KR20170097349A

KR20170097349A - 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20170097349A
Application number: KR1020160018986A
Authority: KR
Inventors: 이태호; 배종섭; 송경식; 이두현; 이원화
Original assignee: 경북대학교 산학협력단
Priority date: 2016-02-18
Filing date: 2016-02-18
Publication date: 2017-08-28
Also published as: WO2017142324A3; KR101919189B1; WO2017142324A2

Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 HMGB1 단백질 활성으로 유발되는 혈관 염증관련 감염 질환에 유용한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 CLP-유도 패혈증 동물실험을 통하여 항패혈증 효과를 검색한 결과, 패혈증 생존률을 증가시킴을 규명함으로써, 상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하여 HMGB1 단백질 활성으로 유발되는 패혈증을 포함하는 혈관 염증질환 및 감염 질환의 치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도 {Muti-substituted 4H-thiazolo[4,5-e][1,4]diazepine-5,8-dione derivatives and use thereof}

본 발명은 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 HMGB1 단백질이 매개하는 각종 염증반응의 억제 활성을 보인 신규 화합물로서, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 이를 유효성분으로 함유하는 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

혈액 내부로 세균 등이 유출되면서 발생하는 전신 감염증을 뜻하는 패혈증은 미국에서만 매년 22만 5000여명에 달하는 사망자를 낳고 있는 치명적인 질환이다. 병인은 단순하더라도 패혈증은 다양한 범위의 염증 반응 기작을 포함하고 있다. 이 복잡성 때문에 그동안 20여년에 걸쳐 패혈증 치료법에 대한 연구 끝에 2001년 미국 FDA에서 승인받은 유일한 치료제인 Xigris만 있었다. 하지만 2011년 10월에 효능에 대한 의문 때문에 시장에서 퇴출된 이후 뚜렷한 치료제가 없는 상황이다.

먼저 'Proceedings of the National Academy of Sciences'에서 Tracey 연구진에서 전사인자인 high-mobility group box 1(HMGB1)이 세균 독소에 대한 숙주(host) 세포의 사이토카인 반응을 유도함을 밝힘으로써, 패혈증 치료의 타겟 단백질로 HMGB1의 연구가 시작되었다[Yang H, PNAS, 2010, 107, 11942-11947]. HMGB1은 DNA 결합 단백질로 염증을 유도한다고 알려져 있다 [Fink MP, Critical care, 2007, 11:229].

면역세포 또는 비면역 세포에서 세포사멸이나 괴사가 일어날 때 HMGB1이 분비된다 [Anderson U, Annu. Rev. immunol., 2011, 29, 139-162]. 혈액 속으로 분비된 HMGB1에 의해 혈관 내피세포의 투과성을 증가시켜 면역세포의 부착과 이동을 유도하여 패혈증을 일으킨다 [Bae JS, Blood, 2011, 118, 3952-3959]. 대식세포와 혈관 내피세포에서 HMGB1은 TLR-2, 4(Toll like receptor-2, 4) 또는 RAGE (Receptor for the advanced glycation endproducts)와 결합하여 TNF-alpha와 IL-6를 분비시키고, NF-kB, ERK-1/2를 활성화 시켜 심각한 혈관 염증을 일으킨다[Hori O, J. Biol. Chem., 270, 25752-25761, Park JS, J. Biol. Chem., 2004, 279, 7370-7377].

또한 패혈증과 가장 관련성을 가지는 CLP(cecal ligation and puncture) 수술 생쥐 모델을 이용하여 CLP 수술 후 18시간에서 혈청 HMGB1 수치가 크게 증가하며, 이에 따라 패혈증의 임상적 증상이 진전됨을 발견했다[Wang H, J. Internal Med., 2004, 255, 320-331]. 이후 24시간에 HMGB1에 대한 항체를 투여했을 때 생존이 크게 증가하였으며, CLP 처리 후 8시간에 투여되었을 때도 효과적인 최초의 사이토카인 치료법이라는 점에서 접근법은 놀라운 것이었다 [Wang H, Nat. Med. 2004, 10, 1216-1221]. 따라서 HMGB1 억제제를 처리한 동물에서는 기관의 손상이 예방되었으며, 치사에 대항하는 보호작용을 유지하였다 [Wang H, Nat. Med. 2004, 10, 1216-1221]. 임상적으로 트라우마(trauma)나 패혈증 환자에서도 HMGB1이 세포 밖으로 분비되어 혈장(plasma) 속에 존재한다는 연구 결과가 보고되었다 [Yang R, Molecular me다이cine, 2006, 12, 105-114]. 패혈증 또는 패혈 쇼크 환자의 대부분의 경우 진단 후 1주일 내에 혈장 속에 HMGB1이 증가 되어있음을 확인했고, 이 때 전신 염증으로 인한 장기 손상이 관찰되었다[Gibot S, Intensive Care Med, 2007, 33, 1347-1353, Sunden-Cullberg J, Crit. Care Med., 2005, 33, 564-573]. 이와 같은 연구 결과를 바탕으로 볼 때, HMGB1 단백질 활성을 조절이 패혈증을 포함하는 혈관염증질환 및 감염질환 치료법으로 사용될 수 있음을 예상할 수 있다.

이에, 본 발명자들은 혈관 염증질환 치료제로서 적용될 수 있는 신규 화합물을 탐색한 결과, 상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온(4H-thiazolo[4,5-e][1,4]diazepine-5,8-dione) 유도체 화합물을 설계 및 합성하고, 상기 유도체가 HMGB1 단백질 활성 저해 효과를 보인다는 것에 대하여 아직까지 보고된 바 없음을 착안하여, 제조된 유도체 화합물을 이용하여 CLP-유도 패혈증 동물실험을 수행한 결과, 우수한 패혈증 생존률을 보임을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 목적은 유기 합성기술을 이용하여 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것에 있으며, 이에 더하여 상기 유도체를 유효성분으로 함유하는 HMGB1 단백질 활성 저해 효과를 이용한 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공하는 것에 목적이 있다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R¹ 및 R²는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C₁~C₁₀의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₁₀의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,

R³는 수소, C₁~C₆의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₆의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,

R⁴는 1 또는 2 이상의 C₁~C₁₀의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C₁~C₁₀의 아릴기, C₁~C₁₀의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C₁~C₁₀의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C₁~C₁₀의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C₁~C₁₀의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(

)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R¹, R², R³ 및 R⁴에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C₁~C₁₀의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C₁~C₁₀의 알킬기, C₁~C₁₀의 알콕시기, C₁~C₁₀의 할로알킬기 및 C₁~C₁₀의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 것을 나타낸다.

본 발명의 구현 예로서, 상기 2,7-이중치환-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현 예로서, 상기 2,6,7-삼중치환-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-에틸-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현 예로서, 상기 혈관 염증질환 및 감염질환은 폐혈증인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 다른 구현 예로서, 상기 조성물은 HMGB1 단백질 활성을 저해하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 염증질환 및 감염질환의 치료방법을 제공한다.

아울러 본 발명은 상기 약학적 조성물을 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료에 이용하는 방법을 제공한다.

본 발명은 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 상기 유도체의 HMGB1 단백질 활성 저해 효과 및 CLP-유도 패혈증 동물실험을 통한 우수한 억제활성을 규명함으로써, 상기 화합물의 HMGB1 단백질 활성의 저해 효과를 통한 패혈증을 포함하는 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

도 1은 CLP로 유도한 패혈증 마우스 모델에서, 유도체 1-36, 1-65, 1-66, 1-75, 1-101의 투여에 의한 마우스의 생존율을 나타낸 결과이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물에 있어서 R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 바람직하기로는 다음과 같다.

R¹ 및 R²는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C₁~C₇의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₇의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,

R³는 수소, C₁~C₄의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₄의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,

R⁴는 1 또는 2 이상의 C₁~C₇의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C₁~C₇의 아릴기, C₁~C₇의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C₁~C₇의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C₁~C₇의 아릴알킬기 또는 C₁~C₇의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C₁~C₇의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(

)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R¹, R², R³ 및 R⁴에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C₁~C₇의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C₁~C₇의 알킬기, C₁~C₇의 알콕시기, C₁~C₇의 할로알킬기 및 C₁~C₇의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타낸다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물은 바람직하기로는 하기와 같을 수 있다:

상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물 중, R¹ 및 R²가 연결된 C₁~C₇의 직쇄, 분쇄 또는 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 C₁~C₇의 알킬기이거나, R¹ 및 R²가 연결되지 않은 경우, R¹ 및 R²가 각각, 수소, C₁~C₄의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₄의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,

R³는 수소, C₁~C₄의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 치환된 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,

R⁴는 1 또는 2 이상의 C₁~C₇의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C₁~C₃의 아릴기, C₁~C₃의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C₁~C₃의 아릴알킬기 또는 C₁~C₃의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C₁~C₃의 아릴알킬기 또는 C₁~C₃의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기를 나타내고, 이때 상기, R¹, R², R³ 및 R⁴에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 치환된 헤테로아릴기에서, 치환기는 C₁~C₅의 알킬기, C₁~C₅의 알콕시기, C₁~C₅의 할로알콕시기, 할로젠기, 니트로기, 아민기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타낸다.

즉, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물은, 보다 바람직하기로는 하기의 화합물일 수 있다:

7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(프로필티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(부틸아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(벤질아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-(페닐티오)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 7-벤질-4-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-7-메틸-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4,7-다이벤질-2-몰포리노-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-4,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-에틸-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(프로필티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(부틸아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(부틸아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(부틸아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-(벤질아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-(벤질아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-벤질-2-(페닐티오)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)-4-메틸-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, (S)4-벤질-2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-몰포리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온.

본 발명에서 사용되는 용어, "이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 의미한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 제조된 화합물들의 혈관 투과성 억제능을 Transwell plate(Corning, 3462)를 사용하여 확인하였으며(실시예 3), 제조된 화합물의 항염증 효능을 복막염으로 유도한 패혈증 마우스 모델의 생존율을 통해서 확인하였다(실시예 4). 이에 본 발명의 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 혈관 염증질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 혈관 염증질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 혈관 염증질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다

본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로 인간 또는 비인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.

본 발명에서 상기 혈관 염증질환 및 감염질환은 동맥경화증, 혈관염 등일 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니고, 바람직하게는 폐혈증일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 30 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 또는 수 회 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.

아울러, 본 발명의 약학적 조성물은 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

본 발명은 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법을 간략히 나타내면 하기 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)

보다 구체적으로, 통상적으로 획득할 수 있는 상기 화학식 2로 표시되는 시아노카보이미도다이티오네이트 화합물과 상업적으로 구입 가능한 상기 화학식 3으로 표시되는 R¹과 R²가 치환된 2-클로로아세토아미드 유도체를 반응시켜 R¹및 R²가 도입된, 화학식 4으로 표시되는 4-아미노-5-아미노카르보닐-1,3-티아졸을 합성하는 제 1단계;

화학식 4로 표시되는 4-아미노-5-아미노카르보닐-1,3-티아졸을 분자내 고리화반응을 통해 화학식 5로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 중간체를 합성한는 제 2단계;

화학식 5로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온을 알킬할라이드와 반응하여 화학식 6으로 표시되는 R³가 도입된 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온을 합성하는 제 3단계; 및

화학식 6으로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 중간체와 친핵체로 작용할 수 있는 R⁴-H 화합물을 반응하여 R¹, R², R³, 및 R⁴가 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 화합물을 합성하는 제4단계로 이루어진다.

본 발명에 따른 반응공정, 용매계의 조성 및 반응조건의 선택범위를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

제 1단계 과정 중, 상기 화학식 4로 표시되는 4-아미노-5-아미노카르보닐-1,3-티아졸 중간체를 합성하는 반응은 아세톤(acetone), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 아세토니트릴(MeCN), 디클로로메탄(CH₂Cl₂), 디클로로에탄(ClCH₂CH₂Cl), 디옥산(dioxane), 테트라히드로퓨란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타미드(DMA), 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 용매로 사용하며, 바람직하게는 아세톤을 사용한다.

이 반응에서 사용되는 R¹와 R²가 치환된 2-클로로아세토아미드 유도체는 상기 화학식 2로 표시되는 시아노카보이미도다이티오네이트 화합물에 대하여 1 내지 5 당량을 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 1 내지 2 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다. 이때, 염기 또는 시약으로 트리에틸아민(Et₃N), 메톡시 나트륨(NaOMe), 에톡시 나트륨(NaOEt), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등이 대표적으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다.

제 2단계 반응에서는 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 아세톤 및 에탄올을 용매로 사용하며, 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 사용한다. 이때, 산 또는 염기로 염산(HCl), 황산(H₂SO₄), p-톨루엔 술폰산 수화물(TsOHH₂O), 캄포르설폰산(CSA), 메톡시 나트륨(NaOMe), 에톡시 나트륨(NaOEt), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등이 대표적으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용한다.

제3단계 반응에서는 N,N-디메틸포름아미드 및 아세톤을 용매로 사용한다. 이때, 사용되는 R³ 치환체는 상기에서 정의한 바를 포함하는 알킬할라이드를 사용할 수 있다. 이 반응에서는 알킬할라이드와 탄산칼륨을 1 내지 5 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 1.5 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다.

제4단계 과정 중, 설파이드를 설폰으로 산화하는 반응은 디클로로메탄(CH₂Cl₂), 아세토니트릴(MeCN), 디클로로에탄(ClCH₂CH₂Cl), 디옥산(dioxane), 또는 테트라히드로퓨란(THF)을 용매로 사용하며, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 이 반응에서 사용되는 산화제는 상기 화학식 5으로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 5 당량 범위로 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 내지 3 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다. 이때, 사용되는 산화제로는 메타-클로로과벤조산(mCPBA), 과산화수소 또는 옥손 등이 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 메타-클로로과벤조산을 사용하는 것이 가장 효과적이다.

제 4단계 과정 중, 설폰을 R⁴-H의 친핵체로 치환하는 반응은 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 디메틸설폭사이드, 클로로포름 또는 아세톤을 용매로 사용하며, 바람직하게는 클로로포름을 사용한다. 이 반응에서 사용되는 염기로는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 메톡시 나트륨, 에톡시 나트륨 등이 대표적으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용하는 것이 가장 효과적이다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물의 생성과정에서 반응 중간마다 TLC법으로 반응 진행 정도를 확인하였으며, 생성된 화학식 1-1 내지 1-113으로 표시되는 유도체 화합물을 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 및 실시예 2 참조).

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[ 실시예 ]

실시예 1. 다중치환 4H- 티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀 -5,8-다이온 유도체 화합물 (화학식 1- 79)의 합성

단계 1: (S)- 메틸 1-(4-아미노-2-( 메틸티오 )티아졸-5-카르보닐) 피롤리딘 -2-카르복실레이트의 합성

화학식 2로 표시되는 포타슘 메틸 시아노카보이미도다이티오네이트(852 mg, 5.0 mmol)를 아세톤(acetone; 20 mL)에 녹인 용액에, 화학식 3-1로 표시되는 2-클로로아세토아미드(1.03 g, 5.0 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반 후 트리에틸아민(Et₃N, 2.8 mL, 20 mmol)을 넣고 상온에서 2일 더 교반하였다. 반응종료 후, 상온에서 물과 에틸아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(1/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 고체의 화학식 4-1로 표시되는 (S)-메틸 1-(4-아미노-2-(메틸티오)티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(1.30 g, 수율 86%)을 얻었다(¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.26 (s, 2H), 4.62 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃) δ 173.22, 169.94, 163.92, 163.68, 92.64, 60.00, 52.38, 48.06, 29.12, 25.37, 16.00; LC-MS (ESI) m/z 302 ([M+1]⁺)).

단계 2: ( S )-2-( 메틸티오 )- 5a,6 ,7,8- 테트라히드로 -4 H - 피롤로[1,2- a ]티아졸로[4,5- e ] [1,4]다이아제핀-5,10-다이온의 합성

화학식 4-1로 표시되는 (S)-메틸 1-(4-아미노-2-(메틸티오)티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.66 mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF; 15 mL)에 녹인 용액에, 염산(HCl, 0.071 mL, 0.83 mmol)을 가한 후 상온에서 1일 교반하였다. 반응종료 후, 반응 혼합물을 농축하였고, 헥산/에틸아세테이트(1/2, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 고체의 화학식 5-1로 표시되는 S)-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온(442 mg, 수율 99%)을 얻었다(¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (br s, 1H), 4.17 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 371 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃) δ 173.28, 168.21, 160.13, 147.23, 114.71, 58.78, 47.34, 26.65, 23.88, 16.61; LC-MS (ESI) m/z 270 ([M+1]⁺)).

단계 3: ( S )-4- 메틸 -2-( 메틸티오 )- 5a,6 ,7,8- 테트라히드로 -4 H - 피롤로[1,2- a ]티아졸로[4,5- e ] [1,4]다이아제핀-5,10-다이온

화학식 5-1로 표시되는 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온(269 mg, 1.00 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 5.0 mL)에 녹인 후 탄산칼륨(K₂CO₃; 276 mg, 2.5 mmol)과 아이오딘화메틸(MeI; 0.093 mL, 1.5 mmol)을 첨가 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응종료 후, 상온에서 물과 에틸아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(1/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 고체의 화학식 6-1로 표시되는 (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온(272 mg, 수율 96%)을 얻었다(¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃) δ 170.77, 167.63, 159.72, 150.36, 116.87, 58.80, 46.86, 34.12, 27.10, 24.11, 16.46; LC-MS (ESI) m/z 284 ([M+1]⁺)).

단계 4:( S )-2-( 벤질아미노 )-4- 메틸 - 5a,6 ,7,8- 테트라히드로 -4 H - 피롤로[1,2- a ]티아졸로[4,5- e ] [1,4]다이아제핀-5,10-다이온의 합성

화학식 6-1로 표시되는 (S)-4-메틸-2-(메틸티오)-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온 화합물(135 mg, 0.476 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)용액에 녹이고, 상온에서 10분간 교반한 후, 메타-클로로벤조산(m-CPBA; 374 mg, 1.67 mmol)을 상온에서 가한 다음, 상온에서 12시간 교반하면서 반응하였다. 10% 소디움 티오설포네이트 용액을 가형 반응을 종료 후, 상온에서 물과 에틸아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 클로로포름(5 mL)용액에 녹이고, 벤질아민(0.156 mL, 1.43 mmol)과 트리에틸아민(0.199 mL, 1.43 mmol)을 상온에서 가한 다음, 45℃에서 1.5일 교반하면서 반응하였다. 반응종료 후, 농축하여 얻어진 반응 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(1/3, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 연한 노란색 고체의 화학식 1-79로 표시되는 (S)-2-(벤질아미노)-4-메틸-5a,6,7,8-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온 화합물(실시예 1-79; 162 mg, 수율 94%)을 얻었다(¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.397.28 (m, 5H), 6.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 10.7, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 4H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃) δ 168.7, 168.0, 160.9, 149.2, 136.7, 129.0, 128.3, 127.9, 106.0, 59.0, 49.5, 46.7, 34.0, 27.0, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]⁺)).

실시예 2. 2,5,6,7-사중치환 티아졸로[4,5-b]피리딘 유도체( 화학식1 -1 내지 1-113)의 합성

화학식 1로 표시되는 화합물에서, R¹, R², R³ 및 R⁴를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 실시하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체를 합성하였다. 또한, 합성된 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체의 분석결과를 표 1에 나타내었다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 화합물의 생성과정의 중간마다 TLC법으로 반응 진행 정도를 확인하였으며, 생성된 화학식 1로 표시되는 화합물은 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인을 하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

[화학식 1]
화합물	R¹	R²	R³	R⁴	분석자료 [¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) & LC/MS (ESI)]
1-1	Me	H	H	MeS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.68 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 8.50 (br s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 16.6, 36.6, 54.3, 114.3, 147.5, 161.8, 166.9, 173.7; LC-MS (ESI) m/z 244 ([M+1]⁺).
1-2	Me	H	H	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.0, 167.1 161.8, 147.6, 114.1, 54.3, 36.6, 36.3, 22.4, 13.5; ; LC-MS (ESI) m/z 272 ([M+1]⁺).
1-3	Bn	H	H	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.2, 167.1, 161.8, 147.7, 136.1, 129.0, 128.6, 128.2, 113.9, 51.9, 51.7, 36.3, 22.5, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 348 ([M+1]⁺).
1-4	Me	H	H	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.93 (br s, 1H), 8.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.9, 167.4, 162.3, 147.8, 100.1, 54.1, 44.0, 35.4, 30.4, 19.5, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 269 ([M+1]⁺).
1-5	Bn	H	H	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.23 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.1, 167.4, 162.1, 148.2, 137.5, 128.4, 127.5, 127.2, 99.7, 52.7, 5 0.8, 44.0, 30.4, 19.5, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 345 ([M+1]⁺).
1-6	Me	H	H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 1H 4H), 3.13 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.9, 167.4, 163.1, 147.2, 102.4, 54.5, 49.1, 36.2, 25.2, 23.9; LC-MS (ESI) m/z 281 ([M+1]⁺).
1-7	Bn	H	H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.52 (br s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 4H), 1.69-1.50 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171.0, 167.4, 163.0, 147.5, 136.8, 128.9, 128.5, 127.9, 102.1, 52.0, 51.6, 49.2, 25.2, 23.9; LC-MS (ESI) m/z 357 ([M+1]⁺).
1-8	Me	H	H	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.97 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.96 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.9, 167.3, 162.2, 147.6, 137.9, 128.4, 127.4, 127.2, 100.7, 54.1, 47.4, 35.4; LC-MS (ESI) m/z 303 ([M+1]⁺).
1-9	Bn	H	H	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.96 (s, 1H), 8.93 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 10H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.1, 167.4, 162.1, 148.0, 137.9, 137.4, 128.4, 127.5, 127.4, 127.22, 127.17, 100.34, 52.7, 50.8, 47.4; LC-MS (ESI) m/z 379 ([M+1]⁺).
1-10	Me	H	H	4-MeO-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.97 (br s, 1H), 8.80 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.9, 167.4, 162.2, 158.5, 147.6, 129.7, 128.9, 113.8, 100.7, 55.0, 54.1, 47.0, 35.4; LC-MS (ESI) m/z 333 ([M+1]⁺).
1-11	Bn	H	H	4-MeO-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (br s, 1H), 8.86 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 7H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.1, 167.4, 162.1, 158.5, 148.1, 137.5, 129.7, 128.9, 128.4, 127.5, 127.2, 113.8, 100.3, 55.0, 52.7, 50.8, 47.0; LC-MS (ESI) m/z 409 ([M+1]⁺).
1-12	Me	H	H	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.15 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 176.1, 167.1, 161.7, 148.0, 135.6, 131.4, 130.6, 128.8, 115.2, 54.2, 36.5; LC-MS (ESI) m/z 306 ([M+1]⁺).
1-13	Bn	H	H	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.33 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 3.91 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 176.5, 167.3, 161.7, 148.2, 136.1, 135.7, 131.5, 130.6, 129.0, 128.8, 128.5, 128.2, 115.0, 51.9, 51.6; LC-MS (ESI) m/z 382 ([M+1]⁺).
1-14	Me	H	H		¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.07 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.45(t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.98 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.8, 167.4, 162.1, 147.8, 102.1, 65.2, 54.0, 47.3, 35.5; LC-MS (ESI) m/z 283 ([M+1]⁺).
1-15	Bn	H	H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.7 Hz, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171.4, 167.3, 162.8, 147.2, 136.6, 128.9, 128.5, 128.0, 103.2, 66.1, 51.9, 51.7, 47.9; LC-MS (ESI) m/z 359 ([M+1]⁺).
1-16	Me	H	Bn	MeS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.66 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.23-7.31 (m, 5H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 16.5, 36.1, 49.4, 54.6, 116.3, 127.7, 128.2, 128.6, 137.0, 150.0, 161.5, 165.7, 171.3; LC-MS (ESI) m/z 334 ([M+1]⁺).
1-17	Me	H	Me	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.02 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 5H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.7, 166.2, 161.5, 150.7, 115.7, 54.4, 36.2, 36.0, 33.3, 22.5, 13.4; LC-MS (ESI) m/z 286 ([M+1]⁺).
1-18	Bn	H	Me	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171.0, 166.3, 161.5, 150.9, 136.1, 129.0, 128.6, 128.2, 115.5, 51.8, 51.5, 36.2, 33.4, 22.6, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 362 ([M+1]⁺).
1-19	Me	H	Bn	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.20 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.6, 165.8, 161.5, 149.9, 137.1, 128.6, 128.1, 127.7, 116.2, 54.6, 49.5, 36.13, 36.11, 22.7, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 362 ([M+1]⁺).
1-20	Bn	H	Bn	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 7.27-7.19 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.8, 165.9, 161.5, 150.0, 137.0, 136.1, 129.0, 128.65, 128.61, 128.2, 128.1, 127.6, 116.2, 52.2, 51.8, 49.3, 36.1, 22.7, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 438 ([M+1]⁺).
1-21	Me	H	Me	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27 (dt, J = 5.5, 7.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.6, 166.6, 162.7, 150.0, 104.5, 54.6, 45.6, 35.8, 33.2, 31.2, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 283 ([M+1]⁺).
1-22	Bn	H	Me	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 5.65 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.7, 166.7, 162.6, 150.2, 136.6, 128.9, 128.6, 128.0, 104.3, 52.0, 51.2, 45.6, 33.3, 31.2, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 359 ([M+1]⁺).
1-23	Me	H	Bn	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.19 (m, 5H), 5.62 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.25 (dt, J = 5.8, 7.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.3, 166.1, 162.7, 149.3, 137.4, 128.5, 128.0, 127.4, 104.8, 54.8, 49.3, 45.5, 35.9, 31.2, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 359 ([M+1]⁺).
1-24	Bn	H	Bn	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.15 (m, 10H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.23 (dt, J = 6.0, 6.9 Hz, 6H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.4, 166.3, 162.5, 149.4, 137.4, 136.6, 128.8, 128.6, 128.5, 128.0, 127.9, 127.4, 104.9, 77.4, 77.2, 76.9, 52.4, 51.5, 49.03, 45.6, 31.2, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 435 ([M+1]⁺).
1-25	Me	H	Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.00 (s, 2H), 3.50 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.70-1.64 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.7, 166.7, 162.8, 150.2, 104.2, 54.6, 49.0, 35.7, 33.2, 25.2, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 295 ([M+1]⁺).
1-26	Bn	H	Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.26 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 1.72-1.66 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.8, 166.8, 162.7, 150.5, 136.7, 128.8, 128.6, 127.9, 104.0, 52.0, 51.2, 49.1, 33.2, 25.2, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 371 ([M+1]⁺).
1-27	Me	H	Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.19 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.49 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 (s, 3H), 1.69-1.63 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.5, 166.1, 162.7, 149.4, 137.7, 128.7, 128.4, 128.2, 127.3, 104.6, 54.8, 49.2, 49.0, 35.7, 25.1, 23.9; LC-MS (ESI) m/z 371 ([M+1]⁺).
1-28	Bn	H	Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.19 (m, 10H), 5.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.6, 166.3, 162.6, 149.7, 137., 136.7, 128.8, 128.6, 128.4, 128.2, 127.9, 127.4, 104.5, 52.4, 51.4, 49.1, 49.0, 25.2, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 447 ([M+1]⁺).
1-29	Me	H	Me	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 6.06 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.1, 166.6, 162.6, 149.8, 136.6, 129.0, 128.3, 127.9, 104.9, 54.6, 49., 35.80, 33.3; LC-MS (ESI) m/z 317 ([M+1]⁺).
1-30	Bn	H	Me	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.27 (m, 10H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.38 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 166.7, 162.6, 150.0, 136.59, 136.55, 129.0, 128.9, 128.6, 128.3, 128.0, 127.9, 104.8, 52.0, 51.3, 49.5, 33.3; LC-MS (ESI) m/z 393 ([M+1]⁺).
1-31	Me	H	Bn	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.18 (m, 10H), 6.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.13 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.8, 166.0, 162.6, 149.1, 137.4, 136.8, 129.0, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.5, 105.3, 54.8, 49.32, 49.30, 35.9; LC-MS (ESI) m/z 393 ([M+1]⁺).
1-32	Bn	H	Bn	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.52-7.05 (m, 15H), 5.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.9, 166.2, 162.5, 149.2, 137.3, 136.8, 136.5, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 127.4, 105.3, 52.4, 51.5, 49.4, 49.1; ; LC-MS (ESI) m/z 469 ([M+1]⁺).
1-33	Me	H	Me	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.0, 166.6, 162.6, 159.7, 149.8, 129.3, 128.6, 114.4, 104.9, 55.5, 54.6, 49.1, 35.8, 33.3; LC-MS (ESI) m/z 347 ([M+1]⁺).
1-34	Bn	H	Me	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.24 (m, 7H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 166.7, 162.6, 159.7, 150.0, 136.6, 129.3, 128.9, 128.6, 128.5, 128.0, 114.4, 104.7, 55.5, 51.9, 51.3, 49.1, 33.3; LC-MS (ESI) m/z 423 ([M+1]⁺).
1-35	Me	H	Bn	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.19 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.7, 166.1, 162.6, 159.6, 149.1, 137.4, 129.3, 128.7, 128.5, 128.1, 127.4, 114.4, 105.3, 55.5, 54.8, 49.3, 48.9, 35.9; LC-MS (ESI) m/z 423 ([M+1]⁺).
1-36	Bn	H	Bn	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.17 (m, 12H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.9, 166.2, 162.5, 159.6, 149.3, 137.4, 136.5, 129.3, 128.8, 128.7, 128.54, 128.49, 128.1, 127.9, 127.4, 114.4, 105.1, 55.4, 52.4, 51.5, 49.1, 48.9; LC-MS (ESI) m/z 499 ([M+1]⁺).
1-37	Me	H	Me	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.14 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.9, 166.2, 161.4, 151.2, 135.7, 131.4, 130.6, 128.9, 116.8, 54.4, 36.0, 33.4; LC-MS (ESI) m/z 320 ([M+1]⁺).
1-38	Bn	H	Me	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 5H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 174.2, 166.3, 161.5, 151.4, 136.0, 135.7, 131.4, 130.6, 128.94, 128.89, 128.6, 128.2, 116.6, 51.7, 51.5, 33.4; LC-MS (ESI) m/z 396 ([M+1]⁺).
1-39	Me	H	Bn	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.15 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.2, 165.7, 161.4, 150.4, 136.8, 135.6, 131.2, 130.5, 128.9, 128.6, 128.4, 127.7, 117.3, 54.5, 49.4, 36.1; LC-MS (ESI) m/z 396 ([M+1]⁺).
1-40	Bn	H	Bn	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.33-7.14 (m, 10H), 5.22 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.6, 165.9, 161.4, 150.5, 136.9, 136.0, 135.7, 131.3, 130.5, 128.9, 128.61, 128.60, 128.4, 128.2, 127.7, 117.2, 52.2, 51.7, 49.1; LC-MS (ESI) m/z 472 ([M+1]⁺).
1-41	Me	H	Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.01 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 167.0, 166.6, 162.6, 150.0, 105.2, 66.1, 54.6, 47.8, 35.8, 33.2; LC-MS (ESI) m/z 297 ([M+1]⁺).
1-42	Bn	H	Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.23 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.1, 166.7, 162.5, 150.2, 136.6, 128.9, 128.6, 128.0, 105.0, 66.1, 51.9, 51.2, 47.8, 33.2; LC-MS (ESI) m/z 373M+1]⁺).
1-43	Me	H	Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.20 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.17 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.8, 166.1, 162.5, 149.2, 137.5, 128.5, 128.0, 127.5, 105.7, 66.0, 54.7, 49.3, 47.8, 35.89; LC-MS (ESI) m/z 373[M+1]⁺).
1-44	Bn	H	Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.16 (m, 10H), 5.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 4.6 Hz, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.9, 166.2, 162.4, 149.4, 137.5, 136.5, 128.8, 128.56, 128.5, 128.1, 128.0, 127.4, 105.6, 66.0, 52.4, 51.5, 49.0, 47.8; LC-MS (ESI) m/z 449M+1]⁺).
1-45	Me	H	Me	2,4-di-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.14 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 377]⁺).
1-46	-(CH₂)₃-		H	MeS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.95-2.01 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 2.8, 8.1 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 16.5, 23.8, 26.5, 47.2, 58.7, 114.6, 147.2, 160.0, 168.2, 173.1; LC-MS (ESI) m/z 270 ([M+1]⁺).
1-47	-(CH₂)₄-		H	MeS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.65-1.82 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.00 (ddd, J = 4.2, 10.8, 13.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 4.3, 6.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 8.19 (br s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 16.6, 18.62, 22.7, 22.8, 39.8, 53.8, 114.8, 147.7, 162.3, 168.7, 173.6; LC-MS (ESI) m/z 284 ([M+1]⁺).
1-48	-(CH₂)₃-		H	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (br s, 1H), 4.17 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 11.3, 8.2 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 172.3, 168.1, 160.2, 146.9, 114.6, 58.8, 47.4, 36.3, 26.7, 23.9, 22.5, 13.5; 171.8; LC-MS (ESI) m/z 298 ([M+1]⁺).
1-49	(S) -(CH₂)₃-		H	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.87 (br s, 1H), 4.17 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 172.4, 168.2, 160.2, 147.1, 114.6, 58.8, 47.3, 36.3, 26.7, 23.9, 22.5, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 298 ([M+1]⁺).
1-50	-(CH₂)₄-		H	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.42 (br s, 1H), 4.32 (dt, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.31-3.09 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.92-1.60 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 172.8, 168.8, 162.3, 147.6, 114.7, 53.8, 39.8, 36.3, 22.8, 22.7, 22.5, 18.62, 13.46; LC-MS (ESI) m/z 312 ([M+1]⁺).
1-51	-(CH₂)₃-		H	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.92 (br s, 1H), 8.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 10.8, 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.6, 168.3, 160.7, 147.2, 100.7, 58.2, 46.3, 44.0, 30.4, 25.8, 23.4, 19.5, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 295 ([M+1]⁺).
1-52	(S) -(CH₂)₃-		H	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.92 (br s, 1H), 8.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 10.8, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.6, 168.3, 160.7, 147.2, 100.7, 58.2, 46.3, 44.0, 30.4, 25.8, 23.4, 19.5, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 295 ([M+1]⁺).
1-53	-(CH₂)₄-		H	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.87 (br s, 1H), 8.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.69-1.44 (m, 6H), 1.39-1.28 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.1, 168.9, 162.6, 148.0, 100.7, 53.0, 44.0, 38.4, 30.4, 22.5, 22.1, 19.4, 18.4, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 309 ([M+1]⁺).
1-54	-(CH₂)₃-		H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (br s, 1H), 4.14 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.7, 168.4, 161.5, 146.6, 102.8, 58.9, 49.1, 47.0, 26.5, 25.2, 23.92, 23.87; LC-MS (ESI) m/z 307 ([M+1]⁺).
1-55	(S) -(CH₂)₃-		H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (br s, 1H), 4.14 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 3.68 (dt, J = 11.3, 8.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.7, 168.4, 161.5, 146.6, 102.8, 58.9, 49.1, 47.0, 26.5, 25.2, 23.94, 23.87; LC-MS (ESI) m/z 307 ([M+1]⁺).
1-56	-(CH₂)₄-		H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (s, 1H), 4.30 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 14.6, 10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 10H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171.1, 169.2, 163.7, 147.5, 102.9, 53.9, 49.2, 39.5, 25.2, 23.9, 23.1, 22.7, 18.9; LC-MS (ESI) m/z 321 ([M+1]⁺).
1-57	-(CH₂)₃-		H	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.95 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.73 (m, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.6, 168.3, 160.6, 147.0, 138.0, 128.4, 127.4, 127.2, 101.3, 58.2, 47.5, 46.3, 25.8, 23.4; LC-MS (ESI) m/z 329 ([M+1]⁺).
1-58	(S) -(CH₂)₃-		H	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.62 (br s, 1H), 8.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.0, 9.1, 6.7 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 11.0, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.73 (m, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.7, 168.3, 160.7, 147.0, 138.0, 128.4, 127.5, 127.2, 101.3, 58.2, 47.5, 46.3, 25.8, 23.4; LC-MS (ESI) m/z 329 ([M+1]⁺).
1-59	-(CH₂)₄-		H	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.92 (br s, 1H), 8.88 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.1, 168.9, 162.5, 147.8, 138.0, 128.4, 127.4, 127.2, 101.3, 53.0, 47.4, 38.4, 22.5, 22.1, 18.3; LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]⁺).
1-60	-(CH₂)₃-		H	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.93 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.73 (m, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.6, 168.3, 160.6, 158.5, 147.0, 129.8, 128.9, 113.8, 101.2, 58.2, 55.0, 47.0, 46.3, 25.8, 23.4; LC-MS (ESI) m/z 332 ([M+1]⁺).
1-61	(S) -(CH₂)₃-		H	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.96 (br s, 1H), 8.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 15.0, 12.6, 8.2 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.72 (m, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.6, 168.3, 160.6, 158.5, 147.0, 129.7, 128.9, 113.8, 101.2, 58.2, 55.0, 47.0, 46.3, 25.8, 23.4; LC-MS (ESI) m/z 332 ([M+1]⁺).
1-62	-(CH₂)₄-		H	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.92 (br s, 1H), 8.81 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67-1.42 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 169.0, 168.9, 162.5, 158.5, 147.9, 129.8, 128.8, 113.8, 101.2, 55.0, 53.0, 47.0, 38.4, 22.5, 22.1, 18.3; LC-MS (ESI) m/z 332 ([M+1]⁺).
1-63	-(CH₂)₃-		H	PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 16.6, 12.8, 8.3 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 175.4, 168.2, 160.1, 147.5, 135.6, 131.4, 130.5, 128.9, 115.6, 58.8, 47.3, 26.7, 23.89; LC-MS (ESI) m/z 332 ([M+1]⁺).
1-64	(S) -(CH₂)₃-		H	PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 175.5 168.3, 160.1, 147.6, 135.6, 131.3, 130.5, 128.9, 115.6, 58.8, 47.3, 26.6, 23.9; LC-MS (ESI) m/z 332 ([M+1]⁺).
1-65	-(CH₂)₄-		H	PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 14.8, 11.0, 4.1 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.83-1.47 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 175.8, 168.9, 162.2, 148.2, 135.6, 131.4, 130.5, 128.9, 115.7, 53.7, 39.7, 22.8, 22.6, 18.6; LC-MS (ESI) m/z 346 ([M+1]⁺).
1-66	-(CH₂)₃-		H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (br s, 1H), 4.16 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 5H), 2.79 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171.0, 168.3, 161.4, 146.3, 103.9, 66.1, 59.0, 47.9, 47.1, 26.6, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 309 ([M+1]⁺).
1-67	(S) -(CH₂)₃-		H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (br s, 1H), 4.16 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 5H), 2.78 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171., 168.3, 161.4, 146.3, 103.9, 66.1, 59.0, 47.9, 47.1, 26.6, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 309 ([M+1]⁺).
1-68	-(CH₂)₄-		H		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (br s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56-3.45 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 171.5, 169.1, 163.5, 147.2, 104.0, 66.1, 53.9, 47.9, 39.6, 23.0, 22.7, 18.8; LC-MS (ESI) m/z 323 ([M+1]⁺).
1-69	-(CH₂)₃-		H	2,4-di-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.95 (s, 1H), 8.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 389 ([M+1]⁺).
1-70	-(CH₂)₄-		Me	MeS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.59-1.77 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.90 (ddd, J = 4.3, 11.5, 13.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 4.1, 6.3 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 3.3, 4.9, 13.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 16.4, 18.7, 22.7, 23.2, 33.2, 39.5, 53.3, 116.2, 150.8, 161.9, 168.1, 171.3; LC-MS (ESI) m/z 298 ([M+1]⁺).
1-71	-(CH₂)₃-		Et	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 387 ([M+1]⁺).
1-72	-(CH₂)₃-		Me	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.14 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 3H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.1, 167.7, 159.8, 150.3, 116.8, 58.9, 46.9, 36.2, 34.1, 27.2, 24.2, 22.6, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 312 ([M+1]⁺).
1-73	(S) -(CH₂)₃-		Me	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.14 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 11.1, 7.7 Hz,1H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.1, 167.7, 159.8, 150.3, 116.8, 58.9, 46.9, 36.2, 34.1, 27.2, 24.2, 22.6, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 312 ([M+1]⁺).
1-74	-(CH₂)₄-		Me	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.36 (dt, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 13.7, 11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.88-1.61 (m, 6H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.7, 168.3, 162.1, 150.8, 116.2, 53.5, 39.6, 36.2, 33.3, 23.4, 22.9, 22.6, 18.8, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 326 ([M+1]⁺).
1-75	-(CH₂)₃-		Bn	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.14 (m, 5H), 5.27 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 11.9, 8.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.9, 167.3, 159.8, 149.5, 137.3, 128.6, 128.1, 127.6, 117.2, 59.0, 50.3, 47.0, 36.1, 27.2, 24.2, 22.7, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 388 ([M+1]⁺).
1-76	(S) -(CH₂)₃-		Bn	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.19 (m, 5H), 5.27 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 169.8, 167.2, 159.7, 149.4, 137.3, 128.5, 128.0, 127.5, 117.2, 58.9, 50.2, 46.9, 36.0, 27.2, 24.1, 22.6, 13.4; LC-MS (ESI) m/z 388 ([M+1]⁺).
1-77	-(CH₂)₄-		Bn	n-PrS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.19 (m, 5H), 5.24 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (ddd, J = 15.4, 11.5, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.5, 167.9, 162.0, 150.1, 137.4, 128.6, 128.1, 127.6, 116.7, 53.6, 49.5, 39.6, 36.1, 23.4, 22.9, 22.7, 18.8, 13.5; LC-MS (ESI) m/z 402 ([M+1]⁺).
1-78	-(CH₂)₃-		Me	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 11.0, 7.9 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 168.0, 161.0, 149.4, 105.5, 59.0, 46.6, 45.5, 34.0, 31.2, 27.0, 24.2, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 309 ([M+1]⁺).
1-79	(S) -(CH₂)₃-		Me	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 168.0, 161.0, 149.4, 105.7, 59.0, 46.6, 45.6, 34.0, 31.2, 27.1, 24.3, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 309 ([M+1]⁺).
1-80	-(CH₂)₄-		Me	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 13.6, 11.7, 4.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.7, 168.6, 163.2, 150.1, 105.1, 53.6, 45.6, 39.5, 33.2, 31.2, 23.5, 23.1, 20.1, 19.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 323 ([M+1]⁺).
1-82	-(CH₂)₃-		Bn	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.19 (m, 5H), 5.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 11.9, 8.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.9, 167.5, 161.0, 148.7, 137.7, 128.5, 128.0, 127.3, 106.0, 59.1, 50.1, 46.7, 45.5, 31.2, 27.1, 24.2, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 385 ([M+1]⁺).
1-82	(S) -(CH₂)₃-		Bn	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.19 (m, 5H), 5.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.5, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 12.1, 8.5 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.9, 167.5, 161.0, 148.7, 137.7, 128.5, 128.0, 127.3, 105.9, 59.1, 50.1, 46.7, 45.5, 31.2, 27.1, 24.2, 20.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 385 ([M+1]⁺).
1-83	-(CH₂)₄-		Bn	n-BuNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.19 (m, 5H), 5.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 13.6, 11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.5, 168.2, 163.2, 149.4, 137.8, 128.5, 127.9, 127.3, 105.5, 53.7, 49.3, 45.5, 39.5, 31.2, 23.5, 23.1, 20.1, 19.1, 13.8; LC-MS (ESI) m/z 399 ([M+1]⁺).
1-84	-(CH₂)₃-		Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.72-1.63 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.4, 168.0, 161.1, 149.7, 105.3, 59.0, 49.0, 46.6, 34.0, 27.0, 25.2, 24.2, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 321 ([M+1]⁺).
1-85	(S) -(CH₂)₃-		Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 5H), 3.42 (s, 6H), 2.78 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.4, 168.0, 161.1, 149.7, 105.3, 59.0, 49.0, 46.6, 34.0, 27.0, 25.2, 24.2, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 321 ([M+1]⁺).
1-86	-(CH₂)₄-		Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.34 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 5.9, 4.4 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 10H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.8, 168.6, 163.3, 150.3, 104.7, 53.5, 49.1, 39.4, 33.1, 25.2, 24.0, 23.4, 23.1, 19.1; LC-MS (ESI) m/z 335 ([M+1]⁺).
1-87	-(CH₂)₃-		Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.19 (m, 5H), 5.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 5H), 2.78 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 167.6, 161.1, 149.0, 138.0, 128.4, 128.2, 127.3, 105.7, 59.1, 50.1, 49.0, 46.6, 27.1, 25.2, 24.2, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 397 ([M+1]⁺).
1-88	(S) -(CH₂)₃-		Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.18 (m, 5H), 5.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 5H), 2.79 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 167.6, 161.1, 149.0, 138.0, 128.4, 128.2, 127.3, 105.7, 59.1, 50.1, 49.0, 46.6, 27.1, 25.2, 24.2, 24.0; LC-MS (ESI) m/z 397 ([M+1]⁺).
1-89	-(CH₂)₄-		Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.18 (m, 5H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 4H), 2.88 (ddd, J = 13.6, 11.6, 4.1 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 10H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.7, 168.2, 163.3, 149.7, 138.0, 128.5, 128.1, 127.3, 105.2, 53.6, 49.3, 49.1, 39.4, 25.2, 24.0, 23.5, 23.2, 19.1; LC-MS (ESI) m/z 411 ([M+1]⁺).
1-90	-(CH₂)₃-		Me	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.7, 168.0, 160.9, 149.2, 136.7, 129.1, 128.3, 127.9, 106.1, 59.0, 49.6, 46.7, 34.0, 27.1, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]⁺).
1-91	(S) -(CH₂)₃-		Me	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 6.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 10.7, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.7, 168.0, 160.9, 149.2, 136.7, 129.0, 128.3, 127.9, 106.0, 59.0, 49.5, 46.7, 34.0, 27.0, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]⁺).
1-92	-(CH₂)₄-		Me	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 6.00 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.32 (dt, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.29 (dt, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.2, 168.6, 163.1, 149.9, 136.7, 129.0, 128.3, 127.9, 105.5, 53.6, 49.5, 39.5, 33.2, 23.4, 23.1, 19.0; LC-MS (ESI) m/z 357 ([M+1]⁺).
1-93	-(CH₂)₃-		Bn	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.18 (m, 10H), 5.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.0, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.4, 167.5, 160.9, 148.5, 137.7, 136.8, 129.0, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 106.5, 59.1, 50.1, 49.4, 46.7, 27.1, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 419 ([M+1]⁺).
1-94	(S) -(CH₂)₃-		Bn	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.17 (m, 10H), 6.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.4, 167.5, 160.9, 148.5, 137.7, 136.9, 129.0, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 106.4, 59.1, 50.1, 49.4, 46.7, 27.1, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 419 ([M+1]⁺).
1-95	-(CH₂)₄-		Bn	BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.13 (m, 10H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (ddd, J = 10.4, 7.2, 4.3 Hz, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.9, 168.1, 163.1, 149.2, 137.7, 137.0, 128.9, 128.5, 128.1, 128.0, 127.8, 127.3, 105.7, 53.6, 49.3, 49.2, 39.4, 23.4, 23.1, 19.0; LC-MS (ESI) m/z 433 ([M+1]⁺).
1-96	-(CH₂)₃-		Me	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.6, 168.0, 160.9, 159.6, 149.2, 129.3, 128.7, 114.4, 105.9, 59.0, 55.5, 49.0, 46.6, 34.0, 27.0, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 373 ([M+1]⁺).
1-97	(S) -(CH₂)₃-		Me	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.6, 168.0, 160.9, 159.7, 149.2, 129.4, 128.6, 114.4, 106.0, 59.0, 55.5, 49.1, 46.7, 34.0, 27.0, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 373 ([M+1]⁺).
1-98	-(CH₂)₄-		Me	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.1, 168.6, 163.1, 159.7, 149.9, 129.3, 128.6, 114.5, 105.5, 55.5, 53.6, 49.1, 39.5, 33.2, 23.4, 23.1, 19.1; LC-MS (ESI) m/z 387 ([M+1]⁺).
1-99	-(CH₂)₃-		Bn	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.16 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 10.8, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.3, 167.5, 161.0, 159.6, 148.6, 137.7, 129.3, 128.8, 128.5, 128.0, 127.3, 114.4, 106.3, 59.1, 55.5, 50.1, 48.9, 46.7, 27.1, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 449 ([M+1]⁺).
1-100	(S) -(CH₂)₃-		Bn	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.18 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.3, 167.5, 160.9, 159.6, 148.5, 137.7, 129.3, 128.8, 128.5, 128.1, 127.4, 114.4, 106.4, 59.1, 55.5, 50.1, 49.0, 46.7, 27.1, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 449 ([M+1]⁺).
1-101	-(CH₂)₄-		Bn	4-OMe-BnNH-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.21 (m, 7H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.8, 168.1, 163.1, 159.6, 149.2, 137.7, 129.3, 128.7, 128.5, 128.0, 127.4, 114.4, 105.9, 55.5, 53.7, 49.4, 49.0, 39.5, 23.5, 23.1, 19.0; LC-MS (ESI) m/z 463 ([M+1]⁺).
1-102	-(CH₂)₃-		Me	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.25-1.80 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.1, 167.7, 159.7, 150.8, 135.7, 131.3, 130.5, 129.0, 117.9, 58.8, 46.9, 34.2, 27.1, 24.1; LC-MS (ESI) m/z 346 ([M+1]⁺).
1-103	(S) -(CH₂)₃-		Me	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.24-1.93 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.1, 167.6, 159.7, 150.8, 135.6, 131.3, 130.5, 129.0, 117.8, 58.8, 46.9, 34.1, 27.1, 24.1; LC-MS (ESI) m/z 346 ([M+1]⁺).
1-104	-(CH₂)₄-		Me	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.31 (dt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.6, 168.3, 161.9, 151.3, 135.6, 131.3, 130.5, 129.0, 117.3, 53.4, 39.6, 33.3, 23.3, 22.8, 18.8; LC-MS (ESI) m/z 360 ([M+1]⁺).
1-105	-(CH₂)₃-		Bn	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 5H), 5.26 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.27-5.18 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 172.5, 167.2, 159.7, 150.0, 137.1, 135.6, 131.2, 130.4, 129.1, 128.6, 128.4, 127.6, 118.4, 58.9, 50.2, 46.9, 27.2, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 422 ([M+1]⁺).
1-106	(S) -(CH₂)₃-		Bn	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 5H), 5.26 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 172.5, 167.2, 159.7, 150.0, 137.1, 135.6, 131.2, 130.4, 129.1, 128.6, 128.4, 127.6, 118.4, 58.9, 50.2, 46.9, 27.2, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 422 ([M+1]⁺).
1-107	-(CH₂)₄-		Bn	PhS-	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.26 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.0, 167.8, 161.9, 150.6, 137.2, 135.6, 131.2, 130.4, 129.0, 128.6, 128.3, 127.6, 117.8, 53.5, 49.4, 39.6, 23.4, 22.8, 18.8; LC-MS (ESI) m/z 436 ([M+1]⁺).
1-108	-(CH₂)₃-		Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.17-4.09 (m, 1H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.11-1.90 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.6, 168.0, 160.9, 149.4, 106.3, 66.1, 59.0, 47.8, 46.6, 34.0, 27.0, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 323 ([M+1]⁺).
1-109	(S) -(CH₂)₃-		Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.14 (m, 1H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.7, 168.0, 160.9, 149.4, 106.3, 66.1, 59.0, 47.8, 46.6, 34.0, 27.0, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 323 ([M+1]⁺).
1-110	-(CH₂)₄-		Me		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.34 (td, J = 4.13, 14.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.60-3.44 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.1, 168.6, 163.1, 150.1, 105.8, 66.1, 53.5, 47.8, 39.4, 33.2, 23.4, 23.1, 19.1; LC-MS (ESI) m/z 337 ([M+1]⁺).
1-111	-(CH₂)₃-		Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.19 (m, 5H), 5.23 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 5H), 2.80 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.5, 167.5, 160.9, 148.7, 137.8, 128.5, 128.0, 127.4, 106.7, 66.0, 59.1, 50.1, 47.8, 46.7, 27.1, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 399 ([M+1]⁺).
1-112	(S) -(CH₂)₃-		Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.16 (m, 5H), 5.23 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 5H), 2.80 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 169.5, 167.5, 160.9, 148.7, 137.8, 128.5, 128.0, 127.4, 106.7, 66.0, 59.1, 50.1, 47.8, 46.7, 27.1, 24.2; LC-MS (ESI) m/z 399 ([M+1]⁺).
1-113	-(CH₂)₄-		Bn		¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.06 (m, 5H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.60-3.36 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.87-1.46 (m, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 170.0, 168.1, 163.0, 149.4, 137.8, 128.5, 127.9, 127.4, 106.3, 66.0, 53.6, 49.3, 47.8, 39.5, 23.5, 23.1, 19.0; LC-MS (ESI) m/z 413 ([M+1]⁺).

실시예 3. HMGB1에 의해 유도된 혈관 내피세포의 투과성 저해효과의 확인

3㎛ 포어, 12-mm 다이아미터 크기의 폴리에스터 막(polyester membrane)을 0.2% 젤라틴 용액에 담가 2시간 동안 코팅한 다음 탈이온수로 세척 후 실온에서 자연 건조시켜 준비하였다.

한편, 10% 우태아 혈청을 포함한 완전 EBM-2 배지에서 배양한 HUVEC(Human umbilical vein endothelial cell)을 트립신/EDTA 용액으로 수확하여 각 웰의 위쪽 챔버에 5×10⁴/500㎕씩 분주하고, 아래 챔버에는 1.5ml의 EBM-2배지를 넣고, 37℃CO₂ 배양기에서 3일 동안 배양하였다. 90%정도 밀도의 HUVEC에 제조된 화합물들을 100nM 농도로 3시간 동안 배양시킨 다음 PBS로 위쪽 챔버를 세척하고 HMGB1(1μg/ml)을 16시간 동안 처리하였다. plate 각 웰에 아래 챔버에는 1.5ml의 EBM-2 배지를 채우고 위쪽 챔버는 PBS로 세척 후, Evansblue 염색약(0.67mg/ml), 40% BSA와 60%의 신선한 배지를 섞어 만든 시약으로 500㎕씩 넣어주고 10분 후 아래 챔버의 배지를 650nm에서 확인하였다.

혈관내피세포 투과성 억제율은 하기의 수학식 1에 따라 산출하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

[수학식 1]

화합물 (100μM)	Inhibition (%)
비처리군	100
HMGB1	0
1-5	83.53
1-35	74.75
1-43	35.53
1-44	39.23
1-60	91.20
1-65	83.33
1-66	84.29
1-71	83.61
1-87	82.23
1-104	93.03
1-111	45.75
1-112	46.08
1-113	33.38

표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-60과 1-104은 각각 91.20%, 93.03%의 저해효과를 나타내었으며, 다른 화합물에 대해서도 HMGB1에 의한 혈관내피 세포의 투과능을 강력하게 억제함을 확인하였다. 이는 생체 내에서 혈관 장벽 보호 효능과 혈관내피세포에 면역세포들의 부착과 이동을 억제시켜, 외부에서 침입한 항원에 대한 면역반응 증폭 등의 과정을 조절할 수 있음을 시사한다.

실시예 4. Cecal ligation and puncture( CLP )로 유도한 패혈증 마우스 모델의 생존율 증가의 확인

제조된 화합물의 항염증 효능을 복막염으로 유도한 패혈증 마우스 모델의 생존율로 시험하였다. CLP로 유도한 패혈증 마우스 모델은 항염증 작용을 검증하는 in vivo 방법이며, 제작 방법은 널리 사용되어 온 실험방법이다 [Wang H, Nat. Med., 2004, 10, 1216-1221]. 6주령의 ICR 마우스 수컷 40마리를 각 그룹별로 10마리씩 분할하고 생존율을 관찰하였다.

먼저, 수컷 마우스를 Isoflurane로 호흡마취 시킨 후, 복부 중간에 2cm 정도 절개 후 장과 인접한 맹장을 꺼낸 다음 맹장의 끝에서부터 5.0.mm 부위를 3.0-실크 봉합사로 결찰한 후 22게이지 주사바늘로 한번 뚫어준 후 다시 4.0-실크 봉합사로 절개 부위를 봉합하였다. Sham mouse는 절개 후 맹장을 묶거나 뚫어주지 않고 그대로 봉합하였으며, 수술 후 12시간, 50시간 후에 제작된 화합물을 마우스 꼬리 정맥 주사로 투여하였다. 수술 후 6시간 마다 마우스의 생존율을 관찰하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 1-104 화합물은 CLP에 의해 유도된 패혈증 마우스 모델의 생존율이 CLP만 수행한 그룹에 비해 60% 증가된 것을 확인할 수 있었으며, 다른 화합물 또한 40% 정도의 생존율을 확인할 수 있었다. 이는 FDA 승인된 활성화 단백질 A의 패혈증 마우스 모델의 생존율 개선 효과와도 대등하였다. 상기 실험 결과를 통하여, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체의 혈관 염증 질환에 대한 항염증 효과를 확인하였다.

[ 제제예 ]

제제예 1. 정제(가압 방식)의 제조

활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.

제제예 2. 정제(습식 조립)의 제조

활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 16.0mg과 녹말 4.0mg을 섞었다. 0.3㎎의 폴리솔베이트80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제예 3. 분말 및 캡슐제의 제조

활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0mg을 체로 친 후에, 락토오스 14.8mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제예 . 4 주사제의 제조

활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 100mg을 함유시키고, 그밖에도 만니톨 180mg, Na₂HPO₄12H₂O 26mg 및 증류수 2,974mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R¹ 및 R²는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C₁~C₁₀의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₁₀의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R³는 수소, C₁~C₆의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₆의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R⁴는 1 또는 2 이상의 C₁~C₁₀의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C₁~C₁₀의 아릴기, C₁~C₁₀의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C₁~C₁₀의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C₁~C₁₀의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C₁~C₁₀의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R¹, R², R³ 및 R⁴에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C₁~C₁₀의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C₁~C₁₀의 알킬기, C₁~C₁₀의 알콕시기, C₁~C₁₀의 할로알킬기 및 C₁~C₁₀의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 것을 나타낸다.)
제1항에 있어서,
상기 화학식 1에서, R¹ 및 R²는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C₁~C₇의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₇의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R³는 수소, C₁~C₄의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₄의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R⁴는 1 또는 2 이상의 C₁~C₇의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C₁~C₇의 아릴기, C₁~C₇의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C₁~C₇의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C₁~C₇의 아릴알킬기 또는 C₁~C₇의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C₁~C₇의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R¹, R², R³ 및 R⁴에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C₁~C₇의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C₁~C₇의 알킬기, C₁~C₇의 알콕시기, C₁~C₇의 할로알킬기 및 C₁~C₇의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1에서, R¹ 및 R²가 연결된 C₁~C₇의 직쇄, 분쇄 또는 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 C₁~C₇의 알킬기이거나, R¹ 및 R²가 연결되지 않은 경우, R¹ 및 R²가 각각, 수소, C₁~C₄의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₄의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R³는 수소, C₁~C₄의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 치환된 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R⁴는 1 또는 2 이상의 C₁~C₇의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C₁~C₃의 아릴기, C₁~C₃의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C₁~C₃의 아릴알킬기 또는 C₁~C₃의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C₁~C₃의 아릴알킬기 또는 C₁~C₃의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기를 나타내고, 이때 상기, R¹, R², R³ 및 R⁴에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 치환된 헤테로아릴기에서, 치환기는 C₁~C₅의 알킬기, C₁~C₅의 알콕시기, C₁~C₅의 할로알콕시기, 할로젠기, 니트로기, 아민기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 3개 치환된 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체는 7-벤질-2-(부틸아미노)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 4-벤질-2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온, 2-(프로필티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온, 2-몰포리노-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-에틸-2-((4-메톡시벤질)아미노)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-벤질-2-(피페리딘-1-일)-5a,6,7,8-테트라하이드로-4H-피롤로[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,10-다이온, 4-메틸-2-(페닐티오)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,11(4H,5aH)-다이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
하기 화학식 1로 표시되는 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체, 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈관 염증질환 및 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R¹ 및 R²는 각각 또는 동일하게 치환된 수소, C₁~C₁₀의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₁₀의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R³는 수소, C₁~C₆의 직쇄, 분쇄 또는 고리형 알킬기, 헤테로원자(-NH-, -S-, -O-) 또는 헤테로알킬기를 포함한 고리형 C₁~C₆의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 벤질기, 치환된 벤질기, 헤테로 아릴기, 또는 치환된 헤테로 아릴기이고,
R⁴는 1 또는 2 이상의 C₁~C₁₀의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, C₁~C₁₀의 아릴기, C₁~C₁₀의 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기, C₁~C₁₀의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기, C₁~C₁₀의 아릴알킬기 또는 C₁~C₁₀의 헤테로아릴알킬기로 치환된 티오기 또는 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기, C₁~C₁₀의 직쇄 또는 분쇄, 고리형 알킬기, 또는 페닐, 헤테로아릴아마이드기로 치환된 피페라진(
)이 있는 아민을 나타내고, 이때 상기, R¹, R², R³ 및 R⁴에서, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 C₁~C₁₀의 치환된 헤테로아릴기는 할로겐원자, 니트로기, C₁~C₁₀의 알킬기, C₁~C₁₀의 알콕시기, C₁~C₁₀의 할로알킬기 및 C₁~C₁₀의 할로알콜시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 것을 나타낸다.)
제5항에 있어서,
상기 혈관 염증질환 및 감염질환은 패혈증인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제5항에 있어서,
상기 조성물은 HMGB1 단백질 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.