WO2017150539A1 - 銀含有リン酸カルシウム焼結体及びその製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the diameter (particle diameter) of the calcium phosphate fired particles is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 3000 ⁇ m, more preferably 0.5 to 300 ⁇ m, and further preferably 1 to 40 ⁇ m.
- the silver-containing calcium phosphate sintered body of the present invention is a silver-containing calcium phosphate sintered body composed of calcined calcium phosphate particles containing silver particles, and within a radius of 80% from the center of the cross section of the silver-containing calcium phosphate calcined particles, It may contain 95% or more of silver particles.
- various shapes of silver-containing calcium phosphate sintered bodies can be obtained.
- Various shapes of sintered bodies can be manufactured in accordance with the shape of antibacterial materials used in various fields such as medical applications, household goods, photocatalysts, and air conditioning materials.
- the silver complex can be combined with the reducing agent attached to the pores and deposited. It is considered that calcined calcium phosphate particles in which silver particles at the grain boundaries are fixed can be obtained by calcining calcium phosphate porous particles (silver-containing calcium phosphate porous particles) in which silver particles are precipitated in the pores. It is considered that the silver mirror reaction using a solution obtained by adding a reducing agent (aldehyde) to a normal aqueous ammoniacal silver nitrate solution does not cause the attachment of the reducing agent (aldehyde) to the pores and cannot fix the silver particles to the grain boundary. .
- the particle size distribution of the silver-containing calcium compound porous particles is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 3000 ⁇ m, more preferably 0.5 to 300 ⁇ m, and further preferably 1 to 20 ⁇ m. .
- the specific surface area of the silver-containing calcium compound porous particles by the BET method is not particularly limited, but is preferably 1 to 200 m 2 / g, more preferably 10 to 150 m 2 / g, still more preferably. 20 to 120 m 2 / g.
- the Raman spectroscopic analysis method of the present invention includes (2) a step of irradiating the silver-containing calcium phosphate porous particles with the measurement substance attached thereto (hereinafter sometimes referred to as a laser irradiation step (2)).
- Laser light irradiation conditions such as laser wavelength (excitation wavelength), power, exposure time, and average number of times can be appropriately determined according to the test substance.
- the wavelength of the laser light is basically selected as a short wavelength, but a long wavelength laser may be used when fluorescence occurs.
- the laser power is preferably strong as long as the test substance is not damaged.
- the exposure time may be set to a time at which the intensity of the Raman spectrum is sufficiently obtained with the laser power to be used.
- the Raman spectroscopic analysis method of the present invention includes (3) a step of detecting Raman scattered light (hereinafter sometimes referred to as a detection step (2)).
- a detection step (2) As a detector of the Raman scattered light, a photomultiplier tube or a CCD detector can be used. By using these devices, weak scattered light can be detected.
- Example 2 In this example, formaldehyde is attached to the hydroxyapatite porous particles by the dipping method to prepare silver-containing hydroxyapatite porous particles, which are fired to obtain silver-containing calcium phosphate calcined particles (silver-containing calcium phosphate calcined particles). )
- Use HAp-60 as the hydroxyapatite porous particles use 1.0% by weight formaldehyde aqueous solution instead of 0.037% by weight formaldehyde aqueous solution, and use room temperature instead of stirring for 3 hours at room temperature. As a stirring for 24 hours, the operation of Example 1 was basically repeated to obtain silver-containing calcium phosphate calcined particles.
- (D) is a portion where the lattice of hydroxyapatite was confirmed, but again calcium and phosphorus were detected, and silver was hardly detected. Thus, it is considered that silver is not substituted in the lattice of hydroxyapatite.
- FIGS. 19 (a) and 19 (b) show reflection electron microscope images of fractured surfaces obtained by breaking the sample A and the sample B, respectively.
- FIG. 19A it can be seen that in sample A, silver nanoparticles are uniformly distributed. Moreover, when the size of the silver nanoparticles in each sample was compared, the particles contained in the sample A were clearly small, and large silver nanoparticles were formed in the sample B in FIG. 19B.
- FIG. 20 shows a reflection electron microscope image of the fracture surface of sample A observed at a high magnification. Hydroxyapatite grains having a size of about 0.5 ⁇ m are observed, and it can be seen that silver is distributed at grain boundaries composed of three grains. Moreover, even if the whole image was seen, silver existed in the grain boundary.
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Abstract
Description
従って、本発明の目的は、長期にわたって、抗菌性を持続することのできる抗菌性材料を提供することである。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
[1]銀粒子を内部に含む銀含有リン酸カルシウム焼結体であって、前記銀粒子の平均粒子径が0.01~0.5μmである銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[2]前記銀粒子がリン酸カルシウム焼結体の粒界に存在する[1]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[3]前記リン酸カルシウム焼結体が、平均粒子径1.0~300μmのリン酸カルシウム焼成粒子である、[1]又は[2]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[4]前記銀含有リン酸カルシウム焼成粒子の断面の中心から80%の半径内に、銀粒子の95%以上が含まれる、[3]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[5]前記リン酸カルシウム焼結体が、成形された銀含有リン酸カルシウム焼成成形体である、[1]又は[2]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[6]前記銀粒子の含有量が0.03~40重量%である、[1]~[5]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[7]銀含有リン酸カルシウム焼結体の断面100μm2あたり5個以上の銀粒子を含む、[1]~[6]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[8]前記リン酸カルシウムが、水酸アパタイト、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸八カルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択されるリン酸カルシウムである、[1]~[7]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[9]抗菌特性を有する[1]~[8]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体、
[10](1)リン酸カルシウム多孔質粒子に還元剤を付着させる工程、(2)還元剤が付着したリン酸カルシウム多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬し、銀粒子をリン酸カルシウム多孔質粒子内部に析出させる工程、及び(3)前記銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子を焼成する焼成工程、を含む、銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[11]前記還元剤がアルデヒドである、[10]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[12]前記還元剤の付着が、アルデヒドの蒸着である、[10]又は[11]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[13]前記銀錯体を含む水溶液が、アンモニア性硝酸銀水溶液である、[10]~[12]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[14]前記焼成工程(3)において、銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子を成形し、得られた成形体を焼成する、[10]~[13]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[15]前記焼成工程(3)において、銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子を、加圧成形しながら焼成する、[10]~[14]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[16]前記加圧成形及び焼成する方法が、ホットプレス法又は放電プラズマ焼結法である、[15]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[17]前記リン酸カルシウムが、水酸アパタイト、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸八カルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択されるリン酸カルシウムである、[10]~[16]のいずれかに記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法、
[18][1]~[9]に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体を含むインプラント体、
[19]銀粒子を含む銀含有カルシウム化合物多孔質粒子であって、前記銀粒子の平均粒子径が0.01~0.5μmである銀含有カルシウム化合物多孔質粒子、
[20]前記銀含有カルシウム化合物多孔質粒子が、平均粒子径1.0~300μmである、[19]に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子、
[21]前記銀粒子の含有量が0.03~40重量%である、[19]又は[20]に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子、
[22]前記カルシウム化合物が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、及びカルシウム酸化物からなる群から選択されるカルシウム化合物である、[19]~[21]のいずれかに記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子、
[23]前記リン酸カルシウムが、水酸アパタイト、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸八カルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択されるリン酸カルシウムである、[22]に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子、
[24](1)カルシウム化合物多孔質粒子に還元剤を付着させる工程、及び(2)還元剤が付着したカルシウム化合物多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬し、カルシウム化合物多孔質粒子を構成する粒子の表面に銀粒子を析出させる工程、を含む銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法、
[25]前記還元剤がアルデヒドである、[24]に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法、
[26]前記還元剤の付着が、アルデヒドの蒸着である、[24]又は[25]に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法、
[27]前記銀錯体を含む水溶液が、アンモニア性硝酸銀水溶液である、[24]~[26]のいずれかに記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法、
[28](1)前記[19]~[23]のいずれかに記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子に測定される物質を付着させる工程、(2)測定物質が付着した銀含有カルシウム化合物多孔質粒子にレーザー光を照射する工程、及び(3)ラマン散乱光を検出する工程、を含むラマン分光分析方法、又は
[29]前記工程(1)における付着が、測定される物質を含む液体への銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の浸漬、又は測定される物質を含む液体の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子への戴置により行われる、[28]に記載のラマン分光分析方法、
に関する。
更に、本発明の抗菌性材料は、その内部に銀粒子を含んでいるため、pHの低下により抗菌性材料が溶解した場合に、銀が放出され抗菌性を示すことができる。従って、例えば生体内において、炎症が発生し、炎症部位が酸性になった場合に、抗菌性材料が溶解して銀が放出され、その抗菌作用により細菌の増殖を抑制することができる。従って、例えば、歯科インプラント材料として、本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体を用いた場合、埋植後にインプラント周囲で炎症を発症し、周辺組織のpHが低下した場合に、銀含有リン酸カルシウム焼結体が溶解し、内部の銀が放出され、インプラント周囲炎を予防することができる。
また、銀含有リン酸カルシウム焼結体は、単独で使用する用法に限らず、インプラント体の原材料として使用することもできる。例えば、インプラント体の表面には、骨との親和性向上を目的にリン酸カルシウム粒子を固定する場合があるが、その原材料に銀含有リン酸カルシウム焼結体を用いることで、銀含有リン酸カルシウム焼結体を単独で使用する場合と同様に、長期間の抗菌性の持続するインプラント体を得ることができる。
また、マトリックスが吸着特性に優れたカルシウム化合物であることにより、被験物質が表面に吸着しやすく微量な被験物質のラマン分光分析を行うことができる。特に、本発明によって得られる銀含有カルシウム化合物多孔体は、平均粒子径が0.01~0.5μmの銀粒子がカルシウム化合物表面に分散していることから、極低濃度の被験物質がカルシウム化合物と付着・濃縮・捕集できるため、高感度なラマン分光分析を行うことができる。
更に、カルシウム化合物に還元剤を付着させ銀ナノ粒子を析出させる本発明では、還元剤が付着するサイトが限定され、限定された部位でのみ銀ナノ粒子を析出させることが可能である。そのため、特定の位置に銀ナノ粒子が局在化し、優位にSERS現象が観測できる。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体は銀粒子を内部に含み、前記銀粒子の平均粒子径が10~500nm(0.01~0.5μm)である。前記銀粒子は、好ましくは粒界に存在する。銀粒子が粒界に存在する場合、大きな粒子にはなりにくい。従って、平均粒子径が10~500nmの銀粒子は、粒界に存在することが多い。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体の形態は、リン酸カルシウム焼成粒子でもよく、リン酸カルシウム粒子を加圧成形法、ホットプレス、冷間静水圧加圧成形法、押出成形法、射出押込成形法、熱間静水圧加圧法などにより成形したリン酸カルシウム焼成成形体でもよい。焼成成形体の場合、その形状は用途に応じて、適宜決定することが可能であり、例えば角柱、角錐、円柱、円錐、ドーナツ又は球状などの形状を選択することができる。
また、銀粒子は、銀含有リン酸カルシウム焼結体の粒内にも存在することを妨げるものではない。
銀含有リン酸カルシウム焼結体がリン酸カルシウム焼成粒子の場合、リン酸カルシウム焼成粒子の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、平均粒子径の上限は好ましくは300μm以下であり、より好ましくは100μm以下であり、更に好ましくは40μm以下である。平均粒子径の下限は、好ましくは0.1μm以上であり、より好ましくは1μm以上であり、更に好ましくは2.5μm以上であり、最も好ましくは4μm以上である。平均粒子径は、例えばレーザー回折散乱法を用いたレーザー回折式粒度分布測定装置、又は走査型電子顕微鏡像によって測定することができる。
また、リン酸カルシウム焼成粒子の直径(粒子径)も特に限定されるものではないが、好ましくは0.01~3000μmであり、より好ましくは0.5~300μmであり、更に好ましくは1~40μmである。
また、本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体は、銀粒子を含むリン酸カルシウム焼成粒子からなる銀含有リン酸カルシウム焼結体であって、前記銀含有リン酸カルシウム焼成粒子の断面の中心から80%の半径内に、銀粒子の95%以上が含まれるものでもよい。
リン酸カルシウム焼結体に用いることのできるリン酸カルシウムとしては、Ca3(PO4)2、Ca3(PO4)2、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、Ca(PO3)2、Ca2P2O7、等の1群の化合物を挙げることができるが、特には、水酸アパタイト、リン酸四カルシウム、又はリン酸三カルシウムが好ましく、水酸アパタイトが最も好ましい。水酸アパタイトは、生体骨の成分の60~80%を占めるリン酸カルシウムの1種であり、Ca10(PO4)6(OH)2の組成式で示される化合物を基本成分とする。水酸アパタイトのCa成分の一部分は、Sr、Ba、Mg、Fe、Al、Ti、Y、La、Cu、Zn、Mn、Hg、Cd、Au、Co、Ni、Pb、Na、K、H、Ag等から選ばれる1種以上で置換されてもよく、また(PO4)成分の一部分が、VO4、BO3、SO4、CO3、TiO4、SiO4等から選ばれる1種以上で置換されてもよく、更に、(OH)成分の一部分が、F、Cl、O、CO3等から選ばれる1種以上で置換されてもよい。また、これらの各成分の一部が欠損していてもよい。
前記リン酸カルシウム焼結体は、水酸アパタイト及びリン酸三カルシウム、水酸アパタイト及びリン酸四カルシウム、又はリン酸四カルシウム及びリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム焼結体であってもよい。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体に含まれる銀粒子は、限定されるものではないが、好ましくは銀元素の粒子である。例えば、溶解度の高いAg2O又はAg3PO4の銀粒子であると、初期溶出量が多くなり、長期間にわたる抗菌性を維持することが困難なことがある。銀イオンの細菌増殖抑制作用は、安全性が高い。また、細菌に対する抗菌作用が強く、且つ抗菌スペクトルが広い。例えば、大腸菌、緑膿菌、サルモネラ、及び肺炎桿菌に対する最小発育阻止濃度(MIC)は0.78mg/Lであり、黄色ブドウ球菌に対する最小発育阻止濃度(MIC)は6.3mg/Lであり、優れた細菌増殖抑制作用を示す。
なお、本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体に含まれる銀粒子は、前記のとおり銀元素の粒子であるが、銀粒子に銀化合物が含まれてもよく、そして銀粒子以外の焼結体の部分に銀化合物が含まれてもよい。すなわち、本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体は、銀元素以外の銀化合物(例えば、Ag2O又はAg3PO4)を含むことができる。前記の通り、Ag2O又はAg3PO4は、初期溶出量が多いが、銀元素の抗菌性に悪影響を与えるものではない。
銀粒子の平均粒子径は、例えば、下記の方法によって測定することができる。
走査型電子顕微鏡により、銀含有リン酸カルシウム焼結体の断面を観察する。この際、樹脂に焼結体を埋植してイオンミリングにより作製した断面を観察したり、焼結体を破断した面を観察したりする方法がある。走査型電子顕微鏡では、反射二次電子像を撮影すると、密度の異なる銀をより明確に選別することができる。ここで、3000倍と10000倍で撮影した電子顕微鏡像を用い、画像処理・画像解析ソフトウエアを用いて、銀の平均粒子径を半自動で測定することができる。または、当電子顕微鏡像から、測長ソフトウエアを用いて手動で平均粒子径を測定することができる。
リン酸カルシウム焼結体における銀粒子の含有量は、特に限定されるものではないが、下限は好ましくは0.03重量%以上であり、より好ましくは0.1重量%以上であり、より好ましくは1重量%以上であり、更に好ましくは5重量%以上であり、最も好ましくは7重量%以上である。銀粒子の含有量の上限も限定されるものではないが、好ましくは40重量%以下であり、より好ましくは30重量%以下であり、より好ましくは20重量%以下であり、更に好ましくは15重量%以下であり、最も好ましくは11重量%以下である。前記含有量の範囲であることにより、長期間にわたる抗菌性を維持することができる。
銀粒子の含有量は、例えば、下記の方法によって測定することができる。
所定量の銀含有リン酸カルシウム焼結体を粉砕し、所定量の粉末を0.1mol/Lの硝酸水溶液に完全に溶解させ、誘導結合プラズマ発光分析(ICP)を用いて溶液中の銀イオンを定量することで、銀含有リン酸カルシウム焼結体中の銀の重量%を求めることができる。
前記銀粒子のリン酸カルシウム焼結体における含有量は、前記リン酸カルシウム焼結体の断面における銀粒子の断面積で表すこともできる。リン酸カルシウム焼結体の断面積における銀粒子の断面積の割合は、限定されるものではないが、好ましくは0.03%以上であり、より好ましくは2%以上であり、更に好ましくは3%以上である。リン酸カルシウム焼結体の断面積における銀粒子の断面積の割合の上限は、例えば、20%以下である。
リン酸カルシウム焼結体の断面積が小さすぎると、銀粒子の断面積の割合がサンプリングによってばらつくことがある。従って、測定するリン酸カルシウム焼結体の断面積は、好ましくは12.5μm2以上であり、より好ましくは100μm2である。より具体的には、合計100μm2のリン酸カルシウム焼結体の断面積を測定して、銀粒子の断面積の割合を計算するのが好ましい。また、リン酸カルシウム焼結体が加圧などにより成形したリン酸カルシウム焼成成形体の場合は、リン酸カルシウム焼結体の任意の断面における銀粒子の断面積を計算することができる。一方、リン酸カルシウム焼結体が粒子の場合は、1つの粒子の断面が小さすぎる(粒子の末端である場合)と、銀粒子の断面積の割合がばらつくことがある。従って、1つの粒子の断面積が20μm2以上の粒子の断面積を合計して、100μm2の断面積における銀粒子の断面積の割合を計算するのが好ましい。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体における銀粒子の含有量は、銀含有リン酸カルシウム焼結体の断面における銀粒子の個数によって表すこともできる。例えば、銀含有リン酸カルシウム焼結体は0.05~0.5μmの銀粒子を、銀含有リン酸カルシウム焼結体の100μm2の断面積あたり5個以上含む。銀粒子の個数の下限は、好ましくは、10以上であり、より好ましくは20以上であり、更に好ましくは40以上である、銀粒子の個数の上限は、特に限定されるものではないが、好ましくは1000以下であり、より好ましくは500以下である。
本発明のリン酸カルシウム焼結体がリン酸カルシウム焼成粒子である場合、限定されるものではないが、好ましくはリン酸カルシウム焼成粒子の断面の中心から80%の半径内に、銀粒子の(断面積の)95%以上が含まれる。すなわち、リン酸カルシウム焼成粒子の中心に銀粒子を含み、表面近くに銀粒子が少ないものが好ましい。リン酸カルシウム焼成粒子の中心に銀粒子を含むことによって、リン酸カルシウム焼成粒子からの銀粒子の早期の溶出を防ぎ、長期間にわたる抗菌性を維持することができる。
なお、リン酸カルシウム焼成粒子の断面が小さすぎる場合(粒子の末端の断面である場合)は、銀粒子の量を的確に測定することが困難である。従って、1つの粒子の直径が4μm以上、即ち断面積が12.6μm2以上の粒子において、銀粒子の分布を測定するのが好ましい。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体においては、限定されるものではないが、銀粒子がリン酸カルシウム焼結体の粒界に存在する銀含有リン酸カルシウム焼結体が好ましい。ここで、粒界とは、多結晶体が高温焼成過程で成長してできる、二つ以上の多結晶体の間に存在する界面のことである。本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体は、例えば後述の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法によって得ることができる。リン酸カルシウム多孔質粒子の細孔内に存在する還元剤と結合した銀元素が焼成されることにより、図1及び図20に示すように、リン酸カルシウムの粒界に銀粒子が固定される。銀粒子がリン酸カルシウムの粒界に固定されることによって、リン酸カルシウム焼成粒子からの銀粒子の早期の溶出を防ぎ、長期間にわたる抗菌性を維持することができる。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体の銀溶出量は、銀粒子がリン酸カルシウムの内部に固定されているために、低く抑えられる。
10mLのダルベッコスリン酸緩衝溶液(D-PBS、pH7.3)に20mgの銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を入れ、37℃で転倒撹拌する場合、6時間後又は12時間後の銀溶出量は、限定されるものではないが、好ましくは800ppb以下であり、より好ましくは600ppb以下であり、更に好ましくは400ppb以下であり、最も好ましくは200ppb以下である。
また、10mLの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH5.5、0.8mol/L)に5mgの銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を入れ、37℃で転倒撹拌する場合、24時間、48時間、又は72時間後の銀溶出量は、限定されるものではないが、好ましくは6ppm以下であり、より好ましくは4ppm以下であり、更に好ましくは1ppm以下であり、最も好ましくは0.5ppm以下である。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法は、(1)リン酸カルシウム多孔質粒子に還元剤を付着させる工程、(2)還元剤が付着したリン酸カルシウム多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬して銀粒子をリン酸カルシウム多孔質粒子内部に析出させる工程、及び(3)前記銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子(以下、銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子と称することがある)を焼成する焼成工程、を含む。
還元剤付着工程(1)においては、リン酸カルシウム多孔質粒子に還元剤を付着させる。
リン酸カルシウム多孔質粒子は、リン酸カルシウム結晶を作製し、それを粒子にすることによって得られる。例えば、Ca3(PO4)2、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、Ca(PO3)2、Ca2P2O7等のリン酸カルシウムを用いて、リン酸カルシウム結晶を調整することが可能であるが、特には水酸アパタイト結晶が好ましい。リン酸カルシウム結晶の調整法は、湿式法、乾式法、水熱法、アルコシキド法、フラックス法などの常法に従って行うことができるが、例えば水酸アパタイト結晶は、以下の湿式法によって調整することができる。
例えば、水酸アパタイトの場合、水酸化カルシウム(又は炭酸カルシウム)とリン酸とを溶液中で室温~80℃程度の温度下で反応させ、得られた水酸アパタイトの微結晶粉末を100℃以下で乾燥させることによって得ることができる。より具体的には、水酸化カルシウム水溶液(又は炭酸カルシウム)及びリン酸水溶液を混合することによって、水に不溶な白い懸濁液(いわゆる、スラリー)を得ることができる。水酸化カルシウム水溶液としては、水酸化カルシウムが完全に溶解していない水酸化カルシウム懸濁液を用いることもできる。反応液のpHは7~11の範囲で、かつ変化の幅を1以内となるようにリン酸水溶液を滴下することが望ましく、pH7~9の範囲で、かつ変化の幅を0.5以内とすることがより好ましい。また、得られた懸濁液を50℃~1200℃で焼成することによってリン酸カルシウム結晶懸濁液を得ることができる。より具体手的には、0.5mol/Lの水酸化カルシウム懸濁液(例えば、4リットル)に0.6mol/Lのリン酸水溶液(例えば2リットル)を、ゆっくりとpH7.5になるまで滴下する。得られた懸濁液は、120℃で乾燥後、1200℃で30分間焼成する。合成した水酸アパタイトは、粉末X線回折測定により単一相であるか否かを確認することができる。
リン酸カルシウム多孔質粒子の平均粒子径は、特に限定されるものではないが、好ましくは0.1~300μmであり、より好ましくは1~100μmであり、更に好ましくは2.5~10μmである。
リン酸カルシウム多孔質粒子の粒度分布も、特に限定されるものではないが、好ましくは0.01~3000μmであり、より好ましくは0.5~300μmであり、更に好ましくは1~20μmである。
リン酸カルシウム多孔質粒子のBET法による比表面積は、特に限定されるものではないが、好ましくは1~200m2/gであり、より好ましくは40~150m2/gであり、更に好ましくは60~120m2/gである。
リン酸カルシウム多孔質粒子の気孔容積は、限定されるものではないが、好ましくは0.01~0.8mL/gであり、より好ましくは0.2~0.6mL/gであり、更に好ましくは0.4~0.45mL/gである。
リン酸カルシウム多孔質粒子の平均粒子径、粒度分布、比表面積、及び気孔容積が前記の範囲であることによって、得られる銀含有リン酸カルシウム焼結体の内部の粒界に銀粒子を固定することができる。
本発明に用いる還元剤は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えばアルデヒド、グルコース、又はヒドロキノンを挙げることができる。
具体的には、アルデヒドとして、ホルムアルデヒド(HCHO)、アセトアルデヒド(CH3CHO)、プロピオンアルデヒド(C2H5CHO)、ブタナール(C3H7CHO)、ヘキサナール(C5H11CHO)、グルタルアルデヒド(C5H8O2)、ヘプタナール(C6H13CHO)、オクタナール(C7H15CHO)、ノナナール(C8H17CHO)、デカナール(C9H19CHO)、蟻酸(HCOOH)、アクロレイン(ビニルアルデヒド、CH2=CHCHO)、ベンズアルデヒド(C6H5CHO)、シンナムアルデヒド(C6H5CH=CHCHO)、ペリルアルデヒド(C9H13CHO)、バニリン(C6H3(OH)(OCH3)CHO)、又はグリオキサール((CHO)2)を挙げることができるが、好ましくはホルムアルデヒド(HCHO)、アセトアルデヒド(CH3CHO)、プロピオンアルデヒド(C2H5CHO)、アクロレイン(ビニルアルデヒド、CH2=CHCHO)、又はグルタルアルデヒド(C5H8O2)である。
還元剤の付着方法は、特に限定されるものではないが、例えば還元剤を含む溶液に浸漬させる浸漬法、又は還元剤を蒸発させて付着させる蒸着法を挙げることができる。
還元剤を含む溶液の濃度、温度、時間、及び撹拌は当業者が適宜決定することができる。例えば、還元剤を含む溶液の濃度が高い方が還元剤の付着量は多くなり、温度が高い方が還元剤の付着量が多くなり、時間が長い方が還元剤の付着量が多くなり、撹拌を行った方が還元剤の付着量が多くなりやすい。従って、当業者は、目的の還元剤の付着量を得るために、適宜還元剤を含む溶液の濃度、温度、時間、及び撹拌を組み合わせて、浸漬法を実施することができる。
還元剤を含む溶液の濃度、温度、及び時間は当業者が適宜決定することができる。例えば、還元剤を含む溶液の濃度が高い方が還元剤を含む溶液の蒸着量は多くなり、温度が高い方が還元剤の蒸着量が多くなり、時間が長い方が還元剤の蒸着量が多くなりやすい。従って、当業者は、目的の還元剤の蒸着量を得るために、適宜還元剤を含む溶液の濃度、温度、及び時間を組み合わせて、蒸着法を実施することができる。
銀結合工程(2)においては、還元剤が付着したリン酸カルシウム多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬し、銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子(銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子)を得る。
本発明に用いる銀イオン源としては、特に限定されるものではないが、例えば硝酸銀、臭化銀、ヨウ化銀が挙げられる。また、錯化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばアンモニア、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、ヨウ化カリウムを挙げることができる。これを混合することで、銀錯体を含む水溶液を得ることができる。この時、pHの調整に水酸化ナトリウム等の調整剤を用いる場合もある。
例えば、銀錯体を含む水溶液にアンモニア性硝酸銀溶液を用いる場合、常法に従って調整することができる。具体的には、25%のアンモニア水(0.2mL)を超純水(50mL)に加えたアンモニア水溶液を調整する、このアンモニア水溶液に0.175gの硝酸銀(AgNO3)を混合することによって、アンモニア性硝酸銀溶液を得ることができる。
アンモニア性硝酸銀水溶液のpHは、アルカリ性である限りは限定されるものではないが、好ましくはpH9.5~12であり、より好ましくは10~11である。
また、アンモニア性硝酸銀水溶液に含まれる銀の濃度は、アルデヒド基と反応する限りにおいて限定されるものではないが、好ましくは0.001~13mol/L、より好ましくは0.005~5mol/L、更に好ましくは0.02~0.5mol/Lである。
アンモニア性硝酸銀水溶液への浸漬温度は特に限定されるものではないが、好ましくは0~80℃であり、より好ましくは10~60℃である。また、浸漬時間も、特に限定されるものではないが、好ましくは0.1~24時間であり、より好ましくは1~12時間である。前記の範囲であることによって、リン酸カルシウム多孔質粒子に付着したアルデヒドと、銀イオンが反応して銀単体として析出させることができる。
焼成工程(3)においては、得られた銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子(銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子)を焼成する。焼成の条件は特に限定されるものではなく、本分野における常法に従って行うことができる。
焼成温度は、本発明の効果が得られる限りにおいて、限定されるものではないが、好ましくは850℃以上であり、より好ましくは900℃以上であり、更に好ましくは950℃以上である。焼成温度の上限は、特に限定されるものではないが、1400℃以下である。前記温度であることにより、リン酸カルシウム多孔質粒子に結合した銀が、銀粒子として粒界に強固に固定される。焼成の雰囲気も特に限定されるものではないが、大気中が好ましい。焼成方法としては、電気炉を用いた焼成を挙げることができる。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体又は本発明の製造方法によって得られた銀含有リン酸カルシウム焼結体を用いて、銀含有リン酸カルシウム焼結体を含むインプラント体を製造することができる。銀含有リン酸カルシウム焼結体を含むインプラント体は、例えば、生体骨に埋め込まれ、直接生体骨と接触する部分に用いられる部材である。インプラント体の製造方法としては、本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体を用いることを除いては、公知のインプラント体の製造方法を限定することなく用いることができる。
本発明の銀含有リン酸カルシウム焼結体において、銀粒子がリン酸カルシウムの粒界に固定される理由は、明確に解明されたわけではないが、以下のように考えることができる。しかしながら、本発明は以下の説明によって限定されるものではない。
通常、銀を析出させる銀鏡反応は、アンモニア性硝酸銀水溶液にアルデヒドを加えた溶液に銀を析出させるガラスなどを入れ、加温することにより、銀がガラスに析出するものである。本発明者らは、アンモニア性硝酸銀水溶液にアルデヒドを加えた溶液にリン酸カルシウム多孔質粒子を浸漬させることにより、銀粒子をリン酸カルシウム焼成粒子の粒界に固定することを試みたが、この方法では銀粒子はリン酸カルシウム焼成粒子の外側に付着するのみで、粒界に固定することはできなかった。
本発明の製造方法においては、予め還元剤(例えば、アルデヒド)をリン酸カルシウム多孔質粒子の細孔に付着させ、還元剤が付着したリン酸カルシウム多孔質粒子を銀錯体を含む水溶液(例えば、アンモニア性硝酸銀水溶液)に浸漬することよって、銀錯体を細孔に付着した還元剤と結合させ、そして析出させることができると考えられる。そして、この細孔に銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子(銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子)を焼成することにより、粒界の銀粒子が固定されたリン酸カルシウム焼成粒子を得ることができると考えられる。通常のアンモニア性硝酸銀水溶液に還元剤(アルデヒド)を加えた溶液を用いた銀鏡反応では、細孔への還元剤(アルデヒド)の付着が起こらず、粒界に銀粒子を固定できないものと考えられる。
前記銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子を用いて、被験物質のラマン分光分析を行うことができる。銀含有カルシウム化合物多孔質粒子を用いることにより、高感度なラマン分光分析を実施することが可能である。
本発明の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子は、銀粒子を表面及び内部(多孔質)に含む。銀粒子の平均粒子径は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、好ましくは銀粒子の平均粒子径は10~500nm(0.01~0.5μm)である。すなわち、平均粒子径の上限は好ましくは0.5μm以下であり、より好ましくは0.25μm以下である。平均粒子径の下限は、好ましくは0.01μm以上であり、より好ましくは0.05μm以上であり、更に好ましくは0.1μm以上である。前記の平均粒子径の範囲であることにより、高感度のラマン分光分析を行うことができる。
また、銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の直径(粒子径)も特に限定されるものではないが、好ましくは0.01~3000μmであり、より好ましくは0.5~300μmであり、更に好ましくは1~20μmである。
銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の粒度分布も、特に限定されるものではないが、好ましくは0.01~3000μmであり、より好ましくは0.5~300μmであり、更に好ましくは1~20μmである。
銀含有カルシウム化合物多孔質粒子のBET法による比表面積は、特に限定されるものではないが、好ましくは1~200m2/gであり、より好ましくは10~150m2/gであり、更に好ましくは20~120m2/gである。
銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の気孔容積は、限定されるものではないが、好ましくは0.01~0.8mL/gであり、より好ましくは0.05~0.6mL/gであり、更に好ましくは0.1~0.45mL/gである。
銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の平均粒子径、粒度分布、比表面積、及び気孔容積が前記の範囲であることによって、効率的にラマン分光分析を実施することが可能である。
前記リン酸カルシウムは、特に限定されるものではなく、水酸アパタイト、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸八カルシウム、又はリン酸三カルシウムを挙げることができる。リン酸カルシウムの場合、前記「〔1〕銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法」の項に記載のリン酸カルシウム多孔質粒子及び銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子となる。
前記炭酸カルシウムは、CaCO3、CaCO3・2H2O、CaCO3・6H2Oで表される化合物である。硫酸カルシウムは、CaSO4、CaSO4・2H2O、CaSO4・1/2H2Oで表される化合物である。カルシウム酸化物は、CaOで表される化合物である。
本発明の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法は(1)カルシウム化合物多孔質粒子に還元剤を付着させる工程、及び(2)還元剤が付着したカルシウム化合物多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬し、カルシウム化合物多孔質粒子を構成する粒子の表面に銀粒子を析出させる工程、を含む。
特に、本発明の銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子の製造方法は(1)リン酸カルシウム多孔質粒子に還元剤を付着させる工程、及び(2)還元剤が付着したリン酸カルシウム多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬し、リン酸カルシウム多孔質粒子を構成する粒子の表面に銀粒子を析出させる工程、を含む。
すなわち、本発明の「銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法」における前記還元剤付着工程(1)及び銀析出工程(2)を行うことによって、銀含有カルシウム化合物多孔質粒子(特には、銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子)を製造することができる。本発明の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法における還元剤付着工程(1)及び銀析出工程(2)は、本発明の「銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法」の還元剤付着工程(1)及び銀析出工程(2)と基本的に同じである。
カルシウム化合物が炭酸カルシウム、硫酸カルシウム又はカルシウム酸化物の場合、リン酸カルシウム多孔質粒子に代えて、炭酸カルシウム多孔質粒子、硫酸カルシウム多孔質粒子、又はカルシウム酸化物多孔質粒子を用いることにより、銀含有炭酸カルシウム多孔質粒子、銀含有硫酸カルシウム多孔質粒子、又は銀含有カルシウム酸化物多孔質粒子を得ることができる。
炭酸カルシウム多孔質粒子は、以下のように作製することができる。例えば、微量のリン酸(H3PO4)を加えた炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液を調整し、これを塩化カルシウム(CaCl2)水溶液に加え、混合する。これにより、球状の炭酸カルシウム多孔質粒子を析出させることができる。
硫酸カルシウム多孔質粒子は、以下のように作成することができる。例えば、エチレングリコールと水を混合した溶媒を用い、塩化カルシウム(CaCl2)とナトリウム塩のエチレンジアミン四酸とを混合した溶液を95℃で調整し、さらに硫酸アンモニウム((NH4)2SO4)とナトリウム塩のエチレンジアミン四酸とを混合した溶液を95℃で調整し、二液を混合する。これにより、球状の硫酸カルシウム多孔質粒子を析出させることができる。
カルシウム酸化物多孔質粒子は、以下のように作製することができる。例えば、炭酸カルシウム多孔質粒子を600℃以上の温度で焼成し、炭酸ガスとして脱離させることで製造することができる。
本発明の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子を用いることによって、被験物質のラマン分光分析を行うことができる。本発明においては、銀含有カルシウム化合物多孔質粒子を用いることを除いては、通常のラマン分光分析方法に用いる装置及び方法(条件)にしたがって、ラマン分光分析方法を実施することができる。
ラマン分光分析は、物質に振動数Viの単色光を当てて散乱されると、ラマン効果により、ストークス線及び反ストークス線のラマン線が現れることを利用した物質の分析方法である。ラマン線の波長及び散乱強度(ラマンスペクトル)を測定することにより、物質のエネルギー準位の測定、物質の同定、及び物質の定量などを行うことができる。
ラマン分光の測定には、光源、試料照射部、分光器、及び散乱光検出器を有するラマン分光高度計を用いる。
本発明のラマン分光分析方法は、前記銀含有カルシウム化合物多孔質粒子に測定される物質(被験物質)を付着させる工程(以下、被験物質付着工程(1)と称することがある)を含む。
被験物質の付着方法は、ラマン散乱光を測定できる限りにおいて特に限定されるものではないが、測定される物質を含む液体への銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の浸漬により行うことができる。また、被験物質の付着は、測定される物質を含む液体の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子への戴置によって行うこともできる。
被験物質を含む液への浸漬は、銀含有カルシウム化合物多孔質粒子に物質が付着する限りにおいて、特に限定されるものではない。液体中の被験物質の濃度は、特に限定されるものではないが、1×10-9mol/L以上が好ましい。浸漬又は戴置に用いる液も特に限定されるものではないが、例えば塩化ナトリウム水溶液、リン酸緩衝溶液、炭酸緩衝溶液、血清、血液又は粘膜液などを挙げることができる。また、血清、血液又は粘膜液などを、そのまま、又は緩衝液に希釈して測定することができる。
本発明のラマン分光分析方法は、(2)測定物質が付着した銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子にレーザー光を照射する工程、(以下、レーザー照射工程(2)と称することがある)を含む。
レーザー波長(励起波長)、パワー、露光時間、及び平均回数などのレーザー光照射条件は、被験物質に応じて、適宜決定することができる。例えば、レーザー光の波長は、基本的に短い波長を選択するが、蛍光が生じる場合などは長波長のレーザーを使用してもよい。レーザーパワーは、被験物質にダメージを与えない範囲で、強い方が好ましい。露光時間は用いるレーザーパワーにおいて、ラマンスペクトルの強度が十分に得られる時間に設定すればよい。
本発明のラマン分光分析方法は、(3)ラマン散乱光を検出する工程(以下検出工程(2)と称することがある)を含む。
ラマン散乱光の検出器としては、光電子増倍管、又はCCD検出器を用いることができる。これらの機器を用いることにより、弱い散乱光を検出することができる。
本発明の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子を用いることによって、高感度にラマン分光分析が可能なるメカニズムは、完全に改正されたわけではないが、以下のように推定することができる。しかしながら、以下の説明によって、本発明は限定されるものではない。
マトリックスが吸着特性に優れたカルシウム化合物であることにより、被験物質が表面に吸着しやすく、微量な被験物質をカルシウム化合物表面に付着・濃縮できるため、ラマン分光分析を行うことができる。すなわち、カルシウム化合物の優れた吸着特性によって、極低濃度の被験物質を銀ナノ粒子表面により多く捕集させられるため、ラマン散乱を増強させることができる。
本製造例では、水酸アパタイトの多孔質粒子の製造を行った。
(1)水酸アパタイトナノ結晶の合成
炭酸カルシウム(CaCO3)を1050℃で3時間焼成した酸化カルシウム(CaO)に、三倍量の精製水を3回に分けて加え、加水消化して、水酸化カルシウムを得た。水酸アパタイトナノ結晶は、0.5mol/Lに調整した水酸化カルシウム(Ca(OH)2)懸濁液(2L)に0.3mol/Lのリン酸(H3PO4)水溶液(2L)を滴下して合成した。反応させた懸濁液の最終pHを8.0になるように調整し、吸引濾過し、100℃で乾燥後、更に1200℃で焼成し、粉末X線回折測定により水酸アパタイトの単相であることを確認した。
作製した水酸アパタイトナノ結晶懸濁液をスプレイドライ(Mini Spray Dryer B-290、Buchi)を用いて、多孔質粒子を作製した。入口温度180-185℃、アスピレーター75、及びQ-Flow30に設定した。また、出口温度は60-70℃であり、ポンプ速度を20とした。作製した水酸アパタイト粒子は、平均粒子径5μmで1-20μmの粒度分布であった。また、BET測定から、比表面積は88m2/gで、気孔容積は0.44mL/gであった。得られた粒子を、HAp-60と称する。前記HAp-60を、更に400℃、600℃、800℃、又は1000℃で焼成した。800℃で焼成した水酸アパタイト粒子の比表面積は45m2/g、気孔容積は0.13mL/gであった。400℃、600℃、800℃、及び1000℃で焼成した試料を、それぞれHAp-400、HAp-600、HAp-800、及びHAp-1000と称する。HAp-60の外観を図2に示す。
本実施例では、浸漬法によりホルムアルデヒドを、水酸アパタイト多孔質粒子に付着させ、銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を調製し、それを焼成することにより銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)を作製した。
0.037重量%のホルムアルデヒド(H2C=O)水溶液(pH4.3:250mL)に製造例で得られた5.0gのHAp-60を加え、室温で3時間撹拌した。3000rpmで10分間の遠心分離により、固液分離を行った。0.875gの硝酸銀(AgNO3)を、25%のアンモニア水(1mL)を超純水(250mL)に加えた溶液に加えてアンモニア性硝酸銀水溶液(pH11.15)を調整した。このアンモニア性硝酸銀水溶液を、固液分離した水酸アパタイト多孔質粒子に加え、更に3時間撹拌を行い、反応させた。3000rpmで10分間の遠心分離により、固液分離を行い、更に超純水を加えて2回洗浄を行った。60℃で真空乾燥を行った銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を、1000℃で3時間焼成、又は1200℃で30分焼成し、銀含有水酸アパタイト焼成粒子を得た。銀含有HAp-60の焼成前では銀の回折線が観測されなかったが、焼成することで銀単体の回折線が38.1度に観察された(図3b)。
前記実施例1で得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子の内部構造を観察した。実施例1で得られた銀含有HAp-60の1000℃で3時間焼成して得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子を樹脂に内包させ、イオンスパッターで粒子断面を露出させた。これを走査型顕微鏡の反射電子像により観察した。粒子内部に白い銀に由来する粒子が観測された(図3a)。
本実施例では、浸漬法によりホルムアルデヒドを、水酸アパタイト多孔質粒子に付着させ、銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を調製し、それを焼成することにより、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)を作製した。
水酸アパタイト多孔質粒子として、HAp-60を用い、濃度を0.037重量%のホルムアルデヒド水溶液に代えて1.0重量%のホルムアルデヒド水溶液を用いること、及び室温で3時間の撹拌に代えて室温で24時間の撹拌として、基本的に実施例1の操作を繰り返して、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を得た。
具体的には1.0重量%ホルムアルデヒド水溶液(pH3.3)に、1.0gのHAp-60を加え、室温で24時間撹拌した。3000rpmで10分間の遠心分離により、固液分離を行った。0.175gの硝酸銀(AgNO3)を、25%のアンモニア水(0.2mL)を超純水(50mL)に加えた溶液に加えてアンモニア性硝酸銀水溶液(pH11.34)を調整した。このアンモニア性硝酸銀水溶液を、固液分離した水酸アパタイト多孔質粒子に加え、さらに3時間撹拌を行い、反応させた。3000rpmで10分間の遠心分離により、固液分離を行い、更に超純水を加えて2回洗浄を行った。60℃で真空乾燥を行い、1200℃で30分焼成し、銀含有水酸アパタイト焼成粒子を得た。
焼成前後の粉末X線回折パターンを図4に示す。焼成前後において、銀の回折線が観察された。
本比較例では、アルデヒド水溶液に代えて、酢酸水溶液を用いて、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)の製造を試みた。
酢酸水溶液(pH4.3)に1.0gのHAp-60を加え、室温で3時間撹拌した。3000rpmで10分間の遠心分離により、固液分離を行った。0.175gの硝酸銀(AgNO3)を、25%のアンモニア水(0.2mL)を超純水(50mL)に加えた溶液に加えてアンモニア性硝酸銀水溶液(pH11.26)を調整した。このアンモニア性硝酸銀水溶液を、固液分離した水酸アパタイト多孔質粒子に加え、更に3時間撹拌を行い、反応させた。3000rpmで10分間の遠心分離により、固液分離を行い、更に超純水を加えて2回洗浄を行った。60℃で真空乾燥を行い、1000℃で3時間焼成、又は1200℃で30分焼成した。
銀含有HAp-60の焼成前後の粉末X線回折パターンを図5に示す。1000℃焼成後の銀含有水酸アパタイト焼成粒子には、銀の回折線がわずかに観測されたが、1200℃焼成後の銀含有水酸アパタイト焼成粒子には、銀の回折線が観測されなかった。また、粒子の表面で硝酸銀が反応して粒子外表面に銀単体が形成された。
本比較例では、硝酸銀水溶液を用いて、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)の製造を試みた。
0.175gの硝酸銀(AgNO3)を50mLの超純水に溶解(pH5.2)させ、これに1.0gのHAp-60又はHAp-800を加え、6時間室温で撹拌した。3000rpmで10分間の遠心分離で固液分離し、更に超純水を加えて2回洗浄を行い、銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子を得た。60℃で真空乾燥を行い、1000℃で3時間焼成、または1200℃で30分焼成した。焼成前後の粉末X線回折パターンから、焼成前の銀含有HAp-60では、リン酸銀(Ag3PO4)が観測され、焼成するとリン酸三カルシウム・水酸アパタイト・銀の回折線がそれぞれ観測された。一方、銀含有HAp-800ではリン酸銀が検出され、焼成すると僅かにリン酸三カルシウムと銀が検出された。これは、硝酸銀水溶液の酸性により水酸アパタイトの一部が溶解し、リン酸銀が析出したためと考えられる。一方、焼成すると、リン酸銀が単体の銀に変化したため、リン酸銀が検出されなかった。また、粒子の表面でリン酸銀が反応して粒子外表面に銀単体が形成され、水酸アパタイト焼成粒子の内部には銀粒子は形成されなかった(図6)。更に、この方法で作製した試料は、酸性溶液中で水酸アパタイトが溶解しているため、形態が保持されていない。
本比較例では硝酸銀水溶液を用いて、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)の製造を試みた。
遠心分離及び超純水での洗浄を行わなかったこと、並びに真空乾燥に代えて凍結乾燥を行ったことを除いては、比較例2の操作を繰り返して、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を得た。
具体的には、0.175gの硝酸銀(AgNO3)を50mLの超純水に溶解(pH5.2)させ、これに1.0gのHAp-60を加え、6時間室温で撹拌した。-20℃で凍結乾燥し、1000℃で3時間焼成、または1200℃で30分焼成した。銀含有HAp-60の1200℃で焼成後の写真を図7に示す。粒子の表面でリン酸銀が反応して粒子外表面に銀単体が形成され、水酸アパタイト焼成粒子の内部には銀粒子は形成されなかった。
本比較例では、リン酸銀水溶液を用いて、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)の製造を試みた。
0.175gの硝酸銀水溶液(9mL)に、0.0487gのリン酸水素二ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で撹拌後、更に固液相を遠心分離(3000rpm、10分)し、超純水で洗浄した。これを50mLの超純水に分散させ、1.0gのHAp-60又はHAp-800を加えて6時間室温で撹拌した。同様に、遠心分離で固相を取り出し、60℃で真空乾燥させ、1000℃で3時間、又は1200℃で3時間焼成した。また、粒子の表面でリン酸銀が反応して粒子外表面に銀単体が形成され、水酸アパタイト焼成粒子の内部には銀粒子は形成されなかった。
本比較例では、銀コロイド粒子を用いて、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)の製造を試みた。
0.018%の硝酸銀水溶液(2.0L)に1.0%のクエン酸ナトリウム水溶液(40mL)を、70℃の恒温浴に入れて2時間撹拌した。溶液の色が黄色(粒子径:33nm)に変化し、これを12000rpmの回転速度で2時間固液分離と洗浄を行った。その後、400mLの超純水に銀コロイド粒子を分散させ、2.0gのHAp-60又はHAp-800を加えて、室温で6時間撹拌した。同様に、遠心分離で固相を取り出し、60℃で真空乾燥させ、一部を1000℃で3時間、又は1200℃で30分焼成した。銀コロイド粒子と反応させたHAp-60では灰色となっていたが、焼成すると粉末は白色に変化した。HAp-800では灰色が薄く、焼成により白色となった。HAp-60の焼成前と1000℃焼成後の粉末X線回折パターンを図8に示す。焼成前では銀単体の回折線が観測されたが、焼成すると、銀が蒸発し、検出されなかった。また、HAp-60とHAp-800では、いずれも銀の含有量が低かった。また、水酸アパタイト焼成粒子の内部には銀粒子は形成されなかった。
本実施例では、蒸着法によりグルタルアルデヒドを、水酸アパタイト多孔質粒子に付着させ、銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を調製し、それを焼成することにより銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)を作製した。
10%のグルタルアルデヒド水溶液5mLを真空デシケーターの底に入れ、1.0gのHAp-60又はHAp-800を入れて、減圧させた後、37℃で24時間静置した。その後、0.175gの硝酸銀を、25%アンモニア水(0.2mL)を超純水50mLに加えて調整した溶液に入れて、室温で3時間撹拌を行った。これまでと同様の条件で、遠心分離により固相を取り出し、超純水で2回洗浄し、銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子(銀含有水酸アパタイト多孔質粒子)を得た。これを60℃で真空乾燥させ、1200℃で30分焼成した。
本実施例では、蒸着法によりグルタルアルデヒドを、水酸アパタイト多孔質粒子に付着させ、銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を調製し、それを焼成することにより銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体を作製した。
水酸アパタイト多孔質粒子とアンモニア性硝酸銀水溶液を反応させる温度を50℃に変更した以外は、実施例3の操作を繰り返して、銀含有水酸アパタイト焼成粒子を得た。粉末X線回折測定で銀単体が検出された(図9)。また、図9に焼成前のリン酸カルシウムの外観を示す。グルタルアルデヒドによる銀鏡反応の温度を上昇させることによって、銀含有水酸アパタイト焼成粒子に含まれる銀粒子の量を増加させることができた。
本実施例では、蒸着法によりホルムアルデヒドを水酸アパタイト多孔質粒子に付着させ、銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を調製し、それを焼成することにより銀含有リン酸カルシウム焼成粒子(銀含有リン酸カルシウム焼結体)を作製した。
10%のグルタルアルデヒド水溶液に代えて、10%のホルムアルデヒドを用いたことを除いては、実施例3の操作を繰り返して、銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を調製し、これを焼成することで銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を得た。
具体的には、10%のホルムアルデヒド水溶液5mLを真空デシケーターの底に入れ、1.0gのHAp-60又はHAp-800を入れて、減圧させた後、37℃で24時間静置した。その後、0.175gの硝酸銀を、25%アンモニア水(0.2mL)を超純水50mLに加えて調整した溶液に加え、3時間撹拌を行った。これまでと同様の条件で遠心分離により固相を取り出し、超純水で2回洗浄した。これを60℃で真空乾燥させ、1200℃で30分焼成した。図10(a)~(c)に示すように、得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子の内部に多数の銀粒子が固定されていた。また、銀含有HAp-60では、焼成前にも明らかな銀単体の回折線が観測され、1200℃で焼成すると結晶性の良い銀単体が検出された(図10d)。更に、焼成後でもリン酸三カルシウムなどの他の結晶相は観測されなかった。
実施例5で得られた銀含有水酸アパタイ多孔質粒子を樹脂に包埋後、研磨により断面を平滑化した。収束イオンビーム法により超薄切片を選び出して厚さ約30nmの薄片を作製した。これを透過型電子顕微鏡と走査透過型電子顕微鏡により銀粒子の形態とエネルギー分散型X線分析を行った。図11に示すように、水酸アパタイトの板状結晶と共に1-20nmの銀粒子が観察された。銀粒子の形状は球形に近く、針状や扁平状の粒子は観察されなかった。
実施例5及び比較例2で作製した銀含有水酸アパタイト多孔質粒子及び1200℃で30分間焼成して得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子の表面特性をX線光電子分光法で分析した。図12に結果をそれぞれ示す。Agの3d軌道の3/2と5/2に帰属されるピークは、Ag0(銀単体)とAg+(一価の陽イオンの結合状態の銀)に帰属されるピークに分離される。3d3/2のAg0とAg+の結合エネルギーは374.1eVと373.5eVに、3d5/2のAg0とAg+の結合エネルギーは368.0eVと367.7eVに観測された。実施例5と比較例2で作製した銀含有水酸アパタイト多孔質粒子には、Ag+とAg0の質量比が67/33、53/47であった。これは、蒸気法で作製することでより多くの銀単体が析出したことが分かる。一方、実施例5と比較例2で作製した銀含有水酸アパタイト焼成粒子にはAg0がほぼ100に近いことから、焼成することで還元されて銀単体となったことが分かる。
図13に拡大した銀含有水酸アパタイト多孔質粒子の透過型電子顕微鏡、及び各部位(a)から(d)の元素分析の結果を示す。透過型電子顕微鏡像では、10nm程度の銀粒子が黒色の粒子として観測され、その周りが水酸アパタイトである。(a)の部位ではカルシウムとリンが観測され、銀はほとんど検出されなかった。(b)の部位では、銀が多く、カルシウムとリンもわずかに検出されたが、これは切片の厚さが30nmであるため、厚みの中に必ず水酸アパタイトが存在するためである。(c)の銀と水酸アパタイトの境界部では、銀とカルシウム、リンがそれぞれ検出された。(d)は水酸アパタイトの格子が確認できた部分であるが、ここでもカルシウムとリンが検出され、銀は殆ど検出されなかった。このように水酸アパタイトの格子内には銀は置換していないと考えられる。
図14に、銀含有水酸アパタイト多孔質粒子の走査透過型電子顕微鏡による観察結果を示す。重い元素が白く映えている。この結果から、実施例5の方法で作製した銀粒子は、直径20nm程度の銀粒子と共に、1nmから5nmの小さな銀粒子も存在していることが分かった。
実施例5で得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子の銀粒子の局在を、画像処理・画像解析ソフトウエア(winROOF、三谷商事)を用いて検討した。銀含有水酸アパタイト焼成粒子の断面を円形として、含まれる銀粒子の粒子径を測定した。銀粒子の粒度分布は(円相当径;粒子の投影面積と同じ面積の円の直径)は0.08~0.38μmであり、平均粒子径は0.22μmであった。
銀含有水酸アパタイト焼成粒子の重心を中心とする円内に含まれる銀粒子の数、及び面積を測定した。銀含水酸アパタイト焼成粒子の表層に銀粒子は存在せず、円相当径の80%の範囲にすべての銀粒子が存在した(図15及び表1)。
得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子の銀含有量は、0.1mol/Lの硝酸水溶液(10mL)に1mgの試料を完全に溶解させ、ICP発光分析により定量した。下に各粒子の銀の含有量を示す。
得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子からの短期間の銀の溶出を検討した。
10mLのダルベッコスリン酸緩衝溶液(D-PBS、pH7.3)に20mgの試料を入れ、37℃で転倒撹拌した。所定時間後に固液を遠心分離により行い、2mLの上澄み液を抽出し、これに3mLの超純水を加えて、ICP質量分析を行った。また、抽出後には2mLのD-PBSを加えて連続的に試験した。実施例5と比較例2で作製した粒子(1200℃焼成粒子)を用いた。溶出した銀の時系列変化を図16に示す。粒子表面に銀単体が析出した比較例2の試料では、12時間後の溶出量が13倍多く、初期に銀イオンが溶出した。一方、実施例5の試料では、銀溶出量が極めて低かった。この違いは、比較例2では、銀単体が粒子表面に形成していたためと考えられる。
得られた銀含有水酸アパタイト焼成粒子からの中期間の銀の溶出を検討した。
10mLの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH5.5、0.8mol/L)に5mgの試料を入れ、37℃で転倒撹拌した。所定時間後に固液を遠心分離し、全量を抽出し、銀とカルシウムのICP質量分析を行った。実施例5及び比較例2で得られた1200℃で焼成した粒子を用いた。溶出した銀の時系列変化を図17に示す。カルシウムイオンの溶出挙動は、両試料ともほぼ同じであった。一方で、3日後の銀イオンの溶出量は、実施例5の試料では0.3ppmであったが、比較例2の試料では8ppmと、実施例5の試料では27倍以下と極めて低かった。この違いは、銀単体が粒子の表面に形成したためと考えられる。
本実施例では、蒸着法によりホルムアルデヒドを水酸アパタイト多孔質粒子に付着させ、銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子及び銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を作製した。
10重量%のホルムアルデヒド水溶液2.5mLを真空デシケーターの底に入れ、0.5gのHAp-60、HAp-400、HAp-600、又はHAp-800を入れて、減圧させたのち、37℃で24時間静置した。その後、0.787gの硝酸銀を、25%アンモニア水(0.9mL)を超純水25mLに加えて調整した溶液に入れて、ホルムアルデヒドを付着させた水酸アパタイト多孔質粒子を加えて、室温で3時間撹拌を行った。これまでと同様の条件で、遠心分離により固相を取り出し、超純水で2回洗浄し、銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子を得た。これを60℃で真空乾燥させ、1200℃で30分焼成し、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を得た。
得られた銀含有水酸アパタイト多孔質粒子及び銀含有水酸アパタイト焼成粒子の銀含有量は、0.1mol/Lの硝酸水溶液(10mL)に1mgの各粒子を完全に溶解させ、ICP発光分析により定量した。表3に各粒子の銀の含有量を示す(表3及び図18)。図18に示すように、水酸アパタイト多孔質粒子の比表面積の減少に伴い、銀含有水酸アパタイト焼成粒子に担持される銀の量も減少することが分かった。
本実施例では、銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子(銀含有水酸アパタイト多孔質粒子)を成形した成形体を焼成することによって、銀含有リン酸カルシウム焼成成形体(銀含有リン酸カルシウム焼結体)を製造した。
HAp-60を用いた実施例5で作製した銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子を金属の金型(φ10mm)に0.19gを充填して、20MPaの一軸加圧を1分間行い、成形体を作製した。これを600℃/時間で昇温し、1200℃で30分間保持し、焼結体を作製した。これを試料Aとする。試料Aの密度は2.80g/cm3であった。また、試料Aに含まれる銀は、10.56重量%であった。
実施例5で作製した銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子(銀含有水酸アパタイト多孔質粒子)に代えて、比較例2で作製した銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子(銀含有水酸アパタイト多孔質粒子)を用いたことを除いては、実施例7の操作を繰り返して、焼結体を作製した。これを試料Bとする。試料Bの密度は2.24g/cm3であった。また、試料Bに含まれる銀は、9.20重量%であった。
実施例7の試料A(φ6.69mm×1.79mm、0.175g)と比較例6の試料B(φ7.3mm×1.87mm、0.178g)とを、5mLのD-PBSに浸漬させて、溶液を採取して、ICP質量分析を行った。上澄みのD-PBSは全量採取し、新たにD-PBSを加えて、連続的に試験を行った。図21に銀の溶出曲線を示す。図に示すように、試料Aからの銀の溶出量は、試料Bの銀の溶出量と比較して優位に低く、1週間後では1/3に抑制されていることが分かる。
実施例7の試料A及び比較例6の試料Bの断面の任意の10μm四方の正方形(100μm2)における銀粒子の面積率を測定した。測定は10か所行い、平均値を計算した。図22に試料Aの計測範囲の例を示し、結果を表4に示す。試料Aの面積率は3.4%であり、試料Bの面積率は1.7%であった。カッコ内は計測した正方形の最大と、最小の面積率を示す。
実施例5の直径4μmの粒子断面(12.6μm2)の銀粒子の個数、並びに実施例7の試料A及び比較例6の試料Bの断面の任意の10μm四方の正方形(100μm2)における銀粒子の個数を10か所測定した。結果を表5に示す。
本実施例では、溶液の量及び水酸アパタイト多孔質粒子の量などを変更した以外は実施例5の操作を繰り返して、銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子を作製し、各焼結方法により焼成することによって、銀含有リン酸カルシウム焼成粒子を製造した。
具体的には、10%のホルムアルデヒド水溶液10mLを真空デシケーターの底に入れ、10.0gのHAp-60を入れて、減圧させた後、37℃で24時間静置した。その後、1.75gの硝酸銀を、25%アンモニア水(2.0mL)を超純水500mLに加えて調整した溶液に加え、3時間撹拌を行った。これまでと同様の条件で遠心分離により固相を取り出し、超純水で2回洗浄した。これを60℃で真空乾燥させた。
作製した銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を、金属の金型(φ44mm)に、4.5gを充填して、10MPaの一軸加圧を3分行い、成形体を作製した。成形体をゴムの中に入れて密閉し、冷間等方プレス(CIP)により1.2トンを加え5分間保持し、除荷後に取り出した。これを600℃/時で昇温し、1200℃で3時間保持した。これを試料Cとする。試料Cの密度は、3.17g/cm3であった。また、試料Cに含まれる銀は、11.5重量%であった。作製した銀含有水酸アパタイト焼成成形体の外観を図23に示す。
実施例8で作製した銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を、炭素の金型(35×35mm)に、8.0gを充填して、真空雰囲気において1800℃/時で昇温させながら、200℃までに一軸加圧を30MPaまで行い圧力を保持させ、1200℃で30分間保持し、除荷して室温まで冷却した(ホットプレス法;HP)。これを試料Dとする。試料Dの密度は、3.33g/cm3であった。また、試料Dに含まれる銀は、12.2重量%であった。作製した焼結体の外観を図24に示す。
実施例8で作製した銀含有水酸アパタイト粒子を、炭素の金型(φ10mm)に、0.7gを充填して、30MPaの一軸加圧を行い、圧力を保持しながら600℃まで急速に温度を上げた後、12分で1200℃に昇温させ、10分間保持した(スパークプラズマ焼結法;SPS)。これを試料Eとする。試料Eの密度は、3.08g/cm3であった。また、試料Eに含まれる銀は、11.0重量%であった。作製した焼結体の外観を図25に示す。
試料C、試料D、及び試料Eを割断したそれぞれの破断面の反射電子顕微鏡像を図26に示す。試料Cの断面では、平均粒子径が0.38±0.11μmの銀ナノ粒子が粒界に均一に観測された。試料Dの断面では、平均粒子径が0.10±0.02μmの銀ナノ粒子が粒界に均一に観測された。さらに試料Eの断面では、平均粒子径が0.20±0.10μmの銀ナノ粒子が粒界に均一に観測された。このように、加圧を行いながら昇温することで、銀ナノ粒子の大きさが小さくなった。
炭素の金型を用いると表面や内部に炭素が混入するため、作製した焼結体に再度熱処理を行い、余剰の炭素を取り除いた。試料Dを破断して、800℃まで昇温速度を10℃/分で昇温し、30分保持した。得られた試料の色の違いを図27に示す。図に示すように、未処理(左側)では黒味があるが、昇温処理後(右側)では明るい黄色に変化した。また、粉末X線回折測定の結果から、銀の蒸発は観測されなかった。また、図28に示す走査型電子顕微鏡の反射電子像から、800℃の熱処理では銀が焼結体表面から離脱していないことが分かった。
実施例9で作製した1200℃で焼成した焼結体、試料Dからの銀の溶出を検討した。
10mLのD-PBS又は酢酸-酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH5.5、0.8mol/L)に、試料Dを約5mm2にダイヤモンドカッターで切断した120mgの試料を入れ、37℃で静置した。所定時間後に8mLを抽出し、銀とカルシウムのICP質量分析を行った。また、抽出後には8mLの同じ緩衝溶液を加えて連続的に試験した。溶出した銀の時系列変化を図29に示す。D-PBSでは、カルシウムイオンの溶出量は検出限界以下であった。また、24時間後までの銀イオンの溶出量は、極めて低く2ppb程度であったが、7日後には15ppbになった。比較例6で行った試料A(実施例7で作製した焼結体)の銀溶出試験の結果と比べると、試験片を同じ重量に換算して溶液量を勘案すると、約10分の1に溶出量が抑制されていることが分かった。一方、酢酸-酢酸ナトリウム緩衝溶液では、カルシウムイオンの溶出量は、直線的に増加して7日後では約30ppmであった。また、銀イオンの溶出量も、直線的に増加して7日後では約900ppbであった。
実施例8で作製した銀含有水酸アパタイト多孔質粒子と水酸アパタイト多孔質粒子とを、銀含有量が1wt%になるように混合し、実施例9と同じ方法(ホットプレス法)・条件で銀含有水酸アパタイト焼結体を作製した。これを試料F-1とする。また、実施例8における、硝酸銀の量を1/10の0.175gとした以外は、同じ方法・条件で銀含有水酸アパタイト多孔質粒子を作製し、実施例9と同じ方法(ホットプレス法)・条件で銀含有水酸アパタイト焼結体を作製した。これを試料F-2とする。
銀含有量が同じになるように作製した銀含有水酸アパタイト焼結体、試料F-1と試料F-2からの銀の溶出を検討した。
10mLのD-PBSに試料F-1と試料F-3を約5mm2にダイヤモンドカッターで切断した120mgの試料を入れ、37℃で静置した。所定時間後に8mLを抽出し、銀のICP質量分析を行った。12時間後と1日後、3日後、5日後、7日後では、いずれも銀イオンはICP分析による検出限界以下であった。一方、10mLの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH5.5、0.08mol/L)に、試料F-1と試料F-2を約5mm2にダイヤモンドカッターで切断した120mgの試料を入れ、37℃で静置した。所定時間後に8mLを抽出し、銀のICP質量分析を行った。また、抽出後には8mLの同じ緩衝溶液を加えて連続的に試験した。溶出した銀の時系列変化を図30に示す。24時間までの銀イオンの溶出量は、ICPでは検出限界以下であった。また、7日後には約110ppbになった。このように、中性の緩衝溶液中では、銀イオンの溶出は検出されず、炎症を模倣したpH5.5の緩衝溶液中でのみ、銀イオンの溶出が生じることが分かった。
実施例8の冷間等方プレス法で作製した銀含有水酸アパタイト焼成成形体(試料C)と冷間等方プレス法で作製した銀を含有しない水酸アパタイト焼成成形体(比較試料)を用いて、大腸菌を接種させて、24時間後の抗菌性試験を行った。比較試料は、(銀を含有しない)水酸アパタイト多孔質粒子を用いたことを除いては、実施例8の操作を繰り返して、作製した。
具体的には、2.5×105~1.0×106個/mLに調整した大腸菌を焼結体に滴下し、ポリエチレンフィルムを被せた後、35℃の相対湿度90%以上の環境下で24時間培養した。次いで、培養後の試料を、10mLのソイビーン・カゼイン・ダイジェスト・レシチン・ポリソルベート80(SCDLP)培地で洗い出し、10倍希釈系列を調整した。これら希釈液をSCDLP寒天培地に接種し、35℃で48時間培養した後、形成したコロニー数から生菌数を算出した。表6に示すように、接種24時間後の試料Cの生菌数は、比較試料の20分の1以下であった。以上の結果から、試料Cは抗菌効果を有することが分かる。
実施例5で作製した銀含有水酸アパタイト粒子を、12mLの超純水と1.2gのポリエチレンイミン(架橋重合剤)の混合溶液に、10g加え、起泡剤として0.6mLのポリオキシエチレンウラリルエーテルを加えて、プロペラ撹拌機で泡立て、最後に硬化剤としてエポキシ樹脂とその硬化剤を所定量加え、φ11mmの型に入れて60℃で乾燥させて、成形体Fを作製した。
成形体Fを、大気中で、300℃まで10℃/分、300℃から500℃まで3.3℃/分、500℃で30分保持し、さらに500℃から1200℃まで5℃/分、10℃/分、15℃/分、20℃/分、又は25℃/分の速度で昇温し、3時間保持した。各条件で作製した多孔体を、それぞれ試料G、H、I、J、又はKとする。気孔率は、順に45.1%、36.0%、36.7%、39.0%、又は32.9%であった。またこれらの試料に含まれる銀は、順に9.96重量%、10.63重量%、10.76重量%、10.75重量%、又は12.13重量%であった。図31に昇温速度とAg/Ca質量比との関係を示す。すなわち、焼成条件により、銀の蒸発量を抑制できたことが分かる。
試料G、H、I、J、及びKを割った断面の反射電子像を図32に示す。表面からの銀の離脱は場所により深さが異なるが、それぞれ、約20μm、19μm、16μm、11μm、9μmまでの銀が、蒸発していることが分かり、焼結条件により、銀の蒸発量を制御できることが分かった。
本実施例では、蒸着法によりホルムアルデヒドを、水酸アパタイト多孔質粒子であるHAp-400、HAp-600、HAp-800、又はHAp-1000に付着させ、銀含有リン酸カルシウム多孔質粒子を作製した。
10重量%のホルムアルデヒド水溶液5mLを真空デシケーターの底に入れ、1.0gの各水酸アパタイト多孔質粒子を別々に入れて、減圧させたのち、37℃で24時間静置した。その後、0.118g、0.0554g、又は0.0277gの硝酸銀を、25%アンモニア水(0.2mL)を超純水25mLに加えて調整した溶液に入れて、ホルムアルデヒドを付着させた水酸アパタイト多孔質粒子を別々に加えて、室温で3時間撹拌を行った。これまでと同様の条件で、遠心分離により固相を取り出し、超純水で2回洗浄し、銀粒子が析出した水酸アパタイト多孔質粒子(銀含有水酸アパタイト多孔質粒子)を得た。これを60℃で真空乾燥させた。
得られた銀含有水酸アパタイト多孔質粒子の銀含有量は、0.1mol/Lの硝酸水溶液(10mL)に1mgの試料を完全に溶解させ、ICP発光分析により定量した。表7に各粒子の銀の含有量と略称を示す。
前記Ag5_HAp-800、Ag25_HAp-800、及びAg125_HAp-800を用い、一定濃度の葉酸水溶液中における葉酸の表面増強ラマン散乱を測定して、最適な銀担持量を検討した。
塩化ナトリウム水溶液(0.06mol/L)に、葉酸の濃度を1×10-6mol/Lに調整し、これに各銀担持水酸アパタイト粒子を加えて、波長532.18nmのレーザー光源によるラマン分光分析を行った。測定したラマンスペクトルを図33に示す。葉酸に帰属するラマンラインは1621cm-1、1589cm-1、1564cm-1、及び1174cm-1に、また水酸アパタイトに帰属するラマンピークは、1366cm-1、及び957cm-1付近に検出された。957cm-1の水酸アパタイトのリン酸に帰属するラマンラインの強度を100として、葉酸に帰属されるラマンラインの各強度(バックグランドを差し引き後)を計算したところ、銀含有量が少ない0.24重量%の銀を含む水酸アパタイト粒子の方が、葉酸の検出感度が約2倍高いことが分かった。
前記Ag25_HAp-800を用い、異なる濃度の葉酸溶液中での葉酸の表面増強ラマン散乱を測定した。
塩化ナトリウム水溶液(0.06mol/L)に、葉酸の濃度が3×10-6mol/L、1.5×10-6mol/L、1.0×10-6mol/L、0.5×10-6mol/L、0.25×10-6mol/L、又は0.125×10-6mol/Lになるように調整し、これに銀含有水酸アパタイト多孔質粒子(Ag25_HAp-800)を加えて、波長532.18nmのレーザー光源によるラマン分光分析を行った。100μmの範囲で分析を行い、粒子毎に4点を測定した。図34に、2000cm-1から400cm-1で測定した代表的な各試料に対するラマンスペクトルを示す。水酸アパタイトのリン酸基に帰属する966cm-1のラマンラインと葉酸のC=Cに帰属する1589cm-1のラマンラインとの強度比を各測定点で計算し、平均とした。この際、バックグランドは一次関数として近似して強度を算出した。X軸に葉酸の濃度を、Y軸には強度比をプロットしたグラフを図35に示す。線形近似を行った結果、Y=26.96Xで、R2の値は0.997であった。これらの結果から、1.25×10-7mol/Lまでの極低濃度まで、葉酸の濃度と強度比とは相関があることが明らかとなった。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (29)
- 銀粒子を内部に含む銀含有リン酸カルシウム焼結体であって、前記銀粒子の平均粒子径が0.01~0.5μmである銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 前記銀粒子がリン酸カルシウム焼結体の粒界に存在する請求項1に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 前記リン酸カルシウム焼結体が、平均粒子径1.0~300μmのリン酸カルシウム焼成粒子である、請求項1又は2に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 前記銀含有リン酸カルシウム焼成粒子の断面の中心から80%の半径内に、銀粒子の95%以上が含まれる、請求項3に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 前記リン酸カルシウム焼結体が、成形された銀含有リン酸カルシウム焼成成形体である、請求項1又は2に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 前記銀粒子の含有量が0.03~40重量%である、請求項1~5のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 銀含有リン酸カルシウム焼結体の断面100μm2あたり5個以上の銀粒子を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 前記リン酸カルシウムが、水酸アパタイト、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸八カルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択されるリン酸カルシウムである、請求項1~7のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- 抗菌特性を有する請求項1~8のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体。
- (1)リン酸カルシウム多孔質粒子に還元剤を付着させる工程、
(2)還元剤が付着したリン酸カルシウム多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬し、銀粒子をリン酸カルシウム多孔質粒子内部に析出させる工程、及び
(3)前記銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子を焼成する焼成工程、
を含む、銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。 - 前記還元剤がアルデヒドである、請求項10に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。
- 前記還元剤の付着が、アルデヒドの蒸着である、請求項10又は11に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。
- 前記銀錯体を含む水溶液が、アンモニア性硝酸銀水溶液である、請求項10~12のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。
- 前記焼成工程(3)において、銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子を成形し、得られた成形体を焼成する、請求項10~13のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。
- 前記焼成工程(3)において、銀粒子が析出したリン酸カルシウム多孔質粒子を、加圧成形しながら焼成する、請求項10~14のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。
- 前記加圧成形及び焼成する方法が、ホットプレス法又は放電プラズマ焼結法である、請求項15に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。
- 前記リン酸カルシウムが、水酸アパタイト、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸八カルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択されるリン酸カルシウムである、請求項10~16のいずれか一項に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体の製造方法。
- 請求項1~9に記載の銀含有リン酸カルシウム焼結体を含むインプラント体。
- 銀粒子を含む銀含有カルシウム化合物多孔質粒子であって、前記銀粒子の平均粒子径が0.01~0.5μmである銀含有カルシウム化合物多孔質粒子。
- 前記銀含有カルシウム化合物多孔質粒子が、平均粒子径1.0~300μmである、請求項19に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子。
- 前記銀粒子の含有量が0.03~40重量%である、請求項19又は20に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子。
- 前記カルシウム化合物が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、及びカルシウム酸化物からなる群から選択されるカルシウム化合物である、請求項19~21のいずれか一項に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子。
- 前記リン酸カルシウムが、水酸アパタイト、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸一水素カルシウム水和物、リン酸八カルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択されるリン酸カルシウムである、請求項22に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子。
- (1)カルシウム化合物多孔質粒子に還元剤を付着させる工程、及び
(2)還元剤が付着したカルシウム化合物多孔質粒子を、銀錯体を含む水溶液に浸漬し、カルシウム化合物多孔質粒子を構成する粒子の表面に銀粒子を析出させる工程、
を含む銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法。 - 前記還元剤がアルデヒドである、請求項24に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法。
- 前記還元剤の付着が、アルデヒドの蒸着である、請求項24又は25に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法。
- 前記銀錯体を含む水溶液が、アンモニア性硝酸銀水溶液である、請求項24~26のいずれか一項に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の製造方法。
- (1)前記請求項19~23のいずれか一項に記載の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子に測定される物質を付着させる工程、
(2)測定物質が付着した銀含有カルシウム化合物多孔質粒子にレーザー光を照射する工程、及び
(3)ラマン散乱光を検出する工程、
を含むラマン分光分析方法。 - 前記工程(1)における付着が、測定される物質を含む液体への銀含有カルシウム化合物多孔質粒子の浸漬、又は測定される物質を含む液体の銀含有カルシウム化合物多孔質粒子への戴置により行われる、請求項28に記載のラマン分光分析方法。
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