WO2017129515A1 - Souche de faecalibacterium prausnitzii cncm 1-4573 pour le traitement et la prevention d'une inflammation gastro-intestinale - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a strain of Faecalibacterium prausnitzii for use in the treatment and prevention of inflammatory gastrointestinal diseases (IBD) in an individual, particularly inflammatory bowel disease (IBD).
- IBD inflammatory gastrointestinal diseases
- Inflammation is a natural biological process that is a normal part of the response to injury or infection and helps protect the body against internal or external aggression.
- dysfunctional mechanisms of inflammation can cause painful and life-threatening conditions.
- diseases include, for example, skin disorders, intestinal disorders, neurological disorders, arthritis and autoimmune diseases. Many of these inflammatory diseases remain without treatment or adequate treatment.
- Inflammatory bowel disease is a group of disorders characterized by chronic and recurrent inflammation of the gastrointestinal tract. The most common form of this group is Crohn's disease.
- the pathogenesis implements an inappropriate and continuous activation of the mucosal immune system caused by the presence of the intestinal microbiota in a genetically predisposed patient.
- the object of the present invention is to describe novel substances, in particular probiotics, and compositions for the treatment and / or prevention of inflammatory gastrointestinal diseases in an individual, particularly inflammatory bowel diseases in an individual.
- prevent means the reduction to a lesser degree of the risk or probability of occurrence of a given phenomenon, i.e., in the present invention, an inflammation.
- gastrointestinal especially intestinal inflammation.
- the present invention is based on the discovery by the present inventors of the anti-inflammatory properties of the strain of Faecalibacterium prausnitzii deposited with the CNCM under accession number CNCM 1-4573.
- a specific strain of Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) deposited with the CNCM on January 21, 2012 under accession number CNCM 1-4573 has the unexpected ability to reduce in vitro and in vivo inflammation. gastrointestinal tract, particularly intestinal inflammation, in an individual. As illustrated in the examples and described below, the inventors have demonstrated that, on the other hand, the F. prausnitzii 1-4575 strain does not have such advantageous properties.
- the strain according to the invention is more particularly capable of reducing the production of pro-inflammatory molecules, such as interleukin-8 (IL-8), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4). ), interleukin 6 (IL-6) and gamma interferon (INFy), and increase the production of anti-inflammatory molecules, such as interleukin 10 (IL-10).
- pro-inflammatory molecules such as interleukin-8 (IL-8), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4).
- IL-6 interleukin 6
- IFNy gamma interferon
- the present invention relates to a bacterial strain of the species Faecalibacterium prausnitzii deposited with the CNCM under the accession number CNCM 1-4573, for its use in the treatment and / or prevention of gastrointestinal disease.
- Inflammatory bowel disease in an individual particularly inflammatory bowel disease in an individual, more particularly an inflammatory bowel disease in an individual.
- This strain identified by the inventors is therefore a probiotic strain that can be used for the applications indicated above.
- An individual according to the invention is preferably a mammal, including a non-human mammal, and is, in particular, a human.
- Inflammatory gastrointestinal disease is, in particular, an inflammatory bowel disease (IBD), more particularly an intestinal inflammatory bowel disease.
- IBD inflammatory bowel disease
- Said intestinal inflammatory bowel disease may, in particular, be selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis and pouchitis, in particular Crohn's disease and ulcerative colitis.
- the bacterial strain for its use according to the invention is comprised in a composition comprising a physiologically acceptable medium, preferably in an oral composition, and more particularly preferably in a food supplement.
- physiologically acceptable medium is intended to mean a medium that is compatible with the organism of the individual to whom said composition is to be administered. It may be, for example, a non-toxic solvent such as water. In particular, said medium is compatible with oral administration.
- a composition of the invention is preferably for the oral route.
- a composition of the invention for the oral route may be selected from the group consisting of a food product, a beverage, a pharmaceutical, a nutraceutical, a food additive, a dietary supplement and a dairy product and is, in particular, in the form of a dietary supplement.
- Figure 1 illustrates the concentration of interleukin-8 (IL-8) (in ⁇ g IL-8 / mg protein) in TNF ⁇ -stimulated Ht-29 cells: (a) only in YBHI medium (control); (b) treated with F. prausnitzii strain A2-165; (c) treated with the 1-4573 strain of F. prausnitzii according to the invention; or (d) treated with F. prausnitzii strain 1-4575. Trials are conducted in triplicate. The results are normalized using, as a reference value, IL-8 produced after co-induction with PBS as a negative control. * P ⁇ 0.05.
- IL-8 interleukin-8
- Figure 2 illustrates the concentration of interleukin 10 (IL-10) (in ⁇ g of IL-10 / ml of protein) in peripheral blood mononuclear cells (PBMC): (a) only in YBHI medium (control); (b) treated with F. prausnitzii strain A2-165; (c) treated with the 1-4573 strain of F. prausnitzii according to the invention; or (d) treated with F. prausnitzii strain 1-4575. Trials are performed in triplicate. *** P ⁇ 0.001.
- IL-10 interleukin 10
- FIG 3 illustrates the experimental protocol for the model of chronic colitis in mice (DNBS).
- Figure 4 illustrates the macroscopic scores of the colon and small intestine (a) of control mice (without colitis) receiving only EtOH; (b) control mice with DNBS colitis and treated with PBS; (c) mice with DNBS colitis treated with F. prausnitzii strain A2-165; (d) mice with DNBS colitis treated with F. prausnitzii strain 1-4573; and (e) mice with DNBS colitis treated with F. prausnitzii strain 1-4575.
- Macroscopic criteria (evaluated on a scale of 0 (without damage) to 9) include macroscopic mucosal damage (such as ulcers, thickening of the colon wall, presence of adhesions between the colon and other organs). intra-abdominal), the consistency of feces (as an indicator of diarrhea) and the presence of hyperemia.
- n 8. ** p ⁇ 0.01.
- Figure 6 illustrates the concentrations of colonic cytokines (( Figure 6A) IL-2, ( Figure 6B) IL-4 ( Figure 6C) IL-6 and ( Figure 6D) IFNg) (in ⁇ g / ml)
- Figure 6 illustrates the concentrations of colonic cytokines (( Figure 6A) IL-2, ( Figure 6B) IL-4 ( Figure 6C) IL-6 and ( Figure 6D) IFNg) (in ⁇ g / ml)
- the present inventors have conducted extensive work to identify the ability of a specific strain of Faecalibacterium prausnitzii to treat and / or prevent inflammatory gastrointestinal disease in an individual, particularly inflammatory bowel disease, in an individual.
- the inventors have unexpectedly determined that the strain of F. prausnitzii 1-4573 has the ability to reduce gastrointestinal inflammation, particularly intestinal inflammation, in an individual.
- the bacterial strain of the invention may, in particular, reduce the concentration of pro-inflammatory molecules, such as interleukin 8 (IL-8), interleukin 2 (IL-2), interleukin 4 (IL-4) and interleukin 6 (IL-6).
- pro-inflammatory molecules such as interleukin 8 (IL-8), interleukin 2 (IL-2), interleukin 4 (IL-4) and interleukin 6 (IL-6).
- the bacterial strain of the invention is, in particular, capable of increasing the concentration of anti-inflammatory molecules, such as interleukin 10 (IL-10).
- IL-10 interleukin 10
- F. prausnitzii is a major member of the Firmicutes phylum and is one of the most abundant commensal bacteria in the microbiota of the human large intestine.
- F. prausnitzii is an extremely sensitive oxygen (EOS) bacterium and is therefore difficult to cultivate, even under anaerobic conditions (Duncan et al., 2002, Int.
- F. prausnitzii is, in particular, known to be one of the most abundant butyrate-producing bacteria in the human gastrointestinal tract, the short chain butyrate fatty acid being very important in gut physiology, systemic functions and benefits for human health (Macfarlane et al.
- F. prausnitzii strain A2-165 is also known to have anti-inflammatory and protective effects in murine models of acute and chronic colitis, i.e., in inflammatory disorders (Martin et al., Inflamm Bowel Dis.
- strain A2-165 can not generally be attributed to F. prausnitz, since the existence of anti-inflammatory properties is unpredictable for a given F. prausnitzii strain. Indeed, such specific anti-inflammatory activity is illustrated in the examples, in which a comparative test was conducted with a strain of F. prausnitzii not forming part of the invention, namely the CNCM 1-4575 strain, which does not possess the anti-inflammatory activity of the strain of the invention.
- a suitable daily dose of a bacterial strain according to the invention is from 10 7 to 10 11 colony-forming units (cfu) as a drug, for example in the form of a daily dose equivalent to 10 9 cfu.
- a strain of Faecalibacterium prausnitzii of the invention is for use in the treatment and / or prevention of gastrointestinal inflammation in an individual, particularly inflammation of the intestine in an individual.
- the strain of the invention is a probiotic whose activity is located in the intestine.
- a probiotic bacterium according to the invention denotes a bacterium which, when it is ingested in sufficient quantities, can have beneficial effects on human health.
- this strain must be administered live to the intestine.
- the bacterial strain of the invention can be administered to the intestine of an individual to be treated in different ways, namely orally or rectally.
- a bacterium according to the invention is preferably administered orally.
- the bacterial strain of the invention is comprised in a composition comprising a physiologically acceptable medium.
- a composition is preferably for the oral route, and in particular in the form of a dietary supplement.
- the present invention further relates to a composition
- a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least the bacterial strain of Faecalibacterium prausnitzii 1-4573 of the invention.
- a composition according to the invention is provided for the digestive tract, in particular the intestine.
- composition according to the invention is selected from an oral or rectal composition.
- a composition of the invention is preferably an oral or rectal composition, more preferably an oral composition.
- a composition of the invention is an oral composition, that is to say that it is intended for oral administration to a subject.
- Such a composition may be in the form of a suspension, a tablet, a pill, a capsule, a granule or a powder.
- composition according to the invention for the oral route may be chosen from the group consisting of a food product, a beverage, a pharmaceutical product, a nutraceutical, a food additive, a food supplement or a dairy product, and is, in particular , a food supplement.
- a composition according to the invention is a dietary supplement.
- a dietary supplement for oral administration may be present in capsules, capsules, soft capsules, tablets, coated tablets, pills, pastes, lozenges, gums, oral solutions or emulsions, syrup or gel.
- a composition according to the invention may be provided with a coating resistant to gastric juice, to ensure that the bacterial strain of the invention included in said composition can pass through the damaged stomach. The release of the bacterial strain can thus occur for the first time in the upper intestinal tract.
- a dietary supplement according to the invention may further comprise a sweetener, a stabilizer, an antioxidant, an additive, a flavoring agent and / or a dye.
- the formulation thereof is carried out by the usual methods for producing coated tablets, capsules, gels, controlled release hydrogels, emulsions, tablets or capsules.
- a composition according to the invention may also be in the form of a nutritional composition.
- a nutritional composition according to the invention is in the form of a yogurt, a cereal bar, cereals for breakfast, a dessert, a frozen food, a soup, a pet food, a liquid suspension, a powder, a tablet, a gum or a candy.
- composition containing the bacterial strain of the invention is administered intrarectally.
- rectal administration is conducted in the form of a suppository, enema or foam.
- composition of the invention is suitable for administering a daily dose of from 10 7 to 10 11 colony-forming units (cfu) as a drug, preferably a daily dose equivalent to 10 9 cfu.
- composition according to the invention may be administered to an individual in need at a single daily dose of 1 g containing the bacterial strain 1-4573 of the invention in an amount equivalent to a dose of between 10 7 and 10 g. 11 cfu, preferably 10 9 cfu.
- composition according to the invention can be administered to an individual in need at a single daily dose of 0.2 g containing the bacterial strain 1-4573 of the invention in an amount equivalent to an amount between 10 7 and 10 11 cfu, preferably 10 9 cFU.
- a composition according to the invention may be administered to an individual in need thereof twice daily on the basis of two doses of 1 g, each dose containing, independently, the bacterial strain 1-4573 of the invention. in an amount equivalent to between 5 ⁇ 10 6 and 5 ⁇ 10 10 cfu (based on dry weight), preferably 5 ⁇ 10 8 cfu, so that the total daily dose of 1-4573 bacterial strain of the invention administered to the individual be as indicated above.
- a composition according to the invention may furthermore comprise at least one of: antioxidants, fish oils, DHA, EPA, vitamins, minerals, phytonutrients, a protein, a lipid, probiotics and combinations of them.
- the strain of F. prausnitzii according to the invention deposited with the CNCM under accession number CNCM 1-4573 was tested and compared with two other strains of F. prausnitzii, A2-165 and CNCM 1-4575, for its ability to modulate in vitro and in vivo immune response and to have a direct impact on intestinal inflammation.
- HT-29 In vitro assays, two different cell models are used: HT-29 and PBMC.
- the isolates of the F. prausnitzii strains tested are grown in medium
- YBHI brain-heart perfusion medium supplemented with 0.5% yeast extract
- 1 mg / ml cellobiose Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Buchs, Switzerland
- 1 mg / ml of maltose Sigma-Aldrich
- 0.5 mg / ml of cysteine Sigma-Aldrich
- the strains are isolated from healthy patients:
- the HT-29 (ATCC HTB-38) cell line (LGC-Standars) is cultured in Dulbecco's Minimalized Minimal Eagle Essential Medium (DMEM) (Sigma-Aldrich) supplemented with 10% (w / v) fetal bovine serum ( FBS) inactivated by heat (GibcoBRL, Eragny, France) and penicillin G / streptomycin (5000 IU / ml, 5000 ⁇ / ⁇ 1) (Sigma-Aldrich). The cultures are incubated in 25 cm 2 tissue culture flasks (Nunc, Roskilde, Denmark) at 37 ° C in a 5% (v / v) C0 2 atmosphere until confluent.
- DMEM Dulbecco's Minimalized Minimal Eagle Essential Medium
- FBS fetal bovine serum
- penicillin G / streptomycin 5000 IU / ml, 5000 ⁇ / ⁇ 1
- Anti-inflammatory tests using HT-29 are conducted according to the procedure described by Kechaou et al. (Applied and environmental microbiology 2012, 79 (5): 1491-1499).
- HT-29 cells per well are seeded in 24-well culture plates (Nunc). Twenty-four hours before bacterial stimulation, the culture medium is replaced by a medium with 5% FBS.
- the tests begin at day 7 after seeding, when the cells are at confluence (1.83X10 6 cells / well). Twenty-four hours before bacterial co-culture (day 6), the culture medium is replaced by a medium with 5% FBS inactivated by heat and 1% glutamine.
- IL-8 interleukin-8
- Total proteins are determined using the Bradford reagent test (Sigma-Aldrich). The tests are conducted at least in triplicate.
- results are expressed as IL-8 / protein ( ⁇ g / mg) and are normalized using IL-8 produced as a reference value after co-incubation with PBS as a negative control.
- CNCM 1-4573 strain is capable of significantly reducing pro-inflammatory IL-8 cytokine production induced by TNF- ⁇ stimulation in HT-29 epithelial cells.
- F. prausnitzii strain A2-165 also produces such a reduction in IL-8 production.
- PBMCs StemCell Technologies, France
- Donors have the following characteristics: men, less than 65 years of age, body mass index ⁇ 30, no smoker, no drugs with known anti-inflammatory effects taken in the 15 days prior to selection, and negative test for HIV, hepatitis A and hepatitis B.
- the cells After reception, the cells are stored in liquid nitrogen until use.
- PBMCs for co-culture assays with F. prausnitzii bacteria
- the flasks are thawed at 37 ° C in a water bath and then transferred to media containing RPMI-1640 medium supplemented with 10% FCS inactivated. by heat, 1% L-glutamine and 0.1% penicillin / streptavidin (the middle components are purchased in Lonza, Switzerland).
- DNase 100 ⁇ g / ml, Roche Applied Science, France
- the cells are then centrifuged at 200 g for 15 min, counted using trypan blue and plated on 24 well plates at 1x10 6 cells / well. Supernatants are added in triplicate (three wells per donor) at 10% in a total volume of 1 ml. The plates are incubated for 24 h at 37 ° C with 10% C0 2 .
- the culture supernatants are collected, mixed with an anti-protease cocktail according to the manufacturer's instructions (EDTA-complete protease inhibitor, Roche Applied Bioscience) and stored at -80 ° C until further analysis of interleukin-10 concentrations ( IL-10) by ELISA (Mabtech, Sweden).
- EDTA-complete protease inhibitor Roche Applied Bioscience
- CNCM 1-4573 strain is capable of significantly increasing the production of IL-10 anti-inflammatory cytokine in PBMCs.
- F. prausnitzii strain A2-165 also produces such an increase in IL-10 production.
- mice are anesthetized with enflurane (Abbott, Abbott Park, IL) and a 10 cm long segment of PE-90 tubing (ClayAdam, Parsippany, NJ) is attached to a tuberculin syringe and inserted at 3 , 5 cm in the colon.
- Colitis is induced by intrarectal (ir) injection via this tube of 200 mg / kg DiNitroBenzene-Sulfonic Acid (DNBS) solution (ICN, Biomedical Inc.) in 30% ethanol (EtOH) .
- DNBS DiNitroBenzene-Sulfonic Acid
- mice are fed with 6% sucrose in drinking water for the first 3 days after the injection of DNBS to prevent dehydration (DNBS period).
- 10 days after the DNBS period 200 ⁇ containing 1 ⁇ 10 9 CFU of one of the bacterial strains are administered intragastrically, each day for 10 days (gavage period) (see Figure 3).
- the study groups are as follows: non-colitis control group (EtOH + PBS), control group colitis (DNBS + PBS), strain group of F. prausnitzii A2-165 (DNBS + A2- 165), F. prausnitzii CNCM-I4573 (DNBS + CNCM-I4573) and F. prausnitzii CNCM-I4575 (DNBS + CNCM-I4575).
- the colitis is reactivated 21 days after the first injection of DNBS (recovery period) with a second injection of 100 mg / kg of DNBS solution.
- the severity of the colitis is then determined by monitoring the weight loss (results not shown) during the 3 days following the second injection.
- mice are sacrificed by cervical dislocation and the abdominal cavity is opened.
- the colon and small intestine are removed and opened longitudinally; macroscopic damage is evaluated immediately.
- Macroscopic scores are recorded using a previously described system for DNBS colitis.
- the macroscopic criteria include macroscopic mucosal damage (such as ulcers, thickening of the colon wall, presence of adhesions between the colon and other intra-organ organs). abdominal), the consistency of feces (as an indicator of diarrhea) and the presence of hyperemia. The results obtained are shown in FIG.
- MPO Myeloperoxidase activity
- MPO myeloperoxidase
- a 1 cm length of distal colon is recovered and homogenized (50 mg / ml) in ice-cold 50 mM potassium phosphate buffer (pH 6) containing 5% hexadecyltrimethylammonium bromide (Sigma-Aldrich) and peroxide. hydrogen (H 2 O 2 ).
- the colorimetric reaction is monitored by measuring the absorbance with a spectrophotometer.
- a length of one centimeter of distal colon is recovered and homogenized in 400 ⁇ l of Tris-HCl buffer containing protease inhibitors (Sigma-Aldrich) in a tissue lyser.
- the samples are centrifuged for 20 min and the supernatant is frozen at
- the blood samples Prior to sacrifice, the blood samples are obtained from the retro-orbital venous plexus and centrifuged, and the sera are stored at -80 ° C until analysis.
- the pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-4, IFN-gamma, and IL-2) are assayed at least one cytometric ball array system (BD, NJ, USA).
- a p-value less than 0.05 is considered significant.
- the scores obtained with DNBS mice treated with the strain A2-165 or the strain 1-4575 are higher on the scale of the macroscopic criteria than those obtained with the control mice having no colitis and the treated DNBS mice. with strain 1-4573.
- the expression levels of IL-2 and IL-4 are similar to those obtained with control mice lacking colitis.
- the expression levels of IFN- ⁇ and IL-6 are more reduced compared with those obtained with the untreated control DNBS mice.
- strain 1-4575 has no anti-inflammatory property. Its expression levels of IL-2, IL-4, IL-6 and IFN- ⁇ are similar, or even higher, than those observed with untreated control DNBS mice.
- the F. prausnitzii 1-7573 strain advantageously exhibits anti-inflammatory properties and that not all F. prausnitzii strains have such properties, as demonstrated with strain 1-4575.
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Abstract
La présente invention concerne une souche bactérienne de l'espèce Faecalibacterium prausnitzii déposée auprès de la CNCM sous le numéro d'accession CNCM I-4573, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une maladie gastro-intestinale inflammatoire chez un individu.
Description
SOUCHE DE FAECALIBACTERIUM PRAUSNITZII CNCM 1-4573 POUR LE TRAITEMENT ET LA PREVENTION D'UNE INFLAMMATION GASTRO-INTESTINALE
Domaine de l'invention
La présente invention concerne une souche de Faecalibacterium prausnitzii pour son utilisation dans le traitement et la prévention de maladies gastro-intestinales inflammatoires (IBD) chez un individu, en particulier d'affections intestinales inflammatoires (IBD).
Art antérieur
L'inflammation est un processus biologique naturel, qui constitue une partie normale de la réponse à des lésions ou des infections et contribue à la protection de l'organisme contre les agressions internes ou externes.
Cependant, un dysfonctionnement des mécanismes de l'inflammation, en particulier une inflammation persistante ou trop abondante, peut causer des maladies douloureuses et mettant en danger la vie du patient. De telles maladies comprennent, par exemple, des troubles cutanés, des troubles intestinaux, des troubles neurologiques, l'arthrite et des maladies auto-immunes. Plusieurs de ces maladies inflammatoires restent sans traitement ou sans traitement adéquat.
Par conséquent, l'étude et la recherche de nouvelles stratégies de traitement anti-inflammatoire constituent un sujet majeur en médecine et en recherche biomédicale.
Une affection intestinale inflammatoire est un groupe de troubles caractérisés par une inflammation chronique et récurrente du tractus gastro-intestinal. La forme la plus courante de ce groupe est la maladie de Crohn. La pathogenèse met en œuvre une activation inappropriée et continue du système immunitaire muqueux entraînée par la présence du microbiote intestinal chez un patient génétiquement prédisposé.
Il existe un besoin constant de nouvelles substances, en particulier de probiotiques, ou de compositions pour le traitement et/ou la prévention de maladies gastro -intestinales inflammatoires, en particulier des affections intestinales inflammatoires, chez un individu.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26)
Résumé de l'invention
L'objectif de la présente invention est de décrire de nouvelles substances, en particulier des probiotiques, et des compositions pour le traitement et/ou la prévention de maladies gastro -intestinales inflammatoires chez un individu, en particulier des affections intestinales inflammatoires chez un individu.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « prévenir » désigne la réduction à un degré moindre du risque ou de la probabilité d'occurrence d'un phénomène donné, c'est-à-dire, dans la présente invention, une inflammation gastro-intestinale, en particulier une inflammation intestinale.
La présente invention est basée sur la découverte par les présents inventeurs des propriétés anti-inflammatoires de la souche de Faecalibacterium prausnitzii déposée auprès de la CNCM sous le numéro d'accession CNCM 1-4573.
Selon les résultats expérimentaux des inventeurs, une souche spécifique de Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) déposée auprès de la CNCM le 21 janvier 2012 sous le numéro d'accession CNCM 1-4573 possède la capacité inattendue à réduire in vitro et in vivo une inflammation gastro-intestinale, en particulier une inflammation intestinale, chez un individu. Comme illustré dans les exemples et décrit ci- après, les inventeurs ont démontré que, par contre, la souche de F. prausnitzii 1-4575 ne possède pas de telles propriétés avantageuses.
La souche selon l'invention est plus particulièrement capable de réduire la production de molécules pro-inflammatoires, telles que l'interleukine 8 (IL-8), l'interleukine 2 (IL-2), l'interleukine 4 (IL-4), l'interleukine 6 (IL-6) et l'interféron gamma (INFy), et augmenter la production de molécules anti-inflammatoires, telles que l'interleukine 10 (IL- 10).
Selon un premier objet, la présente invention concerne une souche bactérienne de l'espèce Faecalibacterium prausnitzii déposée auprès de la CNCM sous le numéro d'accession CNCM 1-4573, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une maladie gastro -intestinale inflammatoire chez un individu, en particulier d'une affection intestinale inflammatoire chez un individu, plus particulièrement d'une affection intestinale inflammatoire colique chez un individu.
Cette souche identifiée par les inventeurs est donc une souche probiotique qui peut être utilisée pour les applications indiquées ci-dessus.
Un individu selon l'invention est de préférence un mammifère, y compris un mammifère non humain, et est, en particulier, un humain.
La maladie gastro-intestinale inflammatoire est, en particulier, une affection intestinale inflammatoire (IBD), plus particulièrement une affection intestinale inflammatoire colique.
Ladite affection intestinale inflammatoire colique peut, en particulier, être choisie dans le groupe constitué de la maladie de Crohn, la recto-colite hémorragique et la pochite, en particulier la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique.
Selon un autre mode de réalisation, la souche bactérienne pour son utilisation selon l'invention est comprise dans une composition comprenant un milieu physio logiquement acceptable, de préférence dans une composition orale, et de manière plus particulièrement préférée dans un supplément alimentaire.
Les termes « milieu physiologiquement acceptable » sont destinés à désigner un milieu qui est compatible avec l'organisme de l'individu auquel ladite composition doit être administrée. Il peut s'agir, par exemple, d'un solvant non toxique tel que l'eau. En particulier, ledit milieu est compatible avec une administration orale.
Une composition de l'invention est de préférence pour la voie orale. Une composition de l'invention pour la voie orale peut être choisie dans le groupe constitué d'un produit alimentaire, une boisson, un produit pharmaceutique, un nutraceutique, un additif alimentaire, un supplément alimentaire et un produit laitier et est, en particulier, sous la forme d'un supplément alimentaire. Légendes des figures
La figure 1 illustre la concentration d'interleukine 8 (IL-8) (en pg de IL-8/mg de protéines) dans des cellules Ht-29 stimulées par TNFa : (a) uniquement dans du milieu YBHI (témoin) ; (b) traitées avec la souche A2-165 de F. prausnitzii ; (c) traitées avec la souche 1-4573 de F. prausnitzii selon l'invention ; ou (d) traitées avec la souche 1-4575 de F. prausnitzii. Les essais sont conduits en triple. Les résultats sont normalisés en utilisant, en tant que valeur de référence, IL-8 produit après la co-induction avec PBS en tant que témoin négatif. *p<0,05.
La figure 2 illustre la concentration d'interleukine 10 (IL- 10) (en pg de IL-10/ml de protéines) dans des cellules mononucléaires de sang périphérique (PBMC) : (a) uniquement dans du milieu YBHI (témoin) ; (b) traitées avec la souche A2-165 de F. prausnitzii ; (c) traitées avec la souche 1-4573 de F. prausnitzii selon l'invention ; ou (d) traitées avec la souche 1-4575 de F. prausnitzii. Les essais sont effectués en triple. ***p<0,001.
La figure 3 illustre le protocole expérimental pour le modèle de colite chronique chez la souris (DNBS).
La figure 4 illustre les scores macroscopiques du côlon et de l'intestin grêle (a) de souris témoins (sans colite) recevant uniquement EtOH ; (b) de souris témoins présentant une colite DNBS et traitées avec PBS ; (c) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche A2-165 de F. prausnitzii ; (d) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche 1-4573 de F. prausnitzii ; et (e) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche 1-4575 de F. prausnitzii. Les critères macroscopiques (évalués sur une échelle de 0 (sans dommage) à 9) comprennent les dommages macroscopiques des muqueuses (tels que les ulcères, un épaississement de la paroi du côlon, la présence d'adhésions entre le côlon et d'autres organes intra- abdominaux), la consistance des matières fécales (en tant qu'indicateur de diarrhée) et la présence d'hyperémie. n=8. **p<0,01.
La figure 5 illustre l'activité myéloperoxydase (MPO) (U/mg) dans le côlon distal (a) de souris témoins (sans colite) recevant uniquement EtOH ; (b) de souris témoins présentant une colite DNBS et traitées avec PBS ; (c) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche A2-165 de F. prausnitzii ; (d) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche 1-4573 de F. prausnitzii ; et (e) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche 1-4575 de F. prausnitzii. n=8. *p<0,05.
La figure 6 illustre les concentrations de cytokines coliques ((figure 6A) IL-2, (figure 6B) IL-4 (figure 6C) IL-6 et (figure 6D) IFNg) (en pg/ml) (a) de souris témoins (sans colite) recevant uniquement EtOH ; (b) de souris témoins présentant une colite DNBS et traitées avec PBS ; (c) de souris présentant colite DNBS et traitées avec la souche A2-165 de F. prausnitzii ; (d) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche 1-4573 de F. prausnitzii ; et (e) de souris présentant une colite DNBS et traitées avec la souche 1-4575 de F. prausnitzii.
Description détaillée de l'invention
Les présents inventeurs ont conduit des travaux approfondis afin d'identifier la capacité d'une souche spécifique de Faecalibacterium prausnitzii à traiter et/ou prévenir des maladies gastro -intestinales inflammatoires chez un individu, en particulier des affections intestinales inflammatoires, chez un individu.
En effet, les inventeurs ont déterminé de façon inattendue que la souche de F. prausnitzii 1-4573 possède la capacité à réduire une inflammation gastro-intestinale, en particulier une inflammation intestinale, chez un individu.
Il est présentement décrit que la souche bactérienne de l'invention peut, en particulier, réduire la concentration de molécules pro-inflammatoires, telles que l'interleukine 8 (IL-8), Pinterleukine 2 (IL-2), l'interleukine 4 (IL-4) et l'interleukine 6 (IL-6).
Il est également présentement démontré que la souche bactérienne de l'invention est, en particulier, capable d'augmenter la concentration de molécules anti- inflammatoires, telles que l'interleukine 10 (IL- 10).
Souche de Faecalibacterium prausnitzii de l'invention
F. prausnitzii est un membre majeur du phylum Firmicutes et fait partie des bactéries commensales les plus abondants dans le microbiote du gros intestin sain humain.
F. prausnitzii est une bactérie extrêmement sensible l'oxygène (EOS) et est donc difficile à cultiver, même dans des conditions anaérobies (Duncan et al. 2002, Int. J.
Syst. Evol. Microbiol. 52(Pt 6): 2141-6 et Lopez-Siles et al. Appl. Environ Microbiol.
Janvier 2012 ; 78 (2):420-8). F. prausnitzii est, en particulier, connu comme étant l'une des bactéries productrices de butyrate les plus abondantes dans le tube digestif humain, l'acide gras à chaîne courte butyrate étant très important dans la physiologie de l'intestin, des fonctions systémiques et des effets bénéfiques pour la santé humaine (Macfarlane et
Macfarlane (2011), J. Clin. Gastroenterol. 45 Suppl: S120-7).
La souche de F. prausnitzii A2-165 est également connu pour avoir des effets anti-inflammatoires et protecteurs dans des modèles murins de colite aiguë et chronique, c'est-à-dire dans des troubles inflammatoires (Martin et al., Inflamm Bowel Dis.
Mars 2014 ; 20(3):417-30 et Sokol et al, Proc Natl Acad Sci USA. 28 octobre 2008 ;
105(43): 16731-6).
Les propriétés anti- inflammatoires de la souche A2-165 ne peuvent généralement pas être attribuées à l'espèce F. prausnitz, étant donné que l'existence de propriétés anti-inflammatoires est imprévisible pour une souche donnée de F. prausnitzii. En effet, une telle activité anti-inflammatoire spécifique est illustrée dans les exemples, dans lesquels un essai comparatif a été conduit avec une souche de F. prausnitzii ne faisant pas partie de l'invention, à savoir la souche CNCM 1-4575, qui ne possède pas l'activité anti- inflammatoire de la souche de l'invention.
Une dose journalière adaptée d'une souche bactérienne selon l'invention est de 107 à 1011 unités formant des colonies (ufc) en tant que médicament, par exemple sous la forme d'une dose journalière équivalente à 109 ufc.
Une souche de Faecalibacterium prausnitzii de l'invention est pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une inflammation gastro -intestinale chez un individu, en particulier d'une inflammation de l'intestin chez un individu.
La souche de l'invention est un probiotique dont l'activité est située dans l'intestin. Une bactérie probiotique selon l'invention désigne une bactérie qui, lorsqu'elle est ingérée vivante en quantités suffisantes, peut exercer des effets bénéfiques sur la santé humaine.
Par conséquent, cette souche doit être administrée vivante à l'intestin.
La souche bactérienne de l'invention peut être administrée à l'intestin d'un individu à traiter de différentes façons, à savoir par voie orale ou rectale. Une bactérie selon l'invention est, de préférence, administrée par la voie orale.
Selon un mode de réalisation préféré, la souche bactérienne de l'invention est comprise dans une composition comprenant un milieu physio logiquement acceptable. Une telle composition est, de préférence, pour la voie orale, et en particulier sous la forme d'un supplément alimentaire.
Compositions
La présente invention concerne en outre une composition comprenant, dans un milieu physio logiquement acceptable, au moins la souche bactérienne de Faecalibacterium prausnitzii 1-4573 de l'invention.
Une composition selon l'invention est prévue pour le tube digestif, en particulier l'intestin.
Par conséquent, une composition selon l'invention est choisie parmi une composition orale ou rectale. Une composition de l'invention est, de préférence, une composition orale ou rectale, plus préférablement une composition orale.
Selon un mode de réalisation, une composition de l'invention est une composition orale, c'est-à-dire qu'elle est prévue pour une administration orale à un sujet.
Une telle composition peut être sous la forme d'une suspension, un comprimé, une pilule, une capsule, un granulé ou une poudre.
La composition selon l'invention pour la voie orale peut être choisie dans le groupe constitué d'un produit alimentaire, une boisson, un produit pharmaceutique, un nutraceutique, un additif alimentaire, un supplément alimentaire ou un produit laitier, et est, en particulier, un supplément alimentaire.
Selon un mode de réalisation préféré, une composition selon l'invention est un supplément alimentaire.
Un supplément alimentaire pour une administration orale peut être présent dans des capsules, des gélules, des capsules molles, des comprimés, des comprimés dragéifiés, des pilules, des pâtes, des pastilles, des gommes, des solutions ou émulsions buvables, un sirop ou un gel.
Avantageusement, une composition selon l'invention, prévue pour une administration orale, peut être pourvu d'un enrobage résistant au suc gastrique, afin d'assurer que la souche bactérienne de l'invention comprise dans ladite composition puisse traverser l'estomac endommagé. La libération de la souche bactérienne peut ainsi se produire pour la première fois dans le tractus intestinal supérieur.
Un supplément alimentaire selon l'invention peut comprendre en outre un édulcorant, un stabilisant, un antioxydant, un additif, un agent aromatisant et/ou un colorant.
La formulation de celui-ci est effectuée au moyen des procédés usuels pour produire des comprimés dragéifiés, des gélules, des gels, des hydrogels pour libération contrôlée, des émulsions, des comprimés ou des capsules.
Une composition selon l'invention peut également être sous la forme d'une composition nutritionnelle.
Une composition nutritionnelle selon l'invention est sous la forme d'un yogourt, une barre de céréale, des céréales pour le petit-déjeuner, un dessert, un aliment congelé, une soupe, un aliment pour animaux de compagnie, une suspension liquide, une poudre, un comprimé, une gomme ou un bonbon.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une composition contenant la souche bactérienne de l'invention est administrée par voie intrarectale.
De préférence, une administration rectale est conduite sous la forme d'un suppositoire, un lavement ou une mousse.
En particulier, une composition de l'invention est adaptée pour l'administration d'une dose journalière représentant de 107 à 1011 unités formant des colonies (ufc) en tant que médicament, de préférence une dose journalière équivalente à 109 ufc.
Par exemple, une composition selon l'invention peut être administrée à un individu en ayant besoin à une dose journalière unique de 1 g contenant la souche bactérienne 1-4573 de l'invention en une quantité équivalente à une dose comprise entre 107 et 1011 ufc, de préférence 109 ufc.
Dans un autre exemple, une composition selon l'invention peut être administrée à un individu en ayant besoin à une dose journalière unique de 0,2 g contenant la souche bactérienne 1-4573 de l'invention en une quantité équivalente à une quantité comprise entre 107 et 1011 ufc, de préférence 109 ufc.
Dans un autre exemple, une composition selon l'invention peut être administrée à un individu en ayant besoin deux fois par jour sur la base de deux doses de 1 g, chaque dose contenant, indépendamment, la souche bactérienne 1-4573 de l'invention en une quantité équivalente à une quantité comprise entre 5.106 et 5.1010 ufc (sur la base du poids sec), de préférence 5.108 ufc, de sorte que la dose journalière totale de souche bactérienne 1-4573 de l'invention administrée à l'individu soit telle qu'indiquée ci-dessus.
Une composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins l'un parmi : des antioxydants, des huiles de poisson, DHA, EPA, des vitamines, des minéraux, des phytonutriments, une protéine, un lipide, des probiotiques et des combinaisons de ceux-ci.
L'invention est décrite ci-dessous de façon plus détaillée au moyen des exemples suivants qui sont présentés à titre d'illustration uniquement.
Toutes les références à des pourcentages sont des pourcentages en poids sauf indication contraire.
EXEMPLES
La souche de F. prausnitzii selon l'invention déposée auprès de la CNCM sous le numéro d'accession CNCM 1-4573 a été testée et comparée à deux autres souches de F. prausnitzii, A2-165 et CNCM 1-4575, pour sa capacité à moduler in vitro et in vivo la réponse immunitaire et à avoir un impact direct sur l'inflammation intestinale.
Dans les essais in vitro, deux modèles cellulaires différents sont utilisés : HT-29 et PBMC.
Dans les essais in vivo, un modèle de colite murine est utilisé.
Essais in vitro
I. Souches bactériennes et conditions de culture
Les isolais des souches de F. prausnitzii testées sont cultivés dans du milieu
YBHI (milieu de perfusion cerveau-cœur supplémenté avec 0,5 % d'extrait de levure) (Difco, Détroit, États-Unis) supplémenté avec 1 mg/ml de cellobiose (Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Buchs, Suisse), 1 mg/ml de maltose (Sigma-Aldrich) et 0,5 mg/ml de cystéine (Sigma-Aldrich) à 37 °C dans une chambre anaérobie remplie de N2=85 %, CO2=10 % et H2=5 %.
Les souches sont isolées à partir de patients sains :
- souches CNCM-I4573 et CNCM-I4575 à partir d'un homme âgé de 40 ans ; et
- souche A2-165 (DSMZ 17677) à partir d'une femme âgée de 34 ans de Duncan SH et al. IJSEM, 2002, 52(Pt 6):2141-2146.
IL Propriétés immunomodulatrices au moyen de cellules HT-29 A. Culture de cellules
La lignée cellulaire HT-29 (ATCC HTB-38) (LGC-Standars) est cultivée dans du milieu essentiel minimal Eagle modifié par Dulbecco (DMEM) (Sigma-Aldrich) supplémenté avec 10 % (m/v) de sérum fœtal bovin (FBS) inactivé par la chaleur (GibcoBRL, Eragny, France) et avec pénicilline G/ streptomycine (5 000 Ul/ml,
5 000 μ /ηι1) (Sigma-Aldrich). Les cultures sont incubées dans des fioles de culture de tissu de 25 cm2 (Nunc, Roskilde, Danemark) à 37 °C dans une atmosphère à 5% (v/v) C02 jusqu'à confluence.
B. Essais anti-inflammatoires
Des essais anti-inflammatoires utilisant HT-29 sont conduits selon la procédure décrite par Kechaou et al. (Applied and environmental microbiology 2012, 79(5): 1491-1499).
Brièvement, 50 000 cellules HT-29 par puits sont ensemencées dans des plaques de culture à 24 puits (Nunc). Vingt-quatre heures avant stimulation bactérienne, le milieu de culture est remplacé par un milieu avec 5 % FBS.
Les essais commencent au jour 7 après ensemencement, lorsque les cellules sont à confluence (1,83X106 cellules/puits). Vingt-quatre heures avant la co-culture bactérienne (jour 6), le milieu de culture est remplacé par un milieu avec 5 % FBS inactivé par la chaleur et 1 % glutamine.
Le jour de la co-culture, 10 % du surnageant bactérien est ajouté dans du DMEM dans un volume total de 500 μΐ. Les cellules sont stimulées simultanément avec TNF-α humain (5 ng/ml ; Peprotech, NJ) pendant 6 h à 37 °C dans 10 % CO2.
Tous les échantillons sont analysés en triple.
Après co -incubation, les surnageants de cellules sont collectés et conservés à -80 °C jusqu'à analyse ultérieure des concentrations d'interleukine 8 (IL-8) par ELISA (Biolegend, San Diego, CA).
Les protéines totales sont déterminées au moyen du test du réactif de Bradford (Sigma-Aldrich). Les essais sont conduits au moins en triple.
Les résultats sont exprimés en IL-8/protéine (pg/mg) et sont normalisés en utilisant, en tant que valeur de référence, IL-8 produite après la co-incubation avec PBS en tant que témoin négatif.
C. Analyse statistique
L'analyse statistique est effectuée au moyen du logiciel GraphPad (GraphPad Software, La Jolla, CA, États-Unis). Toutes les données sont exprimées sous forme de moyenne +/- SEM.
Les comparaisons sont réalisées avec le test de Kruskal-Wallis non paramétrique suivi par un test de comparaison multiple de Dunn.
Les tests de corrélation sont effectués au moyen du test de Spearman. Une valeur p inférieure à 0,05 est considérée comme étant significative.
D. Résultats
Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 1.
Il peut être observé à partir de ces essais que la souche CNCM 1-4573 est capable de réduire signifîcativement la production de cytokine pro -inflammatoire IL-8 induite par la stimulation de TNF-α dans des cellules épithéliales HT-29.
Comme prévu, la souche de F. prausnitzii A2-165 produit également une telle réduction de la production de IL-8.
Au contraire, la souche de F. prausnitzii 1-4575 n'induit pas une diminution statistiquement significative de IL-8.
III. Propriétés immunomodulatrices au moyen de PBMC
A. Culture de cellules
Des PBMC commerciaux (StemCell Technologies, France) de cinq donneurs sains sont utilisés.
Les donneurs présentent les caractéristiques suivantes : hommes, âgés de moins de 65 ans, indice de masse corporelle < 30, non-fumeur, pas de médicaments ayant des effets anti- inflammatoires connus pris au cours des 15 jours précédents la sélection, et test négatif pour les virus VIH, hépatite A et hépatite B.
Après réception, les cellules sont conservées dans de l'azote liquide jusqu'à utilisation.
B. Essais anti-inflammatoires
Afin de préparer des PBMC pour des essais de co-culture avec des bactéries F. prausnitzii, les flacons sont décongelés à 37 °C dans un bain-marie et ensuite transféré dans un milieu contenant du milieu RPMI-1640 supplémenté avec 10 % FCS inactivé par la chaleur, 1 % L-glutamine et 0,1 % pénicilline/streptavidine (les composants du milieu sont achetés à Lonza, Suisse). DNase (100 μg/ml, Roche Applied Science, France) est
ajouté au mélange afin d'éviter l'agglomération des cellules.
Les cellules sont ensuite centrifugées à 200 g pendant 15 min, comptées en utilisant du bleu trypan et étalées sur des plaques de 24 puits à 1X106 cellules/puits. Des surnageants sont ajoutés en triple (trois puits par donneur) à 10 % dans un volume total de 1 ml. Les plaques sont incubées pendant 24 h à 37 °C avec 10 % C02.
Les surnageants de culture sont collectés, mélangés avec un cocktail d'antiprotéases conformément aux instructions du fabricant (EDTA-inhibiteur de protéase complet, Roche Applied Bioscience) et conservés à -80 °C jusqu'à analyse ultérieure des concentrations d'interleukine 10 (IL- 10) par ELISA (Mabtech, Suède).
C. Analyse statistique
L'analyse statistique est effectuée au moyen du logiciel GraphPad (GraphPad Software, La Jolla, CA, États-Unis). Toutes les données sont exprimées sous forme de moyenne +/- SEM.
Les comparaisons sont réalisées avec le test de Kruskal-Wallis non paramétrique suivi par un test de comparaison multiple de Dunn.
Les tests de corrélation sont effectués au moyen du test de Spearman. Une valeur p inférieure à 0,05 est considérée comme étant significative. D. Résultats
Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 2.
Ces essais démontrent que la souche CNCM 1-4573 est capable d'augmenter signifïcativement la production de cytokine anti- inflammatoire IL- 10 dans des PBMC.
Comme prévu, la souche de F. prausnitzii A2-165 produit également une telle augmentation de la production de IL- 10.
Au contraire, la souche de F. prausnitzii 1-4575 n'induit pas une augmentation statistiquement significative de IL- 10.
Essais in vivo
A. Induction de colite DNBS et administration de bactéries
Le protocole de colite induite par DNBS comme précédemment décrit (Martin R, et al. Infiamm Bowel Dis. Mars 2014 ; 20(3):417-30).
Brièvement, les souris sont anesthésiées avec de l'enflurane (Abbott, Abbott Park, IL) et un segment de 10 cm de longueur de tubulure PE-90 (ClayAdam, Parsippany, NJ) est fixé à une seringue de tuberculine et inséré à 3,5 cm dans le côlon.
La colite est induite par injection intrarectale (i.r.) par l'intermédiaire de ce tube de 200 mg/kg de solution de DiNitroBenzène-acide Sulfonique (DNBS) (ICN, Biomédical Inc.) dans de l'éthanol à 30 % (EtOH).
Les souris témoins (sans colite) reçoivent uniquement EtOH.
Les souris sont alimentées avec 6 % saccharose dans de l'eau de boisson pendant 3 premiers jours après l'injection de DNBS pour prévenir la déshydratation (période DNBS). 10 jours après la période DNBS, 200 μΐ contenant 1X109 UFC d'une des souches bactériennes sont administrées par voie intragastrique, chaque jour pendant 10 jours (période de gavage) (voir figure 3).
Les groupes d'étude sont comme suit : groupe témoin non-colite (EtOH + PBS), groupe témoin colite (DNBS + PBS), groupe de souche de F. prausnitzii A2-165 (DNBS + A2- 165), F. prausnitzii CNCM-I4573 (DNBS + CNCM-I4573) et F. prausnitzii CNCM-I4575 (DNBS + CNCM-I4575).
La colite est réactivée 21 jours après la première injection de DNBS (période de récupération) avec une deuxième injection de 100 mg/kg de solution de DNBS.
La gravité de la colite est ensuite déterminée en surveillant la perte de poids (résultats non présentés) pendant les 3 jours suivant la deuxième injection.
B. Scores macroscopiques
Les souris sont sacrifiées par dislocation cervicale et la cavité abdominale est ouverte. Le côlon et l'intestin grêle sont prélevés et ouverts longitudinalement ; les dommages macroscopiques sont évalués immédiatement.
Les scores macroscopiques sont enregistrés au moyen d'un système précédemment décrit pour la colite DNBS.
Brièvement, les critères macroscopiques (évalués sur une échelle de 0 à 9) comprennent les dommages macroscopiques des muqueuses (tels que les ulcères, un épaississement de la paroi du côlon, la présence d'adhésions entre le côlon et d'autres organes intra-abdominaux), la consistance des matières fécales (en tant qu'indicateur de diarrhée) et la présence d'hyperémie.
Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 4.
C. Activité myéloperoxydase (MPO)
L'activité myéloperoxydase (MPO), utilisée en tant que marqueur d'infiltration neutrophilique, est dosée par une version modifiée du procédé décrit par Bradley et al.
(J. Invest. Dermatol. 1982, 78(3):206-209).
Une longueur d'un centimètre de côlon distal est récupérée et homogénéisée (50 mg/ml) dans du tampon phosphate de potassium 50 mM glacé (pH 6) contenant 5 % de bromure d'hexadécyltriméthylammonium (Sigma- Aldrich) et du peroxyde d'hydrogène (H202).
La réaction colorimétrique est suivie en mesurant l'absorbance avec un spectrophotomètre.
Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 5.
D. Dosages de cytokine
Une longueur d'un centimètre de côlon distal est récupérée et homogénéisée dans 400 μΐ de tampon Tris-HCl contenant des inhibiteurs de protéase (Sigma-Aldrich) dans un lyseur de tissu.
Les échantillons sont centrifugés pendant 20 min et le surnageant est congelé à
-80 °C jusqu'à analyse ultérieure.
Avant le sacrifice, les échantillons de sang sont obtenus à partir du plexus veineux rétro-orbital et centrifugés, puis les sérums sont conservés à -80 °C jusqu'à analyse.
Les cytokines pro -inflammatoires (IL-6, IL-4, IFN-γ, et IL-2) sont dosées au moins d'un système de réseau de billes cytométriques (BD, NJ, États-Unis).
Les résultats obtenus sont présentés sur les figures 6a (IL-2), 6b (IL-4), 6c (IFN-γ) et 6d (IL-6). E. Analyse statistique
Le logiciel GraphPad (GraphPad Sofware, La Jolla, CA, États-Unis) est utilisé pour l'analyse statistique.
Les résultats sont présentés sous forme de graphiques à barres +/- SEM.
Les comparaisons sont réalisées avec le test de Kruskal-Wallis non paramétrique suivi par un test de comparaison multiple de Dunn. Les tests de corrélation sont effectués au moyen du test de Spearman.
Une valeur p inférieure à 0,05 est considérée comme étant significative.
F. Résultats
1. Les scores macroscopiques de la figure 4 montrent qu'un très bon score est obtenu chez des souris DNBS traitées avec la souche 1-4573, équivalent à celui obtenu chez les souris témoins ne présentant pas de colite.
Au contraire, les scores obtenus avec des souris DNBS traitées avec la souche A2-165 ou la souche 1-4575 sont plus élevés sur l'échelle des critères macroscopiques que ceux obtenus avec les souris témoins ne présentant pas de colite et les souris DNBS traitées avec la souche 1-4573.
2. En ce qui concerne les activités myéloperoxydase mesurées, les activités obtenues avec des souris DNBS traitées avec la souche 1-4573 ou avec la souche A2-165 sont pratiquement similaires à l'activité obtenue avec les souris témoins ne présentant pas de colite.
Au contraire, l'activité obtenue avec des souris DNBS traitées avec la souche 1-4575 est similaire à l'activité obtenue avec des souris DBNS témoins non traitées.
3. Finalement, le profil de cytokines pro -inflammatoires obtenu avec des souris DNBS traitées avec la souche 1-4573 et des souris DNBS traitées avec la souche A2-165 démontre clairement l'effet anti-inflammatoire de ces deux souches.
En fait, en ce qui concerne, en particulier, les souris DNBS traitées avec la souche 1-4573, les taux d'expression de IL-2 et IL-4 sont similaires à ceux obtenus avec des souris témoins ne présentant pas de colite. Les taux d'expression de IFN- γ et IL-6 sont plus réduits par rapport à ceux obtenus avec les souris DNBS témoins non traitées.
Au contraire, la souche 1-4575 ne présente aucune propriété antiinflammatoire. Ses taux d'expression de IL-2, IL-4, IL-6 et IFN-γ sont similaires, ou même supérieurs, à ceux observés avec les souris DNBS témoins non traitées.
En conséquence, il est démontré dans les présents exemples que la souche de F. prausnitzii 1-7573 présente avantageusement des propriétés anti- inflammatoires et que
toutes les souches de F. prausnitzii ne possèdent pas de telles propriétés, comme démontré avec la souche 1-4575.
du mandataire BR76529KLPGGJpm
1 Les indications ci-dessous ont trait
au micro-organisme ou autre matériel
biologique visé dans la description :
1-1 page
1-2 ligne
1-3 Identification du dépôt
1 -3-1 Nom de l'institution de dépôt CNCM Collection nationale de cultures de micro-organismes (CNCM)
1 -3-2 Adresse de l'institution de dépôt Institut Pasteur 25-28, rue du Dr. Roux
75724 Paris CÂOdex 15, France
1 -3-3 Date du dépôt 07 décembre 2011 (07.12.2011)
1 -3-4 Numéro d'ordre CNCM 1-4573
1-4 Indications supplémentaires
1-5 Etats désignés pour lesquels les
indications sont données De toutes les désignations
1-6 Indications fournies séparément
Ces indications seront fournies ultérieurement au Bureau international
2 Les indications ci-dessous ont trait
au micro-organisme ou autre matériel
biologique visé dans la description :
2-1 page
2-2 ligne
2-3 Identification du dépôt
2-3-1 Nom de l'institution de dépôt CNCM Collection nationale de cultures de micro-organismes (CNCM)
2-3-2 Adresse de l'institution de dépôt Institut Pasteur 25-28, rue du Dr. Roux
75724 Paris CÂOdex 15, France
2-3-3 Date du dépôt 07 décembre 2011 (07.12.2011)
2-3-4 Numéro d'ordre CNCM 1-4575
2-4 Indications supplémentaires
2-5 Etats désignés pour lesquels les
indications sont données De toutes les désignations
2-6 Indications fournies séparément
Ces indications seront fournies ultérieurement au Bureau international
RÉSERVÉ À L'OFFICE RÉCEPTEUR
0-4 Cette feuille a été reçue en même
temps que la demande internationale
(oui ou non) oui
0-4-1 Fonctionnaire autorisé
W.Phielix
RÉSERVÉ AU BUREAU INTERNATIONAL
0-5 Cette feuille est parvenue au Bureau
international le :
0-5-1 Fonctionnaire autorisé
Claims
1. Souche bactérienne de l'espèce Faecalibacterium prausnitzii déposée auprès de la CNCM sous le numéro d'accession CNCM 1-4573, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une maladie gastro -intestinale inflammatoire chez un individu.
2. Souche bactérienne pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'individu est un mammifère.
3. Souche bactérienne pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'individu est un humain.
4. Souche bactérienne pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la maladie gastro -intestinale inflammatoire est une affection intestinale inflammatoire.
5. Souche bactérienne pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la maladie gastro -intestinale inflammatoire est une affection intestinale inflammatoire colique.
6. Souche bactérienne pour son utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'affection intestinale inflammatoire colique est choisie dans le groupe constitué de la maladie de Crohn, la recto-colite hémorragique et la pochite.
7. Souche bactérienne pour son utilisation selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'affection intestinale inflammatoire colique est choisie dans le groupe constitué de la maladie de Crohn et la recto-colite hémorragique.
8. Souche bactérienne pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la souche bactérienne est comprise dans une composition comprenant un milieu physiologiquement acceptable.
9. Souche bactérienne pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la souche bactérienne est comprise dans une composition orale.
10. Souche bactérienne pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la souche bactérienne est comprise dans un supplément alimentaire.
11. Souche bactérienne pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que la composition est adaptée pour l'administration d'une dose journalière représentant de 107 à 1011 unités formant des colonies (ufc) en tant que médicament, de préférence sous la forme d'une dose journalière équivalente à 109 ufc.
12. Souche bactérienne pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée en ce que la composition est pour la voie orale et est choisie dans le groupe constitué d'un produit alimentaire, une boisson, un produit pharmaceutique, un nutraceutique, un additif alimentaire, un supplément alimentaire et un produit laitier.
13. Souche bactérienne pour son utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la composition est pour la voie orale et est un supplément alimentaire.
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