WO2017142324A2 - 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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WO2017142324A2
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배종섭
송경식
이두현
이원화
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경북대학교 산학협력단
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to multi-substituted 4 H -thiazolo [4,5-e] [1,4] diazepine-5,8-dione derivatives and uses thereof, and more particularly, various inflammations mediated by HMGB1 protein.
  • novel compounds showing inhibitory activity of the reaction polysubstituted 4 H -thiazolo [4,5-e] [1,4] diazepine-5,8-dione derivatives, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof It provides, and relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating vascular inflammatory diseases and infectious diseases containing them as an active ingredient.
  • Sepsis a systemic infection caused by the outflow of bacteria into the blood, is a fatal disease that causes more than 225,000 deaths each year in the United States alone.
  • sepsis involves a wide range of inflammatory response mechanisms. Because of this complexity, after only 20 years of research into the treatment of sepsis, there was only Xigris, the only drug approved by the US FDA in 2001. However, there has been no clear cure since it left the market in October 2011 due to questions about efficacy.
  • HMGB1 high-mobility group box 1
  • HMGB1 is secreted when apoptosis or necrosis occurs in immune or non-immune cells [Anderson U, Annu. Rev. immunol., 2011, 29, 139-162]. HMGB1 secreted into the blood increases the permeability of vascular endothelial cells to induce adhesion and migration of immune cells, causing sepsis [Bae JS, Blood, 2011, 118, 3952-3959].
  • HMGB1 In macrophages and vascular endothelial cells, HMGB1 binds to TLR-2, 4 (Toll like receptor-2, 4) or RAGE (Receptor for the advanced glycation endproducts) to secrete TNF-alpha and IL-6, and NF-kB , Activates ERK-1 / 2 and causes severe vascular inflammation [Hori O, J. Biol. Chem., 270, 25752-25761, Park JS, J. Biol. Chem., 2004, 279, 7370-7377.
  • HMGB1 is secreted out of cells and present in plasma in patients with trauma and sepsis [Yang R, Molecular me diecine, 2006, 12, 105-114]. In most cases of sepsis or septic shock, HMGB1 levels were increased in the plasma within 1 week after diagnosis. Organ damage from systemic inflammation was observed [Gibot S, Intensive Care Med, 2007, 33, 1347- 1353, Sunden-Cullberg J, Crit. Care Med., 2005, 33, 564-573. Based on these findings, it can be expected that the regulation of HMGB1 protein activity can be used for the treatment of vascular and infectious diseases including sepsis.
  • the present inventors have searched for a novel compound that can be applied as a therapeutic agent for vascular disease, and as a result, the multisubstituted 4H -thiazolo [4,5-e] [1,4] diazepine-5,8-dione ( 4 H- thiazolo [4,5-e] [1,4] diazepine-5,8-dione) derivative compounds have been designed and synthesized and have been reported to show that the derivatives exhibit inhibitory effects on HMGB1 protein activity. Focusing on none, CLP-induced sepsis animal experiments were performed using the prepared derivative compounds, and as a result, the present invention was completed by confirming excellent survival rate of sepsis.
  • an object of the present invention is to provide a multi-substituted 4 H -thiazolo [4,5-e] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative compound, a stereoisomer or a pharmaceutical thereof using organic synthesis techniques.
  • an object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic composition for vascular inflammatory diseases and infectious diseases using HMGB1 protein activity inhibitory effect containing the derivative as an active ingredient.
  • the present invention is a multi-substituted 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative represented by the formula , Stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 and R 2 are each or identically substituted hydrogen, a C 1 ⁇ C 10 linear, crushed or cyclic alkyl group, a heteroatom (-NH-, -S-, -O-) or hetero Cyclic C 1 to C 10 alkyl groups including alkyl groups, phenyl groups, substituted phenyl groups, aryl groups, substituted aryl groups, benzyl groups, substituted benzyl groups, hetero aryl groups, or substituted hetero aryl groups,
  • R 3 is hydrogen, a C 1 to C 6 linear, pulverized or cyclic alkyl group, a cyclic C 1 to C 6 alkyl group including a heteroatom (-NH-, -S-, -O-) or a heteroalkyl group, a phenyl group , Substituted phenyl group, aryl group, substituted aryl group, benzyl group, substituted benzyl group, hetero aryl group, or substituted hetero aryl group,
  • R 4 is 1 or 2 or more C 1 ⁇ C 10 linear or crushed, cyclic alkyl group, C 1 ⁇ C 10 aryl group, C 1 ⁇ C 10 heteroaryl group or substituted heteroaryl group, C 1 ⁇ C substituted with 10 arylalkyl group or a heteroarylalkyl group of C 1 ⁇ C 10 of the amino group, C 1 ⁇ C 10 aryl group or C 1 ⁇ C 10 heteroaryl group of the import substituted tea or a phenyl group, substituted phenyl group, a benzyl Piperazine substituted with a group, a substituted benzyl group, a C 1 to C 10 straight or crushed, cyclic alkyl group, or a phenyl, heteroarylamide group ( Amine), wherein, in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , a substituted phenyl group, a substituted benzyl group, or a substituted heteroaryl group of C 1 to C 10 is
  • the 2,7-disubstituted-6,7-dihydro- 4H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative 7-methyl-2- (methylthio) -6,7-dihydro- 4H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione, 7-methyl-2 -(Propylthio) -6,7-dihydro- 4H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione, 7-benzyl-2- (propylthio) -6,7-dihydro- 4H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione, 2- (butylamino) -7-methyl-6,7- Dihydro- 4H -thiazolo [4,5-
  • the 2,6,7-trisubstituted-6,7-dihydro- 4H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8- Dione derivatives are 2- (methylthio) -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2- a ] thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,11 (4 H, 5a H) - dione, 2- (methylthio) -5a, 6,7,8- tetrahydro -4 H - pyrrolo [1,2- a] thiazolo [4,5- e] [1,4] diazepine-5,10-dione, ( S ) -2- (methylthio) -5a, 6,7,8-tetrahydro- 4H -pyrrolo [1,2- a ] thia pyrazolo [4,5- e] [1,4] diazepine-5,10-dione
  • the present invention also provides a multi-substituted 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazep-5,8-dione derivative represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of vascular and inflammatory diseases, characterized in that it contains as an active ingredient.
  • the vascular and infectious diseases are characterized in that sepsis.
  • the composition is characterized by inhibiting HMGB1 protein activity.
  • the present invention also provides a method of treating vascular inflammatory diseases and infectious diseases comprising administering the pharmaceutical composition to a subject.
  • the present invention provides a method of using the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of vascular and infectious diseases.
  • the present invention provides a polysubstituted 4 H -thiazolo [4,5-e] [1,4] diazap-5,8-dione derivative, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound can be used for the prevention or treatment of vascular and infectious diseases including sepsis through the inhibitory effect of HMGB1 protein activity of the compound. It is expected to be.
  • Figure 1 shows the survival rate of the mice by administration of derivatives 1-36, 1-65, 1-66, 1-75, 1-101 in the CLP-induced sepsis mouse model.
  • the present invention provides a polysubstituted 4 H -thiazolo [4,5-e] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative represented by the following Formula 1, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof to provide.
  • R 1 and R 2 are each or identically substituted hydrogen, a C 1 ⁇ C 10 linear, crushed or cyclic alkyl group, a heteroatom (-NH-, -S-, -O-) or hetero Cyclic C 1 to C 10 alkyl groups including alkyl groups, phenyl groups, substituted phenyl groups, aryl groups, substituted aryl groups, benzyl groups, substituted benzyl groups, hetero aryl groups, or substituted hetero aryl groups,
  • R 3 is hydrogen, a C 1 to C 6 linear, pulverized or cyclic alkyl group, a cyclic C 1 to C 6 alkyl group including a heteroatom (-NH-, -S-, -O-) or a heteroalkyl group, a phenyl group , Substituted phenyl group, aryl group, substituted aryl group, benzyl group, substituted benzyl group, hetero aryl group, or substituted hetero aryl group,
  • R 4 is 1 or 2 or more C 1 ⁇ C 10 linear or crushed, cyclic alkyl group, C 1 ⁇ C 10 aryl group, C 1 ⁇ C 10 heteroaryl group or substituted heteroaryl group, C 1 ⁇ C substituted with 10 arylalkyl group or a heteroarylalkyl group of C 1 ⁇ C 10 of the amino group, C 1 ⁇ C 10 aryl group or C 1 ⁇ C 10 heteroaryl group of the import substituted tea or a phenyl group, substituted phenyl group, a benzyl Piperazine substituted with a group, a substituted benzyl group, a C 1 to C 10 straight or crushed, cyclic alkyl group, or a phenyl, heteroarylamide group ( Amine), wherein, in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , a substituted phenyl group, a substituted benzyl group, or a substituted heteroaryl group of C 1 to C 10 is
  • R 1 , R 2 , R 3 and in the multisubstituted 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative compounds represented by Chemical Formula 1 according to the present invention R 4 is preferably as follows.
  • R 1 and R 2 are each or identically substituted hydrogen, a cyclic group including C 1 to C 7 straight chain, branched or cyclic alkyl group, hetero atom (-NH-, -S-, -O-) or heteroalkyl group
  • a cyclic group including C 1 to C 7 straight chain, branched or cyclic alkyl group, hetero atom (-NH-, -S-, -O-) or heteroalkyl group An alkyl group, phenyl group, substituted phenyl group, aryl group, substituted aryl group, benzyl group, substituted benzyl group, hetero aryl group, or substituted hetero aryl group of C 1 to C 7 ,
  • R 3 is hydrogen, a C 1 to C 4 linear, pulverized or cyclic alkyl group, a cyclic C 1 to C 4 alkyl group including a heteroatom (-NH-, -S-, -O-) or a heteroalkyl group, a phenyl group , Substituted phenyl group, aryl group, substituted aryl group, benzyl group, substituted benzyl group, hetero aryl group, or substituted hetero aryl group,
  • R 4 is 1 or 2 or more C 1 ⁇ C 7 linear or crushed, cyclic alkyl group, C 1 ⁇ C 7 aryl group, C 1 ⁇ C 7 heteroaryl group or substituted heteroaryl group, C 1 ⁇ C 7 of the aryl alkyl group or a C 1 ⁇ C is substituted with 10 heteroarylalkyl group for amino group, C 1 ⁇ C 7 aryl group or a C 1 ⁇ C 7 coming substituted tea heteroaryl alkyl group or a phenyl group, substituted phenyl group, a benzyl Piperazine substituted with a group, a substituted benzyl group, a C 1 to C 7 straight or crushed, cyclic alkyl group, or a phenyl, heteroarylamide group ( Amine), wherein, in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , a substituted phenyl group, a substituted benzyl group, or a substituted heteroaryl group of C 1
  • the multisubstituted 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative compound represented by Formula 1 according to the present invention may preferably be as follows:
  • R 1 and R 2 are each, Hydrogen, a C 1 to C 4 linear, pulverized or cyclic alkyl group, a cyclic C 1 to C 4 alkyl group including a heteroatom (-NH-, -S-, -O-) or a heteroalkyl group, a phenyl group, substituted Phenyl group, aryl group, substituted aryl group, benzyl group, substituted benzyl group, hetero aryl group, or substituted hetero aryl group,
  • R 3 is hydrogen, a C 1 to C 4 straight, crushed or cyclic alkyl group, substituted alkyl group, phenyl group, substituted phenyl group, aryl group, substituted aryl group, benzyl group, substituted benzyl group, heteroaryl group, or Substituted hetero aryl group,
  • R 4 is 1 or 2 or more C 1 ⁇ C 7 linear or crushed, cyclic alkyl group, C 1 ⁇ C 3 aryl group, C 1 ⁇ C 3 heteroaryl group or substituted heteroaryl group, C 1 ⁇ C 3 of the aryl alkyl group or a C 1 ⁇ C substituted with three heterocyclic arylalkyl group of the amino group, C 1 ⁇ C 3 of the aryl alkyl group or a C 1 ⁇ C 3 of the import substituted tee to a heteroarylalkyl group or a phenyl group, substituted phenyl group, a benzyl Group, a substituted benzyl group, wherein, in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , in the substituted phenyl group, substituted benzyl group, or substituted heteroaryl group, the substituent is C 1 -C 5 alkyl group , 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a C 1 to
  • the multi-substituted 4H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention is more preferably the following compound Can be:
  • stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared by conventional methods in the art, for example, hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, sodium hydrogen sulfate, Salts with inorganic acids such as phosphoric acid and carbonic acid, or organic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, gluconic acid, gestyic acid, fumaric acid, lactobionic acid, salicylic acid, or acetylsalicylic acid (aspirin) Together with pharmaceutically acceptable salts of these acids, or with alkali metal ions such as sodium or potassium to form their metal salts, or with ammonium ions to form another pharmaceutically acceptable salt It means forming a salt.
  • inorganic acids such as phosphoric acid and carbonic acid
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, gluconic acid,
  • the vascular permeability inhibitory ability of the prepared compounds was confirmed using a Transwell plate (Corning, 3462) (Example 3), sepsis mouse model inducing the anti-inflammatory effect of the prepared compound to peritonitis It was confirmed through the survival rate of (Example 4). Therefore, the multisubstituted 4H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivatives, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention prevent vascular inflammatory diseases. Or to treat.
  • the present invention provides a multi-substituted 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of vascular and infectious diseases characterized in that it contains.
  • prevention means any action that inhibits or delays the onset of vascular inflammatory disease by administration of a pharmaceutical composition according to the present invention.
  • treatment means any action that improves or beneficially changes the symptoms of vascular inflammatory disease by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the term "individual” means a subject in need of treatment of a disease, and more specifically, a human or non-human primate, mouse, rat, dog, cat, horse, cow, and the like. Means mammals.
  • the vascular inflammatory diseases and infectious diseases may be atherosclerosis, vasculitis, and the like, but are not limited thereto, and may be sepsis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a multi-substituted 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative compound represented by Formula 1, or a stereoisomer thereof, pharmaceutical It contains a salt, a solvate, or a hydrate thereof, which is acceptable as an active ingredient, and a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient, etc., are added to the conventional formulations, for example, For example, it can be formulated into preparations for oral administration such as tablets, capsules, troches, solutions, suspensions, or parenteral administration.
  • Excipients that may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention may include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, and the like.
  • lactose dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth rubber, arginine acid, sodium Alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level refers to the type, severity, and activity of the patient's disease. , Sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrent use of the drug, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered as single or multiple doses. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the pharmaceutical composition according to the present invention may vary depending on the age, sex, condition, weight of the patient, the absorption of the active ingredient in the body, the inactivation rate and excretion rate, the type of disease, the drug used in general It may be administered in an amount of 0.1 mg / kg to 100 mg / kg, preferably in an amount of 1 to 30 mg / kg per day, it may be administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject by various routes. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or cerebrovascular injections.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is determined according to the type of drug that is the active ingredient, along with various related factors such as the disease to be treated, the route of administration, the age, sex and weight of the patient and the severity of the disease.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, hormone therapy, drug treatment and biological response modifiers for the prevention and treatment of vascular and infectious diseases.
  • the present invention provides a method for preparing a polysubstituted 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione derivative represented by Chemical Formula 1.
  • the cyanocarbodiidodithionate compound represented by Chemical Formula 2 which may be commonly obtained, and 2-chloroacetoamide derivatives substituted with R 1 and R 2 represented by Chemical Formula 3, which are commercially available, may be used. Reacting the first step of synthesizing 4-amino-5-aminocarbonyl-1,3-thiazole represented by Formula 4 to which R 1 and R 2 are introduced;
  • R 1 R by reacting the 4 H -thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,8-dione intermediate represented by Formula 6 with an R 4 -H compound which can act as a nucleophile
  • R 4 -H compound which can act as a nucleophile
  • the reaction for synthesizing the 4-amino-5-aminocarbonyl-1,3-thiazole intermediate represented by Chemical Formula 4 is performed using acetone, methanol (MeOH), ethanol (EtOH) and aceto.
  • Nitrile (MeCN) dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), dichloroethane (ClCH 2 CH 2 Cl), dioxane, tetrahydrofuran (THF), N , N -dimethylformamide (DMF), N , N -dimethylacetamide (DMA) or dimethylsulfoxide (DMSO) is used as the solvent, preferably acetone is used.
  • the 2-chloroacetoamide derivative substituted with R 1 and R 2 used in this reaction is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the cyanocarbodiimidodithionate compound represented by Formula 2, and preferably 1 Use in the range of 2 equivalents is excellent in economy.
  • triethylamine Et 3 N
  • methoxy sodium NaOMe
  • ethoxy sodium NaOEt
  • N N-diisopropylethylamine
  • DIPEA 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0]
  • Undeck-7-ene DBU
  • 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and the like can be used typically, and triethylamine is preferably used.
  • tetrahydrofuran, toluene, acetone and ethanol are used as solvents, and preferably tetrahydrofuran is used.
  • hydrochloric acid HCl
  • sulfuric acid H 2 SO 4
  • p -toluene sulfonic acid hydrate TsOHH 2 O
  • camphorsulfonic acid CSA
  • methoxy sodium NaOMe
  • ethoxy sodium NaOEt
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeck-7-ene
  • DBU 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, and the like
  • Hydrochloric acid is used.
  • N , N -dimethylformamide and acetone are used as solvents.
  • the R 3 substituent used may be an alkyl halide including the bar defined above.
  • the reaction of oxidizing sulfide to sulfone is performed by dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), acetonitrile (MeCN), dichloroethane (ClCH 2 CH 2 Cl), dioxane, or tetrahydrofuran ( THF) is used as the solvent, preferably dichloromethane.
  • the oxidizing agent used in this reaction is preferably used in the range of 2 to 5 equivalents with respect to the compound represented by Formula 5, and preferably in the range of 2 to 3 equivalents.
  • meta-chloroperbenzoic acid (mCPBA) hydrogen peroxide or oxone may be used.
  • meta-chloroperbenzoic acid is most effective.
  • the reaction for substituting sulfone with a nucleophile of R 4 -H was carried out in ethanol, methanol, dichloromethane, acetonitrile, dichloroethane, dioxane, tetrahydrofuran, N , N -dimethylformamide, N , N Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, chloroform or acetone are used as solvents, preferably chloroform.
  • N , N -diisopropylethylamine, triethylamine, methoxy sodium, ethoxy sodium, etc. may be representatively used.
  • triethylamine is most effective. .
  • Potassium methyl cyanocarbodiidodithionate (852 mg, 5.0 mmol) represented by Formula 2 was dissolved in acetone (20 mL), 2-chloroacetoamide (1.03 g, represented by Formula 3-1) 5.0 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 12 hours, followed by addition of triethylamine (Et 3 N, 2.8 mL, 20 mmol), followed by further stirring at room temperature for 2 days. After completion of the reaction, the mixture was extracted with water and ethyl acetate at room temperature, and the combined organic solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Step 2 ( S )-2-( Methylthio )- 5a, 6 , 7,8- Tetrahydro -4 H - Pyrrolo [1,2- a ] Thiazole Furnace [4,5- e ] [1,4] Synthesis of Diazepine-5,10-dione
  • Step 3 ( S )-4- methyl -2-( Methylthio )- 5a, 6 , 7,8- Tetrahydro -4 H - Pyrrolo [1,2- a ] Thiazolo [4,5- e ] [1,4] diazepine-5,10-dione
  • step 4 ( S )-2-( Benzylamino )-4- methyl - 5a, 6 , 7,8- Tetrahydro -4 H - Pyrrolo [1,2- a ] Thiazolo [4,5- e ] [1,4] Synthesis of Diazepine-5,10-dione
  • the 10% sodium thiosulfonate solution was extracted with water and ethyl acetate at room temperature, and the combined organic solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the concentrated reaction mixture was dissolved in chloroform (5 mL) solution, benzylamine (0.156 mL, 1.43 mmol) and triethylamine (0.199 mL, 1.43 mmol) were added at room temperature, and the reaction was stirred at 45 ° C. for 1.5 days.
  • reaction mixture obtained by concentration was separated and purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (1/3, v / v) to be represented by Chemical Formula 1-79 as a pale yellow solid ( S ).
  • a 3 ⁇ m pore, 12-mm diameter polyester membrane was coated in a 0.2% gelatin solution, coated for 2 hours, washed with deionized water, and then naturally dried at room temperature.
  • HUVEC Human umbilical vein endothelial cell
  • EBM-2 medium containing 10% fetal bovine serum with trypsin / EDTA solution
  • 1.5 ml of EBM-2 medium was placed in the lower chamber and incubated in a 37 ° C. CO 2 incubator for 3 days.
  • Compounds prepared in HUVECs having a density of about 90% were incubated at 100 nM concentration for 3 hours, followed by washing the upper chamber with PBS and treating HMGB1 (1 ⁇ g / ml) for 16 hours.
  • CLP-induced sepsis mouse model is an in vivo method for verifying anti-inflammatory action, and the fabrication method is a widely used experimental method [Wang H, Nat. Med., 2004, 10, 1216-1221. 40 male 6-week-old ICR mice were divided into 10 groups in each group, and survival rates were observed.
  • the male mouse was respirated with Isoflurane, incised about 2cm in the middle of the abdomen, and the caecum adjacent to the intestine was taken out. After incision, the incision site was closed again with a 4.0-silk suture. Sham mice were sutured without binding or puncturing the cecum after incision. The compound prepared 12 hours and 50 hours after surgery was administered by intravenous tail injection. The survival rate of the mice was observed every 6 hours after the operation, and the results are shown in FIG. 1.
  • the 1-104 compound showed a 60% increase in survival rate of the CLP-induced sepsis mouse model compared with the CLP-only group, and other compounds also showed a survival rate of about 40%. there was. This was also comparable to the survival improvement effect of the sepsis mouse model of FDA-approved activating protein A.
  • 100 mg of the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention was contained, and in addition, 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 12H 2 O, and 2,974 mg of distilled water were used to prepare an injection.
  • the present invention provides a polysubstituted 4 H -thiazolo [4,5-e] [1,4] diazap-5,8-dione derivative, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, By identifying the inhibitory effect of HMGB1 protein activity and CLP-induced sepsis animal experiments, it is expected to be useful for the prevention or treatment of vascular and infectious diseases such as sepsis through the inhibitory effect of HMGB1 protein activity. do.

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 HMGB1 단백질 활성으로 유발되는 혈관 염증관련 감염 질환에 유용한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 CLP-유도 패혈증 동물실험을 통하여 항패혈증 효과를 검색한 결과, 패혈증 생존률을 증가시킴을 규명함으로써, 상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하여 HMGB1 단백질 활성으로 유발되는 패혈증을 포함하는 혈관 염증질환 및 감염 질환의 치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도
본 발명은 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 HMGB1 단백질이 매개하는 각종 염증반응의 억제 활성을 보인 신규 화합물로서, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 이를 유효성분으로 함유하는 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
혈액 내부로 세균 등이 유출되면서 발생하는 전신 감염증을 뜻하는 패혈증은 미국에서만 매년 22만 5000여명에 달하는 사망자를 낳고 있는 치명적인 질환이다. 병인은 단순하더라도 패혈증은 다양한 범위의 염증 반응 기작을 포함하고 있다. 이 복잡성 때문에 그동안 20여년에 걸쳐 패혈증 치료법에 대한 연구 끝에 2001년 미국 FDA에서 승인받은 유일한 치료제인 Xigris만 있었다. 하지만 2011년 10월에 효능에 대한 의문 때문에 시장에서 퇴출된 이후 뚜렷한 치료제가 없는 상황이다.
먼저 'Proceedings of the National Academy of Sciences'에서 Tracey 연구진에서 전사인자인 high-mobility group box 1(HMGB1)이 세균 독소에 대한 숙주(host) 세포의 사이토카인 반응을 유도함을 밝힘으로써, 패혈증 치료의 타겟 단백질로 HMGB1의 연구가 시작되었다[Yang H, PNAS, 2010, 107, 11942-11947]. HMGB1은 DNA 결합 단백질로 염증을 유도한다고 알려져 있다 [Fink MP, Critical care, 2007, 11:229].
면역세포 또는 비면역 세포에서 세포사멸이나 괴사가 일어날 때 HMGB1이 분비된다 [Anderson U, Annu. Rev. immunol., 2011, 29, 139-162]. 혈액 속으로 분비된 HMGB1에 의해 혈관 내피세포의 투과성을 증가시켜 면역세포의 부착과 이동을 유도하여 패혈증을 일으킨다 [Bae JS, Blood, 2011, 118, 3952-3959]. 대식세포와 혈관 내피세포에서 HMGB1은 TLR-2, 4(Toll like receptor-2, 4) 또는 RAGE (Receptor for the advanced glycation endproducts)와 결합하여 TNF-alpha와 IL-6를 분비시키고, NF-kB, ERK-1/2를 활성화 시켜 심각한 혈관 염증을 일으킨다[Hori O, J. Biol. Chem., 270, 25752-25761, Park JS, J. Biol. Chem., 2004, 279, 7370-7377].
또한 패혈증과 가장 관련성을 가지는 CLP(cecal ligation and puncture) 수술 생쥐 모델을 이용하여 CLP 수술 후 18시간에서 혈청 HMGB1 수치가 크게 증가하며, 이에 따라 패혈증의 임상적 증상이 진전됨을 발견했다[Wang H, J. Internal Med., 2004, 255, 320-331]. 이후 24시간에 HMGB1에 대한 항체를 투여했을 때 생존이 크게 증가하였으며, CLP 처리 후 8시간에 투여되었을 때도 효과적인 최초의 사이토카인 치료법이라는 점에서 접근법은 놀라운 것이었다 [Wang H, Nat. Med. 2004, 10, 1216-1221]. 따라서 HMGB1 억제제를 처리한 동물에서는 기관의 손상이 예방되었으며, 치사에 대항하는 보호작용을 유지하였다 [Wang H, Nat. Med. 2004, 10, 1216-1221]. 임상적으로 트라우마(trauma)나 패혈증 환자에서도 HMGB1이 세포 밖으로 분비되어 혈장(plasma) 속에 존재한다는 연구 결과가 보고되었다 [Yang R, Molecular me다이cine, 2006, 12, 105-114]. 패혈증 또는 패혈 쇼크 환자의 대부분의 경우 진단 후 1주일 내에 혈장 속에 HMGB1이 증가 되어있음을 확인했고, 이 때 전신 염증으로 인한 장기 손상이 관찰되었다[Gibot S, Intensive Care Med, 2007, 33, 1347-1353, Sunden-Cullberg J, Crit. Care Med., 2005, 33, 564-573]. 이와 같은 연구 결과를 바탕으로 볼 때, HMGB1 단백질 활성을 조절이 패혈증을 포함하는 혈관염증질환 및 감염질환 치료법으로 사용될 수 있음을 예상할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 혈관 염증질환 치료제로서 적용될 수 있는 신규 화합물을 탐색한 결과, 상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온(4H-thiazolo[4,5-e][1,4]diazepine-5,8-dione) 유도체 화합물을 설계 및 합성하고, 상기 유도체가 HMGB1 단백질 활성 저해 효과를 보인다는 것에 대하여 아직까지 보고된 바 없음을 착안하여, 제조된 유도체 화합물을 이용하여 CLP-유도 패혈증 동물실험을 수행한 결과, 우수한 패혈증 생존률을 보임을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 목적은 유기 합성기술을 이용하여 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것에 있으며, 이에 더하여 상기 유도체를 유효성분으로 함유하는 HMGB1 단백질 활성 저해 효과를 이용한 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공하는 것에 목적이 있다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017001714-appb-I000001
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C1~C10의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C10의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R3는 수소, C1~C6의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R4는 1 또는 2 이상의 C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C10의 아릴기, C1~C10의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
Figure PCTKR2017001714-appb-I000002
)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C1~C10의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C1~C10의 알킬기, C1~C10의 알콕시기, C1~C10의 할로알킬기 및 C1~C10의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 것을 나타낸다.
본 발명의 구현 예로서, 상기 2,7-이중치환-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 상기 2,6,7-삼중치환-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-에틸-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예로서, 상기 혈관 염증질환 및 감염질환은 패혈증인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현 예로서, 상기 조성물은 HMGB1 단백질 활성을 저해하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 염증질환 및 감염질환의 치료방법을 제공한다.
아울러 본 발명은 상기 약학적 조성물을 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료에 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 상기 유도체의 HMGB1 단백질 활성 저해 효과 및 CLP-유도 패혈증 동물실험을 통한 우수한 억제활성을 규명함으로써, 상기 화합물의 HMGB1 단백질 활성의 저해 효과를 통한 패혈증을 포함하는 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 CLP로 유도한 패혈증 마우스 모델에서, 유도체 1-36, 1-65, 1-66, 1-75, 1-101의 투여에 의한 마우스의 생존율을 나타낸 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017001714-appb-I000003
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C1~C10의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C10의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R3는 수소, C1~C6의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R4는 1 또는 2 이상의 C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C10의 아릴기, C1~C10의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
Figure PCTKR2017001714-appb-I000004
)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C1~C10의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C1~C10의 알킬기, C1~C10의 알콕시기, C1~C10의 할로알킬기 및 C1~C10의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물에 있어서 R1, R2, R3 및 R4 는 바람직하기로는 다음과 같다.
R1 및 R2는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C1~C7의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C7의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R3는 수소, C1~C4의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C4의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R4는 1 또는 2 이상의 C1~C7의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C7의 아릴기, C1~C7의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C7의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C7의 아릴알킬기 또는 C1~C7의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C1~C7의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
Figure PCTKR2017001714-appb-I000005
)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C1~C7의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C1~C7의 알킬기, C1~C7의 알콕시기, C1~C7의 할로알킬기 및 C1~C7의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물은 바람직하기로는 하기와 같을 수 있다:
상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물 중, R1 및 R2가 연결된 C1~C7의 직쇄, 분쇄 또는 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 C1~C7의 알킬기이거나, R1 및 R2가 연결되지 않은 경우, R1 및 R2가 각각, 수소, C1~C4의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C4의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R3는 수소, C1~C4의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 치환된 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R4는 1 또는 2 이상의 C1~C7의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C3의 아릴기, C1~C3의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C3의 아릴알킬기 또는 C1~C3의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C3의 아릴알킬기 또는 C1~C3의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기를 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 치환된 헤테로아릴기에서, 치환기는 C1~C5의 알킬기, C1~C5의 알콕시기, C1~C5의 할로알콕시기, 할로젠기, 니트로기, 아민기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타낸다.
즉, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물은, 보다 바람직하기로는 하기의 화합물일 수 있다:
7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-에틸-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온.
본 발명에서 사용되는 용어, "이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 제조된 화합물들의 혈관 투과성 억제능을 Transwell plate(Corning, 3462)를 사용하여 확인하였으며(실시예 3), 제조된 화합물의 항염증 효능을 복막염으로 유도한 패혈증 마우스 모델의 생존율을 통해서 확인하였다(실시예 4). 이에 본 발명의 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 혈관 염증질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 혈관 염증질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 혈관 염증질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로 인간 또는 비인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 상기 혈관 염증질환 및 감염질환은 동맥경화증, 혈관염 등일 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니고, 바람직하게는 패혈증일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 30 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 또는 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
아울러, 본 발명의 약학적 조성물은 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법을 간략히 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017001714-appb-I000006
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
보다 구체적으로, 통상적으로 획득할 수 있는 상기 화학식 2로 표시되는 시아노카보이미도다이티오네이트 화합물과 상업적으로 구입 가능한 상기 화학식 3으로 표시되는 R1과 R2가 치환된 2-클로로아세토아미드 유도체를 반응시켜 R1 및 R2가 도입된, 화학식 4으로 표시되는 4-아미노-5-아미노카르보닐-1,3-티아졸을 합성하는 제 1단계;
화학식 4로 표시되는 4-아미노-5-아미노카르보닐-1,3-티아졸을 분자내 고리화반응을 통해 화학식 5로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 중간체를 합성한는 제 2단계;
화학식 5로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온을 알킬할라이드와 반응하여 화학식 6으로 표시되는 R3가 도입된 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온을 합성하는 제 3단계; 및
화학식 6으로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 중간체와 친핵체로 작용할 수 있는 R4-H 화합물을 반응하여 R1, R2, R3, 및 R4가 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 화합물을 합성하는 제4단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 반응공정, 용매계의 조성 및 반응조건의 선택범위를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제 1단계 과정 중, 상기 화학식 4로 표시되는 4-아미노-5-아미노카르보닐-1,3-티아졸 중간체를 합성하는 반응은 아세톤(acetone), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 아세토니트릴(MeCN), 디클로로메탄(CH2Cl2), 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl), 디옥산(dioxane), 테트라히드로퓨란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타미드(DMA), 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 용매로 사용하며, 바람직하게는 아세톤을 사용한다.
이 반응에서 사용되는 R1와 R2가 치환된 2-클로로아세토아미드 유도체는 상기 화학식 2로 표시되는 시아노카보이미도다이티오네이트 화합물에 대하여 1 내지 5 당량을 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 1 내지 2 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다. 이때, 염기 또는 시약으로 트리에틸아민(Et3N), 메톡시 나트륨(NaOMe), 에톡시 나트륨(NaOEt), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등이 대표적으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다.
제 2단계 반응에서는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 아세톤 및 에탄올을 용매로 사용하며, 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 사용한다. 이때, 산 또는 염기로 염산(HCl), 황산(H2SO4), p-톨루엔 술폰산 수화물(TsOHH2O), 캄포르설폰산(CSA), 메톡시 나트륨(NaOMe), 에톡시 나트륨(NaOEt), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등이 대표적으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용한다.
제3단계 반응에서는 N,N-디메틸포름아미드 및 아세톤을 용매로 사용한다. 이때, 사용되는 R3 치환체는 상기에서 정의한 바를 포함하는 알킬할라이드를 사용할 수 있다. 이 반응에서는 알킬할라이드와 탄산칼륨을 1 내지 5 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 1.5 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다.
제4단계 과정 중, 설파이드를 설폰으로 산화하는 반응은 디클로로메탄(CH2Cl2), 아세토니트릴(MeCN), 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl), 디옥산(dioxane), 또는 테트라히드로퓨란(THF)을 용매로 사용하며, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 이 반응에서 사용되는 산화제는 상기 화학식 5으로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 5 당량 범위로 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 내지 3 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다. 이때, 사용되는 산화제로는 메타-클로로과벤조산(mCPBA), 과산화수소 또는 옥손 등이 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 메타-클로로과벤조산을 사용하는 것이 가장 효과적이다.
제 4단계 과정 중, 설폰을 R4-H의 친핵체로 치환하는 반응은 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 디메틸설폭사이드, 클로로포름 또는 아세톤을 용매로 사용하며, 바람직하게는 클로로포름을 사용한다. 이 반응에서 사용되는 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 메톡시 나트륨, 에톡시 나트륨 등이 대표적으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용하는 것이 가장 효과적이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물의 생성과정에서 반응 중간마다 TLC법으로 반응 진행 정도를 확인하였으며, 생성된 화학식 1-1 내지 1-113으로 표시되는 유도체 화합물을 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 및 실시예 2 참조).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 다중치환 4H- 티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀 -5,8-다이온 유도체 화합물 (화학식 1-79)의 합성
단계 1: (S)- 메틸 1-(4-아미노-2-( 메틸티오 )티아졸-5-카르보닐) 피롤리딘 -2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2017001714-appb-I000007
화학식 2로 표시되는 포타슘 메틸 시아노카보이미도다이티오네이트(852 mg, 5.0 mmol)를 아세톤(acetone; 20 mL)에 녹인 용액에, 화학식 3-1로 표시되는 2-클로로아세토아미드(1.03 g, 5.0 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반 후 트리에틸아민(Et3N, 2.8 mL, 20 mmol)을 넣고 상온에서 2일 더 교반하였다. 반응종료 후, 상온에서 물과 에틸아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(1/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 고체의 화학식 4-1로 표시되는 (S)-메틸 1-(4-아미노-2-(메틸티오)티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.30 g, 수율 86%)을 얻었다(1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.26 (s, 2H), 4.62 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 173.22, 169.94, 163.92, 163.68, 92.64, 60.00, 52.38, 48.06, 29.12, 25.37, 16.00; LC-MS (ESI) m/z 302 ([M+1]+)).
단계 2: ( S )-2-( 메틸티오 )- 5a,6 ,7,8- 테트라히드로 -4 H - 피롤로[1,2- a ]티아졸 로[4,5- e ][1,4]다이아제핀-5,10-다이온의 합성
Figure PCTKR2017001714-appb-I000008
화학식 4-1로 표시되는 (S)-메틸 1-(4-아미노-2-(메틸티오)티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.66 mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF; 15 mL)에 녹인 용액에, 염산(HCl, 0.071 mL, 0.83 mmol)을 가한 후 상온에서 1일 교반하였다. 반응종료 후, 반응 혼합물을 농축하였고, 헥산/에틸아세테이트(1/2, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 고체의 화학식 5-1로 표시되는 S)-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온(442 mg, 수율 99%)을 얻었다(1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 4.17 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 371 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 173.28, 168.21, 160.13, 147.23, 114.71, 58.78, 47.34, 26.65, 23.88, 16.61; LC-MS (ESI) m/z 270 ([M+1]+)).
단계 3: ( S )-4- 메틸 -2-( 메틸티오 )- 5a,6 ,7,8- 테트라히드로 -4 H - 피롤로[1,2- a ] 티아졸로[4,5- e ][1,4]다이아제핀-5,10-다이온
Figure PCTKR2017001714-appb-I000009
화학식 5-1로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온(269 mg, 1.00 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 5.0 mL)에 녹인 후 탄산칼륨(K2CO3; 276 mg, 2.5 mmol)과 아이오딘화메틸(MeI; 0.093 mL, 1.5 mmol)을 첨가 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응종료 후, 상온에서 물과 에틸아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(1/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 고체의 화학식 6-1로 표시되는 (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온(272 mg, 수율 96%)을 얻었다(1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.13 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 170.77, 167.63, 159.72, 150.36, 116.87, 58.80, 46.86, 34.12, 27.10, 24.11, 16.46; LC-MS (ESI) m/z 284 ([M+1]+)).
단계 4:( S )-2-( 벤질아미노 )-4- 메틸 - 5a,6 ,7,8- 테트라히드로 -4 H - 피롤로[1,2- a ] 티아졸로[4,5- e ][1,4]다이아제핀-5,10-다이온의 합성
Figure PCTKR2017001714-appb-I000010
화학식 6-1로 표시되는 (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온 화합물(135 mg, 0.476 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)용액에 녹이고, 상온에서 10분간 교반한 후, 메타-클로로벤조산(m-CPBA; 374 mg, 1.67 mmol)을 상온에서 가한 다음, 상온에서 12시간 교반하면서 반응하였다. 10% 소디움 티오설포네이트 용액을 가형 반응을 종료 후, 상온에서 물과 에틸아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 클로로포름(5 mL)용액에 녹이고, 벤질아민(0.156 mL, 1.43 mmol)과 트리에틸아민(0.199 mL, 1.43 mmol)을 상온에서 가한 다음, 45℃에서 1.5일 교반하면서 반응하였다. 반응종료 후, 농축하여 얻어진 반응 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(1/3, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 연한 노란색 고체의 화학식 1-79로 표시되는 (S)-2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온 화합물(실시예 1-79; 162 mg, 수율 94%)을 얻었다(1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.397.28 (m, 5H), 6.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 10.7, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 4H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 168.7, 168.0, 160.9, 149.2, 136.7, 129.0, 128.3, 127.9, 106.0, 59.0, 49.5, 46.7, 34.0, 27.0, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]+)).
실시예 2. 2,5,6,7-사중치환 티아졸로[4,5-b]피리딘 유도체( 화학식1 -1 내지 1-113)의 합성
화학식 1로 표시되는 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 실시하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체를 합성하였다. 또한, 합성된 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체의 분석결과를 표 1에 나타내었다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물의 생성과정의 중간마다 TLC법으로 반응 진행 정도를 확인하였으며, 생성된 화학식 1로 표시되는 화합물은 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인을 하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2017001714-appb-T000001
Figure PCTKR2017001714-appb-I000011
Figure PCTKR2017001714-appb-I000012
Figure PCTKR2017001714-appb-I000013
Figure PCTKR2017001714-appb-I000014
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Figure PCTKR2017001714-appb-I000018
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Figure PCTKR2017001714-appb-I000020
Figure PCTKR2017001714-appb-I000021
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Figure PCTKR2017001714-appb-I000026
Figure PCTKR2017001714-appb-I000027
Figure PCTKR2017001714-appb-I000028
Figure PCTKR2017001714-appb-I000029
Figure PCTKR2017001714-appb-I000030
Figure PCTKR2017001714-appb-I000031
Figure PCTKR2017001714-appb-I000032
실시예 3. HMGB1에 의해 유도된 혈관 내피세포의 투과성 저해효과의 확인
3㎛ 포어, 12-mm 다이아미터 크기의 폴리에스터 막(polyester membrane)을 0.2% 젤라틴 용액에 담가 2시간 동안 코팅한 다음 탈이온수로 세척 후 실온에서 자연 건조시켜 준비하였다.
한편, 10% 우태아 혈청을 포함한 완전 EBM-2 배지에서 배양한 HUVEC(Human umbilical vein endothelial cell)을 트립신/EDTA 용액으로 수확하여 각 웰의 위쪽 챔버에 5×104/500㎕씩 분주하고, 아래 챔버에는 1.5ml의 EBM-2배지를 넣고, 37℃CO2 배양기에서 3일 동안 배양하였다. 90%정도 밀도의 HUVEC에 제조된 화합물들을 100nM 농도로 3시간 동안 배양시킨 다음 PBS로 위쪽 챔버를 세척하고 HMGB1(1μg/ml)을 16시간 동안 처리하였다. plate 각 웰에 아래 챔버에는 1.5ml의 EBM-2 배지를 채우고 위쪽 챔버는 PBS로 세척 후, Evansblue 염색약(0.67mg/ml), 40% BSA와 60%의 신선한 배지를 섞어 만든 시약으로 500㎕씩 넣어주고 10분 후 아래 챔버의 배지를 650nm에서 확인하였다.
혈관내피세포 투과성 억제율은 하기의 수학식 1에 따라 산출하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2017001714-appb-I000033
화합물 (100μM) Inhibition (%)
비처리군 100
HMGB1 0
1-5 83.53
1-35 74.75
1-43 35.53
1-44 39.23
1-60 91.20
1-65 83.33
1-66 84.29
1-71 83.61
1-87 82.23
1-104 93.03
1-111 45.75
1-112 46.08
1-113 33.38
표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-60과 1-104은 각각 91.20%, 93.03%의 저해효과를 나타내었으며, 다른 화합물에 대해서도 HMGB1에 의한 혈관내피 세포의 투과능을 강력하게 억제함을 확인하였다. 이는 생체 내에서 혈관 장벽 보호 효능과 혈관내피세포에 면역세포들의 부착과 이동을 억제시켜, 외부에서 침입한 항원에 대한 면역반응 증폭 등의 과정을 조절할 수 있음을 시사한다.
실시예 4. Cecal ligation and puncture( CLP )로 유도한 패혈증 마우스 모델의 생존율 증가의 확인
제조된 화합물의 항염증 효능을 복막염으로 유도한 패혈증 마우스 모델의 생존율로 시험하였다. CLP로 유도한 패혈증 마우스 모델은 항염증 작용을 검증하는 in vivo 방법이며, 제작 방법은 널리 사용되어 온 실험방법이다 [Wang H, Nat. Med., 2004, 10, 1216-1221]. 6주령의 ICR 마우스 수컷 40마리를 각 그룹별로 10마리씩 분할하고 생존율을 관찰하였다.
먼저, 수컷 마우스를 Isoflurane로 호흡마취 시킨 후, 복부 중간에 2cm 정도 절개 후 장과 인접한 맹장을 꺼낸 다음 맹장의 끝에서부터 5.0.mm 부위를 3.0-실크 봉합사로 결찰한 후 22게이지 주사바늘로 한번 뚫어준 후 다시 4.0-실크 봉합사로 절개 부위를 봉합하였다. Sham mouse는 절개 후 맹장을 묶거나 뚫어주지 않고 그대로 봉합하였으며, 수술 후 12시간, 50시간 후에 제작된 화합물을 마우스 꼬리 정맥 주사로 투여하였다. 수술 후 6시간 마다 마우스의 생존율을 관찰하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 1-104 화합물은 CLP에 의해 유도된 패혈증 마우스 모델의 생존율이 CLP만 수행한 그룹에 비해 60% 증가된 것을 확인할 수 있었으며, 다른 화합물 또한 40% 정도의 생존율을 확인할 수 있었다. 이는 FDA 승인된 활성화 단백질 A의 패혈증 마우스 모델의 생존율 개선 효과와도 대등하였다. 상기 실험 결과를 통하여, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체의 혈관 염증 질환에 대한 항염증 효과를 확인하였다.
[ 제제예 ]
제제예 1. 정제(가압 방식)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 16.0mg과 녹말 4.0mg을 섞었다. 0.3㎎의 폴리솔베이트80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0mg을 체로 친 후에, 락토오스 14.8mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예. 4 주사제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 100mg을 함유시키고, 그밖에도 만니톨 180mg, Na2HPO412H2O 26mg 및 증류수 2,974mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명은 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 상기 유도체의 HMGB1 단백질 활성 저해 효과 및 CLP-유도 패혈증 동물실험을 통한 우수한 억제활성을 규명함으로써, HMGB1 단백질 활성의 저해 효과를 통한 패혈증 등의 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017001714-appb-I000034
    (상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C1~C10의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C10의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R3는 수소, C1~C6의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R4는 1 또는 2 이상의 C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C10의 아릴기, C1~C10의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
    Figure PCTKR2017001714-appb-I000035
    )이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C1~C10의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C1~C10의 알킬기, C1~C10의 알콕시기, C1~C10의 할로알킬기 및 C1~C10의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 것을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C1~C7의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C7의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R3는 수소, C1~C4의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C4의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R4는 1 또는 2 이상의 C1~C7의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C7의 아릴기, C1~C7의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C7의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C7의 아릴알킬기 또는 C1~C7의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C1~C7의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
    Figure PCTKR2017001714-appb-I000036
    )이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C1~C7의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C1~C7의 알킬기, C1~C7의 알콕시기, C1~C7의 할로알킬기 및 C1~C7의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서, R1 및 R2가 연결된 C1~C7의 직쇄, 분쇄 또는 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 C1~C7의 알킬기이거나, R1 및 R2가 연결되지 않은 경우, R1 및 R2가 각각, 수소, C1~C4의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C4의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R3는 수소, C1~C4의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 치환된 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R4는 1 또는 2 이상의 C1~C7의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C3의 아릴기, C1~C3의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C3의 아릴알킬기 또는 C1~C3의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C3의 아릴알킬기 또는 C1~C3의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기를 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 치환된 헤테로아릴기에서, 치환기는 C1~C5의 알킬기, C1~C5의 알콕시기, C1~C5의 할로알콕시기, 할로젠기, 니트로기, 아민기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 7-벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-에틸-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017001714-appb-I000037
    (상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C1~C10의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C10의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R3는 수소, C1~C6의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C1~C6의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
    R4는 1 또는 2 이상의 C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C1~C10의 아릴기, C1~C10의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C1~C10의 아릴알킬기 또는 C1~C10의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C1~C10의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
    Figure PCTKR2017001714-appb-I000038
    )이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R1, R2, R3 및 R4에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또 C1~C10의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C1~C10의 알킬기, C1~C10의 알콕시기, C1~C10의 할로알킬기 및 C1~C10의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 것을 나타낸다.)
  6. 제5항에 있어서,
    상기 혈관 염증질환 및 감염질환은 패혈증인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 HMGB1 단백질 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
PCT/KR2017/001714 2016-02-18 2017-02-16 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도 WO2017142324A2 (ko)

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KR1020160018986A KR101919189B1 (ko) 2016-02-18 2016-02-18 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도

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