ).
Beispiel 17A
6-Brom-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000073_0001
Zu einem Gemisch aus (6-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (502 mg, 1 .20 mmol, Beispiel 11 A) in DMF (5.0 ml) wurde bei RT 4-Amino-3-fluorbenzonitril (172 mg, 1.26 mmol) hinzugegeben. Dann wurde langsam unter Rühren eine 1 M Lösung von Kali- um-tert-butylat in THF (2.4 ml, 2.40 mmol) hinzugetropft und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben und zweimal mit Ethyl- acetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Biotage, Ethylacetat/Cyclohexan 85:15) gereinigt. Es wurden 450 mg (100% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .29 min; MS (ESIpos): m/z = 486/488 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.303 (3.20), 0.313 (3.14), 0.658 (3.13), 0.675 (3.09), 1 .162 (4.36), 1 .176 (8.73), 1 .191 (4.36), 1.396 (1 .48), 1 .990 (16.00), 2.359 (1 .30), 2.365 (1 .43), 2.376 (2.27), 2.388 (1 .23), 2.393 (1.15), 4.010 (1 .27), 4.024 (3.72), 4.039 (3.66), 4.053 (1 .19), 7.485 (1 .00), 7.499 (3.24), 7.505 (1.66), 7.510 (2.94), 7.513 (4.73), 7.516 (3.66), 7.521 (6.38), 7.524 (3.31 ), 7.532 (3.76), 7.535 (7.23), 7.540 (1 .84), 7.545 (1.44), 7.549 (2.40), 7.553 (1 .70), 7.743 (1 .32), 7.748 (6.17), 7.750 (7.37), 7.754 (3.72), 7.759 (2.49), 7.764 (6.21 ), 7.767 (4.93), 7.812 (2.87), 7.815 (2.86), 7.829 (2.96), 7.832 (3.00), 7.928 (3.32), 7.933 (3.28), 7.946 (4.16), 7.951 (4.57), 8.010 (3.46), 8.014 (3.35), 8.031 (4.29), 8.035 (10.69), 8.047 (7.39), 8.052 (10.50), 8.366 (2.79), 8.383 (4.47), 8.399 (2.53), 11 .146 (5.92).
Beispiel 18A
6-Brom-N-[4-cyan-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxam
Figure imgf000074_0001
Zu einem Gemisch von Natriumhydrid (26 mg, 60% in Mineralöl, 645 μιηοΙ) in DMF (2 ml) unter Argon wurde 6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid (200 mg, 586 μιηοΙ, Beispiel 8A) hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurde 4-Fluor-3- (methylsulfonyl)benzonitril (1 17 mg, 586 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei 80 Ό gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mitte ls präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Die vereinigten Produkfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Dich- lormethan aufgenommen, erneut eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 132 mg (100% Reinheit, 43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .20 min; MS (ESIpos): m/z = 520/522 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.85 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 3.45 (s, 3H, verdeckt), 2.47 (s, 3H).
Beispiel 19A
N-(4-Cyan-2-fluorphenyl)-6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000075_0001
Zu einem Gemisch aus 1 /-/-lmidazol-1 -yl(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)methanon (1 .35 g, 87% Reinheit, 2.66 mmol, Beispiel 12A) in DMF (10.0 ml) wurde bei RT 4-Amino-3-fluorbenzo- nitril (380 mg, 2.79 mmol) hinzugegeben. Dann wurde langsam unter Rühren eine 1 M Lösung von Kalium-tert-butylat in THF (5.3 ml, 5.3 mmol) hinzugetropft und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden das Gemisch in Wasser (200 ml) gegeben und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Wegen schlechter Phasentrennung wurde einmal durch Kieselgur filtriert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (8 ml) verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Dichlormethan (1 ml) gewaschen. Es wurde eine erste Fraktion der Titelverbindung (175 mg, 99% Reinheit, 13% d. Th., siehe Analytik) erhalten. Die erhaltene Mutterlauge wurde eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) gereinigt. Es wurde so eine zweite Fraktion der Titelverbindung (605 mg, 98% Reinheit, 44% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .24 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.407 (16.00), 3.287 (0.82), 7.516 (1.26), 7.528 (1 .79), 7.533 (4.70), 7.553 (4.14), 7.568 (1.35), 7.574 (1 .01 ), 7.609 (3.74), 7.613 (4.14), 7.628 (2.53), 7.633 (2.24), 7.804 (1 .61 ), 7.825 (1.77), 7.856 (2.98), 7.878 (3.70), 8.005 (1 .57), 8.009 (1 .58), 8.031 (1 .60), 8.036 (1 .62), 8.049 (1.97), 8.054 (2.1 1 ), 8.071 (1.59), 8.076 (1 .78), 8.166 (3.39), 8.171 (3.30), 8.31 1 (1.48), 8.332 (2.54), 8.352 (1 .43), 1 1 .181 (3.58).
Beispiel 20A
3-Chlor-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-6-iod-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000076_0001
Zu einem Gemisch aus (3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (690 mg, 81 % Reinheit, 1 .22 mmol, Beispiel 13A) in DMF (5.0 ml) wurde bei RT 4-Amino-3-fluor- benzonitril (174 mg, 1.28 mmol) hinzugegeben. Dann wurde langsam unter Rühren eine 1 M Lö- sung von Kalium-tert-butylat in THF (2.4 ml, 2.4 mmol) hinzugetropft und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben und dreimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Wegen schlechter Phasentrennung wurde einmal durch Kieselgur filtriert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) gereinigt. Es wurden 285 mg (86% Reinheit, 38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .30 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.92), 0.008 (4.25), 2.366 (0.79), 2.669 (0.62), 2.710 (0.82), 3.287 (5.06), 7.551 (2.62), 7.557 (15.58), 7.562 (16.00), 7.570 (10.60), 7.574 (10.77), 7.584 (3.57), 7.599 (1 .60), 7.739 (8.27), 7.744 (9.56), 7.752 (7.56), 7.755 (6.07), 7.763 (6.55), 7.805 (4.41 ), 7.809 (4.61 ), 7.830 (4.92), 7.922 (8.91 ), 7.944 (1 1 .14), 7.965 (1.32), 8.005 (5.06), 8.010 (5.23), 8.032 (5.09), 8.037 (5.12), 8.1 1 1 (0.76), 8.1 16 (0.76), 8.138 (0.65), 8.158 (6.36), 8.163 (7.14), 8.180 (4.84), 8.185 (6.30), 8.215 (1 1 .22), 8.219 (9.67), 8.346 (1.04), 8.362 (0.96), 8.416 (4.39), 8.436 (7.00), 8.446 (2.22), 8.457 (4.08), 8.565 (1 .01 ), 8.569 (1 .07), 1 1 .077 (0.87), 1 1 .336 (8.52).
Beispiel 21 A
N-(4-Cyan-2-fluorphenyl)-3-cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000077_0001
Zu einem Gemisch aus (3-Cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (616 mg, 91 % Reinheit, 1.20 mmol, Beispiel 14A) in DMF (5.0 ml) wurde bei RT 4-Amino-3- fluorbenzonitril (172 mg, 1.26 mmol) hinzugegeben. Dann wurde langsam unter Rühren eine 1 M Lösung von Kalium-tert-butylat in THF (2.4 ml, 2.4 mmol) hinzugetropft und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Wegen schlechter Phasentrennung wurde einmal durch Kieselgur filtriert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufge- nommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) gereinigt. Es wurden 303 mg (100% Reinheit, 47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .31 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.297 (2.58), 0.307 (2.54), 0.654 (2.56), 0.671 (2.53), 2.350 (1 .10), 2.356 (1.18), 2.367 (1 .98), 2.379 (1 .05), 2.385 (0.99), 5.755 (16.00), 7.480 (0.86), 7.495 (2.88), 7.500 (1 .34), 7.505 (2.49), 7.508 (4.14), 7.512 (3.04), 7.516 (5.66), 7.519 (2.63), 7.527 (2.80), 7.531 (6.39), 7.541 (1.15), 7.544 (2.07), 7.548 (1.48), 7.744 (5.47), 7.747 (6.53), 7.750 (3.07), 7.756 (2.00), 7.760 (5.52), 7.763 (4.23), 7.814 (2.55), 7.817 (2.46), 7.831 (2.65), 7.834 (2.60), 7.862 (5.60), 7.880 (6.47), 8.014 (3.02), 8.018 (2.86), 8.036 (2.98), 8.039 (2.80), 8.056 (3.97), 8.060 (3.86), 8.074 (3.17), 8.078 (3.21 ), 8.241 (6.37), 8.245 (5.93), 8.352 (2.57), 8.368 (4.06), 8.385 (2.33), 1 1 .133 (5.39). Beispiel 22A
6-Brom-N-[2-fluor-4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinoN
carboxamid
Figure imgf000078_0001
Ein Gemisch aus Hydroxylammoniumchlorid (540 mg, 7.77 mmol) und Natriumhydrogencar- bonat (751 mg, 8.94 mmol) in DMSO (10 ml) wurde 30 min bei 40 <C gerührt. Anschließend wurde 6-Brom-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid (358 mg, 777 μιηοΙ, Beispiel 15A) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 100 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) versetzt. Der gebildete Nieder- schlag wurde abfiltriert und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Danach wurde der Niederschlag in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 365 mg (96% Reinheit, 91 % d. Th., lösungsmittelhaltig) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 493/495 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.96), 1 .157 (3.29), 1 .175 (6.48), 1 .193 (3.24), 1 .665 (0.85), 1 .988 (12.66), 2.445 (16.00), 3.291 (1 .58), 4.002 (1 .10), 4.021 (3.11 ), 4.038 (3.05), 4.056 (0.98), 5.926 (4.12), 7.523 (1 .56), 7.535 (2.13), 7.540 (4.46), 7.560 (4.29), 7.576 (1 .50), 7.582 (1 .16), 7.606 (2.04), 7.61 1 (3.77), 7.619 (5.36), 7.623 (4.86), 7.637 (7.07), 7.890 (1 .65), 7.910 (2.83), 7.921 (1 .74), 7.927 (2.1 1 ), 7.943 (2.18), 7.949 (2.44), 8.000 (4.10), 8.006 (3.47), 8.030 (4.26), 8.053 (2.81 ), 9.794 (8.25), 10.835 (3.98). Beispiel 23A
Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat
Figure imgf000079_0001
(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)(1 /-/-imidazol-1 -yl)methanon (1 .00 g, 2.55 mmol, Bei- spiel 9A) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Methyl-4-amino-3-fluorbenzoat (474 mg, 2.80 mmol) und Kalium-tert-butylat (429 mg, 3.82 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt und dann in ein Gemisch aus Eiswasser (50 ml), gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) eingerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: 5% Ethylacetat / 95% Cyclohexan -> 15% Ethylacetat / 85% Cyclohexan -> 45% Ethylacetat / 55% Cyclohexan, Biotage). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in tert.-Butylmethylether (10 ml) verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit tert.- Butylmethylether (5 ml) gewaschen und anschließend drei Tage in Ethylacetat (4 ml) verrührt. Der Feststoff wurde danach wieder abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 810 mg (Reinheit 99%, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .27 min; MS (ESIpos): m/z = 493/495 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 1.10 (s, 1 H), 8.27 (t, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Beispiel 24A
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoesäure
Figure imgf000080_0001
Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoat (100 mg, 0.20 mmol, Beispiel 23A) wurde in THF (2.5 ml) und Methanol (0.5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 1 M Natronlauge (0.61 ml, 0.61 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h un- ter Rückfluss gerührt. Das Volumen der Lösung wurde dann am Rotationsverdampfer reduziert, und die aufkonzentrierte Lösung wurde mit 1 M Salzsäure (0.6 ml) auf pH 3 eingestellt. Es wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 94 mg (Reinheit 100%, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .08 min; MS (ESIpos): m/z = 479/481 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.27 (br. s, 1 H), 1 1.04 (s, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.44 (s, 3H).
Beispiel 25A
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoylchlorid
Figure imgf000080_0002
Zu einer Suspension aus 4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluor- benzoesäure (250 mg, 0.52 mmol, Beispiel 24A) in Dichlormethan (2.5 ml) wurden nacheinander ein Tropfen DMF und langsam Oxalylchlorid (1 10 mg, 0.87 mmol) gegeben. Nach Verdünnen mit weiterem Dichlormethan (2.5 ml) und 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch einge- engt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde in einer Reinheit von 94% laut LC/MS erhalten (die analytische Probe wurde mit Methanol gequencht).
LC-MS (Methode 5): Rt = 1 .55 min; MS (ESIpos): m/z = 493/495 [M-CI+OCH3+H]+ Beispiel 26A
6-Brom-/V-[2-fluor-4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000081_0001
Ein Gemisch aus 4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoyl- chlorid (500 mg, 1 .00 mmol, Beispiel 25A) in THF (10 ml) wurde bei 0 Ό mit 80%-iger wässri- ger Hydrazinhydrat-Lösung (2.0 ml, 40 mmol) versetzt und nach Erwärmen auf RT über Nacht bei RT gerührt. Es wurde weitere 24 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in Ethylacetat (100 ml) gegeben und mit 1 M Natronlauge (80 ml) und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (80 ml) gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 422 mg (Reinheit 96%, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .64 min; MS (ESIpos): m/z = 493/495 [M+H]+ Beispiel 27 A
6-Brom-/V-(2-fluor-4-formylphenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000082_0001
Eine Lösung aus 6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid (150 mg, 440 μιηοΙ, Beispiel 8A) in Dioxan (5 ml) unter Argon wurde bei RT nacheinander mit 4-Brom-3-fluor- benzaldehyd (107 mg, 528 μιηοΙ), Cäsiumcarbonat (201 mg, 615 μιηοΙ), Xantphos (38 mg, 66 μιηοΙ) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (20 mg, 22 μιηοΙ) versetzt, und das Gemisch wurde anschließend 24 h bei 1 10 Ό gerührt. Nach Ab kühlen auf RT wurde das Gemisch einmal durch eine Fritte filtriert, Filterrückstande wurde mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) vorgereinigt. Die vereinigten produkthalti- gen Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, filtriert und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Cyclohexan / Ethylacetat 97:3 -> 8:2) erneut gereinigt. Es wurden 89 mg (Reinheit 80%, 44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 463/465 [M+H]+ Beispiel 28A
Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 - carboxylat
Figure imgf000082_0002
Zu einer Lösung aus 6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (Beispiel 1 A, 200 mg, 0.58 mmol) in DMF (3 ml) wurden bei RT nacheinander Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1 - carboxylat (214 mg, 1 .17 mmol), HATU (333 mg, 0.88 mmol) und DIPEA (0.20 ml, 1 .17 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60 Ό ü ber Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Es wurden 269 mg (Reinheit 99%, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .20 min; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.48 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.65-7.42 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1 .95 (m, 6H), 1.94-1.76 (m, 6H). Beispiel 29A
Methyl-4-{[(3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat
Figure imgf000083_0001
Methode A:
Zu einer Lösung aus 3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (914 mg, 54% Reinheit, 1 .20 mmol, Beispiel 5A) in DMF (6 ml) wurden bei RT nacheinander Methyl-4-aminobicyclo- [2.2.2]octan-1 -carboxylat-Hydrochlorid (265 mg, 1 .20 mmol), HATU (687 mg, 1 .81 mmol) und DIPEA (630 μΙ, 3.6 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 3 h bei 60 Ό gerührt. Anschließend wurde erneut DIPEA (630 μΙ, 3.6 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 60 Ό gerührt. Nach A bkühlen auf RT wurde das Gemisch in 10%-ige Zitronensäure (50 ml) gegeben und zweimal mit Ethylacetat (jeweils 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Bei Anlösen des Rückstands mit Ethylacetat bildete sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der betreffende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (Kie- selgel, 100 g, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) gereinigt. Es wurden 309 mg (Reinheit 60%, 27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Methode B:
Zu einer Lösung aus 3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure (500 mg, 54% Reinheit, 0.66 mmol, Beispiel 5A) in DMF (4 ml) wurden bei RT HATU (376 mg, 0.99 mmol) und DIPEA (256 mg, 1 .98 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschlie- ßend wurde Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat-Hydrochlorid (145 mg (0.66 mmol), gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch zweimal mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 74 mg (Reinheit 98%, 19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ [ppm]: 8.60 (s, 1 H), 8.1 1 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.07-1 .99 (m, 6H), 1.91 -1 .83 (m, 6H).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .33 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+ Beispiel 30A
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonsäure
Figure imgf000084_0001
Methode A:
Zu einer Lösung aus Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bi- cyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat (260 mg, 0.51 mmol, Beispiel 28A) in THF/Methanol (5:1 , 7.7 ml) wurde bei RT 1 M Natronlauge (2.6 ml, 2.6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Auf- arbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. Es wurden 134 mg (Reinheit 100%, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .03 min; MS (ESIpos): m/z = 493/495 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.33 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.00-1 .91 (m, 6H), 1.79-1.70 (m, 6H).
Methode B: Zu einer Lösung aus Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bi- cyclo[2.2.2]octan-1 -carboxylat (15.23 g, 30.01 mmol, Beispiel 28A) in THF (444 ml) und Methanol (88 ml) wurde bei RT 1 M Natronlauge (150 ml, 150 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 2.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (200 ml) versetzt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, wobei ein Feststoff ausfiel. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert (ohne dass der Feststoff zuvor abgetrennt wurde) und die vereinigten organischen Phasen wurden dann zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Wasser (200 ml) suspendiert und 2 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Feststoff abfiltriert, danach erneut in Wasser (200 ml) suspendiert und die Mischung weitere 1 h bei 120 Ό gerührt. Der entstandene Fes tstoff wurde anschließend direkt aus der nicht abgekühlten Reaktionslösung abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 13.48 g (Reinheit 99%, 90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31 A
4-{[(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonsäure
Figure imgf000085_0001
Methode A:
Zu einer Lösung aus Methyl-4-{[(3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo- [2.2.2]octan-1 -carboxylat (309 mg, Reinheit 60%, 323 Mmol, Beispiel 29A) in einem Gemisch aus THF (16 ml) und Methanol (3.3 ml) wurde bei RT 1 M Natronlauge (3.2 ml, 3.2 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde 22 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt (20 ml) und das Gemisch mit 1 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (2 ml) gewaschen und getrocknet. Es wurden 290 mg (Reinheit 60%, 96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .12 min; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+ Methode B:
Zu einer Lösung aus Methyl-4-{[(3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo- [2.2.2]octan-1 -carboxylat (70 mg, Reinheit 98%, 0.12 mmol, Beispiel 29A) in einem Gemisch aus THF (4 ml) und Methanol (0.7 ml) wurde 1 M Natronlauge (0.73 ml, 0.73 mmol) hinzuge- geben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von TFA (0.07 ml, 0.85 mmol) auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 50 mg (Reinheit 96%, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.13 (br. s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.1 1 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 6H), 1 .89-1 .79 (m, 6H).
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .12 min; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
Beispiel 32A
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 - carbonylchlorid
Figure imgf000086_0001
Zu einer Suspension aus 4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo- [2.2.2]octan-1 -carbonsäure (395 mg, 0.80 mmol, Beispiel 30A) in Dichlormethan (10 ml) wurden bei RT ein Tropfen DMF und dann langsam Oxalyichlorid (0.14 ml, 1 .60 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde dann 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde dann wieder im Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wurde mehrfach wiederholt. Der Rückstand wurde anschließend im Vakuum getrocknet. Es wurden 410 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche direkt (ohne Analytik) für Folgechemie verwendet wurde.
Beispiel 33A
4-{[(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonylchlorid
Figure imgf000087_0001
Zu einer Suspension aus 4-{[(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo- [2.2.2]octan-1 -carbonsäure (290 mg, Reinheit 60%, 310 μιηοΙ, Beispiel 31 A) in Dichlormethan (5 ml) wurden bei RT ein Tropfen DMF und dann langsam Oxalylchlorid (90 μΙ, 1 .0 mmol) hinzuge- geben und das Gemisch wurde dann 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde dann wieder im Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wurde mehrfach wiederholt. Der Rückstand wurde anschließend im Vakuum getrocknet. Es wurden 300 mg (ca. 100% d. Th., Annahme: Reinheit 60%) der Titelverbindung erhalten, welche direkt (ohne Analytik) für Folgechemie verwendet wurde.
Beispiel 34A
6-Brom-/V-(4-carbamoylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000087_0002
Zu einer Lösung aus 4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicycle[2.2.2]- octan-1 -carbonylchlorid (300 mg, 0.59 mmol, Beispiel 32A) in THF (6 ml) wurde langsam 33%-ige wässrige Ammoniaklösung (4.5 ml, 38.1 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser (50 ml) hinzugegeben. Der entstandene Feststoff wurde anschließend abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Va- kuum getrocknet. Es wurden 205 mg (Reinheit 100%, 71 % d. Th., siehe Analytik) der Titelverbindung erhalten.
In einem analog durchgeführten Experiment wurden aus 5.26 g (10.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A und 79 ml (668 mmol) 33%-iger wässriger Ammoniaklösung 4.86 g (Reinheit 98%, 95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 492/494 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.43 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.91 -7.79 (m, 2H), 7.61 -7.44 (m, 5H), 6.97 (br. s, 1 H), 6.75 (br. s, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1 .93 (m, 6H), 1 .89-1 .72 (m, 6H).
Beispiel 35A
N-(4-Carbamoylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000088_0001
Zu einer Lösung aus 4-{[(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]- octan-1 -carbonylchlorid (299 mg, 517 μιηοΙ, Reinheit: Annahme: 60%, Beispiel 33A) in THF (5 ml) wurde langsam 33%-ige wässrige Ammoniaklösung (3.0 ml, 25.4 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser (50 ml) hinzugegeben. Der entstandene Feststoff wurde anschließend abfiltriert, viermal mit Wasser (jeweils 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 286 mg (Reinheit 59%, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .02 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+ Beispiel 36A
6-Brom-/V-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000089_0001
Zu einer Suspension aus 6-Brom-/V-(4-carbamoylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchi- nolin-4-carboxamid (500 mg, 1.02 mmol, Beispiel 34A) in Dichlormethan (20 ml) unter Argon wurde Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagenz, 968 mg, 4.06 mmol) bei RT hinzugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan und 1 M Salzsäure (jeweils 50 ml) versetzt, geschüttelt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulen- Chromatographie (50 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Es wurden 314 mg (Reinheit 67%, 43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.73 min; MS (ESIpos): m/z = 474/476 [M+H]+ Beispiel 37A
3-Chlor-/V-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-6-iod-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000089_0002
Zu einer Suspension aus /V-(4-Carbamoylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin- 4-carboxamid (286 mg, 51 1 μιηοΙ, Reinheit 59%, Beispiel 35A) in Dichlormethan (10 ml) unter Argon wurde Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid (183 mg, 766 μιηοΙ, Bur- gess-Reagenz) bei RT hinzugegeben und das Gemisch wurde 31 h bei RT gerührt. Anschlie- ßend wurde erneut Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid (61 mg, 255 μιηοΙ, Burgess-Reagenz) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 1 .5 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan und 1 M Salzsäure (jeweils 40 ml) versetzt, geschüttelt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natri- umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 258 mg (Reinheit 56%, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .23 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+ Beispiel 38A
6-Brom-/V-[4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid
Figure imgf000090_0001
Ein Gemisch aus Hydroxylammoniumchlorid (2.78 g, 40.0 mmol) und Natriumhydrogencarbo- nat (3.86 g, 46.0 mmol) in DMSO (50 ml) wurde 30 min bei 40 Ό gerührt. Anschließend wurde 6-Brom-N-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid (2.30 g, 82% Reinheit, 4.00 mmol, Beispiel 36A) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 100 "C, gefolgt von einer Nacht bei RT, gerührt. An schließend wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und dreimal mit Wasser (10 ml) gewaschen. Danach wurde der Niederschlag in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, über Nat- riumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 .30 g (72% Reinheit, 46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]+ Beispiel 39A
6-Brom-/V-[4-(hydrazinocarbonyl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid
Figure imgf000091_0001
Ein Gemisch aus 4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]- octan-1 -carbonylchlorid (474 mg, 926 μιηοΙ, Beispiel 32A) in THF (5 ml) wurde bei 0 Ό tropfenweise mit 80%-iger wässriger Hydrazinhydrat-Lösung (180 μΙ, 3.7 mmol) versetzt und nach Erwärmen auf RT über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut 80%-ige Hydrazin- hydrat-Lösung (90 μΙ, 1 .9 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde drei weitere Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde erneut 80%-ige Hydrazinhydrat-Lösung (90 μΙ, 1.9 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 18 h bei 40Ό gerührt. Anschließend wurde erneut 80%-ige Hydrazinhydrat-Lösung (90 μΙ, 1 .9 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere drei Tage bei 40Ό gerührt. Anschließend wu rden THF (5 ml) und erneut 80%-iger wässriger Hydrazinhydrat-Lösung (1.35 ml, 28 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 75 Ό Badtemperatur gerührt. Nach Ab kühlen auf RT wurde das Gemisch in Ethylacetat (100 ml) gegeben und mit 1 M Natronlauge (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 126 mg (Reinheit 95%, 25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .53 min; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]+ Beispiel 40A
6-Brom-/V-(4-formylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000092_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-/V-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid (150 mg, 316 μιηοΙ, Beispiel 36A) in Dichlormethan (6 ml) unter Argon wurde bei 0 Ό eine 1 .2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydri d (580 μΙ, 700 μιηοΙ) in Toluol getropft, und das Gemisch wurde 10 min bei 0 Ό und danach üb er Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 1 M Salzsäure (2 ml) versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 54 mg (85% Reinheit, 30% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 477/479 [M+H]+
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
6-Brom-/V-[2-fluor-4-(1 /-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000092_0002
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carb- oxamid (299 mg, 650 μιηοΙ, Beispiel 15A) in DMF (2.9 ml) wurden Natriumazid (51 mg, 779 μιηοΙ) und Ammoniumchlorid (42 mg, 779 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 8 h bei 120 Ό gerührt. Anschließend wurden erneut Natr iumazid (51 mg, 779 μιηοΙ) und Ammoni- umchlorid (42 mg, 779 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 6 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 214 mg (Reinheit 100%, 65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .89 min; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.463 (16.00), 5.754 (2.21 ), 7.516 (0.49), 7.530 (1 .72), 7.536 (0.76), 7.541 (1 .39), 7.544 (2.41 ), 7.548 (1 .77), 7.552 (3.07), 7.567 (4.18), 7.577 (0.81 ), 7.580 (1 .52), 7.584 (1 .14), 7.634 (3.74), 7.637 (4.20), 7.650 (3.01 ), 7.653 (2.34), 7.932 (1 .61 ), 7.936 (1 .71 ), 7.950 (2.10), 7.954 (2.33), 7.985 (1 .40), 7.988 (2.37), 7.992 (2.1 1 ), 8.009 (4.92), 8.025 (3.72), 8.029 (3.42), 8.045 (3.97), 8.063 (2.88), 8.251 (1.40), 8.268 (2.15), 8.284 (0.97), 1 1 .057 (3.65).
Beispiel 2
6-Brom-3-chlor-/V-[2-fluor-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000093_0001
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-3-chlor-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-2-phenylchinolin-4-carbox- amid (125 mg, 260 μιηοΙ, Beispiel 16A) in Toluol (2.5 ml) unter Argon wurden Trimethylsilylazid (140 μΙ, 1 .0 mmol) und Dibutylzinnoxid (13 mg, 52.0 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 16.5 h bei 120 Ό gerührt. Es wurden erneut T rimethylsilylazid (140 μΙ, 1.0 mmol) und Dibutylzinnoxid (13 mg, 52.0 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 24 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemi sch mit Wasser und Ethylacetat (je- weils 50 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 1 12 mg (Reinheit 100%, 83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .09 min; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.88), 7.559 (1 .05), 7.563 (1 .68), 7.566 (2.45), 7.570 (9.01 ), 7.575 (9.42), 7.583 (5.38), 7.588 (5.65), 7.595 (1.30), 7.599 (1 .63), 7.758 (4.74), 7.763 (5.52), 7.767 (2.16), 7.772 (3.85), 7.775 (3.58), 7.783 (3.89), 7.979 (2.42), 7.984 (3.31 ), 7.997 (3.01 ), 8.008 (2.86), 8.012 (4.08), 8.016 (3.99), 8.021 (2.06), 8.040 (1 .94), 8.045 (2.95), 8.062 (5.85), 8.066 (16.00), 8.1 14 (5.19), 8.1 18 (3.20), 8.135 (1 .98), 8.138 (2.64), 8.372 (1 .83), 8.392 (2.89), 8.413 (1.54), 1 1 .225 (5.06).
Beispiel 3
6-Brom-3-cyclopropyl-N-[2-fluor-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000094_0001
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid (395 mg, 813 μιηοΙ, Beispiel 17A) in Toluol (15 ml) unter Argon wurden Trimethyl- silylazid (220 μΙ, 1 .6 mmol) und Dibutylzinnoxid (20 mg, 81 .3 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei 120 Ό gerührt. Es wurden ern eut Trimethylsilylazid (220 μΙ, 1 .6 mmol) und Dibutylzinnoxid (20 mg, 81 .3 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 120 Ό gerührt. Es wurden erneut Trimeth ylsilylazid (220 μΙ, 1 .6 mmol) und Dibutylzinnoxid (20 mg, 81.3 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 16 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 379 mg (Reinheit 100%, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 529/531 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1 .76), 0.338 (7.25), 0.350 (7.23), 0.693 (6.68), 0.715 (6.73), 2.370 (1 .25), 2.385 (2.32), 2.392 (2.51 ), 2.406 (4.1 1 ), 2.421 (2.36), 2.428 (2.14), 2.442 (0.97), 3.169 (7.06), 3.563 (1.97), 5.754 (0.99), 7.485 (1.38), 7.493 (0.98), 7.504 (4.58), 7.51 1 (2.90), 7.520 (10.72), 7.525 (15.06), 7.543 (12.40), 7.559 (3.82), 7.565 (2.68), 7.755 (1 1 .22), 7.758 (12.84), 7.774 (10.43), 7.779 (8.89), 7.935 (4.82), 7.940 (4.97), 7.957 (7.31 ), 7.963 (7.67), 7.989 (5.17), 7.994 (8.52), 7.999 (7.01 ), 8.020 (16.00), 8.041 (13.23), 8.063 (8.74), 8.082 (1 1.98), 8.087 (1 1.28), 8.296 (3.63), 8.317 (5.88), 8.337 (2.85), 1 1.013 (10.53).
Beispiel 4
6-Brom-3-methyl-N-[2-(methylsulfonyl)-4-(1 /-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-2-phenylchinolin-4- carboxamid
Figure imgf000095_0001
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-N-[4-cyan-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3-methyl-2- phenylchinolin-4-carboxamid (100 mg, 192 μιηοΙ, Beispiel 18A) in DMF (1 .0 ml) wurden Natriumazid (15 mg, 230 μιηοΙ) und Ammoniumchlorid (12 mg, 230 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 8 h bei 120 Ό gerührt. Anschließend wurden erneut Natriumazid (15 mg, 230 μιηοΙ) und Ammoniumchlorid (12 mg, 230 μιηοΙ) hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 120 "C gerührt und danach über N acht bei RT stehen gelassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 60 mg (100% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .07 min; MS (ESIpos): m/z = 563/565 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.77 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.61 -7.50 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
Beispiel 5
N-[2-Fluor-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000096_0001
Zu einem Gemisch aus N-(4-Cyan-2-fluorphenyl)-6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid (167 mg, 329 μιηοΙ, Beispiel 19A) in Toluol (3.1 ml) unter Argon wurden Trimethyl- silylazid (175 μΙ, 1 .3 mmol) und Dibutylzinnoxid (16 mg, 66 μιηοΙ) hinzugegeben und das Ge- misch wurde 17 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt (jeweils 50 ml), geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 160 mg (100% Reinheit, 88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .07 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.086 (9.25), 2.447 (16.00), 3.170 (0.77), 5.754 (1 .72), 7.525 (1 .38), 7.532 (0.95), 7.536 (1.81 ), 7.540 (3.67), 7.544 (4.32), 7.557 (1 .84), 7.562 (4.19), 7.577 (1 .34), 7.583 (1 .03), 7.624 (3.89), 7.627 (4.21 ), 7.638 (1.18), 7.643 (2.66), 7.648 (2.23), 7.867 (3.24), 7.889 (3.99), 7.992 (4.03), 8.015 (4.08), 8.060 (2.22), 8.065 (2.28), 8.082 (1 .74), 8.087 (1 .87), 8.213 (3.73), 8.217 (3.54), 8.237 (1 .07), 8.257 (1.92), 8.277 (0.90), 1 1.057 (3.31 ).
Beispiel 6
3-Chlor-/V-[2-fluor-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-6-iod-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000097_0001
Zu einem Gemisch aus 3-Chlor-/V-(4-cyan-2-fluorphenyl)-6-iod-2-phenylchinolin-4-carboxamid (100 mg, 189 μιηοΙ, Beispiel 20A) in Toluol (1 .8 ml) unter Argon wurden Trimethylsilylazid (100 μΙ, 760 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (9.4 mg, 38 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 8 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 80 mg (100% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .08 min; MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .58), 1 .232 (0.95), 7.554 (1 .88), 7.558 (3.10), 7.565 (14.70), 7.570 (16.00), 7.578 (9.23), 7.583 (9.68), 7.590 (2.38), 7.594 (2.72), 7.606 (0.91 ), 7.745 (1 .18), 7.754 (7.83), 7.758 (9.23), 7.766 (6.68), 7.770 (6.34), 7.778 (6.56), 7.783 (1 .44), 7.934 (8.00), 7.956 (9.74), 7.985 (3.98), 7.989 (5.76), 8.000 (5.1 1 ), 8.013 (4.76), 8.018 (9.75), 8.024 (3.61 ), 8.167 (5.61 ), 8.172 (6.16), 8.189 (4.50), 8.194 (5.40), 8.239 (9.97), 8.243 (9.09), 8.353 (2.99), 8.373 (4.76), 8.394 (2.46), 1 1 .217 (8.78).
Beispiel 7
3-Cyclopropyl-N-[2-fluor-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)phenyl]-6-iod-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000098_0001
Zu einem Gemisch aus N-(4-Cyan-2-fluorphenyl)-3-cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4- carboxamid (275 mg, 515 μιηοΙ, Beispiel 21 A) in Toluol (5 ml) unter Argon wurden Trimethyl- silylazid (140 μΙ, 1 .0 mmol) und Dibutylzinnoxid (13 mg, 52 μιηοΙ) hinzugegeben und das Ge- misch wurde 3 h bei 120 Ό gerührt. Es wurden erneu t Trimethylsilylazid (140 μΙ, 1 .0 mmol) und Dibutylzinnoxid (13 mg, 52 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 120 Ό gerührt. Es wurden erneut Trimeth ylsilylazid (140 μΙ, 1 .0 mmol) und Dibutylzinnoxid (13 mg, 52 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 16 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 247 mg (95% Reinheit, 79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .13 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .96), 0.008 (1 .42), 0.331 (6.65), 0.344 (6.65), 0.689 (6.17), 0.710 (6.24), 0.859 (1.57), 0.877 (3.56), 0.896 (1.82), 1 .232 (1 .41 ), 1.301 (0.88), 1 .318 (0.80), 1 .493 (0.71 ), 1 .500 (1.18), 1 .504 (1 .13), 2.361 (1.06), 2.368 (0.94), 2.375 (2.20), 2.382 (2.39), 2.396 (3.97), 2.404 (1.81 ), 2.41 1 (2.21 ), 2.418 (2.08), 2.432 (0.91 ), 3.170 (3.30), 3.966 (1 .18), 7.481 (1 .28), 7.485 (0.99), 7.489 (0.86), 7.500 (4.41 ), 7.507 (2.70), 7.512 (5.74), 7.516 (10.24), 7.520 (14.96), 7.532 (4.43), 7.539 (12.30), 7.550 (2.39), 7.554 (3.78), 7.560 (2.73), 7.744 (1.71 ), 7.751 (10.77), 7.754 (12.59), 7.765 (4.17), 7.770 (10.08), 7.775 (8.64), 7.866 (10.17), 7.888 (12.52), 7.993 (4.79), 7.998 (8.97), 8.003 (6.91 ), 8.023 (16.00), 8.063 (7.30), 8.068 (7.17), 8.085 (5.83), 8.090 (6.00), 8.283 (15.39), 8.287 (12.69), 8.304 (6.24), 8.324 (2.90), 1 1 .001 (10.61 ). Beispiel 8
6-Brom-N-[2-fluor-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchi 4-carboxamid
Figure imgf000099_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-/V-[2-fluor-4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-methyl-2-phenyl- chinolin-4-carboxamid (368 mg, 745 μιηοΙ, Beispiel 22A) in THF (5 ml) wurden CDI (181 mg, 1.12 mmol) und DBU (170 μΙ, 1.1 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat (30 ml) versetzt und mit 1 M Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (jeweils 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 246 mg (100% Reinheit, 64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.439 (16.00), 7.527 (1 .64), 7.532 (0.81 ), 7.537 (1 .45), 7.540 (2.63), 7.544 (2.29), 7.547 (3.39), 7.559 (2.08), 7.562 (4.22), 7.575 (1 .49), 7.579 (1 .20), 7.624 (3.74), 7.627 (4.64), 7.636 (1.27), 7.640 (3.02), 7.643 (2.58), 7.765 (1 .40), 7.769 (2.10), 7.776 (1 .93), 7.780 (2.51 ), 7.784 (2.51 ), 7.799 (1 .90), 7.802 (1.60), 7.930 (1 .53), 7.934 (1 .73), 7.948 (2.05), 7.952 (2.42), 7.998 (3.73), 8.002 (3.46), 8.039 (3.84), 8.057 (2.78), 8.258 (1 .32), 8.275 (2.29), 8.291 (1.34), 1 1 .103 (3.94), 13.070 (0.91 ). Beispiel 9
6-Brom-/V-[2-fluor-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin- 4-carboxamid
Figure imgf000100_0001
Ein Gemisch aus 6-Brom-/V-[2-fluor-4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-methyl-2-phenyl- chinolin-4-carboxamid (274 mg, 556 μιηοΙ, Beispiel 22A) und N,W-Thiocarbonyldiimidazol (198 mg, 1 .1 1 mmol) in THF (8.0 ml) wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Ge- misch mit einer Suspension von Kieselgel in einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (9:1 , 15 ml) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Kieselgel wurde abfiltriert und mit Dichlormethan-Methanol-Gemisch (9:1 ) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 15 mg (90% Reinheit, 5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .234 (1 .05), 1 .336 (0.78), 2.074 (3.42), 2.317 (0.83), 2.441 (16.00), 3.830 (0.82), 4.098 (0.64), 7.525 (1 .46), 7.533 (1 .13), 7.537 (2.08), 7.543 (4.77), 7.562 (4.52), 7.573 (0.94), 7.577 (1.50), 7.584 (1 .1 1 ), 7.622 (4.27), 7.626 (4.56), 7.636 (1 .43), 7.641 (2.96), 7.646 (2.48), 7.898 (4.33), 7.924 (3.74), 7.931 (2.18), 7.948 (2.19), 7.953 (2.49), 7.999 (3.70), 8.004 (3.01 ), 8.036 (3.97), 8.059 (2.70), 8.182 (1.21 ), 8.202 (2.33), 8.223 (1 .21 ), 1 1 .046 (3.61 ).
Beispiel 10
6-Brom-/V-[2-fluor-4-(5-thioxo-4,5-dihydro-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-3-methyl-2-phenyl- chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000101_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-/V-[2-fluor-4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-methyl-2-phenyl- chinolin-4-carboxamid (133 mg, 270 μιηοΙ, Beispiel 22A) in THF (5 ml) wurden N,N- Thiocarbonyldiimidazol (72 mg, 404 μιηοΙ) und danach DBU (60 μΙ, 400 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in Ethylacetat (30 ml) gegeben und einmal mit 1 M Salzsäure (30 ml) und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 46 mg (98% Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1 .99 min; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.442 (16.00), 7.527 (1 .22), 7.534 (0.83), 7.538 (1 .69), 7.545 (4.21 ), 7.559 (1 .79), 7.564 (4.06), 7.579 (1 .32), 7.585 (1.01 ), 7.624 (3.75), 7.628 (4.12), 7.638 (1 .14), 7.643 (2.61 ), 7.648 (2.22), 7.840 (1 .32), 7.845 (1.96), 7.853 (2.02), 7.858 (2.57), 7.864 (2.29), 7.882 (2.03), 7.886 (1.58), 7.928 (1 .46), 7.934 (1.61 ), 7.950 (2.04), 7.956 (2.45), 8.004 (3.82), 8.009 (3.30), 8.039 (4.19), 8.061 (2.83), 8.262 (1.47), 8.284 (2.28), 8.304 (1 .41 ), 1 1 .1 16 (3.77).
Beispiel 11
6-Brom-N-[2-fluor-4-(2-oxido-3/-/-1 ,2,3,5-oxathiadiazol l-4-yl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin- 4-carboxamid
Figure imgf000102_0001
Eine Lösung aus 6-Brom-/V-[2-fluor-4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-methyl-2-phenyl- chinolin-4-carboxamid (199 mg, 403 μmol, Beispiel 22A) in THF (4 ml) wurde mit Pyridin (65 μΙ, 810 μιηοΙ) versetzt. Anschließend wurde bei 0 Ό ein e Lösung aus Thionylchlorid (32 μΙ, 440 μιηοΙ) in Dichlormethan (1 .0 ml) hinzugegeben und das Gemisch nach Erwärmen auf RT noch 2 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mehrmals in Dichlormethan aufgenommen und wieder eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 82 mg (98% Reinheit, 37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 539/541 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.446 (16.00), 7.525 (1 .23), 7.534 (0.91 ), 7.538 (1 .78), 7.543 (3.76), 7.545 (4.12), 7.560 (1.89), 7.564 (4.02), 7.579 (1.31 ), 7.586 (0.96), 7.625 (3.91 ), 7.629 (4.05), 7.639 (1 .18), 7.645 (2.57), 7.649 (2.12), 7.802 (1.46), 7.807 (1 .61 ), 7.823 (1 .46), 7.828 (2.09), 7.837 (2.14), 7.841 (1.38), 7.864 (1 .83), 7.869 (1.54), 7.928 (1 .44), 7.934 (1 .57), 7.950 (2.07), 7.956 (2.40), 8.005 (3.74), 8.010 (3.17), 8.039 (4.06), 8.062 (2.74), 8.260 (1 .52), 8.280 (2.65), 8.301 (1.41 ), 1 1 .098 (3.78).
Beispiel 12
6-Brom-/V-[2-fluor-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin- 4-carboxamid
Figure imgf000103_0001
Eine Lösung aus 6-Brom-/V-[2-fluor-4-(hydrazinocarbonyl)phenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid (422 mg, 855 Mmol, Beispiel 26A) in THF (6 ml) wurde mit CDI (208 mg, 1 .28 mmol) versetzt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 106 mg (96% Reinheit, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.432 (1 .92), 2.440 (16.00), 2.891 (0.66), 7.525 (1 .37), 7.533 (1 .09), 7.536 (1 .92), 7.543 (4.30), 7.555 (1 .21 ), 7.558 (2.02), 7.562 (4.03), 7.577 (1 .33), 7.584 (0.99), 7.622 (3.87), 7.626 (4.09), 7.637 (1 .32), 7.642 (2.70), 7.647 (2.21 ), 7.735 (3.96), 7.757 (4.02), 7.925 (1 .41 ), 7.930 (1.54), 7.947 (2.03), 7.953 (2.45), 7.995 (3.76), 8.000 (3.13), 8.037 (3.95), 8.059 (2.68), 8.208 (1 .37), 8.228 (2.51 ), 8.248 (1 .24), 1 1.059 (3.91 ), 12.706 (1 .23).
Beispiel 13
6-Brom-N-[4-(5-cyan-2/-/-1 ,2,3-triazol-4-yl)-2-fluorphenyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid
Figure imgf000104_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-/V-(2-fluor-4-formylphenyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid (89 mg, 192 μιηοΙ, Beispiel 27A) und (Phenylsulfonyl)acetonitril (35 mg, 192 μιηοΙ) in DMF (4 ml) wurde bei RT eine Lösung aus Natriumazid (19 mg, 287 μιηοΙ) in Wasser (1 ml) bei RT hinzugetropft, und das Gemisch wurde anschließend 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat (50 ml) versetzt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 50 mg (98% Reinheit, 48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 527/529 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.458 (16.00), 3.920 (1 .18), 7.528 (1.38), 7.529 (1 .44), 7.536 (1 .12), 7.541 (1 .94), 7.545 (3.56), 7.548 (4.15), 7.559 (1.26), 7.562 (1 .91 ), 7.566 (4.01 ), 7.582 (1 .35), 7.588 (1 .06), 7.630 (3.90), 7.633 (4.13), 7.638 (2.17), 7.644 (1 .23), 7.649 (2.59), 7.654 (2.23), 7.823 (1 .26), 7.828 (1.76), 7.837 (2.05), 7.842 (2.55), 7.847 (1 .99), 7.865 (1 .89), 7.870 (1 .47), 7.931 (1 .54), 7.937 (1.65), 7.954 (2.15), 7.959 (2.43), 8.022 (3.66), 8.027 (3.30), 8.042 (4.06), 8.064 (2.71 ), 8.231 (0.98), 8.252 (1 .67), 8.272 (0.89), 1 1.059 (2.97).
Beispiel 14
6-Brom-3-methyl-/V-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 HA ,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-2-phenylchinolin-4- carboxamid
Figure imgf000105_0001
Zu einer Suspension von Semicarbazid-Hydrochlorid (157 mg, 1 .41 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde unter Eis-Aceton-Kühlung Triethylamin (430 μΙ, 3.1 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Anschließend wurde eine Suspension aus 4-{[(6-Brom-3- methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3-fluorbenzoylchlorid (585 mg, 1 .18 mmol, Beispiel 25A) in Dichlormethan (1 1 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde nach Erwärmen auf RT noch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (423 mg, 10.6 mmol) in 7.2 ml Wasser versetzt und 20 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) versetzt und mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde zweimal mit Wasser (jeweils 10 ml) gewaschen und danach mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 165 mg (100% Reinheit, 28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 500/502 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 1 .99 (s, 1 H), 1 1 .63 (s, 1 H), 11 .10 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.97-7.78 (m, 6H), 7.67-7.49 (m, 5H), 2.41 (s, 3H).
Beispiel 15
6-Brom-3-methyl-2-phenyl-/V-[4-(2/-/-tetrazol-5-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000106_0001
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-/V-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid (127 mg, 67% Reinheit, 178 μιηοΙ, Beispiel 36A) in Toluol (1 .7 ml) unter Argon wurden Trimethylsilylazid (95 μΙ, 710 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (9 mg, 36 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 21 h bei 120 Ό gerührt. Es wurde erneut Trimethylsilylazid (95 μΙ, 710 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 3 h bei 120 Ό gerührt. Es wurden erneut Trimethylsilylazid (95 μΙ, 710 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (9 mg, 36 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 12 h bei 120 Ό gerührt. Es w urden erneut Trimethylsilylazid (95 μΙ, 710 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (9 mg, 36 μιηοΙ) hinzugegeben. Nach jeweils 3 h wurden zwei weitere Male erneut Trimethylsilylazid (95 μΙ, 710 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (9 mg, 36 μιηοΙ) unter Rühren bei 120 Ό hinzugegeben. Nach insgesamt 3 Tagen Rühren bei 120 Ό wurde das Gemisch abgekühlt und mit jeweils 30 ml Wasser und Ethylacetat versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 48 mg (100% Reinheit, 52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.874 (0.77), 1 .988 (0.84), 2.027 (2.73), 2.043 (4.76), 2.056 (4.41 ), 2.066 (5.77), 2.148 (5.45), 2.157 (4.38), 2.172 (4.74), 2.188 (2.94), 2.351 (16.00), 7.507 (1 .13), 7.516 (1 .69), 7.522 (4.90), 7.526 (3.06), 7.536 (1.70), 7.541 (4.19), 7.551 (0.95), 7.555 (1 .57), 7.562 (1 .15), 7.575 (4.07), 7.579 (4.08), 7.583 (2.35), 7.590 (1 .12), 7.595 (2.07), 7.599 (1 .74), 7.856 (2.86), 7.861 (3.95), 7.877 (1 .87), 7.883 (1.13), 7.900 (2.53), 7.905 (2.1 1 ), 7.976 (4.05), 7.998 (2.64), 8.558 (4.04).
Beispiel 16
3-Chlor-6-iod-2-phenyl-N-[4-(2/-/-tetrazol-5-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000107_0001
Zu einem Gemisch aus 3-Chlor-N-(4-cyanbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-6-iod-2-phenylchinolin-4- carboxamid (255 mg, Reinheit 56%, 471 μιηοΙ, Beispiel 37A) in Toluol (4.5 ml) unter Argon wurden Trimethylsilylazid (120 μΙ, 940 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (24 mg, 94 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 4 h bei 120 "C gerührt. Es wu rden erneut Trimethylsilylazid (120 μΙ, 940 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (24 mg, 94 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 17 h bei 120 "C gerührt. Es wurden erneut Trimethylsilyl azid (120 μΙ, 940 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (24 mg, 94 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 5 h bei 120 "C gerührt. Es wurden erneut Trimethylsilylazid (120 μΙ, 940 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (24 mg, 94 μιηοΙ) hinzu- gegeben und das Gemisch wurde weitere 3 h bei 120 °C gerührt. Es wurden erneut Trimethylsilylazid (120 μΙ, 940 μιηοΙ) und Dibutylzinnoxid (24 mg, 94 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 16 h bei 120 "C gerührt. Nach i nsgesamt ca. 2 Tagen Rühren bei 120 "C wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat (jeweils 50 ml) versetzt, geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 7) vorgereinigt. Es wurden drei produkthaltige Fraktionen erhalten, von denen die erste mittels Säulenchromatographie (Kieselgel 10 g Biotage, Dichlormethan/Methanol 95:5) nachgereinigt wurde. Es wurden daraus 60 mg einer ersten Charge der Titelverbindung (Reinheit 100%, 37% d. Th., siehe Analytik) erhalten. Die zweiten und dritten Fraktionen aus der HPLC- Trennung wurden vereinigt und mittels präparativer SFC (Säule: Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen 4.5 ml; Temperatur: 40Ό; 70% C02 / 30% Ethanol isokratisch; Laufzeit 23 min) nachgereinigt. Es wurden daraus 30 mg einer zweiten Charge der Titelverbindung (Reinheit 90%, 18% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .06 min; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (5.95), 0.008 (4.36), 1 .234 (1 .56), 2.029 (7.95), 2.045 (13.39), 2.058 (12.85), 2.067 (15.42), 2.093 (1 .86), 2.138 (16.00), 2.146 (12.82), 2.162 (12.72), 2.176 (7.43), 2.366 (0.61 ), 2.710 (0.66), 5.754 (3.23), 7.530 (2.74), 7.534 (3.72), 7.539 (14.96), 7.544 (15.50), 7.552 (10.03), 7.556 (9.94), 7.566 (2.87), 7.580 (0.71 ), 7.689 (1.73), 7.698 (8.22), 7.703 (8.94), 7.71 1 (7.56), 7.722 (5.76), 7.870 (7.92), 7.892 (9.39), 8.085 (8.80), 8.089 (10.66), 8.1 10 (7.01 ), 8.1 15 (5.04), 8.132 (5.37), 8.137 (4.46), 8.674 (10.00). Beispiel 17
6-Brom-3-methyl-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-2-pheny chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000108_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-/V-[4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2- phenylchinolin-4-carboxamid (1 .30 g, 72 % Reinheit, 1 .85 mmol, Beispiel 38A) in THF (15 ml) wurden CDI (450 mg, 2.77 mmol) und DBU (410 μΙ, 2.8 mmol) gegeben und das Gemisch wurde einen Tag bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) versetzt und mit 1 M Salzsäure (jeweils 75 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus DMSO, Acetonitril und einem Tropfen 1 M Natronlauge aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 17) gereinigt. Es wurden 274 mg (100 % Reinheit, 28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .89 min; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .890 (4.90), 1 .908 (7.67), 1 .927 (7.1 1 ), 2.073 (6.97), 2.096 (7.33), 2.336 (16.00), 7.501 (1 .60), 7.516 (5.64), 7.535 (5.13), 7.548 (2.31 ), 7.568 (5.41 ), 7.586 (2.77), 7.835 (3.72), 7.839 (4.34), 7.868 (1 .86), 7.890 (2.71 ), 7.967 (3.97), 7.990 (2.57), 8.535 (4.30).
Beispiel 18 6-Brom-3-methyl-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-^
chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000109_0001
Ein Gemisch aus 6-Brom-/V-[4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2- phenylchinolin-4-carboxamid (216 mg, 425 μιηοΙ, Beispiel 38A) und N,/V-Thiocarbonyldiimidazol (152 mg, 851 μιηοΙ) in THF (4.0 ml) wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit einer Suspension aus Kieselgel in Dichlormethan (2 ml) versetzt und drei Tage bei RT gerührt. Das Kieselgel wurde abfiltriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 19 mg (95% Reinheit, 8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .07 min; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (8.89), 0.008 (8.24), 0.146 (0.91 ), 1 .235 (1 .43), 1 .928 (2.83), 1 .943 (4.74), 1 .966 (5.17), 1.988 (0.76), 2.062 (4.76), 2.073 (5.13), 2.086 (4.76), 2.101 (3.09), 2.335 (16.00), 2.366 (0.76), 2.710 (0.72), 3.613 (1 .20), 7.499 (1 .13), 7.502 (1 .26), 7.51 1 (2.00), 7.516 (5.41 ), 7.521 (3.28), 7.530 (1.91 ), 7.535 (4.39), 7.544 (1 .30), 7.549 (1 .80), 7.556 (1 .57), 7.561 (1.09), 7.567 (4.57), 7.571 (4.28), 7.586 (2.02), 7.592 (1 .78), 7.834 (3.02), 7.839 (3.80), 7.868 (1.96), 7.874 (1 .48), 7.891 (2.72), 7.896 (2.39), 7.967 (4.37), 7.990 (2.85), 8.520 (3.57), 12.702 (2.50).
Beispiel 19
6-Brom-3-methyl-2-phenyl-N-[4-(5-thioxo-4,5-dihydro-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 yl]chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000110_0001
Zu einer Lösung aus 6-Brom-/V-[4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2- phenylchinolin-4-carboxamid (1 13 mg, 223 μιηοΙ, Beispiel 38A) in THF (3 ml) wurden DBU (130 μΙ, 890 μιηοΙ) und N,W-Thiocarbonyldiimidazol (60 mg, 335 μιηοΙ) hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in Ethylacetat (30 ml) gegeben, geschüttelt, und nach Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit 1 M Salzsäure (20 ml) und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus DMSO und 1 M Natronlauge aufgenommen und mit- tels präparativer HPLC (Methode 8) zunächst vorgereinigt und danach nachgereinigt (Methode 8). Es wurden 27 mg (83% Reinheit, 18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .235 (3.22), 1 .989 (8.47), 2.050 (8.80), 2.073 (7.1 1 ), 2.125 (7.95), 2.318 (5.51 ), 2.337 (14.75), 3.365 (16.00), 7.514 (7.1 1 ), 7.534 (6.33), 7.569 (6.70), 7.842 (4.14), 7.868 (2.46), 7.891 (3.41 ), 7.968 (3.93), 7.990 (2.70), 8.551 (3.96).
Beispiel 20
6-Brom-3-methyl-N-[4-(2-oxido-3/-/-1 ,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-2- phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000111_0001
Eine Lösung aus 6-Brom-/V-[4-(/V-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2- phenylchinolin-4-carboxamid (146 mg, 288 μmol, Beispiel 38A) in THF (4 ml) wurde mit Pyridin (47 μΙ, 580 μιηοΙ) versetzt. Anschließend wurde bei 0 Ό eine Lösung aus Thionylchlorid (23 μΙ, 320 μιηοΙ) in Dichlormethan (1 .0 ml) hinzugegeben und das Gemisch nach Erwärmen auf RT über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 79 mg (98% Reinheit, 49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1 .97 min; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.63), 1 .179 (0.43), 1 .234 (0.41 ), 1 .956 (3.63), 1 .977 (4.44), 1 .994 (2.14), 2.026 (0.65), 2.101 (4.91 ), 2.120 (6.99), 2.140 (2.94), 2.341 (16.00), 7.502 (1.12), 7.513 (1 .84), 7.518 (4.97), 7.522 (2.96), 7.536 (4.13), 7.546 (1 .10), 7.550 (1 .63), 7.558 (1 .31 ), 7.569 (4.32), 7.573 (4.03), 7.588 (1.91 ), 7.593 (1 .64), 7.840 (3.12), 7.845 (3.90), 7.871 (1 .74), 7.876 (1.23), 7.893 (2.45), 7.898 (2.09), 7.970 (4.12), 7.993 (2.66), 8.547 (3.84), 1 1 .368 (3.68).
Beispiel 21
6-Brom-3-methyl-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-2- phenylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000112_0001
Eine Lösung aus 6-Brom-/V-[4-(hydrazinocarbonyl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2-phenylchi- nolin-4-carboxamid (126 mg, 249 Mmol, Beispiel 39A) in THF (3 ml) wurde mit CDI (61 mg, 373 Mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 80 mg (98% Reinheit, 59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1 .88 min; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .175 (1 .39), 1 .234 (0.90), 1 .896 (3.78), 1 .913 (5.81 ), 1 .935 (5.78), 2.073 (4.05), 2.081 (5.70), 2.092 (5.07), 2.104 (5.66), 2.121 (3.69), 2.335 (16.00), 7.499 (1 .26), 7.515 (4.96), 7.534 (4.49), 7.548 (1 .74), 7.554 (1.40), 7.567 (4.51 ), 7.571 (4.41 ), 7.585 (2.24), 7.590 (1 .88), 7.833 (3.35), 7.839 (4.15), 7.867 (1.61 ), 7.873 (1 .20), 7.890 (2.35), 7.894 (2.07), 7.967 (4.02), 7.989 (2.60), 8.533 (4.18), 12.081 (4.38).
Beispiel 22
6-Brom-N-[4-(5-cyan-2/-/-1 ,2,3-triazol-4-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid
Figure imgf000113_0001
Zu einem Gemisch aus 6-Brom-/V-(4-formylbicyclo[2.2.2]oct-1 -yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4- carboxamid (54 mg, Reinheit 85%, 1 12 μιηοΙ, Beispiel 40A) und (Phenylsulfonyl)acetonitril (20 mg, 1 12 μιηοΙ) in Wasser (3 ml) wurde bei RT eine Lösung aus Natriumazid (1 1 mg, 168 μιηοΙ) in Wasser (1 ml) bei RT hinzugetropft, und das Gemisch wurde anschließend 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde DMF (3 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei 120 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch lyophilisiert, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 41 mg (98% Reinheit, 78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 541/543 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.063 (3.30), 2.075 (6.83), 2.099 (7.93), 2.156 (7.57), 2.178 (6.11 ), 2.348 (16.00), 2.731 (0.78), 2.891 (0.90), 7.503 (1 .40), 7.521 (5.40), 7.539 (4.80), 7.554 (1 .85), 7.574 (5.37), 7.594 (2.44), 7.856 (4.03), 7.872 (1.82), 7.896 (2.62), 7.972 (3.74), 7.995 (2.43), 8.556 (3.59).
Beispiel 23
6-Brom-3-methyl-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1 /-/-1 ,2,4-triazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-1 -yl]-2-phenyl- chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000114_0001
Zu einer Suspension von Semicarbazid-Hydrochlorid (134 mg, 1 .20 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde unter Eis-Aceton-Kühlung Triethylamin (360 μΙ, 2.6 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Anschließend wurde eine Suspension aus 4-{[(6-Brom-3- methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-1 -carbonylchlorid (512 mg,
I .00 mmol, Beispiel 32A) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde nach Erwärmen auf RT noch 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt, mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (180 mg, 4.50 mmol) in Wasser (3 ml) versetzt und 4 h bei 100 Ό gerührt. Es wurde erneut eine Lö sung aus Natriumhydroxid (180 mg, 4.50 mmol) in 3 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 20 h bei 100 Ό gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt und nacheinander mit Acetonitril (4 ml), Wasser (erst 15 ml, dann 100 ml) und Ethylacetat (100 ml) versetzt und geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser (jeweils 3 ml) gewaschen und danach mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 268 mg (100% Reinheit, 50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 532/534 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .847 (3.24), 1 .865 (4.87), 1 .886 (4.83), 2.052 (4.67), 2.063 (4.16), 2.074 (4.76), 2.091 (3.19), 2.334 (16.00), 7.500 (1 .13), 7.51 1 (1 .84), 7.516 (4.96), 7.521 (2.83), 7.530 (1 .79), 7.535 (4.18), 7.545 (1 .02), 7.549 (1.52), 7.556 (1 .20), 7.568 (4.31 ), 7.572 (3.93), 7.576 (2.22), 7.582 (1.1 1 ), 7.587 (1 .91 ), 7.592 (1.60), 7.838 (3.18), 7.844 (3.96), 7.868 (1 .74), 7.873 (1 .15), 7.890 (2.45), 7.896 (2.02), 7.967 (4.12), 7.989 (2.67), 8.495 (3.92),
I I .090 (2.63), 1 1 .094 (2.66), 1 1 .240 (2.38).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v/Vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
CRTH2 Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed
on T-Helper type 2 cells
DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
DMSO Dimethylsulfoxid
DP PGD2-Rezeptor
EC50 halbmaximale effektive Konzentration
Em Emission
EP PGE2-Rezeptor
Ex Exzitation
Fa. Firma (Bezugsquelle)
FCS fötales Kälberserum
FP PGF2a-Rezeptor
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]ethansulfonsäure
IC50 halbmaximale inhibitorische Konzentration
IP PGI2-rezeptor
Lit. Literatur(stelle)
MES 2-(/V-Morpholino)ethansulfonsäure
Pen/Strep Penicillin/Streptomycin
PGD2 Prostaglandin D2
PGE2 Prostaglandin E2
PGF2a Prostaglandin F2a
PGI2 Prostaglandin 12
TC tissue culture
TP Thromboxan A2-Rezeptor
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
w/w Gewicht zu Gewicht- Verhältnis (einer Lösung)
B-1. In vitro-Test auf Hemmung der humanen FP-Rezeptor-Aktivität
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf FP-Antagonismus wurde der PGF2a- induzierte Calcium-Flux in FP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS093C) verwendet. 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM F12, 10% FCS, 1 .35 mM Natriumpyruvat, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX™, 2% Natriumbicarbonat, 1 % Pen/Strep, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Fluo-8 AM-Beladungspuffer [Calcium-freie Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4), 2 mM CaCI2, 1 x SmartBlock (Fa. CANDOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% Brilliant black] ersetzt und bei 37<C / 5% C02 für 30 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbe- reitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit Caicium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung werden zu den Fluo-8- beladenen Zellen gegeben und bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Der FP-Rezeptor wird durch Zugabe von 20 μΙ 3 nM (finale Konzentration) PGF2a in Caicium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 / 0.04% Brilliant black aktiviert, und der Calcium-Flux wird durch Messung der Fluo- reszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) bestimmt.
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC5o- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle 1
Beispiel FP-Rezeptoraktivität
Nr. IC50 [μπιοΙ/L]
1 0.005
2 0.004
3 0.014
4 0.009
5 0.015
6 0.002
7 0.012
8 0.006
9 0.047
10 0.012
11 0.009
12 0.036
13 0.018
14 0.373 Beispiel FP-Rezeptoraktivität
Nr. IC50 [μπιοΙ/L]
15 0.015
16 0.007
17 0.281
18 0.210
19 0.101
20 0.024
21 0.285
22 0.032
23 0.594
B-2. In vitro FP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für den FP-Rezeptorbindungstest werden humane rekombinante Prostanoid- FP- Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchfüh- rung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268510). 80 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGF2a für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ Cloprostenol bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGF2a zu be- stimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
B-3. In vitro CRTH2-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-CRTH2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-K1 -Zellen, in modifiziertem Tris-HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268030). 4 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1 ): 347].
B-4. In vitro DP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-DP-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1 -Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268060). 10 μg Membran werden mit 2 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranpro- tein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025].
B-5. In vitro EP1-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP1 -Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #2681 10). 14 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Meng e an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosis- Wirkungskurve getestet [Lit.: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
B-6. In vitro EP2-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP2-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES/KOH-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung die- ses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268200). 25 mg/ml Membran werden mit 4 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 1 1873; Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].
B-7. In vitro EP3-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP3-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268310). 3 μg Membran werden mit 0.5 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1 ): 23].
B-8. In vitro EP4-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP4-Rezeptoren, exprimiert in Chem-1 -Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268420). 3 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Men ge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919].
B-9. In vitro IP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-IP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #268600). 15 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-lloprost für 60 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ lloprost bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-lloprost zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].
B-10. In vitro TP-Rezeptorbindunq-lnhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-TP-Rezeptoren, exprimiert in HEK- 293 EBNA-Zellen, in modifiziertem Tris/HCI-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofins Panlabs, Katalog #285510). 18.4 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-SQ-29,548 für 30 Minuten bei 25Ό inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ SQ-29,548 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-SQ-29,548 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit. : Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261 : 3025; Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786]. B-11. In vitro-Test auf DP-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf DP-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGD2-induzierte Calcium-Flux in DP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS091 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C0 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungs- kurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die DP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLI PR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C0 2 für 10 Minuten inkubiert. Für die DP- Antagonismus-Messung wird der DP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -76 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGD2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30].
B-12. In vitro-Test auf EP1 -Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP1 -Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP1 -exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS099C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% CO 2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Cal- cium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP1 -Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP1 -Antagonismus-Messung wird der EP1 -Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ ~6 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102: 16066-16071 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093- 5096].
B-13. In vitro-Test auf EP2-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP2-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP2-exprimierenden CHEM9-Zellen (Millipore, HTS185C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5 % C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium As- say, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C 02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP2-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Caicium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP2-Antagonismus-Messung wird der EP2- Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -22 nM (2 x EC5o, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. In- vest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. 1 11 : 727-735]. B-14. In vitro-Test auf EP3-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP3-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP3 (splice- Variante 6)-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS092C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5% CO 2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff- Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP3-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Sub- Stanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% CO 2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP3-Antagonismus- Messung wird der EP3-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ ~2 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani et al. (1997) Genomics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281 -284].
B-15. In vitro-Test auf EP4-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP4-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2-induzierte Calcium-Flux in EP4-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS142C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5 % C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C 02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die EP4-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmess- gerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% CO 2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP4-Antagonismus-Messung wird der EP4- Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -26 nM (2 x EC5o, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaC aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Na- rumiya und G. A. Fitzgerald (2001 ) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390: 78-81 ; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 4580-4585]. B-16. In vitro-Test auf IP-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf IP-Agonismus und -Antagonismus wurde der lloprost-induzierte Calcium-Flux in IP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS131 C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/l Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hit- ze-inaktiviertes FCS, 1 % 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Peni- cillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5 % C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium As- say, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C O2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die IP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluores- zenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% CO 2 für 10 Minuten inkubiert. Für die IP-Antagonismus-Messung wird der IP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -106 nM (2 x EC50, finale Konzentration) lloprost in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1 193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539-541 ; C. H. Xiao et al. (2001 ) Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351 : 1709-171 1 ].
B-17. In vitro-Test auf TP-Aqonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf TP-Agonismus und -Antagonismus wurde der U46619-induzierte Calcium-Flux in TP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS081 C) ver- wendet: 3000 Zellen in 25 μΙ Plattiermedium [DMEM, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% 100x nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Mu Itititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37Ό / 5 % C02 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΙ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium As- say, Molecular Devices) ersetzt und bei 37Ό / 5% C 02 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCI, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCI2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCI2 vorverdünnt. Für die TP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΙ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37Ό / 5% C02 für 10 Minuten inkubiert. Für die TP-Antagonismus-Messung wird der TP- Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΙ -88 nM (2 x EC5o, finale Konzentration) U46619 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCI2 aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit. : S. Ali et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Phar- macol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991 ) Nature 349: 617-620]. B-18. Tiermodell der Bleomycin-induzierten pulmonalen Fibrose
Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose bei der Maus oder Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die Lungenfibrose. Bleomycin ist ein Glykopeptid-Antibiotikum, das in der Onkologie zur Therapie von Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Tumoren eingesetzt wird. Es wird renal eliminiert, besitzt eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden und beeinflusst als Zytostatikum verschiedene Phasen des Teilungszyklus [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. Sein anti-neoplastischer Effekt beruht auf einer oxidativ-schädigenden Wirkung auf DNA [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81 -94 (1991 )]. Das Lungengewebe ist gegenüber Bleomycin in besonderer Weise gefährdet, da hier sog. Cysteinhydrolasen, welche in anderen Geweben zu einer Inaktivierung von Bleomycin führen, nur in geringer Anzahl vorhanden sind. Nach Gabe von Bleomycin kommt es bei den Tieren zu einem "acute respiratory distress Syndrome" (ARDS) mit anschliessender Entwicklung einer Lungenfibrose.
Die Verabreichung des Bleomycins kann in einfacher oder mehrfacher Gabe intratracheal, inhalativ, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per sub- kutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Applikation des Bleomycins oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum νοη 2-6 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt.
B-19. Tiermodell der DQ12-Quarz-induzierten pulmonalen Fibrose
DQ12-Quarz-induzierte Lungenfibrose an Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenfibrose [Shimbori et ai, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12-Quarz ist ein durch Brechen beziehungsweise Mahlen hochaktiver Quarz. Die intratracheale oder inhalative Applikation von DQ12-Quarz führt bei Mäusen und Ratten zu einer Alveolarproteinose gefolgt von einer interstitiellen Lungenfibrose. Die Tiere erhalten eine einfache oder mehrfache intratracheale oder inhalative Instillation von DQ12-Quarz. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per ga- vage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner o- der intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Instillation des Silikats oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3-12 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehalts und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt.
B-20. Tiermodell der DQ12-Quarz- oder FITC-induzierten pulmonalen Inflammation
Eine intratracheale Gabe von DQ12-Quarz oder Fluoresceinisothiocyanat (FITC) bei Maus und Ratte führt zu einer Inflammation in der Lunge [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. Die Tiere werden am Tag der Instillation von DQ12-Quarz oder FITC oder einen Tag später für eine Dauer von 24 h bis zu 7 Tagen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation). Am Versuchsende wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der proinflammatorischen und pro-fibrotischen Marker durchgeführt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfin- dungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösunq:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslös- lichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000127_0001
in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000127_0002
i-C4)-Alkyl,
Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe der mel -NH-C(=0)-R7, -NH-C(=0)-NH-R7 oder -S(=0)n-R8 steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
und worin R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R8 (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
D für C-RD oder N steht,
E für C-RE oder N steht,
G für C-RG oder N steht,
wobei maximal zwei der Ringglieder D, E und G zugleich für N stehen, und worin
RD und RE unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeuten
und
RG Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen,
für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C4)-Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000129_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thia- zolyl oder Pyridyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000129_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für -C(H)(OH)- oder -CHF- steht, RA für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Me- thoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
D für C-RD oder N steht, worin
RD Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
E für C-H steht,
G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, Isopropyl, fert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, für Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000130_0001
steht, wobei
*
für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000131_0001
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R9 Chlor oder Methyl bedeutet, und
R10 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000131_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(=0)n-R8 steht, worin
R8 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und
n die Zahl 0 oder 2 bedeutet,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-RG oder N steht, worin
RG Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, ferf.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethyl- silyl, Ethinyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000132_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000132_0002
für die Anknüpfstelle an R6 steht,
für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht, RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-H steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000133_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000133_0002
steht, wobei
#1 für die Anknüpfstelle an R6 steht, #2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
RA für Wasserstoff, Fluor oder eine Gruppe der Formel -S(=0)2CH3 steht,
D für C-H steht,
E für C-H steht,
G für C-H steht,
R1 für Brom steht,
R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 für Methyl, Cyclopropyl oder Chlor steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000134_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Ring Q steht,
und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000134_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer geeigneten Azidverbindung zu einer Verbindung der Formel (I- A)
Figure imgf000135_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000135_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
[B-1 ] mit Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel (l-B)
Figure imgf000136_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[B-2] mit Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol und einem jeweils geeigneten Additiv zu einer Verbindung der Formel (l-C) oder (l-D)
Figure imgf000136_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[B-3] mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phos- genanalogon zu einer Verbindung der Formel (l-E)
Figure imgf000137_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000137_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem geeigneten Phos- genanalogon
zu einer Verbindung der Formel (l-F)
Figure imgf000138_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
[D] eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000138_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit (Phenylsulfonyl)acetonitril und Natriumazid zu einer Verbindung der Formel (l-G)
Figure imgf000139_0001
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder
eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000139_0002
in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Semicarbazid-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (l-H)
Figure imgf000139_0003
(l-H) in welcher R1 , R2, R3, R4, R5, Q und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5-lnhibitoren, sGC- Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signal- transduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
PCT/EP2017/054871 2016-03-09 2017-03-02 Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung Ceased WO2017153234A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16159488.2 2016-03-09
EP16159488 2016-03-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017153234A1 true WO2017153234A1 (de) 2017-09-14

Family

ID=55521612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2017/054871 Ceased WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-03-02 Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017153234A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018512404A (ja) * 2015-03-18 2018-05-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用
WO2025021913A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Ferring B.V. Small molecule prostaglandin f receptor antagonists
WO2025168354A1 (en) * 2024-02-08 2025-08-14 Ferring B.V. Small molecule prostaglandin f receptor antagonists
WO2025168353A1 (en) * 2024-02-08 2025-08-14 Ferring B.V. Small molecule prostaglandin f receptor antagonists
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders

Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
WO1996002509A1 (en) 1994-07-14 1996-02-01 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as nk3 antagonists
WO1997019926A1 (en) 1995-11-24 1997-06-05 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists.
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000031038A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor ligands
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
US20020128233A1 (en) * 2000-09-14 2002-09-12 Burk Robert M. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2006094237A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012028647A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung
WO2012059549A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-fluor-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre verwendung
WO2012122370A2 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
WO2013074059A2 (en) 2010-11-05 2013-05-23 Regents Of The University Of Minnesota Cytosine deaminase modulators for enhancement of dna transfection
US20130165665A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Allergan, Inc. Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
WO2013164326A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Takeda Gmbh Novel ep2 receptor agonists
WO2014117090A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2016004035A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases

Patent Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
WO1996002509A1 (en) 1994-07-14 1996-02-01 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as nk3 antagonists
WO1997019926A1 (en) 1995-11-24 1997-06-05 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (nk-3)- and neurokinin 2 (nk-2) receptor antagonists.
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000031038A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor ligands
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
US20020128233A1 (en) * 2000-09-14 2002-09-12 Burk Robert M. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2006094237A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012028647A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung
WO2012059549A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-fluor-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre verwendung
WO2013074059A2 (en) 2010-11-05 2013-05-23 Regents Of The University Of Minnesota Cytosine deaminase modulators for enhancement of dna transfection
WO2012122370A2 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
US20130165665A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Allergan, Inc. Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
WO2013164326A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Takeda Gmbh Novel ep2 receptor agonists
WO2014117090A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2016004035A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases

Non-Patent Citations (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment", 2011, HODDER ARNOLD PUBL., pages: 3
A. N. BOA ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 13, no. 6, 2005, pages 1945 - 1967
ABRAMOVITZ ET AL., BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 1483, no. 2, 2000, pages 285
ABRAMOVITZ ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 269, 1994, pages 2632 - 2636
ABRAMOVITZ ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 269, no. 4, 1994, pages 2632
AGAS ET AL., J. CELL PHYSIOL., vol. 228, 2013, pages 25 - 29
AIHARA ET AL., PLOS ONE, vol. 8, 2013, pages 1 - 6
ARMSTRONG ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 97, no. 3, 1989, pages 657
BASTIAANSEN ET AL., ARTHRITIS RHEUM., vol. 65, 2013, pages 2070 - 2080
BASTIEN ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 269, no. 16, 1994, pages 11873
BASU ET AL., ACTA CHEM. SCAND., vol. 46, 1992, pages 108 - 110
BASU, MOL. CELLS, vol. 30, 2010, pages 383 - 391
BEHR ET AL., EUR. RESPIR. J., vol. 31, 2008, pages 1357 - 1367
BOIE ET AL., EUR. J. PHARMACOL., vol. 340, no. 2-3, 1997, pages 227
BOIE ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 269, no. 16, 1994, pages 12173
C. H. XIAO ET AL., CIRCULATION, vol. 104, 2001, pages 2210 - 2215
CARLSON ET AL., MULT. SCLEROSIS., vol. 23, no. 11, 2015, pages 467 - 468
D. MONTANA; G. SIMONNEAU ET AL.: "Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment", 2011, HODDER ARNOLD PUBL., pages: 197 - 206
D. STOLZ ET AL., EUR. RESPIR. J., vol. 32, 2008, pages 619 - 628
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 5 May 2011 (2011-05-05), XP002768331, Database accession no. 1289911-63-2 *
DAVIS ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 130, no. 8, 2000, pages 1919
DING ET AL., INT. J. BIOCHEM. & CELL BIOL., vol. 44, 2012, pages 1031 - 1039
DING ET AL., INT. J. BIOCHEM. CELL. BIOL., vol. 44, 2012, pages 1031 - 1039
DING ET AL., J. MOL. MED., vol. 6, 2014, pages 629 - 640
E. B. ROSENZWEIG, EXPERT OPIN. EMERGING DRUGS, vol. 11, 2006, pages 609 - 619
ESTENNE ET AL., AM. J. RESPIR. CRIT. CARE MED., vol. 166, 2003, pages 440 - 444
F. USHIKUBI ET AL., NATURE, vol. 395, 1998, pages 281 - 284
FUNK ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 268, no. 35, 1993, pages 26767
G. A. FITZGERALD, N. ENGL. J. MED., vol. 351, 2004, pages 1709 - 1711
GHOFRANI ET AL., HERZ, vol. 30, 2005, pages 296 - 302
HASSAN J. ET AL., CHEM. REV., vol. 102, 2002, pages 1359 - 1469
HAY ET AL., ARCH. TOXICOL., vol. 65, 1991, pages 81 - 94
HEDBERG ET AL., J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 245, 1988, pages 786
HELMERSSON ET AL., ATHEROSCLEROSIS, vol. 181, 2005, pages 201 - 207
HELMERSSON ET AL., CIRCULATION, vol. 109, 2004, pages 1729 - 1734
HOEPER ET AL., J. AM. COLL. CARDIOL., vol. 54, no. 1, 2009, pages S85 - S96
I. BLANCO ET AL., AM. J. RESPIR. CRIT. CARE MED., vol. 181, 2010, pages 270 - 278
J. AM. CHEM. SOC., vol. 94, no. 17, 1972, pages 6203 - 6205
JOHNSTON ET AL., AM J OPHTHALMOL, 1997, pages 124 - 544,547
K. HANASAKI ET AL., BIOCHEM. PHARMACOL., vol. 38, 1989, pages 2967 - 2976
K. LACKEY; D. D. STERNBACH, SYNTHESIS, 1993, pages 993 - 997
K. WATANABE ET AL., CANCER RES., vol. 59, 1999, pages 5093 - 5096
K. YOSHIDA ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 99, 2002, pages 4580 - 4585
KANNO ET AL., ARTHRITIS RHEUM., vol. 65, 2013, pages 492 - 502
KENNEDY ET AL., NAT. MED., vol. 5, 1999, pages 217 - 220
KHIDHIR ET AL., J INVEST DERMATOL, 2009
KIM ET AL., BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 1853, 2015, pages 500 - 512
KIM ET AL., NEUROBIOL DISEASE, vol. 48, 2012, pages 58 - 65
KITANAKA ET AL., PROSTAGLANDINS, vol. 48, 1994, pages 31 - 41
LAZO ET AL., CANCER CHEMOTHER. BIOL. RESPONSE MODIF., vol. 15, 1994, pages 44 - 50
LETTIERI ET AL., CHEST, vol. 129, 2006, pages 746 - 752
LEY ET AL., AM. J. RESPIR. CRIT. CARE MED., vol. 183, 2011, pages 431 - 440
M. HIRATA ET AL., NATURE, vol. 349, 1991, pages 617 - 620
M. HUMBERT ET AL., J. AM. COLL. CARDIOL., vol. 43, 2004, pages 13S - 24S
M. KOTANI ET AL., GENOMICS, vol. 40, 1997, pages 425 - 434
M. KOTANI ET AL., MOL. PHARMACOL., vol. 48, 1995, pages 869 - 879
M. NGUYEN ET AL., NATURE, vol. 390, 1997, pages 78 - 81
N. YANG ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 111, 2003, pages 727 - 735
OGA ET AL., NAT. MED., vol. 15, 2009, pages 1426 - 1430
OLMAN, NAT. MED., vol. 15, 2009, pages 1360 - 1361
O'REILLY ET AL., AM. J. PHYSIOL. LUNG CELL. MOL. PHYSIOL., vol. 288, 2005, pages L1010 - L1016
P. BEIER ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 76, 2011, pages 4781 - 4786
P. J. BARNES, N., ENGL. J. MED., vol. 343, 2000, pages 269 - 280
RESEARCH DISCLOSURE DATABASE NUMBER 605005, August 2014 (2014-08-01), Retrieved from the Internet <URL:http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures>
S. ALI ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 268, 1993, pages 17397 - 17403
S. L. BUCHWALD ET AL., CHEM. SCI., vol. 4, 2013, pages 916
S. NARUMIYA ET AL., PHYSIOL. REV., vol. 79, 1999, pages 1193 - 1226
S. NARUMIYA; G. A. FITZGERALD, J. CLIN. INVEST., vol. 108, 2001, pages 25 - 30
SALES ET AL., AM J PATHOL, vol. 176, 2010, pages 431
SALES ET AL., ENDOCRINOLOGY, vol. 148, 2007, pages 3635 - 44
SAUSSY JR. ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 261, 1986, pages 3025
SCHMIDT ET AL., EUR. J. BIOCHEM., vol. 228, no. 1, 1995, pages 23
SHARIF ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 131, no. 6, 2000, pages 1025
SHIMBORI ET AL., EXP. LUNG RES., vol. 36, 2010, pages 292 - 301
SHIMBORI, EXP. LUNG RES., vol. 36, 2010, pages 292 - 301
SINAIKO ET AL., CIRCULATION, vol. 111, 2005, pages 1985 - 1991
SOLDAN ET AL., NEUROLOGY, 2015, pages 84
STRIETER ET AL., CHEST, vol. 136, 2009, pages 1364 - 1370
SUGIMOTO ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 269, 1994, pages 1356 - 1360
SUGIMOTO ET AL., J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 305, no. 1, 2003, pages 347
T. ITO ET AL., CURR. MED. CHEM., vol. 14, 2007, pages 719 - 733
T. KUNIKATA ET AL., NAT. IMMUNOL., vol. 6, 2005, pages 524 - 531
T. MATSUOKA ET AL., SCIENCE, vol. 287, 2000, pages 2013 - 2017
T. MURATA ET AL., NATURE, vol. 388, 1997, pages 678 - 682
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 53, no. 1, 2012, pages 59 - 63
VON DER BECK ET AL., DER PNEUMOLOGE, vol. 10, no. 2, 2013, pages 105 - 111
WATANABE ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 260, 1985, pages 7035 - 7041
WOODWARD ET AL., PHARMACOL. REV., vol. 63, 2011, pages 471 - 538
WRIGHT ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 123, no. 7, 1998, pages 1317
XIAO ET AL., ARTERIOSCLER THROMB VASC BIOL., vol. 35, 2015, pages 1687 - 1695
Y. CHENG ET AL., SCIENCE, vol. 296, 2002, pages 539 - 541
Y. MATSUOKA ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 102, 2005, pages 16066 - 16071
YANG ET AL., J RECEPT SIGNAL TRANSDUCT, vol. 33, no. 1, 2013, pages 14 - 27
ZHANG ET AL., FRONTIERS IN PHARMACOI, vol. 1, 2010, pages 1 - 7
ZHANG ET AL., FRONTIERS IN PHARMACOL., vol. 1, 2010, pages 1 - 7

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018512404A (ja) * 2015-03-18 2018-05-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders
WO2025021913A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Ferring B.V. Small molecule prostaglandin f receptor antagonists
WO2025168354A1 (en) * 2024-02-08 2025-08-14 Ferring B.V. Small molecule prostaglandin f receptor antagonists
WO2025168353A1 (en) * 2024-02-08 2025-08-14 Ferring B.V. Small molecule prostaglandin f receptor antagonists

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3386979B1 (de) 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen
EP3638675B1 (de) Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
EP3191452A1 (de) Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US10117864B2 (en) Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
EP3386993A1 (de) Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
EP3487856A1 (de) Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
EP3066096A1 (de) Substituierte uracile als chymase inhibitoren
WO2017153234A1 (de) Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3700903A1 (de) Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
EP3481823B1 (de) 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3609870A1 (de) Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3707141B1 (de) Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2020216669A1 (de) Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
EP3609869A1 (de) Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3455224B1 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17707349

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17707349

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1