WO2017073065A1 - 新規抗がん薬 - Google Patents
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2400/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving carbohydrates
- G01N2400/10—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
Definitions
- the present invention relates to a novel polyaromatic compound having poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibitory activity or poly (ADP-ribose) (PAR) accumulation action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- PARG poly (ADP-ribose) glycohydrolase
- PARG inhibitor, a PAR accumulation promoter, a cell growth inhibitor, a proliferative disease therapeutic agent, a radiosensitizing agent, comprising the novel polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Method for determining the effectiveness of anticancer treatment in knocked down cells for use in screening for poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibitors, biological samples collected from subjects administered PARG inhibitors Etc.
- ADP-ribosylation a post-translational modification of proteins, is catalyzed by ADP-ribosyltransferase (ART) and transfers ADP-ribose to nucleoprotein residues using nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ) as a substrate. Reaction.
- poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) is used as a catalyst, and ADP-ribose residues are successively extended to poly (ADP-ribose).
- PARG poly (ADP-ribose) glycohydrolase
- PARP an enzyme that specifically degrades poly (ADP-ribose)
- ADP-ribose is localized in the nucleus and cytoplasm, and binds the ribose-ribose bond of poly (ADP-ribose). Cleave to produce ADP-ribose.
- the poly ADP-ribosylation reaction is regulated in cells by synthesis by PARP and degradation by PARG. This reaction is involved in many cell functions such as information transfer between cells, DNA repair, and apoptosis. Accordingly, PARP and inhibitors of PARG are expected as anticancer agents and effect enhancers of anticancer agents.
- poly (ethenoADP-ribose) represented by the following formula (A) has a resistance to degradation by PARG and is known as a PARG inhibitor (see, for example, Patent Document 1).
- A is CH 2 , O, S, etc., X is C ⁇ O, CH 2 , C (Cl) 2, etc., Y is hydrogen, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc., Q is aryl , Heteroaryl, etc., n represents 0-4)
- a glucose derivative represented by the following formula (D) for example, see Patent Documents 3 and 4 and Non-Patent Document 2
- an adenosine derivative represented by (E) for example, see Patent Documents 3 and 5
- lignin It is known that glycosides (see, for example, Patent Documents 3, 6 and 7) have anticancer activity based on PARG inhibition.
- R 1 to R 5 represent a galloyl group, etc.
- adenosine 5'-diphosphate (hydroxymethyl) pyrrolidinediol represented by the following formula (F) is known as a PARG inhibitor (for example, see Non-Patent Document 1).
- R represents a carboxyl group or tetrazole
- X 1 represents chlorine or bromine
- X 2 represents 1 or 2 fluorine and / or chlorine
- a pyridone compound represented by the following formula (J) has PARG inhibitory activity and can be used as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases (for example, see Patent Document 8).
- R is carbon or nitrogen
- Y is an amino group, amine group, halogen, acyl group or the like
- Z is an amino group, amine group, halogen, amide group or the like
- X 1 to X 5 are hydrogen, (Represents halogen, alkyl group, halogenated alkyl group, hydroxyl group and alkoxy group)
- An object of the present invention is to provide a compound having a PARG inhibitory action, a PAR accumulation promoting action, a cell proliferation inhibitory action, an anti-proliferative disease action such as an anticancer action, a radiosensitization action and the like.
- Another object of the present invention is to provide a PRG inhibitor, a PAR accumulation promoter, a cell growth inhibitor, a therapeutic agent for proliferative diseases such as an anticancer agent, a radiosensitizer and the like containing the compound.
- PARG poly (ADP-ribose) glycohydrolase
- the present inventors have found that the polyphenol compound represented by the formula (O) or a pharmacologically acceptable salt thereof has PARG inhibitory activity and is useful as an anticancer agent or the like ( JP, 2014-152148).
- X represents a monovalent to trivalent aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic ring
- Y represents —N (R 2 ) —, —NHCO—, or a bond
- R 1 and R 2 Represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
- n represents 1, 2 or 3
- m represents an integer of 2 to 5
- the inventors of the present invention have synthesized various compounds and screened for PARG inhibitory activity in order to find a compound having further excellent PARG inhibitory activity.
- certain polyaromatic compounds having a biaryl structure have been found to be PARG inhibitory. It has been found that it has an active action and a PAR accumulation promoting action, and has completed the present invention.
- the compound of the present invention can be used as a cell growth inhibitor and a proliferative disease therapeutic agent due to the above-mentioned characteristic activity, and also used as an anticancer agent and an anticancer agent effect enhancer. Can do.
- the compound of the present invention can also be used as a radiosensitizing agent in cancer radiotherapy.
- A is biaryl linked with a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic ring
- B is a monocyclic nitrogen-containing aromatic ring
- C is substituted or unsubstituted benzene
- D is a substituted or unsubstituted pyrimidine
- R 1 represents hydrogen, halogen, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted Unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, organic oxy group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted It is any one selected from a heteroaryl group, a substituted or unsubsti
- the present invention also provides: (2) The polyaromatic compound or the pharmacologically acceptable product thereof according to the above (1), wherein the monocyclic aromatic ring of A in the formula (I) is thiophene, benzene, furan or thiazole.
- a in formula (I) is substituted or unsubstituted bithiophene, substituted or unsubstituted phenylthiophene, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted thienylfuran, and substituted or unsubstituted thienylthiazole
- the polyaromatic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (1) or (2) which is any one selected from (4)
- A is any selected from substituted or unsubstituted bithiophene, substituted or unsubstituted phenylthiophene, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted thienylfuran, and substituted or unsubstituted thienylthiazole.
- R 1 is any one selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted thiophene, substituted or unsubstituted benzothiazole, and substituted or unsubstituted tetrahydrofuran
- R 2 is hydrogen, halogen, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms]
- R 1 is any one selected from fluorine, pyridine, thiophene, benzothiazole, and tetrahydrofuran, or the polyaromatic compound according to (6) or a pharmacologically thereof Accept
- R 3 is Hydrogen, fluorine, cyano group, substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same or different, hydrogen, substituted Or an unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, and a substituted or unsubstituted nitrogen-containing group that R 4 and R 5 may form together
- a group represented by ORy wherein Ry is hydrogen or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms).
- a carboxylic acid derivative group represented by CORz (wherein Rz is any one selected from a hydroxyl group, NR 4 R 5 , and NHNR 4 R 5 ), and CH 2 —Rw (wherein Rw is a hydroxyl group, in NR 4 R 5 (wherein, R 4 and R 5 are the same also Different, hydrogen, a substituted or unsubstituted straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and R 4 and R 5 may together form Any one selected from substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic groups))),
- the wavy line represents a bond to an adjacent carbon atom.
- the compound represented by the formula (II) is represented by the following formula (IV):
- A is any one selected from substituted or unsubstituted bithiophene, substituted or unsubstituted phenylthiophene, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted thienylfuran, and substituted or unsubstituted thienylthiazole.
- R 1 is any one selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted thiophene, substituted or unsubstituted benzothiazole, and substituted or unsubstituted tetrahydrofuran
- R 2 is hydrogen or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a and b are each independently CH or N (provided that a and b are not both CH or N)]
- the compound represented by the formula (II) is represented by the following formula (V): [Wherein Ry has the same meaning as described above]
- the present invention provides (13) A poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibitor comprising the polyaromatic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Or (14) A poly (ADP-ribose) (PAR) accumulation accelerator containing the polyaromatic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, , (15) A cell growth inhibitor containing the polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12) as an active ingredient, (16) A pharmaceutical comprising as an active ingredient the polyaromatic compound according to any one of (1) to (12) above or a pharmacologically acceptable salt thereof, (17) A pharmaceutical composition comprising the polyaromatic compound according to any one of (1) to (12) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, (18) A proliferative disease therapeutic agent comprising, as an active ingredient, the polyaromatic compound
- the polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12) above may be used for patients who need PARG inhibition.
- a pharmacologically acceptable salt thereof, or a polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12) above for preparing a PARG inhibitor Can be mentioned.
- the polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12) is required to promote PAR accumulation.
- a polyaromatic compound according to any one of (1) to (12) above, which is used for treating a disease (cancer) caused by a decrease in PAR accumulation by being administered to a patient, or for promoting PAR accumulation Or a pharmacologically acceptable salt thereof, a polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12) for preparing a PAR accumulation promoter. The use can be mentioned.
- the polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12) is required to inhibit cell growth.
- a method of treating a disease (cancer) caused by cell proliferation by administering to a patient, or the polyaromatic compound according to any one of (1) to (12) above for use in cell proliferation inhibition or Use of the pharmacologically acceptable salt thereof, the polyaromatic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12) for preparing a cell growth inhibitor Can be mentioned.
- the polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12) is administered to a proliferative disease patient.
- a polyaromatic compound according to any one of the above (1) to (12) for use in a method for treating a proliferative disease (cancer) or a proliferative disease therapeutic agent, or a pharmacological thereof Use of the polyaromatic compound according to any one of (1) to (12) above or a pharmacologically acceptable salt thereof for preparing a proliferative disease therapeutic agent Can do.
- the polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12) is used as an anticancer agent.
- the polyaromatic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12) is required to have a radiosensitizing action.
- the polyaromatic compound according to any one of the above (1) to (12) or a pharmacologically acceptable product thereof for use in a method of radiotherapy or a radiosensitizer And the use of the polyaromatic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12) for preparing a radiosensitizer. .
- the present invention also provides: (22) a cell in which DUSP22, APOBEC3A, ALS2CR12, CAPN2, PEA15 or PAX5 is knocked down for use in screening for a poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibitor; (23) A method for determining the effectiveness of an anticancer treatment, comprising detecting ribosyladenosine or ribosylinosine in a biological sample collected from a subject administered with the PARG inhibitor according to (13). .
- PARG poly (ADP-ribose) glycohydrolase
- the determination method of the present invention is a method for assisting a doctor in diagnosing the effectiveness of anticancer treatment, and does not include a diagnosis act by a doctor. Moreover, as another aspect of the said determination method, the method of collecting the data for determining the effectiveness of anticancer treatment can be mentioned.
- the polyaromatic compound of the present invention can be used as an anticancer agent because it exhibits an excellent inhibitory activity against PARG and has an effect of promoting the accumulation of PAR. Moreover, the polyaromatic compound of the present invention shows a radiosensitizer and exhibits a remarkable effect in radiotherapy. In addition, the effectiveness of anti-cancer treatments in knocked down cells for use in screening for poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibitors and biological samples taken from subjects administered PARG inhibitors A determination method is provided.
- PARG poly (ADP-ribose) glycohydrolase
- VI-4 it is also called MO2455
- MO2455 sensitivity on the vertical axis is the same as FIG.
- FIG. It is a figure which shows the tolerance-imparting effect with respect to VI-4 by the function inhibition of CASP1 and NARP3 in A549 cell.
- A Caspase I inhibitor
- B function inhibition of NLRP3 gene
- A is the LC / MS / MS spectrum of the reference substance ribosyl adenosine
- B is the LC / MS / MS spectrum of ribosyl adenosine in mouse plasma
- C is the LC / MS / MS spectrum of the reference substance ribosyl inosine
- D is the mouse It is an LC / MS / MS spectrum of ribosylinosine in urine. It is a figure showing the result of a fixed_quantity
- the monocyclic aromatic ring constituting the biaryl linked with the monocyclic aromatic ring represented by A is, for example, a 5-membered or 6-membered aryl or heterocycle Specifically, benzene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiophene, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc. Can be mentioned.
- the biaryl linked to the monocyclic aromatic ring may be any biaryl as long as it is a structure in which two monocyclic aromatic rings are linked by a single bond, but is preferably a substituted or unsubstituted bithiophene, substituted Or substituted or unsubstituted phenylthiophene, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted thienylfuran, or substituted or unsubstituted thienylthiazole, more preferably substituted or unsubstituted bithiophene.
- substituent for the biaryl include a halogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and the like.
- halogen examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
- linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
- specific examples of the monocyclic nitrogen-containing aromatic ring represented by B include pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, Examples include thiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine.
- B is preferably pyridine, pyrimidine, or pyrazine, more preferably pyridine or pyrazine, and most preferably pyridine.
- the positional relationship between —NH—CO—A and —CO—NH— in B of the compound represented by formula (I) may be any positional relationship.
- B when B is pyridine, Preferred is a positional relationship in which NH—CO—A is substituted with —CO—NH— at the 4-position, or a positional relationship in which —NH—CO—A is substituted at the 3-position with —CO—NH— in the 3-position. More preferred is a positional relationship in which —NH—CO—A is substituted with —CO—NH— at the 5-position.
- C is substituted or unsubstituted benzene.
- the benzene has a substituent, examples of the substituent include a halogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. it can.
- halogen examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
- linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
- C is linked to B via —CO—NH— and via D and —NH—, and at this time, —CO—NH— and —NH— for C are linked.
- the relationship of the substitution positions of may be any positional relationship, but is preferably a meta or para relationship, and more preferably a meta relationship.
- D is linked to C via —NH—
- D is a pyrimidine
- the substitution position of —NH— to the pyrimidine may be any carbon atom of the pyrimidine.
- the pyrimidine of D may have a substituent represented by R 1 .
- R 1 represents hydrogen, halogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted Or an unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an organic oxy group, a substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted A heteroaryl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
- the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert.
- linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms include a vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-butanedienyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, pentenyl group, pentadienyl group, A hexenyl group, a hexadienyl group, a hexatrienyl group, etc. can be mentioned.
- linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, and 3-butynyl.
- cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
- the organic oxy group is represented by —OQ 1 , where Q 1 is the above substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the above substituted or unsubstituted linear group.
- Q 1 is the above substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the above substituted or unsubstituted linear group.
- a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, the above substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, the above substituted or unsubstituted 3 to 6 carbon atoms The same group as a cycloalkyl group can be mentioned.
- aryl group examples include phenyl and naphthyl.
- heteroaryl group examples include pyrrole, pyrazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyridine, thiophene, benzothiophene, benzofuran, indole, azaindole, indazole, benzimidazole, azabenzimidazole, benzoxazole, benzothiazole Benzothiadiazole, imidazopyridine, isoxazolopyridine, thiaphthalene, purine, xanthine, adenine, guanine, quinoline, isoquinoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinoxaline, quinazoline and the like.
- heterocycloalkyl group examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, pyrazolidine, piperazine, azocan, azepane, diazepan, thiomorpholine, thiazolidine, isothiazolidine, oxazolidine, morpholine, tetrahydrothiopyran, oxathiolane, oxirane, oxetane , Dioxolane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and the like.
- aralkyl group examples include a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, and a naphthylethyl group.
- heteroarylalkyl group examples include the heteroaryl groups bonded to adjacent D in the formula (I) through an alkylene linker such as methylene and ethylene.
- substituent in the alkyl group, the substituted or unsubstituted aralkyl group, the substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group include a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group, a linear or branched alkyl ester group having 1 to 6 carbon atoms,- amino group represented by NQ 2 Q
- the halogen is the same as the halogen in R 1 .
- the linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the linear or branched alkyl ester group having 1 to 6 carbon atoms includes the linear or branched carbon number in R 1 Same as 1 to 6 alkyl groups.
- substituted or unsubstituted, straight or linear or branched in the branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched in R 1
- the substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms includes a hydroxyl group, a carboxyl group, an acetyl group, —NQ 2 amino group represented by Q 3, an amide group represented by -CONQ 2 Q 3.
- Q 1 in the organic oxy group represented by —OQ 1 can include a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
- Examples of the alkyl group of 1 to 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
- Examples of the substituent of the substituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a halogen, a hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, an amino group represented by —NQ 2 Q 3 , —CONQ 2 Q 3 And an amide group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid ester group, a cyano group, a nitro group, and the like.
- Q 2 and Q 3 are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched carbon number
- Q 2 and Q 3 may be combined to form a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
- the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, the substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and the heterocycloalkyl group are the same as those for R 1 .
- Examples of the 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle in the substituted or unsubstituted 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle include aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, Examples include piperidine, hexahydropyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, hexahydrotriazine, morpholine, thiomorpholine, and homopiperazine.
- the substituent in the nitrogen-containing heterocyclic above substituted or unsubstituted 3-7 membered ring fluorine, chlorine, bromine, halogen such as iodine; acyl acetyl group; a hydroxyl group; a carboxyl group hydroxyl, the -NQ 2 amino group represented by Q 3, amide group represented by -CONQ 2 Q 3, a phenyl group, may be substituted with an aryl group such as a naphthyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group Alkyl groups such as methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, isopropoxy groups, etc .; alkylcarbonyl groups such as acetyl groups; cycloalkyl groups such as cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups; be able to.
- R 1 is preferably hydrogen, fluorine, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted thiophene, substituted or unsubstituted benzothiazole, and substituted or unsubstituted tetrahydrofuran. is there.
- the substituent is the same as the substituent for the aryl, heteroaryl and heterocycloalkyl of R 1 described above.
- the R 1 is more preferably pyridine or the following formula (III)
- R 3 is hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), cyano group, hydroxyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted straight chain or Branched C1-C3 alkyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted straight chain or branched C1-C3 alkylthio group, substituted or unsubstituted straight chain or branched C1-C3 3 alkylsulfonyl groups, substituted or unsubstituted linear or branched alkylsulfinyl groups having 1 to 3 carbon atoms, amino groups represented by NR 4 R 5 , alkoxy groups represented by ORy, and CORz A substituted methyl group represented by CH 2 —Rw.
- examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
- substituent of the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include halogen, hydroxyl group, carboxyl group, ester group, amino group, amide group, sulfonic acid group, sulfonic acid ester group, cyano group, nitro group Groups, alkoxy groups and the like.
- the amino group represented by NR 4 R 5 is the same as or different from R 4 and R 5 , hydrogen, substituted or unsubstituted linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
- R 4 and R 5 hydrogen, substituted or unsubstituted linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
- the substituent in the branched alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms and the substituted or unsubstituted linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 3 carbon atoms includes halogen, hydroxyl group, carboxyl group, ester group, amino group Amide group, sulfonic acid group, sulfonic acid ester group, cyano group, nitro group, alkoxy group, substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group (for example, morpholyl group, 4- (substituted or unsubstituted linear or branched) A branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
- the substituent in the above substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group is the aryl, cycloalkyl, heterocyclo of R 1 described above. It is the same as the alkyl substituent.
- the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, A tert-butyl group may be mentioned.
- substituent of the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include halogen, hydroxyl group, carboxyl group, ester group, amino group such as dimethylamino group, amide group, sulfonic acid group, and sulfonic acid ester group.
- the substituents in the cycloalkyl group of 6 and the substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group are the same as the substituents of the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocycloalkyl of R 1 .
- the nitrogen-containing heterocycle in the substituted or unsubstituted 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle includes aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperidine, hexahydro Pyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, hexahydrotriazine, morpholine, thiomorpholine, homopiperazine and the like can be mentioned.
- Examples of the substituent for the nitrogen-containing heterocyclic ring having 3 to 7 members include: halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; hydroxyl group; carboxyl group; hydroxyl group, dimethylamino group, phenyl group, substituted or unsubstituted 3 to 7
- An alkylcarbonyl group such as an acetyl group; a cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group;
- Ry of the organic oxy group represented by ORy is a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
- substituent of the substituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include halogen, hydroxyl group, carboxyl group, ester group, amino group which is NR 4 R 5 , and CONR 4 R 5. Examples thereof include an amide group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid ester group, a cyano group, and a nitro group.
- Ory examples include morpholinoethyloxy group, 4-methyl-1-piperazinylethyloxy group, 4-ethyl-1-piperazinylethyloxy group, dimethylaminoethyloxy group, carboxymethyl group, 4-methyl- Examples include 1-piperazinylcarbonylmethyloxy group.
- the carboxylic acid derivative group represented by CORZ carboxyl group Rz is a hydroxyl group
- Rz amide group is NR 4 R 5
- Rz hydrazone group is NHNR 4 R 5
- Rz is Examples thereof include a cycloalkylcarbonyl group which is a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
- NR ⁇ 4 > R ⁇ 5 > the group similar to NR ⁇ 4 > R ⁇ 5 > in R ⁇ 3 > can be mentioned.
- R 4 and R 5 are the same or different and are substituted or unsubstituted linear or branched carbon atoms of 1 to 4 Including a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered ring.
- Examples of the substituent in the case of a nitrogen heterocycle include 4- (substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) -1-piperazinyl group, 4- (substituted or unsubstituted Linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) -1-piperidinyl group, dimethylamino group, hydroxyl group, 1-piperidinyl group, morpholinyl group, phosphonoxy group (phosphate group), diphenylphospho Xoxy group, 3-carboxy-1-aminopropylcarbonyloxy group, 1,5-diaminopentylcarbonyloxy group, 2-carboxy-1-aminoethylcarbonyloxy group, 3-methoxycarbonyl-1-t-butoxycarbonylaminopropyl Examples thereof include a carbonyloxy group.
- R 4 and R 5 may form together in the amide group in which Rz of the carboxylic acid derivative group represented by CORz is NR 4 R 5 Morpholinyl group, 1-piperazinyl group, 4-phenyl-1-piperazinyl group, 4- (substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) -1-piperazinyl group, 4-acetyl -1-piperazinyl group, 4-cyclohexyl-1-piperazinyl group, 4-diphenylmethyl-1-piperazinyl group, 4-hydroxy-1-piperidinyl group, 4-hydroxyethyl-1-piperazinyl group, 4-dimethylamino-1 -Piperidinyl group, 4- (4′-ethyl-1′-piperazinyl) ethyl-1-piperidinyl group, 4-ethy
- Examples of the substituted methyl group represented by CH 2 —Rw in R 3 include a hydroxymethyl group in which Rw is a hydroxyl group and an aminomethyl group in which Rw is NR 4 R 5 .
- the NR 4 R 5 may be any of an unsubstituted amino group, a mono-substituted amino group, and a di-substituted amino group, and examples thereof include the same groups as NR 4 R 5 in R 3 .
- Examples of Rw are hydroxyl, methylamino, dimethylaminoethylamino, 1-piperidinyl, morpholino, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl.
- R 3 may be any group or structure as long as it has the structure described above, but is preferably hydrogen, fluorine, cyano, methyl, dimethylamino, N-alkylpiperazinyl, morpholino, substituted alkylamide.
- An amide group more preferably hydrogen, N-methylpiperazinyl, N, N-dialkylaminoalkylaminocarbonyl, N-alkylpiperazineaminocarbonyl, N-morpholinocarbonyl, or N-alkylpiperazinecarbonyl.
- an optically active compound may be an enantiomer, a racemate, or an enantiomeric mixture in an arbitrary ratio, and when a plurality of asymmetric points are present, an optically active compound may be an arbitrary ratio of diastereomeric mixtures.
- a in the formula (II) is selected from substituted or unsubstituted bithiophene, substituted or unsubstituted phenylthiophene, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted thienylfuran, and substituted or unsubstituted thienylthiazole.
- R 1 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted thiophene, substituted or unsubstituted
- R 2 is any one selected from benzothiazole and substituted or unsubstituted tetrahydrofuran, and R 2 is hydrogen or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
- the linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be substituted with a halogen.
- A is any one selected from substituted or unsubstituted bithiophene, substituted or unsubstituted phenylthiophene, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted thienylfuran, and substituted or unsubstituted thienylthiazole.
- R 1 is any one selected from hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted thiophene, substituted or unsubstituted benzothiazole, and substituted or unsubstituted tetrahydrofuran
- R 2 is hydrogen or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a and b are each independently CH or N (provided that a and b are Not both CH or N)]]]
- examples of the substituent include halogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a linear or Examples thereof include branched alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms.
- substituents are halogen, hydroxyl group, carboxyl group, ester group, amino group, amide group, sulfonic acid group, sulfonic acid ester Group, cyano group, nitro group, substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or Examples thereof include an unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an organic oxy group represented by —OQ 1 , and an amino group represented by NR 4 R 5 .
- Ry in the formula (V) has the same meaning as Ry in the formula (III).
- the ORy group is ortho, meta or para on the phenyl ring, preferably para.
- Examples of the substituent in the substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms of Ry include the same substituents as those of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 1 . possible, preferably, a carboxyl group, an amino group is NR 4 R 5, an amide group represented by CONR 4 R 5. Further, among NR 4 R 5 in the amino group and amide group, it is preferable that the dialkylamino group, R 4 and R 5 are combined to form piperidine, piperazine and morpholine.
- Rz is any one selected from a hydroxyl group, NR 4 R 5 , and NHNR 4 R 5 ]
- Rz in the formula (VI) has the same meaning as Rz in the formula (III).
- the ORz group is ortho, meta or para on the phenyl ring, preferably meta or para.
- an alkylamino group, a dialkylamino group, R 4 and R 5 are taken together to form piperidine, piperazine, morpholine, homopiperazine Is preferred.
- the alkyl in the alkylamino group and dialkylamino group may be substituted with a hydroxyl group, piperidine, piperazine, or morpholine.
- Rw is a hydroxyl group, NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Any one selected from a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group that R 4 and R 5 may form together]
- Rw in formula (VII) has the same meaning as Rw in formula (III).
- NR 4 R 5 a monoalkylamino group and a dialkylamino group are preferable, and R 4 and R 5 are combined to form a substituted or unsubstituted piperidine, a substituted or unsubstituted piperazine, a substituted or unsubstituted Of morpholine, substituted or unsubstituted homopiperazine.
- the alkyl in the alkylamino group and dialkylamino group is a hydroxyl group, monoalkylamino, dialkylamino, substituted or unsubstituted piperidine, substituted or unsubstituted oxetane, substituted or unsubstituted azetidine, substituted or unsubstituted piperazine. , May be substituted with a substituted or unsubstituted morpholine.
- the following table shows examples of compounds represented by formula (IV) (Table 1-1 to Table 1-7), examples of compounds represented by formula (V) (Table 2), and formula (VI). Examples of compounds (Table 3-1 to Table 3-4), examples of compounds represented by formula (VII) (Table 4-1 to Table 4-3), and compounds represented by formula (II) Examples of compounds not included in any of formulas (IV) to (VII) (Tables 5-1 to 5-2) are listed.
- Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like, and acid addition salts include hydrochloric acid, bromide, and the like.
- Hydrochloric acid sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, boric acid and other inorganic acid salts, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, benzoic acid
- organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, benzoic acid
- carboxylic acids such as acids, sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and amino acids such as glutamic acid and aspartic acid.
- each alkali metal salt such as lithium, sodium and potassium, each alkaline earth metal salt such as magnesium and calcium, each metal salt such as aluminum, iron and zinc, and as the ammonium salt, ammonium, tetramethyl
- each organic amine salt of each salt such as ammonium include each salt of triethylamine, piperidine, morpholine, toluidine and the like.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can be synthesized by a known organic chemical reaction, and an example of its production method will be described below with reference to a general synthesis method. There is no limitation, and some compounds are available as reagents.
- Biaryl which is the A portion of the compound represented by the formula (I) can be obtained by cross-coupling the monocyclic aromatic rings represented by A1 and A2.
- E of the monocyclic aromatic ring represented by A1 and A2 in the following formula is a leaving group that can be used in the coupling reaction, and is a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy group, a substituted or non-substituted group. And substituted arylsulfonyloxy groups.
- the halogen atom include chlorine, bromine and iodine.
- the alkyl moiety is a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is as defined above.
- the arylsulfonyloxy group the aryl moiety has the same meaning as the monocyclic aromatic ring, and examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, a nitro group, and the like. It is synonymous.
- alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy
- arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and toluenesulfonyloxy
- M of the monocyclic aromatic ring represented by A1 and A2 in the following formula is an organometallic group that can be used for the coupling reaction.
- the organometallic group M may be any group used for general aromatic coupling reactions, and specific examples thereof include boron compounds, trialkyltins, and magnesium halides.
- the boron compound include dialkylborane such as dimethylborane, dialkoxyborane such as dimethoxyborane, pinacolborane, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, and the like.
- Examples of the trialkyltin include trimethyltin and tributyltin.
- the magnesium halide include magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide and the like.
- A1 and A2 can be converted into a suitable inert solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, benzene, toluene and the like in the presence of a transition metal catalyst, a ligand and a base.
- a suitable inert solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, benzene, toluene and the like in the presence of a transition metal catalyst, a ligand and a base.
- Aromatic hydrocarbons alcohol solvents such as 1-butanol, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) Reaction in an aprotic polar solvent such as N-methylmorpholine (NMO), dimethyl sulfoxide (DMSO), or a mixed solvent thereof at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
- aprotic polar solvent such as N-methylmorpholine (NMO), dimethyl sulfoxide (DMSO), or a mixed solvent thereof at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
- transition metal of the transition metal catalyst examples include palladium, nickel, copper, and iron.
- Specific examples of the transition metal catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0 ) And the like.
- These transition metal catalysts may be prepared in situ from the corresponding transition metal salt in the presence of a ligand.
- the ligand include triphenylphosphine, tributylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphine).
- Fino) ferrocene 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9- Examples thereof include dimethylxanthene, tricyclohexylphosphonium tetrafluoroborate, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, and transition metal salts such as palladium chloride, palladium acetate, palladium-carbon, Nickel chloride, copper chloride (I), copper iodide (I), copper oxide (I), iron chloride (II), iron chloride (III), etc.
- the transition metal catalyst is used in an amount of 1 to 50 mol% with respect to A1 and A2, and the ligand is used in an amount of 1 to 200 mol% with respect to A1 and A2.
- the base examples include organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, potassium and metal alkoxides such as tert-butoxide. If necessary, an organic acid such as pivalic acid may be added.
- organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, and pyridine
- inorganic bases such as potassium carbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, potassium and metal alkoxides such as tert-butoxide.
- an organic acid such as pivalic acid may be added.
- the biaryl that is the A moiety preferably has a formyl group or a carboxyl group represented by R for linking with the B moiety.
- these groups may be protected with a suitable protecting group. Examples of such protecting groups, Green & Wuts, "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3 rd ed.John Wiley & Sons, referring to Inc., can be used.
- the following nitrogen-containing aromatic ring compound (B1) can be used for the monocyclic nitrogen-containing aromatic ring which is the B portion of the compound represented by the formula (I).
- amino-protecting group examples include a tert-butoxycarbonyl group (abbreviated as Boc), a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (abbreviated as Fmoc), or a benzyloxycarbonyl group (abbreviated as Z or Cbz).
- Boc tert-butoxycarbonyl group
- Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group
- Z or Cbz benzyloxycarbonyl group
- carboxyl group is protected in the form of, for example, methyl ester, ethyl ester, benzyl ester, or tert-butyl ester.
- Compound (C1) having two amino groups can be used for benzene which is the C moiety of the compound represented by formula (I).
- the compound represented by C1 which may be protecting the amino group as appropriate for such protecting groups, Green & Wuts, "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3 rd ed.John Wiley & Sons, referring to Inc. Can be used.
- the pyrimidine which is the D portion of the compound represented by the formula (I) is composed of a compound (D1) having an amino group or a compound (D2) having a leaving group E that can be used for coupling.
- the leaving group E the same group as the leaving group E at the A site can be used.
- connection of the A to D portions of the compound represented by the formula (I) can be performed by a known method. Further, they may be connected in the order of A ⁇ B ⁇ C ⁇ D, may be connected in the order of D ⁇ C ⁇ B ⁇ A, or A and D may be connected after B and C are connected. In the following, general methods for linking each moiety will be described, but the synthesis method of the compound represented by formula (I) is not limited to these linking methods.
- Examples of the amidation reaction of AB in the connection of AB of the compound represented by the formula (I), that is, the formation of an amide bond include a method using a carbodiimide condensing agent as a condensing agent, and a triazole condensing agent. The method using is mentioned.
- Examples of the carbodiimide condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCI) and the like.
- the triazole condensing agent includes 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU).
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- O- (benzotriazol-1-yl) -N N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- TBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
- an amine may be added.
- a tertiary amine such as triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine can be used.
- a solvent used in the amidation reaction any solvent may be used as long as amidation proceeds, but dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), N, N-dimethylformamide (DMF), toluene, pyridine and the like can be used. Preferably, it is dichloromethane.
- the reaction can be performed at a reaction temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and is preferably performed at room temperature.
- a catalyst may be used.
- pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine and the like can be used.
- examples of the CD amination reaction include a Buchwald-Hartwig reaction.
- examples of the transition metal catalyst, ligand, and base used in the above reaction include the same transition metal catalysts, ligands, and bases that can be used for connection with A1 and A2.
- any solvent may be used as long as amination proceeds.
- An aprotic polar solvent or a non-polar solvent such as toluene or xylene, preferably xylene.
- the reaction can be carried out at a reaction temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and is preferably carried out at around 100 ° C.
- the amino group at the C site is reacted with cyanamide to introduce a guanidine group into the C site.
- This guanidine derivative can be synthesized by the method described in J. Med. Chem., 48, 249-255, (2005). By condensing the obtained guanidine derivative and an unsaturated carbonyl compound, a CD linked structure having a guanidine structure can be obtained.
- R 1a and R 1b has the same meaning as R 1 , and the other is hydrogen.
- the nucleophilic substitution amination reaction shown below
- a CD connection can also be formed.
- the leaving group E the same group as the leaving group E used in the synthesis of the A site can be used.
- any solvent may be used as long as amination proceeds. N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), etc.
- aprotic polar solvents can be used, preferably DMF.
- the reaction can be carried out at a reaction temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, and is preferably performed at around 100 ° C. Further, potassium iodide may be added to promote the reaction.
- the intermediates and target compounds in the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
- the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
- the salt of the polyaromatic compound of the present invention if the polyaromatic compound is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the free form, an appropriate organic solvent may be used. It may be dissolved or suspended in the solution, and an acid or base may be added to form a salt by an ordinary method.
- polyaromatic compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also present in the polyaromatic compound of the present invention.
- adduct with water or various solvents
- the polyaromatic compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to prepare various pharmaceutical preparations, which are active ingredients. Can be mixed with one or two or more pharmacologically acceptable carriers and produced by a conventional method of pharmaceutics.
- polyaromatic compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof enhances its action when used in combination with a known anticancer agent.
- administration routes include oral administration, inhalation administration, parenteral administration such as intravenous administration.
- Examples of the dosage form include tablets, injections, etc.
- the tablets are mixed with various additives such as lactose, starch, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, surfactant, glycerin, etc.
- the inhalant may be produced according to a conventional method by adding, for example, lactose.
- An injection may be produced according to a conventional method by adding water, physiological saline, vegetable oil, solubilizer, preservative and the like.
- the effective amount and frequency of administration of the polyaromatic compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but usually from 0.001 mg per adult 5 g, preferably 0.1 mg to 1 g, more preferably 1 mg to 500 mg is administered once to several times a day.
- Cell proliferative diseases treated with the polyaromatic compounds of the present invention or pharmacologically acceptable salts thereof can be broadly classified into malignant tumors and benign tumors, and malignant tumors that are infiltrated and metastasize.
- malignant melanoma skin cancer, lung cancer, trachea and bronchial cancer, oral epithelial cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, liver and intrahepatic bile duct
- Supporting tissue constituent cells such as cancer, osteosarcoma, muscle tumor, etc., in which epithelial cells such as cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, brain tumor have become malignant Examples include malignant cancers and tumors.
- benign tumors that grow autonomously but grow only at the place of occurrence include those that originate from epithelial cells such as papillomas, adenomas, cystadenomas, fibromas, myxomas, lipomass. Examples thereof include those generated from non-epithelial cells such as chondroma, osteoma, rhabdomyosarcoma, leiomyoma, hemangioma and the like.
- the tissue in which malignant tumor or benign tumor is present is not particularly limited, but brain, eyeball, nasal passage, nasal cavity, trachea, bronchi, oral cavity, pharynx, esophagus, stomach, breast, colorectal, lung, ovary, central nervous system, Examples include liver, bladder, urethra, ureter, pancreas, cervical canal, abdominal cavity, anus, cervix, genital organs, kidney, prostate, muscle, bone, and hematopoietic cells.
- the polyaromatic compounds of the present invention or their pharmacologically acceptable salts can also be used for the treatment of leukemia.
- the polyaromatic compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a radiosensitizing action. For this reason, the effect of radiation therapy can be expected to be increased by administering the polyaromatic compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the effective amount and the number of administrations vary depending on the administration form, patient age, weight, symptoms, etc. Usually, 0.001 mg to 5 g, preferably 0.1 mg to 1 g, more preferably 1 mg to 500 mg per adult is administered once to several times a day.
- the PARG inhibitor, PAR accumulation promoter, cell growth inhibitor, proliferative disease therapeutic agent, anticancer agent effect enhancer, or radiosensitizer of the present invention is pharmaceutically acceptable as necessary.
- compounding ingredients such as a lubricant agent, a flavor agent, a sweetener, a solvent, a gelling agent, and a nutrient, can be illustrated.
- ingredients include water, saline, animal fats and oils, vegetable oils, lactose, starch, gelatin, crystalline cellulose, gum, talc, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose, polyalkylene glycol, Polyvinyl alcohol and glycerin can be exemplified.
- the DUSP22, APOBEC3A, ALS2CR12, or CAPN2 gene which has a limited use of “to be used for screening for PARG inhibitors”, is knocked down, and the mRNA expression level of such gene is encoded.
- the biological species of the cell is not particularly limited, for example, rodents such as mice, rats, hamsters, guinea pigs, and rabbit eyes such as rabbits, Examples thereof include ungulates such as pigs, cows, goats, horses and sheep, cats such as dogs and cats, primates such as humans, monkeys, rhesus monkeys, cynomolgus monkeys, marmosets, orangutans and chimpanzees.
- rodents such as mice, rats, hamsters, guinea pigs, and rabbit eyes such as rabbits
- examples thereof include ungulates such as pigs, cows, goats, horses and sheep, cats such as dogs and cats, primates such as humans, monkeys, rhesus monkeys, cynomolgus monkeys, marmosets, orangutans and chimpanzees.
- the cell of the present invention is a nucleic acid molecule (eg, antisense oligo DNA, antisense cDNA, siRNA) that hybridizes under stringent conditions with the DUSP22, APOBEC3A, ALS2CR12, or CAPN2 gene or a part thereof, or a complementary strand thereof. , Or dsRNA or ssRNA that produces it), and can be prepared by an antisense method, an RNAi method, or the like.
- a nucleic acid molecule eg, antisense oligo DNA, antisense cDNA, siRNA
- nucleotide sequence of the nucleic acid molecule refer to the nucleotide sequence information of the DUSP22, APOBEC3A, ALS2CR12, or CAPN2 gene registered in the NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/guide/) database. And can be selected as appropriate.
- a method for determining the effectiveness of anticancer treatment by detecting ribosyl adenosine or ribosyl inosine in a biological sample collected from a subject (subject) administered with the PARG inhibitor.
- the biological sample is not particularly limited, and examples of such biological samples include non-liquid samples such as tissues, cells and organs, liquid samples such as blood, urine and saliva, and serum and plasma prepared from blood. Can be mentioned.
- the ribosyl in the biological sample derived from the subject administered with the PARG inhibitor is compared with the normal value of the ribosyl adenosine or ribosyl inosine concentration in the biological sample derived from the control.
- the concentration of adenosine or ribosylinosine is increased, it can be determined that the anticancer treatment is highly effective in the subject, and the normal concentration of ribosyladenosine or ribosylinosine in the biological sample from the control If the ribosyl adenosine or ribosyl inosine concentration in the biological sample derived from the subject administered the PARG inhibitor is not increased compared to the value, the effectiveness of the anticancer treatment in the subject is low Can be determined.
- the solid was washed twice with a mixed solution of methanol and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (20 mL, 2: 3 v / v).
- the filtrate was acidified with 2 mol / L hydrochloric acid and the mixture was diluted with water (200 mL).
- the precipitated solid was collected by filtration and washed well with water to obtain 2,2′-bithiophene-5-carboxylic acid in a yield of 87%.
- the elemental product was recrystallized from a mixed solvent of THF and ethyl acetate, and N- ⁇ 4-methyl-3-[ ⁇ 4- (4-carboxylphenyl) pyrimidin-2-yl ⁇ amino] phenyl ⁇ -5- ⁇ 5 -(Thiophen-2-yl) thiophene-2-carboxamide ⁇ nicotinamide was obtained in a yield of 480 mg.
- N- (4-methyl-3-nitrophenyl) acetamide (4.0 g, 20.6 mmol) was suspended in methanol (50 mL) and ethyl acetate (50 mL), and 10% Pd / C (600 mg) under a nitrogen stream. And reduced with a Paar catalytic reduction apparatus overnight under a hydrogen stream. The reaction solution was filtered using Celite, and the filtrate was concentrated to obtain N- (3-amino-4-methylphenyl) acetamide in a yield of 3.18 g (yield 94%).
- N- (3-amino-4-methylphenyl) acetamide (2.0 g, 12.2 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (6 mL), and 2-chloropyrimidine (1.95 g, 17.0 mmol) and KI ( 0.22 g, 1.33 mmol) was added and the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 16 hours.
- Examples 31 to 32 below commercially available 2-acetylfuran was used instead of 3-acetylpyridine, and 2- (5-nitro-2-methylanilino) -4- was prepared according to the method described in Example 1.
- (2-Furanyl) pyrimidine was synthesized.
- hydrogenation was performed to synthesize 2- (5-amino-2-methylanilino) -4- (2-tetrahydrofuranyl) pyrimidine, and 2,2′-bithiophene-5
- the title compound was obtained using carboxylic acid or the corresponding commercially available carboxylic acid.
- Example 40 the title compound was obtained according to the method described in Example 1, using commercially available 4'-cyanoacetophenone instead of 3-acetylpyridine and the corresponding commercially available carboxylic acid. It was.
- Example 46 the title compound was obtained according to the method described in Example 45 using a commercially available alcohol instead of N-morpholinoethanol.
- the compound (IV-11, 140 mg, 0.22 mmol) synthesized in Example 11 was dissolved in anhydrous DMF (3 mL), and HBTU (133 mg, 0.35 mmol) and anhydrous HOBt (47 mg, 0.35 mmol) were added to room temperature. And the reaction solution was stirred for 30 minutes. N, N-diisopropylethylamine (52 mg, 0.40 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes. N-methylpiperazine (0.6 mmol) was added to the solution and stirred at room temperature for one and a half days. Thereafter, the reaction mixture was poured into cold water (20 mL), and the obtained elementary crystals were obtained by filtration. The elementary crystals were recrystallized from a mixed solvent of THF and hexane to obtain the title compound in a yield of 74%.
- Example 52 the title compound was obtained according to the method described in Example 51, using a commercially available amine instead of N-methylpiperazine.
- Example 63 to 74 the title compound was obtained according to the method described in Example 51 using a commercially available amine instead of N-methylpiperazine.
- Example 76 the title compound was obtained according to the method described in Example 51 using a commercially available amine instead of N-methylpiperazine.
- Example 85 The title compound was obtained by de-Bocating the compound obtained in Example 83 (Compound IV-48) by a conventional method.
- Example 86 the title compound was obtained according to the method described in Example 80, using a commercially available amine instead of N-methylpiperazine.
- Example 88 the title compound was obtained according to the method described in Example 80, using a commercially available amine instead of N-methylpiperazine.
- Example 92-93 5-[([2,2 ′] Bithiophenyl-5-carbonyl) -amino] -N- [3- (4-chloro-pyrimidin-2-ylamino) -4-methyl-phenyl
- the title compound was synthesized by coupling] -nicotinamide with the corresponding boronic acid.
- Example 92 (Compound IV-57)
- Example 103 The title compound was obtained by de-Bocating (Compound VI-52) obtained in Example 102 with trifluoroacetic acid.
- Example 104 The title compound was obtained by reducing (Compound IV-10) obtained in Example 10 with LiAlH 4 .
- the aldehyde compound (100 mg, 0.16 mmol) obtained by oxidizing (Compound VII-1) obtained in Example 104 with manganese dioxide by a conventional method was dissolved in THF (5 mL), and methylamine hydrochloride (22 mg, 0.32 mmol) and a catalytic amount of acetic acid were added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then Na (OAc) 3 BH (103.2 mg, 0.48 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours.
- Example 106 to 123 the title compound was obtained according to the method described in Example 105, using a commercially available amine corresponding to methylamine hydrochloride.
- Example 131 the title compound was obtained according to the method described in Example 1, using commercially available methyl ketone instead of 3-acetylpyridine.
- Example 134 the title compound was obtained according to the method described in Example 54, using a commercially available aniline instead of 2-methyl-5-nitroaniline.
- Example 45 For the synthesis of the compounds shown in Examples 138 to 144 below, the title compound was obtained according to the method described in Example 45, using the corresponding alcohol instead of N-morpholinoethanol. With respect to the alcohol that requires a protecting group, the desired product was obtained by deprotection using an appropriately protected alcohol.
- the PARG inhibition test, the PAR accumulation test, and the cell proliferation inhibition test of the compound synthesized above were performed. The details are shown below.
- rat recombinant PARG was prepared and used by the following method.
- a full-length 136 kDa (RPG300-PGEX4T # 11) PARG (GST-PARG) fused with glutathione-S-transferase on the N-terminal side was expressed in E. coli, and the method of Shimokawa et al. (J. Biochem (Tokyo) 1999, 126 : 748-755), affinity purification was performed using GSH-Sepharose as follows.
- a 500 mL culture solution of LB medium-100 ⁇ g / mL ampicillin was prepared, and finally expression was induced by adding 1 mM isopropyl- ⁇ -thiogalactopyranoside, followed by culturing for 3 hours. Centrifuge at 6000 g, 4 ° C. for 15 minutes, precipitate, wash with buffer A [20 mM potassium phosphate (pH 7.5), 10 mM ⁇ -mercaptoethanol, 150 mM NaCl], and centrifuge at 7000 g, 4 ° C., 10 minutes.
- buffer B 20 mM potassium phosphate (pH 7.5), 10 mM ⁇ - Mercaptoethanol, 0.1% Triton X-100] was added to a concentration of 150 mM NaCl, 10 mL of GSH-Sepharose 4B resin (Amersham) was added, and the mixture was mixed by inverting at 4 ° C. for 1 hour.
- buffer C [20 mM potassium phosphate (pH 7.5), 10 mM ⁇ -mercaptoethanol, 150 mM NaCl] was added, and the mixture was mixed by inversion, followed by centrifugation at 500 g for 5 minutes. Thereafter, supernatant removal was repeated 4 times. Next, an elution buffer was added, and the mixture was centrifuged at 500 g for 5 minutes. After removing the supernatant 4 times, the solution was concentrated using Centricon-50 (Amicon). Buffer D [50 mM potassium phosphate (pH 7.5), 10% glycerol, 0.05% Triton X-100, 10 mM ⁇ -mercaptoethanol] was added and stored at ⁇ 80 ° C.
- [ 32 P] poly (ADP-ribose) was prepared using [ 32 P] -NAD by the method of Shimokawa et al. (Organic Chemistry Insights, 2009, 2: 1-5).
- the test compound is added to a final concentration of 25 ⁇ M or 75 ⁇ M, or 1 ⁇ M Add to different concentrations in the -100 ⁇ M range and add 15 ng GST-PARG to 20 ⁇ L. After incubation at 30 ° C. for 30 minutes, SDS was added to a final concentration of 1% to terminate the reaction.
- reaction solution 2 ⁇ L was spotted on a polyethyleneimine-cellulose TLC plate (Macherey-Nagel) and developed with a developing solution (0.1 M LiCl, 3 M acetic acid, 3 M urea). Radioactivity was exposed to Fuji Imaging Plate (Fuji Film) and analyzed with BAS-2500 (Fuji Film).
- Table 7 shows the IC 50 values of each test compound when they were added so as to have different concentrations in the range of 1 ⁇ M to 100 ⁇ M.
- A549 cells which are a type of lung cancer cell, were seeded in a culture 6-well plate at 7 ⁇ 10 5 (cells / well / 1.8 mL). After overnight culture at 37 ° C. and 5% carbon dioxide, each test compound was diluted to 20 ⁇ M, 200 ⁇ L was added to each well of the plate, and incubated for 4 hours at 37 ° C. and 5% carbon dioxide. . After the incubation, 10 ⁇ L of hydrogen peroxide adjusted to 200 mM was added and incubated for 10 minutes. The culture supernatant of each well was removed, washed with PBS ( ⁇ ), and 1 mL of PBS ( ⁇ ) was added.
- the cells are scraped from the plate with a cell scraper, centrifuged (4 ° C, 1500 rpm, 5 minutes) to completely remove the supernatant, suspended in a lysis buffer containing protease inhibitor and phosphatase inhibitor, and suspended in ice. Cells were lysed by standing for minutes. The cell lysate was centrifuged (4 ° C., 12000 rpm, 10 minutes), the supernatant was collected, and the protein was quantified by the Bradford method. Each sample was adjusted by adding a buffer so that an equal amount of protein was obtained, and this was heat-treated at 95 ° C. for 5 minutes, rapidly cooled in ice for 2 minutes or more, and subjected to PAR accumulation assay analysis using Western blotting. .
- the sample was electrophoresed using a gradient SDS-polyacrylamide gel (4-20%).
- the gel after electrophoresis was transferred to a PVDF membrane.
- the transferred membrane was washed with TBS-T, and shaken (blocked) with 5% blocking buffer (5% skim milk / TBS-T) at room temperature for 1 hour.
- PAR Rabbit Polyclonal Antibody (1: 2000, TREVIGEN) was used as the primary antibody and shaken overnight at 4 ° C. After the primary antibody reaction, the membrane was washed with TBS-T and shaken at room temperature for 1 hour using Anti-Rabbit IgG-Peroxidase antibody (1: 5000, Sigma-Aldrich) as the secondary antibody.
- the membrane was washed with TBS-T and then allowed to emit light with a luminescent reagent in ECL Prime Western Blotting Detection Reagents (GE Healthcare). This was detected with a LAS imaging analyzer (LAS-4000-mini, GE Healthcare).
- the results of the PAR accumulation assay based on the standard criteria of FIG. 1 are shown in [Table 8].
- the PAR accumulation determination was performed in the following five stages. -(No band): No PAR accumulation, ⁇ : Possible PAR accumulation, +: PAR accumulation (small), ++: PAR accumulation (medium), +++: PAR accumulation (large) ⁇ is a result of accumulating although PAR is not accumulated as represented by + in FIG.
- A549 cells which are a type of lung cancer cell, were seeded in equal amounts in a 96-well plate for culture. After overnight culture at 37 ° C. and 5% CO 2 , each test compound was diluted to an appropriate concentration and added to each well of the plate. After culturing for 72 hours, 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reagent was added to each well and incubated for 4 hours. The plate was centrifuged and the culture supernatant was removed. DMSO was added to each well and stirred, and the absorbance at 570 nm was measured with an absorptiometer. The cells were cultured under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 . A 50% cell growth inhibitory concentration (IC 50 ( ⁇ M)) was calculated from the growth inhibition rate of each test compound. The results are shown in [Table 9].
- dimethyl sulfoxide was added to the cell culture solution at least 2 hours before irradiation so that the concentration was equal.
- Three samples of A549 and SAOS cells were irradiated with carbon beam in a 25 cm 2 flask (Falcon), and after irradiation, the cells were seeded in a 6-well plate (Thermo Scientific).
- the carbon beam was irradiated by a single irradiation of carbon ion by HIMAC (heavy ion medical accelerator at the National Institute of Radiological Sciences) under the conditions of 290 MeV / n and 70 keV / ⁇ m.
- each 3 samples were seeded in a 6-well plate, 200 cells per well.
- the culture solution per well was 3 mL.
- dimethyl sulfoxide was added to the cell culture solution so as to have an equal concentration.
- A549 and SAOS cells after carbon beam irradiation were placed in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. and 5% CO 2 for 7-14 days in the presence of 0.4 ⁇ M compound IV-1 (“MO2282” in FIG. 2) or non- Culture in RPMI 1640 culture medium and McCoy's 5A culture medium in the presence (“CTRL” in FIG.
- FIG. 2 shows a survival rate curve obtained from the result.
- the radiosensitivity ratio (ER, enhancement ratio) was calculated from the following [Equation 2] from the survival rate curve.
- DUSP22 gene mutation is known in various cancers.
- the human cervical cancer cell line HeLa was knocked down with DUSP22 and / or PARG or both using siRNA. The cell viability was examined by colony formation assay.
- MS Technosystems accutase
- Table 10 shows the base sequences of dsiDUSP22 and dsiPARG.
- dsi RNA Negative Control (DS NC1), Integrated DNA Technologies) was used.
- a compound having PARG inhibitory activity can be screened by using a cell in which DUSP22 is knocked down and using a decrease in cell viability relative to a cell not knocked down as an index.
- the compound having PARG inhibitory activity since the compound having PARG inhibitory activity has low survival inhibitory activity for cells having normal DUSP22 gene, the compound having PARG inhibitory activity of the present invention is specific for cancer cells. It becomes a cell growth inhibitory active agent and can be used as a proliferative disease therapeutic agent with few side effects, for example, an anticancer agent.
- Example 150 [Use of cells with reduced APOBEC3A, ALS2CR12, or CAPN2 function in screening for PARG inhibitors] APOBEC3A, ALS2CR12, and CAPN2 gene mutations have also been associated with cancer. Therefore, it was examined whether the dysfunction of APOBEC3A, ALS2CR12, and CAPN2 shows synthetic lethality under PARG inhibition.
- NLRP3 function inhibition A549 cells seeded in a 24-well plate (TrueLine) at 2 ⁇ 10 5 cells / well were transferred to the next day with dsiCASP1, dsiNLRP3, and dsiNC (control) under serum conditions using Lipofectamine RNAi MAX (Life Technologies). Erected. The final concentration of dsiRNA was 10 nM. On the next day, cells were dispersed using accutase (MS Technosystems) and seeded in a 96-well plate (Nunc) at 330 cells / well.
- the culture solution was removed with an aspirator, 100 ⁇ L of RPMI culture solution containing 300 nM VI-4 and 10% serum was added, and the cells were cultured in a 37 ° C. carbon dioxide incubator for 4 days.
- the culture medium was exchanged once on the third day using the RPMI 1640 culture medium having the same composition.
- the culture solution was removed with an aspirator, 100 ⁇ L of DMEM culture solution containing 10% of CCK solution was added on ice, reacted at 37 ° C. for 2 hours, and the number of viable cells was measured by measuring the absorbance at 450/600 nm.
- Table 10 shows the base sequence of dsiNLRP3. The result is shown in FIG. 6B.
- a compound having PARG inhibitory activity can be screened using a cell in which APOBEC3A and ALS2CR12 are knocked down and using a decrease in cell viability as an index.
- the compound having PARG inhibitory activity since the compound having PARG inhibitory activity has low survival inhibitory activity for cells having normal functions of APOBEC3A and ALS2CR12, the compound having PARG inhibitory activity of the present invention is used to treat cancer cells. It becomes a specific cell growth inhibitory active agent and can be used as a proliferative disease therapeutic agent with few side effects, for example, an anticancer agent.
- the compound having PARG inhibitory activity has high survival inhibitory activity in cancer cells having dysfunction of APOBEC3A and ALS2CR12. Cancer types that are effective as cancer drugs can be selected.
- the compound having PARG inhibitory activity is resistant to the compound having PARG inhibitory activity in cancer cells with dysfunction of CAPN2, NLRP3, and caspase 1. Therefore, it is possible to select a cancer type effective for application as a compound having PARG inhibitory activity as an anticancer agent.
- ribosyladenosine (R-ado) was prepared by adding PDE to poly (ADP-ribose) and in PDE buffer [10 mM sodium-phosphate buffer (pH 7.0), 10 mM MgCl 2 ] at 37 ° C. And then decomposed into phosphoribosyl-AMP and AMP, and a peak having a retention time of 17 minutes was collected by HPLC described later.
- BAP was added to phosphoribosyl-AMP in the presence of 0.5 M Tris-HCl (pH 8.0) and reacted at 60 ° C. for 1 hour. Similarly, a peak with a retention time of 32 minutes was separated by HPLC, and the LC / MS described below was used. Confirmed that the molecular weight was 399 and its ultraviolet absorption spectrum, and ribosyl adenosine was obtained.
- the standard substance ribosylinosine (R-ino) was prepared by reacting ribosyladenosine with 10 U / mL of adenosine deaminase (Sigma) at 0.05 ° C. for 30 minutes in 0.05 M pottasium-phosphate (pH 7.5). A peak with a retention time of 26 minutes was collected by HPLC, and its molecular weight was 400 and its ultraviolet absorption spectrum was confirmed by LC / MS.
- Mouse plasma was collected with a blood collection tube moistened with heparin, weighed, added with 3 volumes of acetonitrile, suspended, centrifuged at 10,000 g for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was collected and stored at ⁇ 80 ° C. .
- 7A and B show the results of filtration after dissolution and analysis by LC / MS / MS under the following conditions. (A is the standard substance ribosyl adenosine)
- HPLC conditions column; InertSustain C18 (2.1 ⁇ 150 mm), eluent; solvent A, 3 mM ammonium acetate, solvent B, acetonitrile, from 0 min to 5 min 0% B, and then from 5 min to 20 min, linear gradient to the final percent of 7.5% B, flow rate, 0.3 mL / min.
- MS / MS conditions ion source; turbo spray, curtain gas; 40.0 L / min, collision gas; 4 L / min, ion spray voltage; 5000 V, temperature; 500 ° C, ion source gas 1; 50 L / min, ion source gas 2; 80L / min.
- ribosyladenosine in mouse plasma was reduced to about 1/3 when a mouse was administered with a poly (ADP-ribose) synthase inhibitor, which is effective for monitoring poly (ADP-ribose) metabolic status in the body. It is considered that the present invention is effective for measuring the variation in monitoring of the poly (ADP-ribose) metabolic state by the compound having PARG inhibitory activity in the present invention.
- Example 153 The antitumor effect in mice by the compound having PARG inhibitory activity in the present invention was verified. [Anti-tumor effect of VI-4 in A549 transplanted tumor model mice]
- A549 cells cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum (Gibco) and 1% penicillin-streptomycin (Gibco Life Technologies) were collected by centrifugation to prepare a cell suspension of 1 ⁇ 10 7 cells / mL.
- 0.1 mL (1 ⁇ 10 6 cells) was transplanted subcutaneously into the right flank of a mouse (BALB / c-nu / nu, male, 5 weeks old). Cells transplanted to 3 days apart, measured tumor size and body weight, 0.3 M in all mice after the tumor volume (longer diameter ⁇ shorter diameter 2/2) reached about 100 mm 3 HP?
- CD 0.36 mL / 25 g body weight And then divided into two groups (n 6): a VI-4 administration group and a control group (HP ⁇ CD administration).
- the mean tumor volume (mean ⁇ SE) before drug administration in the VI-4 administration group and the control group was 142.7 ⁇ 25.6 mm 3 and 141.9 ⁇ 24.4 mm 3 , respectively, and the average body weight was 22. 1 ⁇ 0.5 g and 22.5 ⁇ 0.6 g.
- VI-4 (1.35-1.27 mg / mL) dissolved in 0.3 M HP ⁇ CD was administered intraperitoneally every other day at 18 mg / kg body weight.
- the control group received 0.3M HP ⁇ CD at a similar interval of 0.36 mL / 25 g body weight. Body weight was measured every 2 days and tumor diameter was measured every 2-4 days. The rate of increase in tumor volume after 2 weeks after administration of the inhibitor decreased compared to the control group, and a tendency to suppress tumor growth by VI-4 was observed (FIG. 9).
- MO2455 of the present invention becomes a cell growth inhibitory active agent with high specificity for cancer cells, and has a low side effect as a proliferative disease therapeutic agent such as an anti-cancer agent. It can be used as a cancer drug.
- Example 155 For HeLa cells seeded in 12-well plates (TrueLine) or 24-well plates at 7x10 ⁇ 4 (7x10 4 ) cells / well or 3.5x10 ⁇ 4 (3.5x10 4 ) cells / well, CAPE2 dsiRNA (Dicer-substrate siRNA, manufactured by Integrated DNA Technologies, sequence shown in Table 11) was added to PEA15, PAX5 or A549 cells, and negative control was added to a final concentration of 10 nM, and Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 4.4 ⁇ l (HeLa cells) and 1.0 ⁇ l (A549 cells) were used for transfection in MEM medium.
- CAPE2 dsiRNA Diicer-substrate siRNA, manufactured by Integrated DNA Technologies, sequence shown in Table 11
- Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 4.4 ⁇ l (HeLa cells) and 1.0 ⁇ l (A549 cells) were used for transfection in MEM medium.
- RNA isolation kit (Roche)
- High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Thermo Fisher Scientific) CDNA was synthesized according to the protocol attached to the kit. Thereafter, real-time PCR (qRT-PCR) was performed to examine the expression levels of the PEA15 and PAX5 genes. qRT-PCR was performed using Power SYBR Green PCR Master Mix (Thermo Fisher Scientific) or SYBR Select Master Mix (Thermo Fisher Scientific) according to the manufacturer's protocol. The primer sequences used are shown in Table 12. PEA15, PAX5 (FIG. 11 left) and CAPN2 (FIG. 12) expression levels were remarkably reduced by each dsiRNA treatment.
- a compound having PARG inhibitory activity can be screened using a cell in which PAX5 and PEA15 are knocked down and using a decrease in cell viability as an index.
- a compound having PARG inhibitory activity shows enhanced sensitivity to a compound having PARG inhibitory activity in cancer cells having PAX5 and PEA15 dysfunctions. Therefore, by examining this property, a compound having PARG inhibitory activity can be obtained. Cancer types that are effective as anticancer agents can be selected.
- Example 156 For A549 cells seeded at 9x10 ⁇ 5 (9x10 5 ) in a 10 cm dish, either DUSP22 and PARG alone or both, or negative control dsiRNA (Dicer-substrate siRNA, Integrated DNA Technologies) And 24 ⁇ l of Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) was used for transfection in RPMI1640 medium [10% FBS (Sigma)]. The sequence of DsiRNA (Integrated DNA Technologies) is shown in Table 10.
- the compound having PARG inhibitory activity has high survival inhibitory activity in cancer cells exhibiting the same properties as the mouse melanoma B16 cell line. Cancer types that are effective as cancer agents can be selected.
- Example 158 In order to examine whether the compound of the present invention exhibits apoptosis-inducing activity against the mouse melanoma B16 cell line, the B16 cell line was seeded on a 10 cm diameter plate (TrueLine), and DMEM medium containing the same concentration of DMSO as MO2455 or control The cells were collected over time after the culture. Thereafter, the collected cells were washed twice with PBS ( ⁇ ) containing 3% FBS (3S-PBS), and then 70% ethanol was added and fixed overnight at ⁇ 20 ° C.
- PBS ⁇
- FBS 3% FBS
- B16 cell line was seeded on a 10 cm diameter plate (TrueLine), MO2455 or control. After culturing in a DMEM medium containing DMSO at the same concentration, the cells were collected over time with a scraper on ice, transferred to the centrifuge tube together with the culture supernatant, and centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes. The supernatant was removed, and the pellet was washed by pipetting with PBS (-) and centrifuged at 5000 rpm for 5 minutes.
- PBS PBS
- the antibody was diluted with 5% skim milk TBST and reacted at room temperature for 1 hour. Thereafter, the PVDF membrane was washed with Tris-buffer-saline (TBS) /0.1% Tween20 (TBST), and a secondary antibody reaction was performed. The secondary antibody reacted at room temperature for 60 minutes. The antibody-reacted PVDF membrane was washed with TBST, Immobilon TM (Millipore) was added as a substrate for HRP, and the X-ray film was exposed to detect the signal.
- TSS Tris-buffer-saline
- TST Tris-buffer-saline
- Tween20 TBST
- the secondary antibody reacted at room temperature for 60 minutes.
- the antibody-reacted PVDF membrane was washed with TBST, Immobilon TM (Millipore) was added as a substrate for HRP, and the X-ray film was exposed to detect the signal.
- Compound MO2455 having PARG inhibitory activity of the present invention was shown to increase the fraction of sub-G1 cells showing progression of apoptosis after 10 hours of treatment against the mouse melanoma B16 cell line (FIG. 15). In addition, it was shown that the compound MO2455 having PARG inhibitory activity of the present invention enhances the poly (ADP-ribose) accumulating action 1 hour after addition (FIG. 16).
- PARG inhibitory compounds have high poly (ADP-ribose) accumulation and apoptosis-inducing properties in cancer cells that exhibit the same properties as the mouse melanoma B16 cell line. Therefore, it is possible to select a cancer type effective for application as a compound having PARG inhibitory activity as an anticancer agent.
- the dissolved preparation of MO2455 of the present invention was prepared by mixing 21 mg of MO2455 and 1000 mg of Macrogol 400 and sonicating at 50% output for 40 minutes.
- the MO2455 emulsified preparation of the present invention is prepared by mixing 21 mg of MO2455, 870 mg of Macrogol 400, 130 mg of polysorbate 80, sonicating at 50% output for 50 minutes, and dispensing into 5 ml glass vials. Stored at room temperature, protected from light.
- a formulation control a formulation not containing MO2455 was prepared in the same manner, and a formulation diluted with 4% mannitol and a formulation control were used for administration.
- the dissolved preparation of MO2455 of the present invention was administered once every 2-3 days at 30 mg / kg body weight via the tail vein or 30 mg / kg body weight intraperitoneally.
- the emulsified preparation was administered via the tail vein at 50 mg / kg body weight 5 days a week. Intraperitoneal administration was performed on some individuals who had difficulty in tail vein administration. The change in tumor volume was determined from the measured tumor diameter. In the group administered with MO2455, the tumor size decreased as compared with the control group (FIG. 17). From the above results, when the anti-tumor effect in the mouse by the compound having PARG inhibitory activity in the present invention was verified, when the mouse having transplanted tumor of human gastric cancer cell line was administered intravenously or intraperitoneally, tumor growth It showed a suppressive tendency and was suggested to have an antitumor effect. From the above results, the compound having PARG inhibitory activity in the present invention can be used as an anticancer agent.
- the present invention is extremely useful in the field of pharmaceuticals, particularly anticancer agents.
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Abstract
以下の式(I)[式中、Aは、置換又は非置換の単環性芳香族環が連結したビアリールであり、Bは、単環性の含窒素芳香族環であり、Cは、置換若しくは非置換のベンゼンであり、Dは、置換若しくは非置換のピリミジンであり、Xは、カルボニル基であり、Zは、NHであり、R1は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、及び、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。]で表わされるポリ芳香族化合物若しくはその薬理学的に許容される塩を調製する。 式(I)の化合物を利用することにより、ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤、ポリ(ADP-リボース)(PAR)集積促進剤、細胞増殖阻害剤、抗がん剤等の増殖性疾患治療剤、抗がん剤の効果増強剤、放射線増感作用剤、PARG阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞、及びPARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法が提供される。
Description
本発明は、ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害活性、若しくはポリ(ADP-リボース)(PAR)集積作用を有する新規なポリ芳香族化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩や、前記新規ポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするPARG阻害剤、PAR集積促進剤、細胞増殖阻害剤、増殖性疾患治療剤、放射線増感作用剤、ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞、PARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法等に関する。
蛋白質の翻訳後修飾の一つであるADP-リボシル化は、ADP-リボシルトランスフェラーゼ(ART)によって触媒され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)を基質として、核蛋白質残基にADP-リボースを転移させる反応である。また、ポリADP-リボシル化反応では、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)を触媒として、さらに次々にADP-リボース残基を伸張してポリ(ADP-リボース)となる。他方、ポリ(ADP-リボース)を特異的に分解する酵素であるポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)は、核及び細胞質に局在し、ポリ(ADP-リボース)のリボース-リボース結合を切断し、ADP-リボースを生成する。ポリADP-リボシル化反応は、細胞内では、PARPによる合成と、PARGによる分解によって調節されている。この反応は、細胞間の情報伝達やDNA修復、アポトーシスなど多くの細胞機能に関わっている。従って、PARPや、PARGの阻害剤は、抗がん剤や、抗がん剤の効果増強剤として期待されている。
例えば、下記式(A)で表わされるポリ(エテノADP-リボース)は、PARGによる分解耐性を有し、PARG阻害剤として知られている(例えば、特許文献1参照)。
また、対称的に二置換された下記式(B)や(C)等で表わされる三環性化合物が、PARG阻害活性を有していることが知られている(例えば、特許文献2参照)。
(式中、Aは、CH2、O、Sなど、Xは、C=O、CH2、C(Cl)2など、Yは、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなど、Qは、アリール、ヘテロアリールなど、nは、0~4を表わす)
また、下記式(D)で表わされるグルコース誘導体(例えば、特許文献3、4及び非特許文献2参照)や、(E)で表わされるアデノシン誘導体(例えば、特許文献3及び5参照)や、リグニン配糖体(例えば、特許文献3、6及び7参照)が、PARG阻害に基づく抗がん活性を有していることが知られている。
(式中、R1~R5は、ガロイル基などを表わす)
また、下記式(F)で表わされるアデノシン5’-二リン酸(ヒドロキシメチル)ピロリジンジオール(ADP-HPD)が、PARG阻害剤として知られている(例えば、非特許文献1参照)。
また、PARG阻害活性を有する下記式(G)等で表わされるサルチルアニリド誘導体(例えば、非特許文献3参照)や、下記式(H)等で表わされる化合物(例えば、非特許文献4参照)が知られている。
(式中、Rはカルボキシル基又はテトラゾール、X1は塩素又は臭素、X2は1又は2のフッ素及び/又は塩素を表わす)
この他にも、下式(J)で表わされるピリドン化合物が、PARG阻害活性を有し、神経変性疾患治療薬として用いることができることが知られている(例えば、特許文献8参照)。
(式中、Rは、炭素又は窒素、Yはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アシル基等を、Zはアミノ基、アミン基、ハロゲン、アミド基等を、X1~X5は、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基及びアルコキシ基を表わす)
J.Med.Chem.,1995;38;389-393
British J.Pharmacology,2008;155;1235-1249
J.Med.Chem.,2011;54;5403-5413
ACS.Chem.Biol.,2012;7;563-570
本発明の課題は、PARG阻害作用、PAR蓄積促進作用、細胞増殖阻害作用、抗がん作用等の抗増殖性疾患作用、放射線増感作用等を有する化合物を提供することである。また、該化合物を含有するPARG阻害剤、PAR蓄積促進剤、細胞増殖阻害剤、抗がん剤等の増殖性疾患治療剤、放射線増感作用剤等を提供することにある。さらに、ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞や、PARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、式(O)で表されるポリフェノール化合物又はその薬理学的に許容される塩が、PARG阻害活性を有し、抗がん剤等として有用であることを見いだしている(特開2014-152148号)。
(式中、Xは、1~3価の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環等を表わし、Yは、-N(R2)-、-NHCO-又は結合を表わし、R1及びR2は、水素原子、アルキル基等を表わし、nは、1、2又は3を表わし、mは2~5の整数を表す)
本発明者らは、さらにPARG阻害活性に優れた化合物を見いだすべく、様々な化合物を合成しPARG阻害活性についてスクリーニングを鋭意行った結果、ビアリール構造を有するある種のポリ芳香族化合物が、PARG阻害活性作用やPAR蓄積促進作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明の化合物は、前述の特異な活性を有する特徴から、細胞増殖阻害剤及び増殖性疾患治療剤として用いることができ、さらに抗がん剤及び抗がん剤の効果増強剤としても用いることができる。
また、本発明の化合物は、がんの放射線治療において、放射線増感作用剤としても用いることができる。
さらに、ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞や、PARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法を提供する。
すなわち本発明は、
(1)式(I)
[式中、Aは、置換又は非置換の単環性芳香族環が連結したビアリールであり、
Bは、単環性の含窒素芳香族環であり、
Cは、置換若しくは非置換のベンゼンであり、
Dは、置換若しくは非置換のピリミジンであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、及び、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。]
で表わされるポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
Bは、単環性の含窒素芳香族環であり、
Cは、置換若しくは非置換のベンゼンであり、
Dは、置換若しくは非置換のピリミジンであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、及び、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。]
で表わされるポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、
(2)式(I)のAの単環性芳香族環がチオフェン、ベンゼン、フラン又はチアゾールであることを特徴とする上記(1)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(3)式(I)のAが、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記(1)又は(2)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(4)式(I)のBが、ピリジンであることを特徴とする、上記(1)~(3)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(5)式(I)のR1が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記(1)~(4)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(6)式(I)で表される化合物が、以下の式(II)
(2)式(I)のAの単環性芳香族環がチオフェン、ベンゼン、フラン又はチアゾールであることを特徴とする上記(1)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(3)式(I)のAが、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記(1)又は(2)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(4)式(I)のBが、ピリジンであることを特徴とする、上記(1)~(3)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(5)式(I)のR1が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記(1)~(4)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(6)式(I)で表される化合物が、以下の式(II)
[式中、Aは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
Bは、ピリジンであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基である]
で表わされることを特徴とする、上記(1)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(7)R1が、フッ素、ピリジン、チオフェン、ベンゾチアゾール、及びテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記(6)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(8)R1が、以下の式(III)
Bは、ピリジンであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基である]
で表わされることを特徴とする、上記(1)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(7)R1が、フッ素、ピリジン、チオフェン、ベンゾチアゾール、及びテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、上記(6)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(8)R1が、以下の式(III)
[式中、R3は、
水素、フッ素、シアノ基、炭素数1~4の置換若しくは非置換の直鎖又は分枝のアルキル基、NR4R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、及びR4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり)、ORyで表される基(式中、Ryは、水素、又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)、CORzで表されるカルボン酸誘導基(式中、Rzは、水酸基、NR4R5、及びNHNR4R5から選ばれるいずれか一つであり)、及び、CH2-Rw(式中、Rwは、水酸基、NR4R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアリール基、及びR4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり))から選ばれるいずれか一つであり、
波線は隣接する炭素原子への結合を表す。]
で表される構造であることを特徴とする、上記(6)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(9)式(II)で表される化合物が、以下の式(IV)
水素、フッ素、シアノ基、炭素数1~4の置換若しくは非置換の直鎖又は分枝のアルキル基、NR4R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、及びR4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり)、ORyで表される基(式中、Ryは、水素、又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)、CORzで表されるカルボン酸誘導基(式中、Rzは、水酸基、NR4R5、及びNHNR4R5から選ばれるいずれか一つであり)、及び、CH2-Rw(式中、Rwは、水酸基、NR4R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアリール基、及びR4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり))から選ばれるいずれか一つであり、
波線は隣接する炭素原子への結合を表す。]
で表される構造であることを特徴とする、上記(6)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(9)式(II)で表される化合物が、以下の式(IV)
[式中、Aは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン及び置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基であり、
a、bはそれぞれ独立して、CH又はNである(ただし、a及びbは、共にCH又は共にNではない)]
で表わされることを特徴とする上記(6)~(8)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(10)式(II)で表される化合物が、以下の式(V)
[式中、Ryは、前記と同じ意味である]
で表わされることを特徴とする上記(8)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(11)式(II)で表される化合物が、以下の式(VI)
[式中、Rzは、前記と同じ意味である]
で表わされることを特徴とする上記(8)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(12)式(II)で表される化合物が、以下の式(VII)
[式中、Rwは、前記と同じ意味である]
で表わされることを特徴とする上記(8)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩、に関する。
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基であり、
a、bはそれぞれ独立して、CH又はNである(ただし、a及びbは、共にCH又は共にNではない)]
で表わされることを特徴とする上記(6)~(8)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(10)式(II)で表される化合物が、以下の式(V)
[式中、Ryは、前記と同じ意味である]
で表わされることを特徴とする上記(8)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(11)式(II)で表される化合物が、以下の式(VI)
[式中、Rzは、前記と同じ意味である]
で表わされることを特徴とする上記(8)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、
(12)式(II)で表される化合物が、以下の式(VII)
で表わされることを特徴とする上記(8)に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩、に関する。
さらに、本発明は、
(13)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤や、
(14)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ(ADP-リボース)(PAR)集積促進剤や、
(15)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤や、
(16)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬や、
(17)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物や、
(18)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する増殖性疾患治療剤や、
(19)抗がん剤であることを特徴とする請求項(18)に記載の治療剤や、
(20)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗がん剤の効果増強剤や、
(21)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する放射線増感作用剤、
に関する。
(13)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤や、
(14)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ(ADP-リボース)(PAR)集積促進剤や、
(15)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤や、
(16)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬や、
(17)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物や、
(18)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する増殖性疾患治療剤や、
(19)抗がん剤であることを特徴とする請求項(18)に記載の治療剤や、
(20)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗がん剤の効果増強剤や、
(21)上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する放射線増感作用剤、
に関する。
また上記PARG阻害剤のその他の態様としては、上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、PARG阻害を必要とする患者に投与することにより、PARG(発現増加又は活性化)に起因する疾患(がん)を治療する方法や、PARG阻害に使用するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、PARG阻害剤を調製するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。
また上記PAR集積促進剤のその他の態様としては、上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、PAR集積促進を必要とする患者に投与することにより、PAR集積低下に起因する疾患(がん)を治療する方法や、PAR集積促進に使用するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、PAR集積促進剤を調製するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。
また上記細胞増殖阻害剤のその他の態様としては、上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、細胞増殖阻害を必要とする患者に投与することにより、細胞増殖に起因する疾患(がん)を治療する方法や、細胞増殖阻害に使用するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、細胞増殖阻害剤を調製するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。
また上記増殖性疾患治療剤のその他の態様としては、上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、増殖性疾患患者に投与することにより、増殖性疾患(がん)を治療する方法や、増殖性疾患治療剤に使用するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、増殖性疾患治療剤を調製するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。
また上記抗がん剤の効果増強剤のその他の態様としては、上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、抗がん剤の効果増強を必要とする患者に投与することにより、がんを治療する方法や、抗がん剤の効果増強剤に使用するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、抗がん剤の効果増強剤を調製するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。
また上記放射線増感作用剤のその他の態様としては、上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を、放射線増感作用を必要とする患者に投与することにより、放射線治療する方法や、放射線増感作用剤に使用するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩や、放射線増感作用剤を調製するための上記(1)~(12)のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。
また、本発明は、
(22)ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤のスクリーニングに用いるためのDUSP22、APOBEC3A、ALS2CR12、CAPN2、PEA15又はPAX5をノックダウンした細胞や、
(23)上記(13)に記載のPARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンを検出することを特徴とする抗がん治療の有効性の判定方法に関する。
(22)ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤のスクリーニングに用いるためのDUSP22、APOBEC3A、ALS2CR12、CAPN2、PEA15又はPAX5をノックダウンした細胞や、
(23)上記(13)に記載のPARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンを検出することを特徴とする抗がん治療の有効性の判定方法に関する。
上記本発明の判定方法は、医師による抗がん治療の有効性の診断を補助する方法であって、医師による診断行為を含まない。また、上記判定方法のその他の態様としては、抗がん治療の有効性を判定するためのデータを収集する方法を挙げることができる。
本発明のポリ芳香族化合物は、PARGに対して、これまで知られていなかった優れた阻害活性を示し、PARの蓄積を促進する効果を有するため、抗がん剤として使用できる。また、本発明のポリ芳香族化合物は放射線増感作用剤を示し、放射線治療において顕著な効果を示す。さらに、ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤のスクリーニングに用いるためのノックダウンした細胞や、PARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料における抗がん治療の有効性の判定方法を提供する。
以下に、式(I)で表わされるポリ芳香族化合物[以下、化合物(I)ともいう]における各基の定義について具体例について説明するが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
式(I)で表される化合物において、Aで表される単環性芳香族環が連結したビアリールを構成する単環性芳香族環は、例えば、5員環若しくは6員環のアリール又はヘテロアリールであり、具体的には、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等を挙げることができる。
上記、単環性芳香族環が連結したビアリールとしては、単環性芳香族環が二個単結合で連なった構造であれば、いかなるビアリールでも良いが、好ましくは置換若しくは非置換のビチオフェン、置換若しくは非置換のチオフェニルベンゼン、置換若しくは非置換のフェニルチオフェン、置換若しくは非置換のビフェニル、置換若しくは非置換のチエニルフラン又は置換若しくは非置換のチエニルチアゾールであり、さらに好ましくは置換若しくは非置換のビチオフェン、置換若しくは非置換のフェニルチオフェン、置換若しくは非置換のビフェニル、置換若しくは非置換のチエニルフラン又は置換若しくは非置換のチエニルチアゾールであり、より好ましくは置換若しくは非置換の2,2-ビチオフェン、置換若しくは非置換の2-フェニルチオフェン、又は置換若しくは非置換のビフェニルであり、最も好ましくは2,2-ビチオフェン、2-フェニルチオフェン、又はビフェニルである。
前記ビアリールの置換基としては、ハロゲン、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基等を挙げることができる。
前記ビアリールの置換基としては、ハロゲン、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基等を挙げることができる。
前記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基としては、具体的にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基としては、具体的にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げることができる。
式(I)で表される化合物において、Bで表される単環性の含窒素芳香族環としては、具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等を挙げることができる。
前記含窒素芳香族環のうち、Bとして好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジンであり、より好ましくはピリジン、ピラジンであり、最も好ましくはピリジンである。
前記含窒素芳香族環のうち、Bとして好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジンであり、より好ましくはピリジン、ピラジンであり、最も好ましくはピリジンである。
式(I)で表される化合物のBにおける-NH-CO-Aと-CO-NH-の置換位置の関係は、いかなる位置関係でもよいが、例えばBがピリジンである場合、2位に-NH-CO-Aが4位に-CO-NH-が置換する位置関係、又は、3位に-NH-CO-Aが5位に-CO-NH-が置換する位置関係が好ましく、3位に-NH-CO-Aが5位に-CO-NH-が置換する位置関係がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、Cは置換若しくは非置換のベンゼンである。上記ベンゼンが置換基を有する場合、当該置換基としては、ハロゲン、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基を挙げることができる。
前記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基としては、具体的にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。前記直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基としては、具体的にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げることができる。
式(I)で表される化合物において、Cは、Bと-CO-NH-を介して、Dと-NH-を介して連結するが、このときCに対する-CO-NH-と-NH-の置換位置の関係は、いかなる位置関係でもよいが、メタ又はパラの関係が好ましく、メタの関係がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、Dは、-NH-を介してCと連結するが、Dはピリミジンであり、-NH-のピリミジンへの置換位置はピリミジンの炭素原子のいずれでもよく、好ましくは2位である。2位に置換することでDと-NH-が一緒になってグアニジン構造を形成する。
式(I)で表される化合物において、DのピリミジンはR1で表される置換基を有していてもよい。
上記R1は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。
前記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
前記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
上記直鎖状又は分岐状の炭素数1~6のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、3-ペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、
1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブタン-2-イル基、2,3-ジメチルブタン-2-イル基、3-ヘキシル基等を挙げることができる。
1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブタン-2-イル基、2,3-ジメチルブタン-2-イル基、3-ヘキシル基等を挙げることができる。
上記直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、1-プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1,3-ブタンジエニル基、1-エチルビニル基、1-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
上記直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1,3-ブタンジイニル基、1-メチル-2-プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基等を挙げることができる。
上記炭素数3~6のシクロアルキル基としては、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
上記有機オキシ基は、-OQ1で表され、Q1としては、前記の置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数1~6のアルキル基、前記の置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルケニル基、前記の置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルキニル基、前記の置換若しくは非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基と同様の基を挙げることができる。
上記アリール基としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
上記ヘテロアリール基としては、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、アザインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、イミダゾピリジン、イソキサゾロピリジン、チアナフタレン、プリン、キサンチン、アデニン、グアニン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン等が挙げられる。
上記ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゾカン、アゼパン、ジアゼパン、チオモルホリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、オキサチオラン、オキシラン、オキセタン、ジオキソラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン等が挙げられる。
上記アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
上記ヘテロアリールアルキル基としては、メチレン、エチレン等のアルキレンリンカーを介して式(I)中の隣接するDに結合する上記ヘテロアリール基が挙げられる。
前記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基における置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキルエステル基、-NQ2Q3で表されるアミノ基、-CONQ2Q3で表されるアミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、-OQ1で表される有機オキシ基等を挙げることができる。
上記の置換基中、ハロゲンとしては、R1におけるハロゲンと同じである。
上記の置換基中、直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキルエステル基における直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキルとしては、R1における直鎖状又は分岐状の炭素数1~6のアルキル基と同じである。
上記の置換基中、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基における直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基は、R1における直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基と同じであり、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基の置換基としては、水酸基、カルボキシル基、アセチル基、-NQ2Q3で表されるアミノ基、-CONQ2Q3で表されるアミド基である。
上記の置換基中、-OQ1で表される有機オキシ基におけるQ1としては、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基を挙げることができ、炭素数1~3のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができる。上記置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、-NQ2Q3で表されるアミノ基、-CONQ2Q3で表されるアミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。
上記の置換基中、直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキルエステル基における直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキルとしては、R1における直鎖状又は分岐状の炭素数1~6のアルキル基と同じである。
上記の置換基中、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基における直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基は、R1における直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基と同じであり、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基の置換基としては、水酸基、カルボキシル基、アセチル基、-NQ2Q3で表されるアミノ基、-CONQ2Q3で表されるアミド基である。
上記の置換基中、-OQ1で表される有機オキシ基におけるQ1としては、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基を挙げることができ、炭素数1~3のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができる。上記置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、-NQ2Q3で表されるアミノ基、-CONQ2Q3で表されるアミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。
上記-NQ2Q3で表されるアミノ基及び-CONQ2Q3で表されるアミド基において、Q2及びQ3としては、水素、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数1~6のアルキル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環等を挙げることができる。また、Q2とQ3が一緒になって、置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環であってもよい。置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数1~6のアルキル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数2~6のアルキニル基、ヘテロシクロアルキル基は、R1におけるそれらと同じである。
上記置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環における3~7員環の含窒素複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ヘキサヒドロトリアジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン等を挙げることができる。
上記置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環における置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素といったハロゲン;水酸基;カルボキシル基;アセチル基等のアシル基;水酸基、上記-NQ2Q3で表されるアミノ基、上記-CONQ2Q3で表されるアミド基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換されていてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基;アセチル基等のアルキルカルボニル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基;を挙げることができる。
上記置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環における置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素といったハロゲン;水酸基;カルボキシル基;アセチル基等のアシル基;水酸基、上記-NQ2Q3で表されるアミノ基、上記-CONQ2Q3で表されるアミド基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換されていてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基;アセチル基等のアルキルカルボニル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基;を挙げることができる。
前記R1として、好ましくは、水素、フッ素、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランである。ここで、上記置換基は、前述したR1のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。
前記R1として、さらに好ましくは、ピリジン又は以下の式(III)
前記R1として、さらに好ましくは、ピリジン又は以下の式(III)
で表される置換又は非置換のフェニル基である。
式(III)で表される置換又は非置換のフェニル基において、R3は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基、メルカプト基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルチオ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルスルフィニル基、NR4R5で表されるアミノ基、ORyで表されるアルコキシ基、CORzで表されるカルボン酸誘導基、及びCH2-Rwで表される置換メチル基である。
前記R3において、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が挙げられる。前記直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基等を挙げることができる。
前記R3において、NR4R5で表されるアミノ基としては、R4及びR5が、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環、又は、R4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基が挙げられる。
上記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルチオ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルスルホニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルスルフィニル基における置換基は、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、置換若しくは非置換の含窒素複素環基(例えば、モルホリル基、4-(置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)-1-ピペリジニル基、、4-(置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)-1-ピペラジニル基)が挙げられる。上記置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基における置換基は、前述したR1のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。
上記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルチオ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルスルホニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキルスルフィニル基における置換基は、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、置換若しくは非置換の含窒素複素環基(例えば、モルホリル基、4-(置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)-1-ピペリジニル基、、4-(置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)-1-ピペラジニル基)が挙げられる。上記置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基における置換基は、前述したR1のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。
上記R4及びR5において、直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基が挙げられる。上記直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基の置換基としては、ハロゲン;水酸基;カルボキシル基;エステル基;ジメチルアミノ基等のアミノ基;アミド基;スルホン酸基;スルホン酸エステル基;シアノ基;ニトロ基;置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基;置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基;置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基;メトキシ基、エトキシキ等のアルコキシ基;置換又は非置換のフェニル基;置換又は非置換のピリジン;置換又は非置換のチオフェン;置換又は非置換のベンゾチアゾール;置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基;置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基;置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環基等を挙げることができる。
上記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基における置換基は、R1のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。
上記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基における置換基は、R1のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルの置換基と同じである。
また、置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環における含窒素複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ヘキサヒドロトリアジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン等を挙げることができる。
上記3~7員環の含窒素複素環の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素といったハロゲン;水酸基;カルボキシル基;水酸基、ジメチルアミノ基、フェニル基、上記置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環で置換されていてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数1~3のアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基;アセチル基等のアルキルカルボニル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基等を挙げることができる。
前記R3における、ORyで表される有機オキシ基のRyは、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基である。上記置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、NR4R5であるアミノ基、CONR4R5で表されるアミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。上記NR4R5としては、R3におけるNR4R5と同様の基を挙げることができる。Oryの例として、モルホリノエチルオキシ基、4-メチル-1-ピペラジニルエチルオキシ基、4-エチル-1-ピペラジニルエチルオキシ基、ジメチルアミノエチルオキシ基、カルボキシメチル基、4-メチル-1-ピペラジニルカルボニルメチルオキシ基等が挙げられる。
前記R3における、CORzで表されるカルボン酸誘導基としては、Rzが水酸基であるカルボキシル基、RzがNR4R5であるアミド基、RzがNHNR4R5であるヒドラゾン基、及びRzが置換若しくは非置換のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基が挙げられる。前記NR4R5としては、R3におけるNR4R5と同様の基を挙げることができる。CORzで表されるカルボン酸誘導基のRzがNR4R5であるアミド基において、R4及びR5が、同一または異なって、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは非置換の3~7員環の含窒素複素環である場合の置換基の例としては、4-(置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)-1-ピペラジニル基、4-(置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)-1-ピペリジニル基、ジメチルアミノ基、水酸基、1-ピペリジニル基、モルホリニル基、ホスホノキシ基(リン酸基)、ジフェニルホスホノキシ基、3-カルボキシ-1-アミノプロピルカルボニルオキシ基、1,5-ジアミノペンチルカルボニルオキシ基、2-カルボキシ-1-アミノエチルカルボニルオキシ基、3-メトキシカルボニル-1-t-ブトキシカルボニルアミノプロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。CORzで表されるカルボン酸誘導基のRzがNR4R5であるアミド基において、R4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基の例として、モルホリニル基、1-ピペラジニル基、4-フェニル-1-ピペラジニル基、4-(置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)-1-ピペラジニル基、4-アセチル-1-ピペラジニル基、4-シクロヘキシル-1-ピペラジニル基、4-ジフェニルメチル-1-ピペラジニル基、4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル基、4-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基、4-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル基、4-(4’-エチル-1’-ピペラジニル)エチル-1-ピペリジニル基、4-エチル-1-ホモピペラジニル基等が挙げられる。
前記R3における、CH2-Rwで表される置換メチル基としては、Rwが水酸基であるヒドロキシメチル基、及びRwがNR4R5であるアミノメチル基が挙げられる。前記NR4R5としては、非置換アミノ基、モノ置換アミノ基及びジ置換アミノ基のいずれであってもよく、R3におけるNR4R5と同様の基を挙げることができる。Rwの例として、水酸基、メチルアミノ基、ジメチルアミノエチルアミノ基、1-ピペリジニル基、モルホリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、4-エチル-1-ピペラジニル基、4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル基、4-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル基、1-メチル-4-ピペリジニルアミノ基、3-アゼチジルアミノ基、4-メチル-1-ピペラジニルエチルアミノ基、モルホリノエチルアミノ基、1-ピペリジニルエチルアミノ基、1-メチル-4-ピペリジニルエチルアミノ基、4-ジメチルアミノエチル-1-ピペリジニル基、4-イソプロピル-1-ピペリジニル基等が挙げられる。
上記R3としては、前述の構造であればいかなる基又は構造であっても構わないが、好ましくは、水素、フッ素、シアノ、メチル、ジメチルアミノ、N-アルキルピペラジニル、モルホリノ、置換アルキルアミド基、含窒素ヘテロ環のヒドラゾン、又は含窒素ヘテロ環のアミド基であり、より好ましくは水素、N-アルキルピペラジニル、置換アルキルアミド基、含窒素ヘテロ環のヒドラゾン、又は含窒素ヘテロ環のアミド基であり、さらに好ましくは水素、N-メチルピペラジニル、N,N-ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、N-アルキルピペラジンアミノカルボニル、N-モルホリノカルボニル、又はN-アルキルピペラジンカルボニルである。
式(I)で表される化合物が不斉炭素原子をもつとき、又はキラリティー軸をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含む。それら光学異性体は任意の比であってよい。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でもよく、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物でもよい。
式(I)で表される化合物の中でも、好ましくは式(II)で表される化合物である。式(II)中のAは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、Bは、ピリジンであり、R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、R2は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基である。上記直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基は、ハロゲンで置換されていてもよい。
本発明の式(II)で表される化合物の中でも、好ましくは、以下の式(IV)、(V)、及び(VI)及び(VII)で表される化合物である。
[式中、Aは、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン及び置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基であり、a、bはそれぞれ独立して、CH又はNである(ただし、a及びbは、共にCH又は共にNではない)]
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基であり、a、bはそれぞれ独立して、CH又はNである(ただし、a及びbは、共にCH又は共にNではない)]
上記置換のビチオフェン、置換のフェニルチオフェン、置換のビフェニル、置換のチエニルフラン、置換のチエニルチアゾールにおける、置換基としては、ハロゲン、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基等を挙げることができる。
置換のフェニル、置換のピリジン、置換のチオフェン、置換のベンゾチアゾール、置換のテトラヒドロフランにおける、置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、-OQ1で表される有機オキシ基、NR4R5で表されるアミノ基等を挙げることができる。
置換のフェニル、置換のピリジン、置換のチオフェン、置換のベンゾチアゾール、置換のテトラヒドロフランにおける、置換基としては、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、シアノ基、ニトロ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、-OQ1で表される有機オキシ基、NR4R5で表されるアミノ基等を挙げることができる。
[式中、Ryは、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基である]
式(V)におけるRyは、式(III)におけるRyと同じ意味である。また、ORy基は、フェニル環上のオルト位、メタ位、パラ位であるが、好ましくはパラ位である。
Ryの置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基における置換基は、前記R1における炭素数1~6のアルキル基の置換基と同様の置換基を挙げることができるが、好ましくは、カルボキシル基、NR4R5であるアミノ基、CONR4R5で表されるアミド基である。また、上記アミノ基及びアミド基におけるNR4R5の中でも、ジアルキルアミノ基、R4及びR5が一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを形成しているのが好ましい。
[式中、Rzは、水酸基、NR4R5、及びNHNR4R5から選ばれるいずれか一つである]
式(VI)におけるRzは、式(III)におけるRzと同じ意味である。また、ORz基は、フェニル環上のオルト位、メタ位、パラ位であるが、好ましくは、メタ位、パラ位である。
上記NR4R5及びNHNR4R5におけるNR4R5の中でも、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、R4及びR5が一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジンを形成しているのが好ましい。また、上記アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基におけるアルキルは、水酸基、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンで置換されていてもよい。
[式中、Rwは、水酸基、NR4R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアリール基、及びR4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つである]
式(VII)におけるRwは、式(III)におけるRwと同じ意味である。
上記NR4R5の中でも、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が好ましく、また、R4及びR5が一緒になって、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のピペラジン、置換若しくは非置換のモルホリン、置換若しくは非置換のホモピペラジンを形成しているのが好ましい。また、上記アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基におけるアルキルは、水酸基、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のピペリジン、置換若しくは非置換のオキセタン、置換若しくは非置換のアゼチジン、置換若しくは非置換のピペラジン、置換若しくは非置換のモルホリンで置換されていてもよい。
以下の表に式(IV)で表される化合物の例(表1-1~表1-7)、式(V)で表される化合物の例(表2)、式(VI)で表される化合物の例(表3-1~表3-4)、及び式(VII)で表される化合物の例(表4-1~表4-3)、及び式(II)で表される化合物であって、式(IV)~(VII)のいずれにも包含されない化合物の例(表5-1~表5-2)を挙げる。
式(I)で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、鉄、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
本発明の式(I)で表される化合物は、公知の有機化学反応によって合成することができ、その製造法の例について、以下に一般的な合成法を説明するが、これらの製造法に限定されるものではなく、また、試薬として入手可能な化合物もある。
式(I)で表される化合物のA部分であるビアリールは、A1及びA2で表される単環性芳香族環をクロスカップリングすることで得ることができる。下式においてA1及びA2で表される単環性芳香族環のEは、カップリング反応で用いることのできる脱離基であり、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、具体的には塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基であり、前記と同義である。また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記単環性芳香族環と同義であり、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子及びアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。
一方、下式においてA1及びA2で表される単環性芳香族環のMはカップリング反応に用いることのできる有機金属基である。前記、有機金属基Mとしては、一般的な芳香族カップリング反応に用いられる基であればよく、具体的にはホウ素化合物、トリアルキル錫、ハロゲン化マグネシウム等を挙げることができる。前記ホウ素化合物としては、例えば、ジメチルボラン等のジアルキルボラン、ジメトキシボラン等のジアルコキシボラン、ピナコールボラン、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン等が挙げられる。前記トリアルキル錫としては、例えば、トリメチル錫、トリブチル錫等が挙げられる。前記ハロゲン化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等が挙げられる。
上記式で表せるカップリング反応において、A1とA2とを遷移金属触媒、配位子、及び塩基存在下に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、1-ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、N-メチルモルホリン(NMO)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、-78℃~用いた溶媒の沸点の間の温度で、5分~48時間反応させることにより、ビアリールであるA部分を合成することができる。
遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin situで調製してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、遷移金属塩等としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム-炭素、塩化ニッケル、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)等が挙げられ、遷移金属触媒は、A1及びA2に対して、1~50モル%、配位子は、A1及びA2に対して、1~200モル%用いられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
また、必要により、ピバル酸等の有機酸を添加してもよい。
また、必要により、ピバル酸等の有機酸を添加してもよい。
A部分であるビアリールは、B部分との連結のために、Rで表されるホルミル基又はカルボキシル基を有することが好ましい。上記反応中、これらの基は適切な保護基で保護されていても良い。このような保護基としては、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。
式(I)で表される化合物のB部分である単環性の含窒素芳香族環には、以下の含窒素芳香族環化合物(B1)を使用することができる。上記B1で表される化合物は、アミノ基、及びカルボキシル基を適宜保護していても良く、このような保護基については、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、tert-ブトキシカルボニル基(Bocと略する)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmocと略する)、又はベンジルオキシカルボニル基(ZまたはCbzと略する)が挙げられる。一方、カルボキシル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、又はtert-ブチルエステルの形で保護される。
式(I)で表される化合物のC部分であるベンゼンには、2つのアミノ基を有する化合物(C1)を使用することができるる。前記、C1で表される化合物は、アミノ基を適宜保護していてもよく、このような保護基については、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。
式(I)で表される化合物のD部分であるピリミジンは、アミノ基を有する化合物(D1)又はカップリングに用いることができる脱離基Eを有する化合物(D2)からなる。前記脱離基Eは、上記A部位の脱離基Eと同様の基を用いることができる。
式(I)で表される化合物のA~D部分の連結は公知の方法で行うことができる。また、A→B→C→Dの順に連結しても良く、D→C→B→Aの順に連結しても良く、BとCを連結した後にA及びDを連結してもよい。以下に一般的な各部分の連結方法を説明するが、式(I)で表される化合物の合成方法はこれらの連結方法に限定されるものではない。
式(I)で表される化合物のA-Bの連結、すなわちアミド結合の形成における、A-Bのアミド化反応としては、例えば縮合剤としてカルボジイミド系縮合剤を用いる方法やトリアゾール系の縮合剤を用いる方法が挙げられる。前記カルボジイミド系縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCI)等を挙げることができる。また、前記トリアゾール系縮合剤としては、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム
3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を単独で又は混合して用いることができる。前記アミド化反応の際には、アミンを添加しても良く、前記アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンを用いることができる。アミド化反応に用いる溶媒としては、アミド化が進行する限りいかなる溶媒を用いても良いが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、ピリジン等を用いることができ、好ましくはジクロロメタンである。反応は、0℃~溶媒の沸点までの反応温度で行うことができ、室温で反応させることが好ましい。前記反応では、触媒を用いても良く、前記触媒としてはピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、4-ピロリジノピリジン等を用いることができる。
3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を単独で又は混合して用いることができる。前記アミド化反応の際には、アミンを添加しても良く、前記アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンを用いることができる。アミド化反応に用いる溶媒としては、アミド化が進行する限りいかなる溶媒を用いても良いが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、ピリジン等を用いることができ、好ましくはジクロロメタンである。反応は、0℃~溶媒の沸点までの反応温度で行うことができ、室温で反応させることが好ましい。前記反応では、触媒を用いても良く、前記触媒としてはピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、4-ピロリジノピリジン等を用いることができる。
式(I)で表される化合物のB-Cの連結、すなわちアミド結合の形成における、B-Cのアミド化反応としては、上記A-Bのアミド化反応と同様の方法を用いることができる。
式(I)で表される化合物のC-Dの連結がアミノ結合である場合、C-Dのアミノ化反応としては、例えばブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)反応が挙げられる。上記反応に用いる、遷移金属触媒、配位子、及び塩基としては、A1及びA2との連結に用いることができる遷移金属触媒、配位子、及び塩基と同様のものが挙げられる。反応に用いる溶媒としては、アミノ化が進行する限りいかなる溶媒を用いても良いが、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)等の非プロトン性極性溶媒又はトルエン、キシレン等の非極性溶媒を用いることができ、好ましくはキシレンである。反応は、0℃~溶媒の沸点までの反応温度で行うことができ、100℃前後で反応させることが好ましい。
また、式(I)で表される化合物のC-Dの連結がアミノ結合であり、D部位のピリミジンとZで表されるNHが一緒になってグアニジン構造を形成する場合、C-Dの連結は以下に示すように、D部位のピリミジンの形成を伴って行うことができる。
C部位のアミノ基とシアナミドを反応させ、グアニジン基をC部位に導入する。このグアニジン誘導体はJ. Med. Chem., 48, 249-255, (2005)に記載の方法で合成することができる。得られたグアニジン誘導体と不飽和カルボニル化合物を縮環させることで、グアニジン構造を有するC-Dの連結構造を得ることができる。ただし、上記式中R1a及びR1bのいずれか一方は上記R1と同義であり、もう一方は水素である。
さらに、式(I)で表される化合物のC-Dの連結がアミノ結合であり、D部位のピリミジンとNHが一緒になってグアニジン構造を形成する場合、下記に示す求核置換アミノ化反応により、C-Dの連結を形成することもできる。下記式において、脱離基Eとしては、上記A部位の合成で用いる脱離基Eと同様の基を用いることができる。反応に用いる溶媒としては、アミノ化が進行する限りいかなる溶媒を用いても良いが、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)等の非プロトン性極性溶媒を用いることができ、好ましくはDMFである。反応は、室温~溶媒の沸点までの反応温度で行うことができ、100℃前後で反応させることが好ましい。また、反応の促進のためにヨウ化カリウムを加えても良い。
上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
本発明のポリ芳香族化合物の塩を得る場合、ポリ芳香族化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明のポリ芳香族化合物及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のポリ芳香族化合物として使用することができる。
本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
また、本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、公知の抗がん剤と併用することで、その作用を増強する。
投与経路としては、経口投与又は吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、0.001mg~5g、好ましくは0.1mg~1g、より好ましくは1mg~500mgを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩によって治療される細胞増殖性疾患は、悪性腫瘍と良性腫瘍に大別でき、浸潤がみられ、転移する腫瘍である悪性腫瘍としては、悪性黒色腫(メラノーマ)、皮膚がん、肺がん、気管及び気管支がん、口腔上皮がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、肝臓及び肝内胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、脳腫瘍等の上皮細胞などが悪性化したがん、骨肉腫、筋肉腫等の支持組織構成細胞が悪性化したがんや腫瘍を挙げることができる。他方、自律的に増殖するが、発生した場所でのみ増殖する腫瘍である良性腫瘍としては、乳頭腫、腺腫、嚢腺腫等の上皮性細胞から発生するものと、線維腫、粘液腫、脂肪腫、軟骨腫、骨腫、横紋筋腫、平滑筋腫、血管腫等の非上皮性細胞から発生するものを例示することができる。悪性腫瘍又は良性腫瘍の存在する組織としては特に限定されないが、脳、眼球、鼻道、鼻腔、気管、気管支、口腔、咽頭、食道、胃、乳房、結腸直腸、肺、卵巣、中枢神経系、肝臓、膀胱、尿道、尿管、膵臓、頚管、腹腔、肛門、子宮頚、生殖器、腎臓、前立腺、筋肉、骨、造血細胞を挙げることができる。本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、白血病の治療に使用することもできる。
さらに、本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩は、放射線増感作用を有する。このため、本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与することにより、放射線治療の効果を高めることが期待できる。
本発明のポリ芳香族化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を、放射線増感作用剤として用いる場合、有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、0.001mg~5g、好ましくは0.1mg~1g、より好ましくは1mg~500mgを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
本発明のPARG阻害剤、PAR集積促進剤、細胞増殖阻害剤、増殖性疾患治療剤、抗がん剤の効果増強剤、又は放射線増感作用剤は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、pH緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものを例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
本発明の細胞は、「PARG阻害剤のスクリーニングに用いるため」という用途が限定されたDUSP22、APOBEC3A、ALS2CR12、又はCAPN2遺伝子がノックダウンされ、かかる遺伝子のmRNAの発現量や、かかる遺伝子がコードするタンパク質の発現量が減少(抑制)された細胞であり、ここで細胞の生物種としては、特に制限されず、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類、ウサギ等のウサギ目、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の有蹄目、イヌ、ネコ等のネコ目、ヒト、サル、アカゲザル、カニクイザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジー等の霊長類を挙げることができる。
本発明の細胞は、DUSP22、APOBEC3A、ALS2CR12、又はCAPN2遺伝子若しくはその一部、又はそれらの相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸分子(例えば、アンチセンスオリゴDNA、アンチセンスcDNA、siRNA、又はそれを生じるdsRNA若しくはssRNA)を用いてアンチセンス法、RNAi法等により調製することができる。上記核酸分子のヌクレオチド配列は、NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/guide/)のデータベースに登録されているDUSP22、APOBEC3A、ALS2CR12、又はCAPN2遺伝子の塩基配列情報を参照して、適宜選択することができる。
PARG阻害活性を有する化合物を、DUSP22遺伝子のみがノックダウンされたHeLa細胞に添加した場合、前記DUSP22遺伝子のみがノックダウンされたHeLa細胞の生存率をさらに低下させる。したがって、DUSP22遺伝子がノックダウンされたHeLa細胞は、PARG阻害剤選択のためのバイオマーカーとして利用できる。
本発明の判定方法としては、上記PARG阻害剤を投与した対象(被験者)から採取された生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンを検出することにより、抗がん治療の有効性を判定する方法であれば特に制限されず、かかる生物学的試料としては、組織、細胞、器官等の非液性試料や、血液、尿、唾液等の液性試料や、血液から調製された血清や血漿を挙げることができる。
本発明の判定方法において、対照者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度の正常値と比較して、上記PARG阻害剤を投与した被検者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度が増加している場合、被検者における抗がん治療の有効性が高いと判定することができ、対照者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度の正常値と比較して、上記PARG阻害剤を投与した被検者由来の生物学的試料中のリボシルアデノシン又はリボシルイノシン濃度が増加していない場合、被検者における抗がん治療の有効性が低いと判定することができる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
[実施例1]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-1)
以下に、N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドの合成法を示す。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-1)
以下に、N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドの合成法を示す。
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の合成
市販の2,2’-ビチオフェン-5-カルボアルデヒド(5.8g,30mmol)のメタノール溶液に室温下、3mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(42mL)を加え、この溶液にAgNO3(10.4g,61mmol)水溶液を少しずつ、激しく撹拌しながら加えた。一晩撹拌した反応溶液にメタノール(20mL)と1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過を行った。固形物をメタノールと1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液(20mL,2:3v/v)を用いて二度洗浄した。濾液を2mol/L塩酸で酸性にし、混合物を水(200mL)で希釈した。析出した固形物をろ取し、ついで水でよく洗浄し、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸を収率87%で得た。
5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸メチルの合成
市販の5-アミノニコチン酸(4.8g,30mmol)を無水メタノール(150mL)に懸濁し、0℃で塩化チオニル(10mL,414mmol)を滴下し、得られた溶液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下、留去し、残渣を水に溶解し、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、5-アミノピリジン-3-カルボン酸メチルを得た。これは精製せずに次の工程に用いた。
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸(11.1g,20mmol)をベンゼン(150mL)に懸濁し、塩化チオニル(8mL,331mmol)を徐々に加え、その後6時間還流した。反応物を室温へ冷却した後に、溶媒を減圧留去し、減圧下で一晩乾燥した。得られた2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸クロリドは次の工程に直接、使用した。
上記で合成した5-アミノピリジン-3-カルボン酸メチル(21mmol)及びピリジン(8mL)を無水THF(150mL)に溶解し、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸クロリド(20mmol)を0℃で撹拌しながらゆっくり加えた。その後、混合物を50℃で4時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をろ過により得た。前記残渣を水で洗浄後、乾燥し、5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸メチルの粗結晶を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶化することで、5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸メチルを収率83%で得た。
ESI-MS(m/z):345.1(M+H)+.
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸(11.1g,20mmol)をベンゼン(150mL)に懸濁し、塩化チオニル(8mL,331mmol)を徐々に加え、その後6時間還流した。反応物を室温へ冷却した後に、溶媒を減圧留去し、減圧下で一晩乾燥した。得られた2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸クロリドは次の工程に直接、使用した。
上記で合成した5-アミノピリジン-3-カルボン酸メチル(21mmol)及びピリジン(8mL)を無水THF(150mL)に溶解し、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸クロリド(20mmol)を0℃で撹拌しながらゆっくり加えた。その後、混合物を50℃で4時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をろ過により得た。前記残渣を水で洗浄後、乾燥し、5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸メチルの粗結晶を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶化することで、5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸メチルを収率83%で得た。
ESI-MS(m/z):345.1(M+H)+.
5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸の合成
5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸メチル(6mmol)をTHF(40mL)およびメタノール(20mL)に溶液し、室温で1.5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え12時間室温で撹拌した。反応溶液を2mol/L塩酸で酸性にし、水で希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、50℃で減圧下一晩乾燥し、5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸を収率91%で得た。
ESI-MS(m/z):331.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):331.3(M+H)+.
3-(3-ジメチルアミノアクリロイル)ピリジンの合成
市販の3-アセチルピリジン(3.6g,30mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(17.9g,150mmol)の混合物を還流し、減圧濃縮後、残渣を水で粉砕し、3-(3-ジメチルアミノアクリロイル)ピリジンを収率73%で得た。
2-グアニジノ-4-ニトロトルエンの合成
市販の2-メチル-5-ニトロアニリンおよびシアナミドを用いて、J. Med. Chem., 48, 249-255, (2005) に記載の方法に準じて、2-グアニジノ-4-ニトロトルエンの硝酸塩を得た。前記2-グアニジノ-4-ニトロトルエンの硝酸塩(6.0g,23.3mmol)を室温で0.5mol/Lの水酸化ナトリウム溶液(200mL)に懸濁し、一晩撹拌した。沈殿物をろ取し、冷水で洗浄し、2-グアニジノ-4-ニトロトルエンを収量3.9g(収率86%)で得た。ESI-MS(m/z):195.2(M+H)+.
2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジンの合成
3-(3-ジメチルアミノアクリロイル)ピリジン(2.8g,16.0mmol)と2-グアニジノ-4-ニトロトルエン(3.0g,15.4mmol)の1-ブタノール(30mL)溶液混合物を一晩還流し、冷却した。沈殿物をろ過し、固形物を得た。得られた2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジンは次の工程に直接、使用した。
2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジンの合成
THF(150mL)とメタノール(50mL)の混合溶媒に2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジン(3.1g,10mmol)を溶解させ、窒素気流下で10%Pd/C(1.3g)を加えた。その後、窒素を水素に置換し、水素雰囲気下で12時間反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、ついで少量のTHFで洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジンを得た。得た化合物は精製をせずに、次の工程に用いた。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド(化合物IV-1)の合成
5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]-ピリジン-3-カルボン酸(0.5mmol)を無水DMF(7mL)に溶解し、これにHBTU(379mg,1.0mmol)と無水HOBt(135mg,1.0mmol)を室温で加え、反応溶液を30分撹拌した。反応混合物にN,N-エチルジイソプロピルアミン(194mg,1.5mmol)を加え、30分撹拌した。その溶液に2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジン(0.6mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。その後、反応混合物を冷水(25mL)に注ぎ、得られた素結晶をろ過により得た。素結晶をメタノールから再結晶化し、N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド(化合物IV-1)を収率75%で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.12-7.16(m,1H),7.23(t,J=8.2Hz,1H),7.41-7.54(m,5H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),8.02(d,J=4.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.46-8.52(m,2H),8.61(s,1H),8.68(s,1H),8.88(s,1H),9.00(s,1H),9.11(s,1H),9.27(s,1H),10.46(s,1H),10.65(s,1H).TOF-MS(m/z):590.11(M+H)+.
[実施例2]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-2)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の4-ビフェニルカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-2)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の4-ビフェニルカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.41-7.54(m,6H),7.76(d,J=7.4Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),8.13(d,J=7.4Hz,3H),8.51(brs,2H),8.73(brs,2H),8.89(s,1H),9.01(s,1H),9.17(s,1H),9.29(s,1H),10.48(s,1H),10.70(s,1H).
TOF-MS(m/z):578.35(M+H)+.
TOF-MS(m/z):578.35(M+H)+.
[実施例3]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-3)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の5-フェニル-2-チオフェンカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-3)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の5-フェニル-2-チオフェンカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.52(m,6H),7.65(d,J=4.1Hz,1H),7.75(d,J=7.3Hz,2H),8.09-8.11(m,2H),8.47-8.52(m,2H),8.63(s,1H),8.67(d,J=4.1Hz,1H),8.89(s,1H),9.00(s,1H),9.13(s,1H),9.27(s,1H),10.47(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):584.11(M+H)+.
TOF-MS(m/z):584.11(M+H)+.
[実施例4]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)フラン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-4)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりにWO2012/040170に記載の方法で得られる5-(2-チエニル)-2-フランカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)フラン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-4)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりにWO2012/040170に記載の方法で得られる5-(2-チエニル)-2-フランカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(1H,brs),10.47(1H,brs),9.28(1H,d,J=2.1Hz),9.15(1H,d,J=2.3Hz),9.01(1H,s),8.88(1H,d,J=1.8Hz),8.69(1H,dd,J=5.0Hz,1.5Hz),8.61(1H,t,J=2.3Hz),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.49(1H,m),8.09(1H,s),7.70(1H,d,J=5.0Hz),7.67(1H,d,J=3.5Hz),7.55-7.49(3H,m),7.45(1H,d,J=5.3Hz),7.25-7.21(2H,m),7.01(1H,d,J=3.8Hz),2.24(3H,s).
[実施例5]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{2-(チオフェン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-5)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の2-(2-チエニル)-4-チアゾールカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{2-(チオフェン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-5)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の2-(2-チエニル)-4-チアゾールカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.60(1H,brs),10.47(1H,brs),9.29(1H,d,J=2.3Hz),9.21(1H,d,J=2.3Hz),9.01(1H,s),8.89(1H,d,J=1.8Hz),8.73(1H,t,J=2.3Hz),8.69(1H,dd,J=4.7Hz,1.8Hz),8.53(1H,d,J=5.0Hz),8.50-8.48(2H,m),8.11(1H,d,J=1.8Hz),7.85-7.84(2H,m),7.54(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.2Hz,2.1Hz),7.45(1H,d,J=5.0Hz),7.25-7.23(2H,m),2.24(3H,s).
[実施例6]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-6)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりにWO2011/123419に記載の方法で得られる5-(4-メトキシフェニル)-2-チオフェンカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-6)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりにWO2011/123419に記載の方法で得られる5-(4-メトキシフェニル)-2-チオフェンカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(3H,s),3.84(3H,s),6.99(1H,m),7.25(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,m),7.34(1H,m),7.40(1H,t,J=7.9Hz),7.45(1H,d,J=5.0Hz),7.50(1H,dd,J=8.2Hz,2.1Hz),7.56(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.71(1H,d,J=4.1Hz),8.09-8.11(2H,m),8.50-8.54(2H,m),8.63(1H,t,J=2.1Hz),8.70(1H,dd,J=4.7Hz,1.5Hz),8.89(1H,d,J=1.8Hz),9.02(1H,s),9.13(1H,d,J=2.3Hz),9.29(1H,d,J=1.8Hz),10.47(1H,s),10.67(1H,s).
TOF-MS(m/z):614.2(M+H)+.
TOF-MS(m/z):614.2(M+H)+.
[実施例7]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{4-(チオフェン-2-イル)ベンズアミド}ニコチンアミド (化合物IV-7)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の4-(2-チエニル)安息香酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{4-(チオフェン-2-イル)ベンズアミド}ニコチンアミド (化合物IV-7)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の4-(2-チエニル)安息香酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.25(3H,s),7.21-7.26(2H,m),7.45(1H,d,J=5.3Hz),7.50-7.69(2H,m),7.72-7.73(2H,m),7.88(2H,d,J=8.6Hz),8.08-8.11(3H,m),8.48-8.54(2H,m),8.69-8.71(2H,m),8.89(1H,d,J=2.0Hz),9.02(1H,s),9.16(1H,d,J=2.3Hz),9.29(1H,d,J=1.8Hz).
[実施例8]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{2-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-8)
実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{2-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-8)
実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(1H,brs),10.46(1H,brs),9.28(1H,d,J=1.6Hz),9.00(1H,s),8.98(1H,d,J=2.2Hz),8.86(1H,d,J=2.0Hz),8.68(1H,dd,J=4.9Hz,1.8Hz),8.60(1H,s),8.53-8.48(2H,m),8.09(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=5.3Hz),7.60(1H,dd,J=5.3Hz,1.4Hz),7.54(1H,dd,J=8.0Hz,4.9Hz),7.48(1H,dd,J=8.2Hz,2.2Hz),7.45-7.39(3H,m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,dd,J=5.3Hz,1.6Hz),2.24(3H,s).
[実施例9]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{4-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-9)
実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{4-(チオフェン-2-イル)チオフェン-3-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-9)
実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(3H,s),7.05(1H,dd,J=5.0Hz,3.5Hz),7.22-7.26(2H,m),7.44-7.62(4H,m),7.78(1H,d,J=3.2Hz),8.09-8.14(2H,m),8.48-8.53(2H,m),8.61(1H,s),8.67(1H,dd,J=4.7Hz,1.5Hz),8.86(1H,d,J=1.8Hz),8.99-9.00(2H,m),9.28(1H,d,J=2.1Hz),10.47(1H,s),10.88(1H,s).
[実施例10]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-メトキシカルボニルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-10)
後述の実施例11で合成した化合物IV-11の合成中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することにより得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(4-メトキシカルボニルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-10)
後述の実施例11で合成した化合物IV-11の合成中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することにより得た。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.65(1H,brs),10.46(1H,brs),9.11(1H,d,J=2.3Hz),9.00(1H,s),8.88(1H,d,J=1.8Hz),8.62(1H,t,J=2.1Hz),8.53(1H,d,J=5.0Hz),8.28(2H,d,J=8.2Hz),8.08-8.03(4H,m),7.64(1H,d,J=5.3Hz),7.50(1H,d,J=3.8Hz),7.48(1H,d,J=2.1Hz),7.45(1H,d,J=3.8Hz),7.42(1H,d,J=5.3Hz),7.24(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,dd,J=5.0Hz,3.5Hz),3.87(3H,s),2.24(3H,s).
[実施例11]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-カルボキシルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-11)
以下に、N-{4-メチル-3-[{4-(4-カルボキシルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドの合成を示す。
N-{4-メチル-3-[{4-(4-カルボキシルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-11)
以下に、N-{4-メチル-3-[{4-(4-カルボキシルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドの合成を示す。
5-(3-ジメチルアミノアクリロイル)安息香酸メチルの合成
上記実施例1における3-(3-ジメチルアミノアクリロイル)ピリジンの合成法において、3-アセチルピリジンの替わりに、4-アセチル安息香酸メチルを用い、5-(3-ジメチルアミノアクリロイル)安息香酸メチルを収率80%で得た。
実施例11の化合物の合成
上記で合成した5-(3-ジメチルアミノアクリロイル)安息香酸メチルを用いて、実施例1と同様の方法で合成を行ったところ、2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)-4-{3-(4-メトキシカルボニル)フェニル}ピリミジンと2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)-4-{3-(4-ブトキシカルボニル)フェニル}ピリミジンの混合物が得られた。このため、以降の反応を混合物のまま行い、N-[4-メチル-3-{[4-{3-(4-メトキシカルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド及びN-[4-メチル-3-{[4-{3-(4-ブトキシカルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドの混合物を得た。前記両エステルの混合物(0.88g)をTHF(50mL)とメタノール(25mL)の混合溶媒に溶解し、これに室温で1Nの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、溶液を室温で12時間撹拌した。メタノール(20mL)を加えた後に酢酸で酸性にした。この反応溶液を減圧下50mLに濃縮した後に、水(200mL)に注ぎ、生じた素生成物をろ取し、水で洗浄し、乾燥した。素生成物をTHFと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶化し、N-{4-メチル-3-[{4-(4-カルボキシルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドを収量480mgで得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.14(t,J=3.7Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.38-7.49(m,4H),7.62(d,J=4.9Hz,1H),8.02-8.07(m,4H),8.22(d,J=8.2Hz,2H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.88(s,1H),8.99(s,1H),9.12(s,1H),10.47(s,1H),10.67(s,1H),13.21(brs,1H).
TOF-MS(m/z):633.42(M+H)+.
TOF-MS(m/z):633.42(M+H)+.
以下の実施例12~14においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販のアセトフェノンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例12]
N-[4-メチル-3-{(4-フェニルピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-12)
N-[4-メチル-3-{(4-フェニルピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-12)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.13-7.61(m,11H),8.01-8.11(m,4H),8.46(s,1H),8.63(s,1H),8.87(s,1H),9.11(s,1H),10.46(s,1H),10.65(s,1H).
[実施例13]
N-[4-メチル-3-{(4-フェニルピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-13)
N-[4-メチル-3-{(4-フェニルピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-13)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=5.1Hz,1H),7.43-7.52(m,7H),7.76(d,J=7.3Hz,2H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),8.12(brs,5H),8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.73(s,1H),8.88(s,2H),9.16(s,1H),10.47(s,1H),10.70(s,1H).
TOF-MS(m/z):577.37(M+H)+.
TOF-MS(m/z):577.37(M+H)+.
[実施例14]
N-[4-メチル-3-{(4-フェニルピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-14)
N-[4-メチル-3-{(4-フェニルピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-14)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.21(d,J=6.0Hz,2H),7.44-7.54(m,7H),7.67(d,J=5.0Hz,1H),7.75(d,J=7.0Hz,3H),7.80-8.21(m,3H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.94(d,s,J=2.0Hz,2H),9.12(s,1H),10.48(s,1H),10.67(s,1H).
TOF-MS(m/z):583.35(M+H)+.
TOF-MS(m/z):583.35(M+H)+.
以下の実施例15~17においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の2-メチルアセトフェノンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例15]
N-{4-メチル-3-[{4-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-15)
N-{4-メチル-3-[{4-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-15)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.34(s,3H),6.88(d,J=5.0Hz,1H),7.13(d,J=4.9Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.25-7.31(m,3H),7.42-7.50(m,4H),7.61(d,J=5.0Hz,1H),7.97(s,1H),8.03(d,J=3.9Hz,1H),8.42(d,J=4.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.89(d,J=8.7Hz,2H),9.11(s,1H),10.42(s,1H),10.64(s,1H).
TOF-MS(m/z):603.32(M+H)+.
TOF-MS(m/z):603.32(M+H)+.
[実施例16]
N-{4-メチル-3-[{4-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-16)
N-{4-メチル-3-[{4-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-16)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.35(s,3H),6.88(s,1H),7.28-7.49(m,9H),7.75-7.98(m,5H),8.12-br(m,2H),8.42(d,J=4.9Hz,1H),,8.71(s,1H),8.88(brs,2H),9.16(s,1H),10.43(s,1H),10.70(s,1H).
TOF-MS(m/z):591.40(M+H)+.
TOF-MS(m/z):591.40(M+H)+.
[実施例17]
N-{4-メチル-3-[{4-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-17)
N-{4-メチル-3-[{4-(2-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-17)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.34(s,3H),6.88(d,J=4.9Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),7.42-7.49(m,6H),7.65(d,J=4.8Hz,1H),7.76(brs,2H),7.97(s,1H),8.08(d,J=4.9Hz,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.88(brs,2H),9.12(s,1H),10.42(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):597.42(M+H)+.
TOF-MS(m/z):597.42(M+H)+.
以下の実施例18~20においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の4-フルオロアセトフェノンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例18]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-18)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-18)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.13(t,J=5.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.33(m,3H),7.43-7.47(m,3H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),8.03(d,J=5.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.20(t,J=5.9Hz,1H),8.46(d,J=6.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.87(s,2H),9.10(s,1H),10.45(s,1H),10.64(s,1H).
TOF-MS(m/z):607.16(M+H)+.
TOF-MS(m/z):607.16(M+H)+.
[実施例19]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-19)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-19)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.29-7.47(m,8H),7.66(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,2H),8.08-8.12(m,2H),8.20(brs,2H),8.46(d,J=7.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.88(s,2H),9.12(s,1H),10.46(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):595.37(M+H)+.
TOF-MS(m/z):595.37(M+H)+.
[実施例20]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-20)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-20)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.29-7.47(m,8H),7.66(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,2H),8.08-8.12(m,2H),8.20(brs,2H),8.46(d,J=7.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.88(s,2H),9.12(s,1H),10.46(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):601.37(M+H)+.
TOF-MS(m/z):601.37(M+H)+.
以下の実施例21~23においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の4-ヒドロキシアセトフェノンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例21]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-21)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-21)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.13(t,J=3.8Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.51(m,4H),7.61(d,J=4.9Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),8.02(d,J=3.7Hz,1H),8.12(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,2H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.89(s,1H),9.00(s,1H),9.10(s,1H),10.46(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):614.19(M+H)+.
TOF-MS(m/z):614.19(M+H)+.
[実施例22]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-22)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-22)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.52(m,5H),7.77(d,J=7.3Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.98(d,J=8.2Hz,2H),8.13(d,J=8.1Hz,3H),8.33(d,J=7.9Hz,2H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.90(s,1H),9.01(s,1H),9.16(s,1H),10.46(s,1H),10.70(s,1H).
TOF-MS(m/z):602.27(M+H)+.
TOF-MS(m/z):602.27(M+H)+.
[実施例23]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-23)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-23)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.52(m,6H),7.65(d,J=4.1Hz,1H),7.75(d,J=7.3Hz,2H),8.09-8.11(m,2H),8.47-8.52(m,2H),8.63(s,1H),8.67(d,J=4.1Hz,1H),8.89(s,1H),9.00(s,1H),9.13(s,1H),9.27(s,1H),10.47(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):584.11(M+H)+.
TOF-MS(m/z):584.11(M+H)+.
以下の実施例24~26においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の4-ジメチルアミノアセトフェノンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例24]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-24)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-24)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.95(s,6H),6.72(d,J=2.5Hz,2H),7.14-7.21(m,3H),7.44-7.48(m,3H),7.61-7.63(m,1H),7.98-8.04(m,3H),8.15(s,1H),8.28-8.30(m,1H),8.61-8.65(d,J=12.6Hz,2H),8.90(s,1H),9.11(s,1H),10.44(s,1H),10.64(s,1H).
TOF-MS(m/z):632.26(M+H)+.
TOF-MS(m/z):632.26(M+H)+.
[実施例25]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-25)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-25)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.94(s,6H),6.70-6.75(m,2H),7.19-7.50(m,2H),7.72-7.88(m,6H),7.99-8.04(m,3H),8.09-8.16(m,1H),8.30(s,1H),8.62(s,1H),8.75(s,1H),8.90(s,1H),9.17(s,1H),10.46(s,1H),10.70(s,1H).
TOF-MS(m/z):620.30(M+H)+.
TOF-MS(m/z):620.30(M+H)+.
[実施例26]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-26)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-26)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.95(s,6H),6.32(d,J=8.0Hz,2H),7.18-7.23(m,2H),7.66(s,CH),7.75(d,J=2.0Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),8.15(s,CH),8.30(s,CH),8.66(s,2H),8.90(s,2H),8.12(s,CH),10.55(s,1H),10.64(s,1H).
TOF-MS(m/z):626.31(M+H)+.
TOF-MS(m/z):626.31(M+H)+.
[実施例27]
N-[4-メチル-3-{(ピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-27)
N-[4-メチル-3-{(ピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-27)
2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)ピリミジンの合成
4-メチル-3-ニトロアニリン(5.0g,32.9mmol)を無水ピリジン(3mL)および無水THF(60mL)に溶解し、0℃で無水酢酸(10mL)を滴下し、室温で一晩撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後に、氷水(70mL)を残渣に加え、析出物をろ取し、水で良く洗浄し、50-60℃で乾燥し、黄色粉末のN-(4-メチル-3-ニトロフェニル)アセトアミドを収量5.89g(収率92%)で得た。
N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)アセトアミド(4.0g,20.6mmol)をメタノール(50mL)及び酢酸エチル(50mL)に懸濁させ、窒素気流下、10%Pd/C(600mg)を加え、水素気流下、一晩、Paar接触還元装置で還元した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)アセトアミドを収量3.18g(収率94%)で得た。
N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)アセトアミド(2.0g,12.2mmol)を無水DMF(6mL)に溶解し、これに2-クロロピリミジン(1.95g,17.0mmol)とKI(0.22g,1.33mmol)を加え、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。反応収量後、反応液を氷水(50mL)に注ぎ、析出した素結晶をろ取し、冷水で洗浄後、THF-エタノール-ヘキサンの混合溶媒から再結晶化することで、黄色のN-[4-メチル-3-[(2-ピリミジニル)アミノ]フェニル]アセトアミドの結晶を収量1.44g(収率49%)で得た。
エタノール(10mL)にN-[4-メチル-3-[(2-ピリミジニル)アミノ]フェニル]アセトアミド(1.0g,4.13mmol)を懸濁し、濃塩酸(5mL)を加えた。この反応溶液を4時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を最小量の水(約10mL)に溶解し、アンモニア水溶液でpH8にした。生じた沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥し、黄色粉末の2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを収量727mg(収率88%)で得た。
N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)アセトアミド(4.0g,20.6mmol)をメタノール(50mL)及び酢酸エチル(50mL)に懸濁させ、窒素気流下、10%Pd/C(600mg)を加え、水素気流下、一晩、Paar接触還元装置で還元した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)アセトアミドを収量3.18g(収率94%)で得た。
N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)アセトアミド(2.0g,12.2mmol)を無水DMF(6mL)に溶解し、これに2-クロロピリミジン(1.95g,17.0mmol)とKI(0.22g,1.33mmol)を加え、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。反応収量後、反応液を氷水(50mL)に注ぎ、析出した素結晶をろ取し、冷水で洗浄後、THF-エタノール-ヘキサンの混合溶媒から再結晶化することで、黄色のN-[4-メチル-3-[(2-ピリミジニル)アミノ]フェニル]アセトアミドの結晶を収量1.44g(収率49%)で得た。
エタノール(10mL)にN-[4-メチル-3-[(2-ピリミジニル)アミノ]フェニル]アセトアミド(1.0g,4.13mmol)を懸濁し、濃塩酸(5mL)を加えた。この反応溶液を4時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を最小量の水(約10mL)に溶解し、アンモニア水溶液でpH8にした。生じた沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥し、黄色粉末の2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを収量727mg(収率88%)で得た。
2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジンの替わりに2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを用い、実施例1に記載の合成法に準じて、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),6.74(s,1H),7.17-7.22(m,2H),7.45-7.51(m,3H),7.62(s,1H),7.90(s,1H),8.03(s,1H),8.36(brs,2H),8.61(s,1H),8.86-8.90(m,2H),9.10(s,1H),10.42(s,1H),10.63(s,1H).
TOF-MS(m/z):513.10(M+H)+.
TOF-MS(m/z):513.10(M+H)+.
[実施例28]
N-[4-メチル-3-{(ピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-28)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の4-ビフェニルカルボン酸を用い、実施例27に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-[4-メチル-3-{(ピリミジン-2-イル)アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-28)
2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに市販の4-ビフェニルカルボン酸を用い、実施例27に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(s,3H),6.72(t,J=4.9Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.72(d,J=7.3Hz,2H),7.82(d,J=7.6Hz,2H),7.90(s,1H),8.07(d,J=8.1Hz,2H),8.34(d,J=4.9Hz,2H),8.67(s,1H),8.72(s,1H),8.83(s,1H),9.09(s,1H),10.46(s,1H),10.72(s,1H).
TOF-MS(m/z):501.26(M+H)+.
TOF-MS(m/z):501.26(M+H)+.
以下の実施例29~30においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の2-アセチルチオフェンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例29]
N-{4-メチル-3-[{4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-29)
N-{4-メチル-3-[{4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-29)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),7.13-7.23(m,4H),7.44-7.49(m,3H),7.62(d,J=5.9Hz,1H),7.73(d,J=6.0Hz,1H),7.93(brs,2H),8.03(d,J=5.1Hz,1H),8.36(d,J=5.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.89(d,J=8.8Hz,2H),9.11(s,1H),10.43(s,1H),10.64(s,1H).
TOF-MS(m/z):595.34(M+H)+.
TOF-MS(m/z):595.34(M+H)+.
[実施例30]
N-{4-メチル-3-[{4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-30)
N-{4-メチル-3-[{4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-30)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),7.18-7.24(m,3H),7.44-7.53(m,4H),7.72-7.78(m,3H),7.87(d,J=7.5Hz,2H),7.94(s,2H),8.12(d,J=8.1Hz,2H),8.33(d,J=5.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.91(d,J=7.6Hz,2H),9.17(s,1H),10.44(s,1H),10.69(s,1H).
TOF-MS(m/z):583.20(M+H)+.
TOF-MS(m/z):583.20(M+H)+.
以下の実施例31~32においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の2-アセチルフランを用い、実施例1に記載の方法に準じて2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)-4-(2-フラニル)ピリミジンを合成した。次いで、実施例1に記載の方法に準じて、水素添加して2-(5-アミノ-2-メチルアニリノ)-4-(2-テトラヒドロフラニル)ピリミジンを合成し、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、標記化合物を得た。
[実施例31]
N-{4-メチル-3-[{4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-31)
N-{4-メチル-3-[{4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-31)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.86(brs,3H),2.18(brs,4H),3.90-4.03(m,2H),4.68(brs,1H),6.77(brs,1H),7.16(brs,2H),7.38-7.55(m,4H),7.94-8.04(m,2H),8.31(s,1H),8.60(s,1H),8.86-8.96(m,2H),9.10(s,1H),10.40(s,1H),10.64(s,1H).
TOF-MS(m/z):583.29(M+H)+.
TOF-MS(m/z):583.29(M+H)+.
[実施例32]
N-{4-メチル-3-[{4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-32)
N-{4-メチル-3-[{4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-32)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.86(brs,3H),2.18(brs,4H),3.90-4.03(m,2H),4.68(brs,1H),6.75(d,J=5.1Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.50(m,4H),7.76(d,J=7.0Hz,2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.97(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),8.32(d,J=4.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.79(s,1H),8.86(s,1H),9.16(s,1H),10.41(s,1H),10.69(s,1H).
TOF-MS(m/z):571.48(M+H)+.
TOF-MS(m/z):571.48(M+H)+.
以下の実施例33~35においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の4-(4-メチル-1-ピペラジニル)アセトフェノンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例33]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-33)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-33)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.83(s,3H),2.37(brs,4H),4.04(brs,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.11-7.15(m,1H),7.20-7.24(m,2H),7.41-7.49(m,3H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),8.03(d,J=4.0Hz,3H),8.15(s,1H),8.33(d,J=5.3Hz,1H),8.65(s,1H),8.69(s,1H),8.89(brs,1H),9.11(s,1H),10.44(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):687.34(M+H)+.
TOF-MS(m/z):687.34(M+H)+.
[実施例34]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-34)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-34)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(s,3H),2.86(s,3H),2.33(brs,4H),4.01(brs,4H),6.96(br,3H),7.16(br,2H),7.42(brm,4H),7.69-7.80(m,4H),7.97-8.02(m,4H),8.29(s,1H),8.70(brs,2H),8.84(s,1H),9.10(s,1H),10.40(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):675.57(M+H)+.
TOF-MS(m/z):675.57(M+H)+.
[実施例35]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-35)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-35)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.46(s,3H),2.85(brs,4H),3.85(brs,4H),6.98(d,J=9.1Hz,2H),7.17-7.19(m,2H),7.35-7.43(m,4H),7.63(d,J=3.5Hz,2H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),7.98-8.06(m,2H),8.12(d,J=4.1Hz,1H),8.32(d,J=6.1Hz,1H),8.63-8.65(m,2H),8.86(s,1H),9.09(s,1H),10,42(s,1H),10.63(s,1H).
TOF-MS(m/z):681.41(M+H)+.
TOF-MS(m/z):681.41(M+H)+.
以下の実施例36~38においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の4-モルホリノアセトフェノンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例36]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-36)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-36)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),3.20(brs,4H),3.71(brs,4H),6.98(brs,2H),7.12-7.22(m,3H),7.42-7.48(m,3H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),8.03(brs,3H),8.15(s,1H),8.34(brs,1H),8.67(brs,2H),8.82(s,1H),9.10(s,1H),10.43(s,1H),10.64(s,1H).
TOF-MS(m/z):674.17(M+H)+.
TOF-MS(m/z):674.17(M+H)+.
[実施例37]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-37)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-37)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.49(s,3H),3.16-3.20(m,5H),5.75-5.85(m,5H),6.01-6.10(m,6H),6.85-6.93(m,2H),7.15-7.27(m,2H),7.26-7.55(m,5H),7.60-7.92(m,7H),8.08-8.15(m,12H),8.30-8.35(m,2H),8.55-8.81(m,4H),9.15(s,1H),10.45(s,1H),10.69(s,1H).
TOF-MS(m/z):662.31(M+H)+.
TOF-MS(m/z):662.31(M+H)+.
[実施例38]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-38)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-イル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-38)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H,CH3),3.19(s,2H),3.70(s,2H),6.96(s,1H),6.99(s,1H),7.19-7.24(m,2H),7.38-7.49(m,4H),7.44(d,J=5.0Hz,1H),7.76-7.74(d,J=8.1Hz,3H),8.01-8.04(m,4H),8.08(s,1H),8.16(s,1H),8.34(s,2H),8.67(s,1H),8.90(s,1H),10.64(s,1H),10.44(s,1H).
TOF-MS(m/z):668.23(M+H)+.
TOF-MS(m/z):668.23(M+H)+.
[実施例39]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ヒドロキシメチル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-39)
実施例10で得られた化合物IV-10(1.00g,1.54mmol)のTHF(25mL)溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム(120mg,3.09mmol)を少しずつ加え、室温で6時間攪拌した。反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、1時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、溶媒留去後の粗結晶をペンタンで洗浄することにより標記化合物(800mg)を収率83%で得た。
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ヒドロキシメチル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-39)
実施例10で得られた化合物IV-10(1.00g,1.54mmol)のTHF(25mL)溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム(120mg,3.09mmol)を少しずつ加え、室温で6時間攪拌した。反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、1時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、溶媒留去後の粗結晶をペンタンで洗浄することにより標記化合物(800mg)を収率83%で得た。
TOF-MS(m/z):619.2(M+H)+.
以下の実施例40及び41においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販の4’-シアノアセトフェノンを用い、対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例40]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-40)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-40)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.52(m,5H),7.77(d,J=7.3Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.98(d,J=8.2Hz,2H),8.13(d,J=8.1Hz,3H),8.33(d,J=7.9Hz,2H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.90(s,1H),9.01(s,1H),9.16(s,1H),10.46(s,1H),10.70(s,1H).
TOF-MS(m/z):602.27(M+H)+.
TOF-MS(m/z):602.27(M+H)+.
[実施例41]
N-{4-メチル-3-[{4-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-41)
N-{4-メチル-3-[{4-(4-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(5-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド)ニコチンアミド (化合物IV-41)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.37-7.47(m,5H),7.60(d,J=4.0Hz,1H),7.72(d,J=7.3Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=4.9Hz,1H),8.11(s,1H),8.27(d,J=8.3Hz,2H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.84(s,1H),8.92(s,1H),9.05(s,1H),10.47(s,1H),10.69(s,1H).
TOF-MS(m/z):608.41(M+H)+.
TOF-MS(m/z):608.41(M+H)+.
[実施例42]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-2-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}イソニコチンアミド (化合物IV-42)
5-アミノニコチン酸の替わりに市販の2-アミノピリジン-4-カルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-2-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}イソニコチンアミド (化合物IV-42)
5-アミノニコチン酸の替わりに市販の2-アミノピリジン-4-カルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,3H),7.06-7.16(m,2H),7.34-7.55(m,7H),8.01(s,1H),8.15(s,1H),8.41-8.58(m,5H),8.90(s,1H),9.19(s,1H),10.42(s,1H),11.09(s,1H).
TOF-MS(m/z):590.01(M+H)+.
TOF-MS(m/z):590.01(M+H)+.
以下の実施例43~44においては、2-メチル-5-ニトロアニリンの替わりに市販の3-ニトロアニリンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸もしくは対応する市販のカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例43]
N-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-43)
N-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物IV-43)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,1H),7.33(s,2H),7.44-7.54(m,6H),8.04(s,1H),8.45(s,1H),8.64-8.69(m,4H),8.91(s,1H),9.11(s,1H),9.38(s,1H),9.83(s,1H),10.51(s,1H),10.66(s,1H).
TOF-MS(m/z):576.18(M+H)+.
TOF-MS(m/z):576.18(M+H)+.
[実施例44]
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-44)
N-{4-メチル-3-[{4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-(4-フェニルベンズアミド)ニコチンアミド (化合物IV-44)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.51(m,8H),7.70-7.89(m,3H),8.09-8.158(m,2H),8.50(s,1H),8.69-8.93(m,5H),8.92(s,1H),9.18(s,1H),9.38(s,1H),9.84(s,1H),10.53(s,1H),10.71(s,1H).
TOF-MS(m/z):564.35(M+H)+.
TOF-MS(m/z):564.35(M+H)+.
[実施例45]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(モルホリン-4-イル)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-1)
4-ヒドロキシアセトフェノン(10mmol,1.36g)のTHF(30mL)溶液にN-モルホリノエタノール(1.3mL)を加え,さらにトリフェニルホスフィン(2.6g)を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート(60%トルエン溶液)を3mL加え,室温で4時間撹拌した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(2-モルホリノエトキシ)アセトフェノン(1.7g)を白色固体として得た。収率68%。
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(モルホリン-4-イル)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-1)
4-ヒドロキシアセトフェノン(10mmol,1.36g)のTHF(30mL)溶液にN-モルホリノエタノール(1.3mL)を加え,さらにトリフェニルホスフィン(2.6g)を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート(60%トルエン溶液)を3mL加え,室温で4時間撹拌した。溶媒留去後,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(2-モルホリノエトキシ)アセトフェノン(1.7g)を白色固体として得た。収率68%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dt,J=9.5Hz,2.5Hz,2H),6.88(dt,J=9.5Hz,2.5Hz,2H),4.16-4.11(m,2H),3.67(t,J=4.6Hz,4H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.54(t,J=4.6Hz,4H),2.49(s,3H).
3-アセチルピリジンの替わりに、上記で得られた4-(2-モルホリノエトキシ)アセトフェノンを用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),10.42(s,1H),9.09(d,J=2.3Hz,1H),8.87(d,J=1.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.63(t,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=5.0Hz,1H),8.13(d,J=1.8Hz,1H),8.09(d,J=9.2 Hz,2H),8.02(d,J=3.7Hz,1H),7.63(dd,J=5.0Hz,0.9Hz,1H),7.49(dd,J=3.7Hz,0.9Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.27(d,J=5.0Hz,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,1H),7.14(dd,J=5.0Hz,3.7Hz,1H),7.02(d,J=9.2Hz,2H),4.13(t,J=5.7Hz,2H),3.54(t,J=4.6Hz,4H),2.67(t,J=5.7Hz,2H),2.44(t,J=4.4Hz,4H),2.23(s,3H).
TOF-MS(m/z):718.02(M+H)+.
TOF-MS(m/z):718.02(M+H)+.
以下の実施例46~48においては、N-モルホリノエタノールの替わりに対応する市販のアルコールを用い、実施例45に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例46]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-2)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),10.43(s,1H),9.10(d,J=2.3Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.63(t,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,2H),8.02(d,J=3.7Hz,1H),7.63(dd,J=5.0Hz,0.9Hz,1H),7.49(dd,J=3.7Hz,1.4Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.14(dd,J=5.0Hz,3.7Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),4.10(t,J=6.0 Hz,2H),3.36(m,4H overlapped with water),2.65(t,J=5.7,2H),2.27-2.23(brs,4H),2.23(s,3H),2.11(s,3H).
TOF-MS(m/z):731.14(M+H)+.
TOF-MS(m/z):731.14(M+H)+.
[実施例47]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-3)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64 (s,1H),10.43(s,1H),9.10(d,J=2.3Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.63(t,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.09(d,J=9.2Hz,2H),8.02(d,J=4.1Hz,1H),7.63(dd,J=5.3Hz,0.7Hz,1H),7.49(dd,J=3.7Hz,0.9,1H),7.45-7.43(m,2H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.14(dd,J=5.0Hz,3.7Hz,1H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.11(t,J=5.7Hz,2H),3.36(m,4H overlapped with water),2.66(t,J=5.7Hz,2H),2.32-2.19(m,5H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
TOF-MS(m/z):745.11(M+H)+.
TOF-MS(m/z):745.11(M+H)+.
[実施例48]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(ジメチルアミノ)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-4)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{2-(ジメチルアミノ)エトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-4)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),10.44(s,1H),9.09(d,J=2.3Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.76(s,1H),8.62(t,J=2.3Hz,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),8.09(d,J=9.1Hz,2H ),8.02(d,J=3.7Hz,1H),7.63(dd,J=5.0Hz,1.4Hz,1H),7.49(dd,J=3.7Hz,1.4Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),7.21(d,J=8.7Hz,1H),7.14(dd,J=5.0Hz,3.7Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),4.12-4.07(m,2H),2.65(t,J=5.7Hz,2H),2.23(s,3H),2.18(s,6H).TOF-MS(m/z):676.35(M+H)+.
[実施例49]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(カルボキシメトキシ)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-5)
3-アセチルピリジンの替わりにWO2009/012650記載の方法により得られる2-(4-アセチルフェノキシ)酢酸メチルを用い、実施例1に記載の方法に準じてN-[4-メチル-3-{[4-{4-(メトキシカルボニルメトキシ)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドを合成した。次いで常法によりメチルエステルを加水分解し、標記化合物を得た。
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(カルボキシメトキシ)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-5)
3-アセチルピリジンの替わりにWO2009/012650記載の方法により得られる2-(4-アセチルフェノキシ)酢酸メチルを用い、実施例1に記載の方法に準じてN-[4-メチル-3-{[4-{4-(メトキシカルボニルメトキシ)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドを合成した。次いで常法によりメチルエステルを加水分解し、標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.62(s,1H),9.44(brs,1H),9.24(s,1H),8.97(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.17-8.10(m,4H),7.63(d,J=4.6Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.14(t,J=4.1Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),4.78(s,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H).TOF-MS(m/z):663.27(M+H)+.
[実施例50]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニルメトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-6)
3-アセチルピリジンの替わりにWO2009/012650記載の方法により得られる2-(4-アセチルフェノキシ)酢酸メチルを用い、実施例1に記載の方法に準じて4-[4-(ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]-2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを合成した。次いで常法によりブチルエステルを加水分解し、4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]-2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを得た。
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニルメトキシ}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物V-6)
3-アセチルピリジンの替わりにWO2009/012650記載の方法により得られる2-(4-アセチルフェノキシ)酢酸メチルを用い、実施例1に記載の方法に準じて4-[4-(ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]-2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを合成した。次いで常法によりブチルエステルを加水分解し、4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]-2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.86(d,J=2.3Hz,1H),8.50(d,J=5.5Hz,1H),8.12(d,J=6.9Hz,2H),7.86(dd,J=8.2Hz,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.42(d,J=5.5Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),4.77(s,2H),2.42(s,3H).
4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]-2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)ピリミジン(0.47g)およびN-メチルピペラジン(0.14g)のDMSO(10mL)溶液に、DMT-MM(0.4g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和酢酸アンモニウム溶液(2mL)を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後の残渣をメタノールから再結晶させることにより、4-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニルメトキシ]フェニル}-2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)ピリミジン(0.49g)を収率86%で得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J=2.3Hz,1H),8.46(d,J=5.5Hz,1H),8.13(dt,J=9.5Hz,2.5Hz,2H),7.81(dd,J=8.2Hz,2.7Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.20(d,J=5.5Hz,1H),7.08-7.05(m,3H),4.76(s,2H),3.73-3.68(m,4H),2.60-2.47(m,4H),2.44(s,3H),2.38(s,3H).
2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)-4-(3-ピリジル)ピリミジンの替わりに上記で得られた4-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニルメトキシ]フェニル}-2-(5-ニトロ-2-メチルアニリノ)ピリミジンを用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),10.45(s,1H),9.09(d,J=2.7Hz,1H),8.86(d,J=2.3Hz,1H),8.79(s,1H),8.61(t,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=5.0Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=8.7Hz,2H),8.02(d,J=4.1Hz,1H),7.63(dd,J=5.0Hz,1.4Hz,1H),7.49(dd,J=3.7Hz,0.9Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),7.21(d,J=8.7Hz,1H),7.14(dd,J=5.0Hz,3.7Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),4.89(s,2H),3.42(m,4H overlapped with water),2.3(brs,4H),2.22(s,3H),2.16(s,3H).
TOF-MS(m/z):745.15(M+H)+.
TOF-MS(m/z):745.15(M+H)+.
[実施例51]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-1)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-1)
実施例11で合成した化合物(IV-11,140mg,0.22mmol)を無水DMF(3mL)に溶解し、これにHBTU(133mg,0.35mmol)と無水HOBt(47mg,0.35mmol)を室温で加え、反応溶液を30分撹拌した。反応混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(52mg,0.40mmol)を加え、30分撹拌した。その溶液にN-メチルピペラジン(0.6mmol)を加え、室温で1日半撹拌した。その後、反応混合物を冷水(20mL)に注ぎ、得られた素結晶をろ過により得た。素結晶をTHFとヘキサンの混合溶媒から再結晶化し、標記化合物を収率74%で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.32(s,3H),3.77(brs,8H),7.14(t,J=3.7Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=5.1Hz,1H),7.45-7.50(m,5H),7.61(d,J=5.1Hz,1H),8.03(d,J=4.9Hz,1H),8.13(s,1H),8.19(d,J=8.2Hz,2H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.88(s,1H),8.92(s,1H),9.10(s,1H),10.44(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):715.17(M+H)+.
TOF-MS(m/z):715.17(M+H)+.
以下の実施例52~54、及び、56~61においては、N-メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例51に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例52]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-2)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-2)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),3.35(brs,4H),3.58(brs,4H),7.14(t,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=7.0Hz,1H),7.37(d,J=6.0Hz,1H),7.42-7.58(m,5H),7.62(d,J=6.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.23-8.36(m,2H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.88(s,1H),8.91(s,1H),9.10(s,1H),10.46(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):702.17(M+H)+.
TOF-MS(m/z):702.17(M+H)+.
[実施例53]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-アザカルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-3)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-メチルピペラジン-1-アザカルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.29(s,3H),3.41(brs,8H),7.12-7.15(m,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=4.9Hz,1H),7.41-7.52(m,6H),7.61(d,J=3.8Hz,1H),8.02(d,J=4.9Hz,1H),8.13(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,2H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.89(d,J=9.0Hz,2H),9.09(s,1H),10.45(s,1H),10.65(s,1H).TOF-MS(m/z):730.37(M+H)+.
[実施例54]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-4)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-4)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.10(t,J=7.3Hz,3H),2.23(s,3H),2.88(brs,6H),3.64(brs,4H),7.14(t,J=3.8Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=5.4Hz,1H),7.44(d,J=3.8Hz,1H),7.47-7.55(m,4H),7.61(d,J=5.4Hz,1H),8.02(d,J=4.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,2H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.88(s,1H),8.93(s,1H),9.11(s,1H),10.46(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):729.41(M+H)+.
TOF-MS(m/z):729.41(M+H)+.
[実施例55]
N-[4-メチル-3-{[4-{3-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-5)
4-アセチル安息香酸メチルの替わりに市販の3-アセチル安息香酸メチルを用い、N-メチルピペラジンの替わりにN-エチルピペラジンを用い、実施例51に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
N-[4-メチル-3-{[4-{3-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-5)
4-アセチル安息香酸メチルの替わりに市販の3-アセチル安息香酸メチルを用い、N-メチルピペラジンの替わりにN-エチルピペラジンを用い、実施例51に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.65(1H,brs),10.45(1H,brs),9.11(1H,d,J=2.3Hz),8.96(1H,s),8.87(1H,d,J=1.8Hz),8.60(1H,t,J=2.3Hz),8.50(1H,d,J=5.3Hz),8.20(1H,d,J=7.9Hz),8.13(1H,s),8.08(1H,s),8.04(1H,d,J=3.8Hz),7.65(1H,d,J=5.0Hz),7.57(1H,t,J=7.9Hz),7.53-7.50(3H,m),7.46(1H,d,J=4.1Hz),7.41(1H,d,J=5.0Hz),7.23(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,dd,J=5.3Hz,3.8Hz),3.57(2H,br),3.32-3.29(2H,br),2.37-2.33(2H,br),2.30(2H,q,J=7.0Hz),2.24(5H,brs),0.97(3H,t,J=7.0Hz).
[実施例56]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-6)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-6)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(brs,6H),2.24(s,3H),3.39(brs,4H),7.14-7.19(m,2H),7.41-7.48(m,7H),8.01(d,J=4.9Hz,1H),8.17(brs,3H),8.49(s,1H),8.64(s,1H),8.89(brs,2H),9.13(s,1H),10.45(s,1H),10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):700.18(M+H)+.
TOF-MS(m/z):700.18(M+H)+.
[実施例57]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-プロピルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-7)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-プロピルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-7)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J=7.3Hz,3H),1.50-1.55(m,2H),2.23(s,3H),2.45-2.53(m,2H),3.32-3.80(m,8H),7.10-7.15(m,1H),7.20-7.61(m,2H),7.47-7.65(m,7H),8.02(d,J=2.1Hz,1H),8.13(s,1H),8.20(d,J=13Hz,3H),8.56(d,J=6.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.91(d,J=8.7Hz,2H),9.01(d,J=3.3Hz,1H),9.10(s,1H),10.47(s,1H),10.66(s,1H).
TOF-MS(m/z):743.18(M+H)+.
TOF-MS(m/z):743.18(M+H)+.
[実施例58]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-8)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-8)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H),2.23(s,3H),3.30-3.60(m,8H),7.12-7.25(m,2H),7.30-7.62(m,8H),8.01(d,J=6.0Hz,CH),8.13(s,CH),8.20(d,J=8.0Hz,2H),8.49(d,J=2.5Hz,1H),8.64(s,CH),8.90(d,J=11.0Hz,2H),9.10(s,CH),10.46(s,1H),10.65(s,1H).
[実施例59]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-9)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-9)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.41(m,6H),1.56-1.80(m,5H),2.23(s,3H),3.40-3.70(m,8H),7.14(d,J=2.0Hz,CH),7.24(d,J=3.0Hz,CH),7.38-7.70(m,8H),8.03(d,J=2.0Hz,CH),8.13(s,CH),8.20(d,J=4.5Hz,2H),8.51(d,J=2.0Hz,2H),8.63(s,2H),8.90(d,J=7.3Hz,2H),9.10(s,CH),10.45(s,1H)10.65(s,1H).
TOF-MS(m/z):783.27(M+H)+.
TOF-MS(m/z):783.27(M+H)+.
[実施例60]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-ジフェニルメチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-10)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-ジフェニルメチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-10)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),3.34(s,4H),7.08-7.22(m,8H),7.34-7.50(m,2H),8.05(d,J=1.83Hz,2H),8.16-8.19(m,4H),8.47-8.49(d,J=3.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.88(s,2H),8.81(s,2H),10.45(s,1H),10.67(s,1H).
TOF-MS(m/z):867.31(M+H)+.
TOF-MS(m/z):867.31(M+H)+.
[実施例61]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-11)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-11)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.10(d,J=5.7Hz,6H),2.23(s,3H),2.89(brs,4H),3.67(brs,4H),7.13(brs,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.63(m,8H),8.02(d,J=4.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.19(d,J=7.5Hz,2H),8.50(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.87(s,1H),8.92(s,1H),9.09(s,1H),10.45(s,1H),10.65(s,1H).
[実施例62]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド 塩酸塩(化合物VI-12)
N-メチルピペラジンの替わりに市販のN-Boc-ピペラジンを用い、実施例51に記載の方法に準じてN-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-Boc-ピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドを合成した。次いで4mol/Lの塩化水素-1,4-ジオキサン溶液により脱Boc化し、標記化合物を得た。
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド 塩酸塩(化合物VI-12)
N-メチルピペラジンの替わりに市販のN-Boc-ピペラジンを用い、実施例51に記載の方法に準じてN-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-Boc-ピペラジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドを合成した。次いで4mol/Lの塩化水素-1,4-ジオキサン溶液により脱Boc化し、標記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):701.3(M+H)+.
以下の実施例63~74においては、N-メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例51に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例63]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-13)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-13)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.53(brs,6H),3.36-3.51(m,6H),4.52(brs,1H),7.14(t,J=3.9Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=5.1Hz,1H),7.44-7.49(m,5H),7.61(d,J=5.1Hz,1H),8.02(d,J=4.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,2H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.87(s,1H),8.92(s,1H),9.10(s,1H),10.45(s,1H),10.65(s,1H).ESI-MS(m/z):745.3(M+H)+.
[実施例64]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-ヒドロキピペリジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-14)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(4-ヒドロキピペリジン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-14)
ESI-MS(m/z):716.3(M+H)+.
[実施例65]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-15)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-15)
ESI-MS(m/z):743.3(M+H)+.
[実施例66]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[4-{2-(ジメチルアミノ)エチル}ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-16)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[4-{2-(ジメチルアミノ)エチル}ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-16)
ESI-MS(m/z):771.3(M+H)+.
[実施例67]
N-{4-メチル-3-{[4-{4-[4-{2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル}ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-17)
N-{4-メチル-3-{[4-{4-[4-{2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル}ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-17)
ESI-MS(m/z):840.5(M+H)+.
[実施例68]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ヘキサヒドロ-4-エチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-18)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-(ヘキサヒドロ-4-エチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-カルボニル)フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-18)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(1H,brs),10.47(1H,brs),9.12(1H,d,J=2.3Hz),8.92(1H,s),8.89(1H,d,J=1.8Hz),8.64(1H,s),8.51(1H,d,J=5.1Hz),8.20(2H,d,J=8.4Hz),8.17(1H,d,J=5.5Hz),8.05(1H,d,J=4.1Hz),7.65(1H,dd,J=5.1Hz,1.2Hz),7.52(1H,dd,J=3.7Hz,1.2Hz),7.48-7.46(4H,m),7.39(1H,d,J=5.3Hz),7.24(1H,d,J=8.6Hz),7.17(1H,dd,J=5.1Hz,3.7Hz),3.61(2H,br),2.68(1H,br),2.60(1H,br),2.52-2.41(6H,m),2.26(3H,s),1.81(1H,br),1.65(1H,br),0.91(3H,t,J=7.0Hz).
EI-MS(m/z):742(M)+.
EI-MS(m/z):742(M)+.
[実施例69]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(メチルアミノ)カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-19)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(メチルアミノ)カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-19)
ESI-MS(m/z):646.2(M+H)+.
[実施例70]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(ジメチルアミノ)カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-20)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(ジメチルアミノ)カルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-20)
ESI-MS(m/z):660.2(M+H)+.
[実施例71]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(オキセタン-3-イル)アミノカルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-21)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(オキセタン-3-イル)アミノカルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-21)
ESI-MS(m/z):688.2(M+H)+.
[実施例72]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-22)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-22)
ESI-MS(m/z):729.3(M+H)+.
[実施例73]
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノカルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-23)
N-{4-メチル-3-[{4-[4-{(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノカルボニル}フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-23)
ESI-MS(m/z):743.3(M+H)+.
[実施例74]
N-[4-メチル-3-{[4-{2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルフェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-24)
N-[4-メチル-3-{[4-{2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルフェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-24)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(3H,s),2.39(2H,t,J=6.7Hz),2.50(6H,s),3.36(2H,m),7.16(1H,dd,J=5.0Hz,3.8Hz),7.24(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,d,J=5.0Hz),7.45(1H,d,J=3.8Hz),7.49-7.51(2H,m),7.65(1H,dd,J=5.0Hz,0.9Hz),7.94(2H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,d,J=3.8Hz),8.08(1H,s),8.21(2H,d,J=8.2Hz),8.48-8.51(2H,m),8.62(1H,t,J=2.3Hz),8.89(1H,d,J=1.8Hz),8.97(1H,s),9.12(1H,d,J=2.3Hz),10.47(1H,s),10.66(1H,s).
TOF-MS(m/z):703.4(M+H)+.
TOF-MS(m/z):703.4(M+H)+.
[実施例75]
N-[4-メチル-3-{[4-{(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニルフェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-25)
N-メチルピペラジンの替わりにJournal of Organic Chemistry, 2009, 74, 1791-1793に記載の方法により得られる2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミンを用い、実施例51に記載の方法に準じてN-[4-メチル-3-{[4-{(2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノカルボニルフェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドを合成した後、1mol/LのテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液で脱TBS化して標記化合物を得た。
N-[4-メチル-3-{[4-{(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニルフェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-25)
N-メチルピペラジンの替わりにJournal of Organic Chemistry, 2009, 74, 1791-1793に記載の方法により得られる2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルアミンを用い、実施例51に記載の方法に準じてN-[4-メチル-3-{[4-{(2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノカルボニルフェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミドを合成した後、1mol/LのテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液で脱TBS化して標記化合物を得た。
TOF-MS(m/z):676.2(M+H)+.
以下の実施例76~79においては、N-メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例51に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例76]
N-{4-メチル-3-[{4-(2-ピペリジニルエチルアミノカルボニルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]ニコチンアミド (化合物VI-26)
N-{4-メチル-3-[{4-(2-ピペリジニルエチルアミノカルボニルフェニル)ピリミジン-2-イル}アミノ]フェニル}-5-[5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド]ニコチンアミド (化合物VI-26)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(3H,s),2.40(4H,m),2.46(2H,t,J=6.7Hz),3.39(2H,m),3.54-3.56(4H,m),7.15(1H,dd,J=5.3Hz,3.8Hz),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,d,J=5.3Hz),7.44(1H,d,J=3.8Hz),7.49-7.51(2H,m),7.64(1H,dd,J=5.0Hz,1.2Hz),7.92(2H,d,J=8.5Hz),8.04-8.11(2H,m),8.22(2H,d,J=8.8Hz),8.50-8.55(2H,m),8.66(1H,t,J=2.3Hz),8.86(1H,s),8.96(1H,s),9.12(1H,s),10.48(1H,s),10.77(1H,brs).
ESI-MS(m/z):743.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):743.3(M+H)+.
[実施例77]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[{2-(モルホリン-4-イル)エチル}アミノカルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-27)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[{2-(モルホリン-4-イル)エチル}アミノカルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-27)
ESI-MS(m/z):745.3(M+H)+.
[実施例78]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[{2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル}アミノカルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-28)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[{2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル}アミノカルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-28)
ESI-MS(m/z):758.3(M+H)+.
[実施例79]
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[{2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル}アミノカルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-29)
N-[4-メチル-3-{[4-{4-[{2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル}アミノカルボニル]フェニル}ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル]-5-{5-(チオフェン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド}ニコチンアミド (化合物VI-29)
ESI-MS(m/z):757.3(M+H)+.
上記各化合物に準じて製造された化合物のESI-MS(m/z)データを以下に記載する。なお、実施例80~86、88~89においては、5-[([2,2']Bithiophenyl-5-carbonyl)-amino]-N-[3-(4-chloro-pyrimidin-2-ylamino)-4-methyl-phenyl]-nicotinamideを対応するアミンと縮合させることにより標記化合物を合成した。
ESI-MS(m/z):595.8(M+H)+.
以下の実施例81~84においては、N-メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例80に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):610.8(M+H)+.
ESI-MS(m/z):625.0(M+H)+.
ESI-MS(m/z):697.0(M+H)+.
ESI-MS(m/z):667.0(M+H)+.
[実施例85]
実施例83で得られた化合物(化合物IV-48)を常法により脱Boc化することにより標記化合物を得た。
実施例83で得られた化合物(化合物IV-48)を常法により脱Boc化することにより標記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):597.2(M+H)+.
以下の実施例86においては、N-メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例80に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):737.2(M+H)+.
[実施例87]
5-[([2,2']Bithiophenyl-5-carbonyl)-amino]-N-[3-(4-chloro-pyrimidin-2-ylamino)-4-methyl-phenyl]-nicotinamideを対応するボロン酸とカップリングさせることにより標記化合物を合成した。
(化合物IV-52)
5-[([2,2']Bithiophenyl-5-carbonyl)-amino]-N-[3-(4-chloro-pyrimidin-2-ylamino)-4-methyl-phenyl]-nicotinamideを対応するボロン酸とカップリングさせることにより標記化合物を合成した。
(化合物IV-52)
ESI-MS(m/z):694.4(M+H)+.
以下の実施例88~89においては、N-メチルピペラジンの替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例80に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):736.1(M+H)+.
ESI-MS(m/z):668.1(M+H)+.
ESI-MS(m/z):596.4(M+H)+.
ESI-MS(m/z):696.1(M+H)+.
実施例92-93においては、5-[([2,2']Bithiophenyl-5-carbonyl)-amino]-N-[3-(4-chloro-pyrimidin-2-ylamino)-4-methyl-phenyl]-nicotinamideを対応するボロン酸とカップリングさせることにより標記化合物を合成した。
[実施例92]
(化合物IV-57)
[実施例92]
(化合物IV-57)
ESI-MS(m/z):610.2(M+H)+.
ESI-MS(m/z):624.2(M+H)+.
ESI-MS(m/z):667.4(M+H)+.
ESI-MS(m/z):736.4(M+H)+.
以下の実施例96~97においては、N-メチルピペラジンの替わりに対応するアミンを用い、実施例51に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):936.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):756.1(M+H)+.
以下の実施例98~101においては、実施例75で得られた(化合物VI-25)を、対応するアルコール(反応点に関係しないアミノ基およびカルボキシル基は適切に保護)とEDCIを用いて縮合させ、その後にHClにより脱保護することにより表記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):805.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):804.4(M+H)+.
ESI-MS(m/z):791.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):791.3(M+H)+.
実施例75で得られた(化合物VI-25)を、対応するアルコールとEDCIを用いて縮合させることにより表記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):919.2(M+H)+.
[実施例103]
実施例102で得られた(化合物VI-52)を、トリフルオロ酢酸により脱Boc化することにいより表記化合物を得た。
実施例102で得られた(化合物VI-52)を、トリフルオロ酢酸により脱Boc化することにいより表記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):819.4(M+H)+.
[実施例104]
実施例10で得られた(化合物IV-10)をLiAlH4で還元することにより、表記化合物を得た。
実施例10で得られた(化合物IV-10)をLiAlH4で還元することにより、表記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):619.2(M+H)+.
実施例104で得られた(化合物VII-1)を常法により二酸化マンガンで酸化して得られたアルデヒド体(100mg, 0.16mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、メチルアミン塩酸塩(22mg, 0.32mmol)および触媒量の酢酸を加え、室温で30分撹拌した。次いでNa(OAc)3BH(103.2mg, 0.48mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液をEtOAc/THF (1:1)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をHPLCにて精製することにより、表記化合物(48mg)を得た。収率47%。
ESI-MS(m/z):632.2(M+H)+.
以下の実施例106~123においては、メチルアミン塩酸塩の替わりに対応する市販のアミンを用い、実施例105に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
ESI-MS(m/z):646.2(M+H)+.
ESI-MS(m/z):689.2(M+H)+.
ESI-MS(m/z):686.2(M+H)+.
ESI-MS(m/z):688.2(M+H)+.
ESI-MS(m/z):701.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):715.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):702.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):729.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):715.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):674.2(M+H)+.
ESI-MS(m/z):729.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):744.4(M+H)+.
ESI-MS(m/z):731.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):729.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):743.4(M+H)+.
ESI-MS(m/z):757.4(M+H)+.
ESI-MS(m/z):687.3(M+H)+.
ESI-MS(m/z):729.3(M+H)+.
以下の実施例124~130においては、3-アセチルピリジンの替わりに対応するメチルケトンを用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
EI-MS(m/z):594.1(M)+.
EI-MS(m/z):589.4(M)+.
EI-MS(m/z):589.5(M)+.
EI-MS(m/z):590.4(M)+.
EI-MS(m/z):634.1(M)+.
EI-MS(m/z):666.1(M)+.
EI-MS(m/z):650.3(M)+.
以下の実施例131においては、3-アセチルピリジンの替わりに市販のメチルケトンを用い、実施例1に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
EI-MS(m/z):734.1(M)+.
以下の実施例148~149においては、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに対応する市販のカルボン酸を用い、実施例54に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
EI-MS(m/z):716.3(M)+.
EI-MS(m/z):722.3(M)+.
以下の実施例134~137においては、2-メチル-5-ニトロアニリンの替わりに対応する市販のアニリンを用い、実施例54に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.65 (1H, brs), 10.26 (1H, brs), 9.13 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.09 (1H, brs), 8.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.66 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz), 7.52-7.50 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.6 Hz), 3.63 (2H, br), 3.32 (2H, br), 2.42 (2H, br), 2.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, br), 2.16 (3H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz). EI-MS (m/z): 729 (M)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, brs), 10.45 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.05 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 7.52-7.50 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.60 (2H, br), 3.30 (2H, br), 2.37 (2H, br), 2.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.28 (2H, br), 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz). EI-MS (m/z): 744 (M)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.66 (1H, brs), 10.17 (1H, brs), 9.76 (1H, brs), 9.15 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.96 (1H, m), 8.72 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.65 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.51-7.44 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J= 5.1 Hz, J = 3.6 Hz), 3.60 (2H, br), 3.32 (2H, br), 2.37 (2H, br), 2.32 (2H, q, J= 7.5 Hz), 2.27 (2H, br), 2.23 (3H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz). EI-MS (m/z): 729 (M)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.67 (1H, brs), 10.60 (1H, brs), 9.25 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.66 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 7.1 Hz, 2.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.65 (1H, m), 7.51-7.45 (6H, m), 7.28 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.6 Hz), 3.61 (2H, br), 3.30 (2H, br), 2.39 (2H, br), 2.35-2.29 (4H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz). EI-MS (m/z): 733 (M)+.
以下の実施例138~実施例144に示す化合物の合成に関しては、N-モルホリノエタノールの替わりに対応するアルコールを用い、実施例45に記載の方法に準じて標記化合物を得た。保護基が必要なアルコールに関しては、適切に保護されたアルコールを用い、脱保護することにより目的物を得た。
[実施例138]
5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(3-((4-(4-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド
5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(3-((4-(4-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド
5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)-N-(3-((4-(4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methylphenyl)nicotinamide
1H-NMR(DMSOd6, 400MHz): 10.67 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H ), 8.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.3 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M+H+]:759.25, found 759.19
[実施例139]
5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(4-メチル-3-((4-(4-(2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ニコチンアミド
5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(4-メチル-3-((4-(4-(2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ニコチンアミド
5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)-N-(4-methyl-3-((4-(4-(2-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)amino)ethoxy)phenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)nicotinamide
1H-NMR(DMSOd6, 400MHz): 10.51 (brs, 1H), 9.16 (brs, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H) , 8.44(brs, 1H), 8.20-8.10 (m, 4H), 7.68 (brs, 1H), 7.51(m, 3H), 7.32-7.13 (m, 5H), 4.11(brs, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.66(s, 4H), 2.55 (brs,4H). (several peaks were missing due to broad absorbance signal )ESI-MS calculated molecular ion [M+H+]:774.29, found 774.37
[実施例140]
5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(4-メチル-3-((4-(4-(2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ニコチンアミド
5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(4-メチル-3-((4-(4-(2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)エトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ニコチンアミド
2-(4-(2-((5-((5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)pyridin-3-yl)amino)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetic acid
1H-NMR(DMSOd6, 400MHz): 10.67 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 -8.37(m, 2H), 8.03 - 8.00 (m, 4H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M+H+]:635.15, found635.23
[実施例141]
3-(2-(4-(2-((5-(5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)ニコチンアミド)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジンン-4-イル)フェノキシ)アセトアミド)-2-スルホプロパン酸
3-(2-(4-(2-((5-(5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)ニコチンアミド)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジンン-4-イル)フェノキシ)アセトアミド)-2-スルホプロパン酸
3-(2-(4-(2-((5-(5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)nicotinamido)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetamido)-2-sulfopropanoic acid
1H-NMR(DMSOd6, 400MHz): 10.65 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 2H ), 8.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.67- 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 1.90 (s, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M-H+]:812.13, found 811.97
[実施例142]
3-(4-(2-((5-(5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)ニコチンアミド)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジンン-4-イル)フェニル)-2-アミノプロパン酸
3-(4-(2-((5-(5-([2,2’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)ニコチンアミド)-2-メチルフェニル)アミノ)ピリミジンン-4-イル)フェニル)-2-アミノプロパン酸
3-(4-(2-((5-(5-([2,2'-bithiophene]-5-carboxamido)nicotinamido)-2-methylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenyl)-2-aminopropanoic acid
1H-NMR(DMSOd6, 400MHz): 10.69 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 3.49(overlapped with water signal), 3.21-3.17 (m, 1H) 2.99-2.89 (m, 1H), 3.67- 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS calculated molecular ion [M-H+]:676.17, found 676.34
以下の化合物は、N-メチルピペラジンの替わりにN-エチルピペラジンを用い、2,2’-ビチオフェン-5-カルボン酸の替わりに対応するカルボン酸を用い、実施例50 に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[実施例143]
5-(3-(チオフェン-2-イル)フェニルカルボキサミド)-N-(3-((4-(4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド
5-(3-(チオフェン-2-イル)フェニルカルボキサミド)-N-(3-((4-(4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド
EI-MS(m/z):722.2(M)+.
[実施例144]
5-([2,3’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(3-((4-(4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド
5-([2,3’-ビチオフェン]-5-カルボキサミド)-N-(3-((4-(4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド
EI-MS(m/z):728.1(M)+.
上記で合成した化合物のPARG阻害試験、PAR集積試験、及び細胞増殖阻害試験を行った。以下にその詳細を示す。
[実施例145]
[PARG阻害試験]
PARG活性の測定には、ラットリコンビナントPARGを次の方法で調製して用いた。
N末端側にグルタチオン-S-トランスフェラーゼを融合させた完全長136kDa(RPG300-PGEX4T#11)のPARG(GST-PARG)を大腸菌で発現させ、下川らの方法(J.Biochem(Tokyo)1999、126:748-755)を参考にして、以下のようにGSH-セファロースを用いてアフィニティー精製を行った。まず、LB培地-100μg/mLアンピシリンの500mL培養液を調製し、最後に1mMイソプロピル-β-チオガラクトピラノシドを加えて発現誘導し、3時間培養した。6000g、4℃、15分間遠心分離し、沈殿させ、緩衝液A[20mM リン酸カリウム(pH7.5)、10mM β-メルカプトエタノール、150m NaCl]で洗浄して、7000g、4℃、10分間遠心分離し、沈殿に、緩衝液AにComplete(Roche社)及び終濃度1mg/mL 卵白リゾチーム(Sigma社)を加え、氷上で10分間保温後、トリトンX-100を終濃度1%、NaClを0.4Mとなるように加え、よく攪拌した後、超音波破砕を氷水中で10秒間、3回行った。10,000gで30分間遠心して、上清と沈殿に分けた。上清に0.1%硫酸プロタミンを加え、4℃で1時間攪拌した後、10,000gで1時間遠心し、上清に緩衝液B[20mM リン酸カリウム(pH7.5)、10mM β-メルカプトエタノール、0.1% トリトンX-100]を150mM NaCl濃度となるように加え、GSH-セファロース4B樹脂(Amersham社)10mLを添加後、1時間、4℃で転倒混和した。500gで5分遠心分離後、上清を除去し、緩衝液C[20mM リン酸カリウム(pH7.5)、10mM β-メルカプトエタノール、150mM NaCl]を加え、転倒混和後、500gで5分遠心分離後、上清除去を4回繰り返した。次に、溶出緩衝液を加えて500gで5分遠心分離後、上清除去を4回繰り返して溶出した後、セントリコン-50(Amicon社)を用いて濃縮した。緩衝液D[50mM リン酸カリウム(pH7.5)、10%グリセロール、0.05%トリトンX-100、10mMβ-メルカプトエタノール]を入れて-80℃において保存した。
PARG活性の測定には、ラットリコンビナントPARGを次の方法で調製して用いた。
N末端側にグルタチオン-S-トランスフェラーゼを融合させた完全長136kDa(RPG300-PGEX4T#11)のPARG(GST-PARG)を大腸菌で発現させ、下川らの方法(J.Biochem(Tokyo)1999、126:748-755)を参考にして、以下のようにGSH-セファロースを用いてアフィニティー精製を行った。まず、LB培地-100μg/mLアンピシリンの500mL培養液を調製し、最後に1mMイソプロピル-β-チオガラクトピラノシドを加えて発現誘導し、3時間培養した。6000g、4℃、15分間遠心分離し、沈殿させ、緩衝液A[20mM リン酸カリウム(pH7.5)、10mM β-メルカプトエタノール、150m NaCl]で洗浄して、7000g、4℃、10分間遠心分離し、沈殿に、緩衝液AにComplete(Roche社)及び終濃度1mg/mL 卵白リゾチーム(Sigma社)を加え、氷上で10分間保温後、トリトンX-100を終濃度1%、NaClを0.4Mとなるように加え、よく攪拌した後、超音波破砕を氷水中で10秒間、3回行った。10,000gで30分間遠心して、上清と沈殿に分けた。上清に0.1%硫酸プロタミンを加え、4℃で1時間攪拌した後、10,000gで1時間遠心し、上清に緩衝液B[20mM リン酸カリウム(pH7.5)、10mM β-メルカプトエタノール、0.1% トリトンX-100]を150mM NaCl濃度となるように加え、GSH-セファロース4B樹脂(Amersham社)10mLを添加後、1時間、4℃で転倒混和した。500gで5分遠心分離後、上清を除去し、緩衝液C[20mM リン酸カリウム(pH7.5)、10mM β-メルカプトエタノール、150mM NaCl]を加え、転倒混和後、500gで5分遠心分離後、上清除去を4回繰り返した。次に、溶出緩衝液を加えて500gで5分遠心分離後、上清除去を4回繰り返して溶出した後、セントリコン-50(Amicon社)を用いて濃縮した。緩衝液D[50mM リン酸カリウム(pH7.5)、10%グリセロール、0.05%トリトンX-100、10mMβ-メルカプトエタノール]を入れて-80℃において保存した。
[32P]ポリ(ADP-リボース)は、下川らの方法(Organic Chemistry Insights、2009、2:1-5)により、[32P]-NADを用いて調製した。反応混合液[20mM リン酸カリウム(pH7.5)、50mL KCl、4.0μM [32P]ポリ(ADP-リボース)]に、試験化合物を終濃度が25μM、75μMになるように加え、あるいは1μM-100μM範囲の異なる濃度となるように加え、GST-PARG 15ngを加えて20μLとした。30℃で30分間インキュベーション後に、最終濃度1%になるようにSDSを加えて反応を終了させた。反応液をポリエチレンイミン-セルロースTLCプレート(Macherey-Nagel社)に2μLをスポットし、展開溶液(0.1M LiCl、3M 酢酸、3M 尿素)で展開を行った。放射能を富士イメージングプレート(富士フイルム社)に感光し、BAS-2500(富士フイルム社)によって解析を行った。
放射能の強さは、そのまま検出されるスポットの濃度に反映されるため、反応液をスポットした原点と、反応生成物が検出される領域の濃度を計測し、全体に占める分解産物の割合を計測した。すなわち未分解物は反応液をスポットした原点に残り、PARGにより分解された[32P]ADP-リボースはRf0.22のスポットとなる。そして、ポリ(ADP-リボース)分解活性は下記[式1]より算出した。
[式1]
ポリ(ADP-リボース)分解活性(arbitrary unit)=(分解産物の放射能)/(全放射能)
ポリ(ADP-リボース)分解活性(arbitrary unit)=(分解産物の放射能)/(全放射能)
各試験化合物の75μMでのポリ(ADP-リボース)分解を阻害する割合を算出した。その結果を[表6]に示す。
また、各試験化合物について、1μM-100μM範囲の異なる濃度となるように加えた場合のIC50値を表7に示す。
[実施例146]
[ウェスタンブロッティングを用いたPAR集積試験]
肺がん細胞の一種であるA549細胞を培養用の6ウェルプレートに7×105(細胞/ウェル/1.8mL)ずつ播種した。37℃、二酸化炭素濃度5%条件下に一昼夜培養後、各試験化合物を20μMに希釈し,プレートの各ウェルに200μLずつ添加し、37℃、二酸化炭素濃度5%条件下にて4時間インキュベートした。インキュベート後、200mMに調整した過酸化水素水を10μL添加し、10分間インキュベートした。各ウェルの培養上清を除去し、PBS(-)で洗浄後、PBS(-)を1mLずつ添加した。セルスクレーパーにて細胞をプレートより掻き集め、遠心(4℃、1500rpm、5分)して上清を完全に除去し、Protease inhibitor及びPhosphatase inhibitorを含むLysis bufferで細胞を懸濁し、氷中にて数分間放置して細胞を溶解した。細胞溶解物を遠心(4℃、12000rpm、10分)して上清を回収し、Bradford法によりタンパク定量した。等量のタンパクになるよう各試料にバッファーを加えて調整し、これを95℃にて5分間加熱処理し、氷中で2分間以上急冷させ、ウェスタンブロッティングを用いたPAR集積アッセイ解析に供した。
肺がん細胞の一種であるA549細胞を培養用の6ウェルプレートに7×105(細胞/ウェル/1.8mL)ずつ播種した。37℃、二酸化炭素濃度5%条件下に一昼夜培養後、各試験化合物を20μMに希釈し,プレートの各ウェルに200μLずつ添加し、37℃、二酸化炭素濃度5%条件下にて4時間インキュベートした。インキュベート後、200mMに調整した過酸化水素水を10μL添加し、10分間インキュベートした。各ウェルの培養上清を除去し、PBS(-)で洗浄後、PBS(-)を1mLずつ添加した。セルスクレーパーにて細胞をプレートより掻き集め、遠心(4℃、1500rpm、5分)して上清を完全に除去し、Protease inhibitor及びPhosphatase inhibitorを含むLysis bufferで細胞を懸濁し、氷中にて数分間放置して細胞を溶解した。細胞溶解物を遠心(4℃、12000rpm、10分)して上清を回収し、Bradford法によりタンパク定量した。等量のタンパクになるよう各試料にバッファーを加えて調整し、これを95℃にて5分間加熱処理し、氷中で2分間以上急冷させ、ウェスタンブロッティングを用いたPAR集積アッセイ解析に供した。
上記試料を、グラジエントSDS-polyacrylamideゲル(4~20%)を用いて電気泳動した。電気泳動後のゲルを、PVDF membraneに転写した。転写後のメンブランをTBS-Tにて洗浄し、5%ブロッキングBuffer(5%スキムミルク/TBS-T)にて室温で1時間振とう(ブロッキング)した。一次抗体にPAR Rabbit Polyclonal Antibody(1:2000、TREVIGEN社)を用いて、4℃にて一晩振とうした。一次抗体反応後、メンブランをTBS-Tにて洗浄し、二次抗体としてAnti-Rabbit IgG-Peroxidase antibody(1:5000、Sigma-Aldrich社)を用いて、室温にて1時間振とうした。このメンブランをTBS-Tにて洗浄後、ECL Prime Western Blotting Detection Reagents(GE Healthcare社)内の発光試薬にて発光させた。これを、LASイメージングアナライザー(LAS-4000-mini、GE Healthcare社)にて検出した。図1の標準判定基準に基づいたPAR集積アッセイの結果を[表8]に示す。PAR集積判定は、以下の5段階で行った。
-(バンドなし):PAR集積なし、±:PAR集積の可能性あり、+:PAR集積(小)、++:PAR集積(中)、+++: PAR集積(大)
±は、図1中の+で表されるほどPARは集積していないが、集積が認められる結果である。
-(バンドなし):PAR集積なし、±:PAR集積の可能性あり、+:PAR集積(小)、++:PAR集積(中)、+++: PAR集積(大)
±は、図1中の+で表されるほどPARは集積していないが、集積が認められる結果である。
[実施例147]
肺がん細胞の一種であるA549細胞を培養用の96穴ウェルプレートに等量ずつ播種した。37℃、CO25%条件下に一昼夜培養後、各試験化合物を適切な濃度に希釈し,プレートの各ウェルに添加した。72時間培養した後、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)試薬を各ウェルに加えて4時間培養した。プレートを遠心し,培養上清を除去した。DMSOを各ウェルに加えて撹拌し、吸光光度計で570nmの吸光度を測定した。細胞の培養は37℃、CO25%条件下行った。各試験化合物における増殖抑制率から、50%細胞増殖抑制濃度(IC50(μM))を算出した。その結果を[表9]に示す。
[実施例148]
[放射線増感作用試験]
ヒトがん細胞株に対する放射線増感作用を解析した。
[方法]
ヒト肺がん細胞株A549細胞、及びヒト骨肉腫SAOS細胞は、RPMI1640(Gibco Life Technologies社)、及びMcCoy’s 5A(Sigma-Aldrich社)にそれぞれ終濃度10%牛胎児血清(Hyclone社)とペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco Life Technologies社)を1/100量加えて調製した培養液(以下、それぞれ「RPMI1640培養液」及び「McCoy’s 5A培養液」という)中で培養した。
ヒトがん細胞株に対する放射線増感作用を解析した。
[方法]
ヒト肺がん細胞株A549細胞、及びヒト骨肉腫SAOS細胞は、RPMI1640(Gibco Life Technologies社)、及びMcCoy’s 5A(Sigma-Aldrich社)にそれぞれ終濃度10%牛胎児血清(Hyclone社)とペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco Life Technologies社)を1/100量加えて調製した培養液(以下、それぞれ「RPMI1640培養液」及び「McCoy’s 5A培養液」という)中で培養した。
化合物(IV-1、MO2282とも称す)及び非添加群にはdimethyl sulfoxideを等濃度となるように照射2時間以上前に細胞培養液に添加した。25cm2フラスコ(ファルコン社)中でA549及びSAOS細胞の各3サンプルについて炭素線照射を行い、照射後、6ウェルプレート(Thermo Scientific社)に細胞を播種した。なお、炭素線照射は放射線医学総合研究所HIMAC(heavy ion medical accelerator at the National Institute of Radiological Sciences)による炭素線単回照射を290MeV/n、70keV/μmの条件で行った。非照射サンプルでは、各3サンプルを1ウェルあたり200細胞ずつ、6ウェルプレートに播種した。各ウェルあたりの培養液は3mLとした。化合物(MO2282)及び非添加群にはdimethyl sulfoxideを等濃度となるように細胞培養液に添加した。炭素線照射後のA549及びSAOS細胞を、37℃、5%CO2の条件で炭酸ガスインキュベーターに7-14日間、0.4μMの化合物IV-1存在下(図2の「MO2282」)又は非存在下(図2の「CTRL」)のRPMI1640培養液及びMcCoy’s 5A培養液中で培養し、4%中性緩衝ホルマリン(Wako社)で固定、0.1%クリスタルバイオレットで染色し水2mLで洗浄後、風乾させた。50細胞以上の細胞により形成されたコロニーを1つのコロニーと見なし、コロニー数を計測した。非照射サンプルについてplating efficiency=(コロニー数)/(播種細胞数)とし、図2にその結果から得られる生存率曲線を示した。放射線増感率(ER,enhancement ratio)は生存率曲線から、下記[式2]より算出した。
[式2]
ER=(薬剤非添加時の10%生存率を与える線量)/(薬剤添加時の10%生存率を与える線量)
ER=(薬剤非添加時の10%生存率を与える線量)/(薬剤添加時の10%生存率を与える線量)
[結果]
炭素線照射したA549細胞及びSAOS細胞のERは、それぞれ1.4及び1.3であった。この結果は、化合物(IV-1)はがん細胞に対する放射線増感作用を有することを示している。
炭素線照射したA549細胞及びSAOS細胞のERは、それぞれ1.4及び1.3であった。この結果は、化合物(IV-1)はがん細胞に対する放射線増感作用を有することを示している。
[実施例149]
[PARG阻害剤のスクリーニングにおける、DUSP22機能が低下した細胞の利用]
各種がんにおいてDUSP22遺伝子変異が知られている。DUSP22の機能不全がPARG阻害下で合成致死を示すか検討するために、ヒト子宮頚がん細胞株であるHeLaに対し、siRNAを用いてDUSP22又はPARG、もしくはその両方をノックダウンしそれぞれの条件での細胞生存率をcolony formation assayによって検討した。
各種がんにおいてDUSP22遺伝子変異が知られている。DUSP22の機能不全がPARG阻害下で合成致死を示すか検討するために、ヒト子宮頚がん細胞株であるHeLaに対し、siRNAを用いてDUSP22又はPARG、もしくはその両方をノックダウンしそれぞれの条件での細胞生存率をcolony formation assayによって検討した。
[方法]
6ウェルプレート(TrueLine社)に播種したHeLa細胞に対し、DUSP22ノックダウン用siRNA(dsiDUSP22)、PARGノックダウン用siRNA(dsiPARG)、或いは前記siDUSP22及びsiPARGの両方を、それぞれ最終濃度が12.5nMとなるように添加し、Hiperfect transfection Regent(Qiagen社)を用いて無血清条件下でトランスフェクションした。トランスフェクションして4時間後に等量の20%血清含有RPMI1640(Gibco Life Technologies社)を加え、さらに2日間培養することで、標的タンパク質濃度を低下させた。その後、accutase(MS Technosystems社)を用いて細胞を分散させ、新しい6ウェルプレートに300cells/wellで播種し(n=3)、37℃、5%CO2の条件で炭酸ガスインキュベーターにて7日間培養した。各ウェルのRPMI1640培養液量は3mLとした。7日後、各ウェルをPBSで洗浄し、4%中性緩衝ホルマリン(Wako社)を2mL/ウェル加え、室温で30分間固定した。ホルマリンをアスピレーターにて除去後、コロニーを0.02%クリスタルバイオレット液で染色し、風乾させた。50細胞以上で形成されているコロニーを1つのコロニーとみなし、コロニー数を計測することで、各条件での生存細胞数を算出した。dsiDUSP22及びdsiPARGの塩基配列を表10に示す。コントロールにはdsi RNA (Negative Control (DS NC1)、Integrated DNA Technologies社)を用いた。
6ウェルプレート(TrueLine社)に播種したHeLa細胞に対し、DUSP22ノックダウン用siRNA(dsiDUSP22)、PARGノックダウン用siRNA(dsiPARG)、或いは前記siDUSP22及びsiPARGの両方を、それぞれ最終濃度が12.5nMとなるように添加し、Hiperfect transfection Regent(Qiagen社)を用いて無血清条件下でトランスフェクションした。トランスフェクションして4時間後に等量の20%血清含有RPMI1640(Gibco Life Technologies社)を加え、さらに2日間培養することで、標的タンパク質濃度を低下させた。その後、accutase(MS Technosystems社)を用いて細胞を分散させ、新しい6ウェルプレートに300cells/wellで播種し(n=3)、37℃、5%CO2の条件で炭酸ガスインキュベーターにて7日間培養した。各ウェルのRPMI1640培養液量は3mLとした。7日後、各ウェルをPBSで洗浄し、4%中性緩衝ホルマリン(Wako社)を2mL/ウェル加え、室温で30分間固定した。ホルマリンをアスピレーターにて除去後、コロニーを0.02%クリスタルバイオレット液で染色し、風乾させた。50細胞以上で形成されているコロニーを1つのコロニーとみなし、コロニー数を計測することで、各条件での生存細胞数を算出した。dsiDUSP22及びdsiPARGの塩基配列を表10に示す。コントロールにはdsi RNA (Negative Control (DS NC1)、Integrated DNA Technologies社)を用いた。
[結果]
HeLa細胞中のPARGをノックダウンしたところ、細胞生存率低下は認められなかった(図3の右から2番目の棒グラフ)。一方、HeLa細胞中のDUSP22をノックダウンしたところ、細胞生存率の低下が認められた(図3の右から3番目の棒グラフ)。さらに、DUSP22及びPARGの両方をノックダウンしたところ、DUSP22単独でノックダウンした場合と比べ、細胞生存率のさらなる低下が認められた(図3の左から1番目の棒グラフ)。この結果より、DUSP22とPARG両遺伝子の機能不全は合成致死性を誘導することが示された。
HeLa細胞中のPARGをノックダウンしたところ、細胞生存率低下は認められなかった(図3の右から2番目の棒グラフ)。一方、HeLa細胞中のDUSP22をノックダウンしたところ、細胞生存率の低下が認められた(図3の右から3番目の棒グラフ)。さらに、DUSP22及びPARGの両方をノックダウンしたところ、DUSP22単独でノックダウンした場合と比べ、細胞生存率のさらなる低下が認められた(図3の左から1番目の棒グラフ)。この結果より、DUSP22とPARG両遺伝子の機能不全は合成致死性を誘導することが示された。
上記結果より、DUSP22をノックダウンした細胞を用い、ノックダウンしていない細胞に対する細胞生存率の低下を指標として、PARG阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。
また、上記結果より、PARG阻害活性を有する化合物は、DUSP22遺伝子が正常である細胞に対しては生存阻害活性が低いため、本発明のPARG阻害活性を有する化合物は、がん細胞に対する特異的な細胞増殖阻害活性剤となり、副作用の少ない増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。
[実施例150]
[PARG阻害剤のスクリーニングにおける、APOBEC3A、ALS2CR12、又はCAPN2機能が低下した細胞の利用]
APOBEC3A、ALS2CR12、及びCAPN2遺伝子変異についてもがんとの関連性が指摘されている。そこで、APOBEC3A、ALS2CR12、及びCAPN2の機能不全がPARG阻害下で合成致死を示すか検討した。
[PARG阻害剤のスクリーニングにおける、APOBEC3A、ALS2CR12、又はCAPN2機能が低下した細胞の利用]
APOBEC3A、ALS2CR12、及びCAPN2遺伝子変異についてもがんとの関連性が指摘されている。そこで、APOBEC3A、ALS2CR12、及びCAPN2の機能不全がPARG阻害下で合成致死を示すか検討した。
[方法]
24ウェルプレート(TrueLine社)に播種したA549細胞に対し、APOBEC3A、ALS2CR12、及びCAPN2ノックダウン用二本鎖siRNA(DsiRNA)を終濃度10nM又は30nMとなるように、Lipofectamine RNAiMAX(Life Technologies社)1μL(図4の左図)又は2μL(図4の右図)を用いて導入した。かかるDsiRNA(Integrated DNA Technologies)の配列は表10に示す。5%CO2存在下で37℃にて24時間培養後、accutase(MS Technosystems社)を用いて細胞を剥離し、96ウェルプレート(TrueLine社)に200cells/wellで播種し(n=3)、さらに24時間培養した。その後、終濃度500nMのVI-4(MO2455とも称す)のメシル酸塩を含むRPMI1640培養液に交換して2日間培養した後、同じ組成の培地に交換してさらに2日間培養し、細胞の生存率をCCKアッセイ(Dojindo社)により調べた。
24ウェルプレート(TrueLine社)に播種したA549細胞に対し、APOBEC3A、ALS2CR12、及びCAPN2ノックダウン用二本鎖siRNA(DsiRNA)を終濃度10nM又は30nMとなるように、Lipofectamine RNAiMAX(Life Technologies社)1μL(図4の左図)又は2μL(図4の右図)を用いて導入した。かかるDsiRNA(Integrated DNA Technologies)の配列は表10に示す。5%CO2存在下で37℃にて24時間培養後、accutase(MS Technosystems社)を用いて細胞を剥離し、96ウェルプレート(TrueLine社)に200cells/wellで播種し(n=3)、さらに24時間培養した。その後、終濃度500nMのVI-4(MO2455とも称す)のメシル酸塩を含むRPMI1640培養液に交換して2日間培養した後、同じ組成の培地に交換してさらに2日間培養し、細胞の生存率をCCKアッセイ(Dojindo社)により調べた。
VI-4存在下で培養したA549細胞において、APOBEC3A及びALS2CR12をそれぞれノックダウンした場合(図4の「APOBEC3A」及び「ALS2CR12」)、ノックダウンしなかった場合(図4の「N.C.」)と比べ、細胞生存率は38~64%に低下した。この結果は、APOBEC3A又はALS2CR12をノックダウンした細胞は、VI-4に対する感受性が高まったことを示している。一方、VI-4存在下で培養したA549細胞において、CAPN2をノックダウンした場合(図5の「CAPN2」)、ノックダウンしなかった場合(図5の「N.C.」)と比べ、VI-4に対する細胞生存率を2.8倍に上昇させた(図5)。この結果は、CAPN2をノックダウンした細胞は、VI-4に対する感受性が低下し、耐性付与されたことを示している。
上記結果より、APOBEC3A又はALS2CR12をノックダウンした細胞を用い、ノックダウンしていない細胞に対する細胞生存率の低下を指標として、PARG阻害活性を有する化合物をスクリーニングでき、また、CAPN2をノックダウンした細胞を用い、ノックダウンしていない細胞に対する細胞生存率の低下抑制を指標として、PARG阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。
[実施例151]
[カスパーゼ1阻害剤による影響]
96ウェルプレート(Nunc)に2500cells/wellの密度で血清10%とカスパーゼ1阻害剤(Z-WEHD-FMK)100nMを含むDMEM培養液50μLと共にマウスメラノーマB16細胞を播種した。2時間後、1μM VI-4を含むDMEM培養液を50μL加えた。炭酸ガスインキュベーターで37℃、2日間培養後、培養液を除去し、Cell Counting Kit(CCK)solution(Dojindo社)を10%含むDMEM培養液100μLを氷上で加え、30分間、37℃で反応させ、450/600nmの吸光度を測定することで生細胞数を測定した。その結果、カスパーゼ1の阻害剤処理は、B16細胞に対するVI-4の細胞数減少効果を打ち消した。その結果を図6Aに示す。
96ウェルプレート(Nunc)に2500cells/wellの密度で血清10%とカスパーゼ1阻害剤(Z-WEHD-FMK)100nMを含むDMEM培養液50μLと共にマウスメラノーマB16細胞を播種した。2時間後、1μM VI-4を含むDMEM培養液を50μL加えた。炭酸ガスインキュベーターで37℃、2日間培養後、培養液を除去し、Cell Counting Kit(CCK)solution(Dojindo社)を10%含むDMEM培養液100μLを氷上で加え、30分間、37℃で反応させ、450/600nmの吸光度を測定することで生細胞数を測定した。その結果、カスパーゼ1の阻害剤処理は、B16細胞に対するVI-4の細胞数減少効果を打ち消した。その結果を図6Aに示す。
[NLRP3機能阻害]
24ウェルプレート(TrueLine社)に2×105cells/wellで播種したA549細胞に対し、翌日dsiCASP1、dsiNLRP3、及びdsiNC(コントロール)をLipofectamine RNAi MAX(Life Technologies社)を用いて血清条件下でトランスフェクションした。dsiRNAの最終濃度は10nMとした。さらに翌日、accutase(MS Technosystems社)を用いて細胞を分散させ、96ウェルプレート(Nunc社)に330cells/wellで播種した。さらに翌日、アスピレーターで培養液を除去し、300nM VI-4及び10%血清を含むRPMI培養液を100μL加え、37℃の炭酸ガスインキュベーターで4日間培養した。培養液の交換は、同組成のRPMI1640培養液を用いて3日目に一度行った。アスピレーターで培養液を除去し、CCK solutionを10%含むDMEM培養液100μLを氷上で加え、2時間37℃で反応させ、450/600nmの吸光度を測定することで生細胞数を測定した。その結果、カスパーゼ1経路の活性化に寄与するCASP1の機能阻害そしてNLRP3遺伝子のノックダウンは、A549細胞に対するVI-4の細胞数減少効果を抑制した。dsiNLRP3の塩基配列を表10に示す。その結果を図6Bに示す。
24ウェルプレート(TrueLine社)に2×105cells/wellで播種したA549細胞に対し、翌日dsiCASP1、dsiNLRP3、及びdsiNC(コントロール)をLipofectamine RNAi MAX(Life Technologies社)を用いて血清条件下でトランスフェクションした。dsiRNAの最終濃度は10nMとした。さらに翌日、accutase(MS Technosystems社)を用いて細胞を分散させ、96ウェルプレート(Nunc社)に330cells/wellで播種した。さらに翌日、アスピレーターで培養液を除去し、300nM VI-4及び10%血清を含むRPMI培養液を100μL加え、37℃の炭酸ガスインキュベーターで4日間培養した。培養液の交換は、同組成のRPMI1640培養液を用いて3日目に一度行った。アスピレーターで培養液を除去し、CCK solutionを10%含むDMEM培養液100μLを氷上で加え、2時間37℃で反応させ、450/600nmの吸光度を測定することで生細胞数を測定した。その結果、カスパーゼ1経路の活性化に寄与するCASP1の機能阻害そしてNLRP3遺伝子のノックダウンは、A549細胞に対するVI-4の細胞数減少効果を抑制した。dsiNLRP3の塩基配列を表10に示す。その結果を図6Bに示す。
この結果は、PARG阻害活性を有する化合物は、APOBEC3A及びALS2CR12の機能不全下では合成致死性が誘導されることを示す。また、CAPN2、NLRP3、カスパーゼ1の機能不全があるがん細胞では、PARG阻害活性を有する化合物に耐性的性質を示す。
上記結果より、APOBEC3A及びALS2CR12をノックダウンした細胞を用い、細胞生存率の低下を指標として、PARG阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。
また、上記結果より、PARG阻害活性を有する化合物は、APOBEC3A及びALS2CR12の機能が正常である細胞に対しては生存阻害活性が低いため、本発明のPARG阻害活性を有する化合物は、がん細胞を特異的な細胞増殖阻害活性剤となり、副作用の少ない増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。
また、上記結果より、PARG阻害活性を有する化合物は、APOBEC3A及びALS2CR12の機能不全があるがん細胞では、生存阻害活性が高いため、この性質を調べることで、PARG阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。
また、上記結果より、PARG阻害活性を有する化合物は、CAPN2、NLRP3、カスパーゼ1の機能不全があるがん細胞では、PARG阻害活性を有する化合物に耐性的性質を示すため、この性質を調べることで、PARG阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。
[実施例152]
[PARG阻害剤の薬物動態マーカーとして代謝物リボシルアデノシンとリボシルイノシンの測定]
標準物質リボシルアデノシン(ribosyladenosine, R-ado)の調製は、ポリ(ADP-リボース)にPDEを添加し、PDE buffer [10mM sodium-phosphate緩衝液(pH7.0)、10mM MgCl2]中、37℃で一晩反応させ、ホスホリボシル-AMPとAMPに分解し、後述のHPLCによりホスホリボシル-AMPの保持時間17分のピークを分取した。ホスホリボシル-AMPに0.5M Tris-HCl(pH8.0)存在下でBAPを添加し60℃で1時間反応させ、同様にHPLCにより保持時間32分のピークを分取し、後述のLC/MSにより分子量が399であることとその紫外線吸収スペクトルを確認し、リボシルアデノシンを得た。標準物質リボシルイノシン(ribosylinosine, R-ino)の調製はリボシルアデノシンを0.05Mpottasium-phosphate(pH7.5)中でadenosine deaminase(Sigma社)10U/mLと25℃で30分反応させた。HPLCにより保持時間26分のピークを分取し、LC/MSにより分子量が400であることと、その紫外線吸収スペクトルを確認した。
標準物質リボシルアデノシン(ribosyladenosine, R-ado)の調製は、ポリ(ADP-リボース)にPDEを添加し、PDE buffer [10mM sodium-phosphate緩衝液(pH7.0)、10mM MgCl2]中、37℃で一晩反応させ、ホスホリボシル-AMPとAMPに分解し、後述のHPLCによりホスホリボシル-AMPの保持時間17分のピークを分取した。ホスホリボシル-AMPに0.5M Tris-HCl(pH8.0)存在下でBAPを添加し60℃で1時間反応させ、同様にHPLCにより保持時間32分のピークを分取し、後述のLC/MSにより分子量が399であることとその紫外線吸収スペクトルを確認し、リボシルアデノシンを得た。標準物質リボシルイノシン(ribosylinosine, R-ino)の調製はリボシルアデノシンを0.05Mpottasium-phosphate(pH7.5)中でadenosine deaminase(Sigma社)10U/mLと25℃で30分反応させた。HPLCにより保持時間26分のピークを分取し、LC/MSにより分子量が400であることと、その紫外線吸収スペクトルを確認した。
マウス血漿のリボシルアデノシン及びリボシルイノシンの定量を上記の標準物質リボシルアデノシンとリボシルイノシンを用いて以下のように行なった。
マウス血漿はヘパリンで湿らせた採血管で採取、秤量後、3倍量のアセトニトリルを添加し懸濁後、10000g、10分間4℃で遠心し、上清を回収し、-80℃で保存した。溶解後、filtrationを行い、LC/MS/MSで以下の条件で分析を行った結果を図7A、Bに示す。(Aは標準物質リボシルアデノシン)
HPLC conditions: column; InertSustain C18 (2.1× 150 mm), eluent; solvent A, 3mM ammonium acetate, solvent B, acetonitrile, from 0 min to 5 min 0 % B, and then from 5 min to 20 min, linear gradient to the final percent of 7.5 % B, flow rate, 0.3 mL/min.
MS/MS conditions: ion source; turbo spray, curtain gas ; 40.0 L/min, collision gas; 4 L/min, ion spray voltage; 5000 V, temperature; 500 ℃, ion source gas 1; 50 L/min, ion source gas 2; 80L/min.
MS/MS conditions: ion source; turbo spray, curtain gas ; 40.0 L/min, collision gas; 4 L/min, ion spray voltage; 5000 V, temperature; 500 ℃, ion source gas 1; 50 L/min, ion source gas 2; 80L/min.
マウス尿検体のリボシルアデノシン及びリボシルイノシンの定量は以下の手順で行なった。
マウス尿検体は自由摂餌条件でmetabolic cageを用いて一晩採取し秤量し-80℃で保存した。尿試料は水及びメタノールで前処理を行ったAutoprep EDS-1(250mg)を用いて行った。尿試料をカラムに添加後、水1mLで洗浄し、メタノール1mLで目的化合物を溶出させた。メタノールを遠心エバポレートした後、水に再溶解させたものをLC/MS/MSの試料とした。LC/MS/MSの分析を行った結果を図7C、Dに示す。Cは標準物質リボシルイノシン)
PARP阻害剤(olaparib:AZD2281、Selleck社)の効果測定にはC57BL/6J系統のマウス(オス、日本クレア社)を使用した。Olaparib溶液(100mg/mL Olaparib-100%(v/v)dimethyl sulfoxide(DMSO、Sigma-Aldrich社)と溶媒液(11%(w/v)2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin(Sigma-Aldrich社)含有phosphate buffered saline(PBS))を1:9の液量比で混和しフィルター滅菌後、50mg/kg体重となるように7日間連日で1日一回腹腔内投与を行った(各n=3)。PARP阻害剤投与後の血漿中のマウス血漿のリボシルアデノシン及びリボシルイノシンの定量の結果を図8に示す。
マウス血漿中のリボシルアデノシンおよびマウス尿中リボシルイノシンについてLC/MS/MSでの抽出条件と分析条件を至適化し測定したところ、マウス血漿中のリボシルアデノシンとマウス尿中リボシルイノシンが感度よく検出できた。
また、マウス血漿中のリボシルアデノシンはマウス個体にポリ(ADP-リボース)合成酵素阻害剤を投与すると、約1/3に低下したことから体内のポリ(ADP-リボース)代謝状態のモニタリングに有効であり、本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物によるポリ(ADP-リボース)代謝状態のモニタリングの変動の測定に有効であると考えられる。
[実施例153]
本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証した。
[A549移植腫瘍モデルマウスにおけるVI-4の抗腫瘍効果]
本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証した。
[A549移植腫瘍モデルマウスにおけるVI-4の抗腫瘍効果]
10%牛胎児血清(Gibco社) および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco Life Technologies社)を含むRPMI1640培地で培養したA549細胞を遠心回収し、1×107cells/mLの細胞懸濁液を調製し、0.1mL(1×106cells)をマウス(BALB/c-nu/nu、雄、5週齢)の右脇腹皮下に移植した。細胞を移植して3日おきに、腫瘍径および体重を計測し、腫瘍体積(長径×短径2/2)が約100mm3に達した後に全マウスに0.3M HPβCD 0.36mL/25g体重で3日間前投与し、VI-4投与群および対照群(HPβCD投与)の2群に群分け(n=6)を行った。VI-4投与群および対照群の薬剤投与前の平均腫瘍体積(平均±S.E.)はそれぞれ142.7±25.6mm3および141.9±24.4mm3、平均体重はそれぞれ22.1±0.5gおよび22.5±0.6gであった。VI-4投与群は、0.3M HPβCDに溶解したVI-4(1.35-1.27mg/mL)を18mg/kg体重で、一日おきに腹腔内に投与した。対照群は、0.3M HPβCD を0.36mL/25g体重で同様の間隔で投与した。体重は2日おき、腫瘍径は2-4日おきに計測した。阻害剤を投与して2週間以降の腫瘍体積の増加速度は対照群と比べて低下し、VI-4による腫瘍の増殖抑制傾向が認められた(図9)。
[結果]
上記実施例153の実験の目的と、得られた結果と、その結果から導き出される結論
本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証する目的でヒト肺がん細胞株の移植腫瘍を有するマウスに2日おきに腹腔内投与を行ったところ、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆された。上記の結果より、本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物は、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆され、抗がん剤として利用できると考えられる。
上記実施例153の実験の目的と、得られた結果と、その結果から導き出される結論
本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証する目的でヒト肺がん細胞株の移植腫瘍を有するマウスに2日おきに腹腔内投与を行ったところ、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆された。上記の結果より、本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物は、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆され、抗がん剤として利用できると考えられる。
[実施例154]
ヒト正常線維芽細胞WI-38細胞を96ウェルプレートに播種し(TrueLine)(n=3)、MO2455、MO2282またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、3日間培養した。その後、新たなDMEM培地に交換し、細胞の生存率をCCKアッセイ(Dojindo)により調べた。使用した培地は全て10% FBS(Gibco)および1% penicillin-streptomycin(Thermo Fisher Scientific)を含む。ヒト正常線維芽細胞WI-38に対してMO2455は増殖抑制を示さなかったが、MO2282は増殖抑制を示し、IC50は約2 microMであった(図10)。上記の結果は正常細胞に対しては生存阻害活性が低いため、本発明のMO2455は、がん細胞に対する特異性が高い細胞増殖阻害活性剤となり、副作用の少ない増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。
ヒト正常線維芽細胞WI-38細胞を96ウェルプレートに播種し(TrueLine)(n=3)、MO2455、MO2282またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、3日間培養した。その後、新たなDMEM培地に交換し、細胞の生存率をCCKアッセイ(Dojindo)により調べた。使用した培地は全て10% FBS(Gibco)および1% penicillin-streptomycin(Thermo Fisher Scientific)を含む。ヒト正常線維芽細胞WI-38に対してMO2455は増殖抑制を示さなかったが、MO2282は増殖抑制を示し、IC50は約2 microMであった(図10)。上記の結果は正常細胞に対しては生存阻害活性が低いため、本発明のMO2455は、がん細胞に対する特異性が高い細胞増殖阻害活性剤となり、副作用の少ない増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。
[実施例155]
12ウェルプレート(TrueLine)または24ウェルプレートに7x10^4 (7×104)cells/wellまたは3.5x10^4 (3.5×104)cells/wellとなるように播種したHeLa細胞に対し、PEA15、PAX5あるいはA549細胞に対しCAPN2のdsiRNA (Dicer-substrate siRNA, Integrated DNA Technologies社製、配列は表11に示す。) またnegative controlを終濃度10 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 4.4 μl(HeLa細胞)、1.0 μl(A549細胞)を用いてMEM培地中でトランスフェクションを行った。5% CO2存在下で37℃にて2日または3日間培養し、High Pure RNA isolation kit (Roche) を用いてRNAを精製した後、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Thermo Fisher Scientific) を用いてキットに添付のプロトコールに従ってcDNAを合成した。その後、PEA15およびPAX5の遺伝子の発現レベルを調べるためにリアルタイムPCR(qRT-PCR)を行った。qRT-PCRはPower SYBR Green PCR Master Mix(Thermo Fisher Scientific)またはSYBR Select Master Mix(Thermo Fisher Scientific)を用いて販売会社のプロトコールに従って行った。用いたプライマーの配列は表12に示す。PEA15、PAX5図11左図)およびCAPN2 (図12)発現レベルはそれぞれの dsiRNA処理により顕著に低下を示した。
12ウェルプレート(TrueLine)または24ウェルプレートに7x10^4 (7×104)cells/wellまたは3.5x10^4 (3.5×104)cells/wellとなるように播種したHeLa細胞に対し、PEA15、PAX5あるいはA549細胞に対しCAPN2のdsiRNA (Dicer-substrate siRNA, Integrated DNA Technologies社製、配列は表11に示す。) またnegative controlを終濃度10 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 4.4 μl(HeLa細胞)、1.0 μl(A549細胞)を用いてMEM培地中でトランスフェクションを行った。5% CO2存在下で37℃にて2日または3日間培養し、High Pure RNA isolation kit (Roche) を用いてRNAを精製した後、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Thermo Fisher Scientific) を用いてキットに添付のプロトコールに従ってcDNAを合成した。その後、PEA15およびPAX5の遺伝子の発現レベルを調べるためにリアルタイムPCR(qRT-PCR)を行った。qRT-PCRはPower SYBR Green PCR Master Mix(Thermo Fisher Scientific)またはSYBR Select Master Mix(Thermo Fisher Scientific)を用いて販売会社のプロトコールに従って行った。用いたプライマーの配列は表12に示す。PEA15、PAX5図11左図)およびCAPN2 (図12)発現レベルはそれぞれの dsiRNA処理により顕著に低下を示した。
24ウェルプレート(TrueLine)に3.5x10^4(3.5×104)cells/wellで播種したHeLa細胞に対し、PEA15、PAX5のdsiRNAまたはnegative control を終濃度10 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX 2.2 μlを用いてMEM培地中でトランスフェクションした。 DsiRNAの配列は表10に示す。5% CO2存在下で37℃にて約24時間培養後、accutase(MS Technosystems)を用いて細胞を剥離した。96ウェルプレートに500 cells/wellで播種し(n=3)、1日培養後、終濃度500nMのMO2455を含むMEM培地に交換してさらに培養した。3日後、新しいMEM培地に交換し、細胞の生存率をCCKアッセイ(Dojindo)により調べた。使用した培地は全て10% FBS(Gibco)および1% penicillin-streptomycin(Thermo Fisher Scientific)を含む。PAX5およびPEA15ノックダウン細胞におけるMO2455に対する感受性はコントロールと比較して上昇を示した図11右図)。CAPN2ノックダウン細胞におけるMO2455に対する感受性はコントロールと比較して低下を示した(実施例150にすでに示している)。
上記結果より、PAX5およびPEA15をノックダウンした細胞を用い、細胞生存率の低下を指標として、PARG阻害活性を有する化合物をスクリーニングできると考えられる。また、PARG阻害活性を有する化合物は、PAX5およびPEA15の機能不全があるがん細胞では、PARG阻害活性を有する化合物に感受性亢進を示すため、この性質を調べることで、PARG阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。
[実施例156]
10 cmディッシュに9x10^5(9×105)個となるように播種したA549細胞に対し、DUSP22とPARGについてそれぞれ単独、あるいは両者を、またはnegative controlのdsiRNA (Dicer-substrate siRNA, Integrated DNA Technologies社製) をそれぞれ終濃度6 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 24 μlを用いてRPMI1640培地 [10% FBS (Sigma)] 中でトランスフェクションを行った。DsiRNA(Integrated DNA Technologies)の配列は表10に示す。5% CO2存在下で37℃にて約17.5時間後、accutase (MS Technosystems) 処理で細胞を剥離し、2.9x10^5 cellsをGrowth Factor Reduced Matrigel (BD Biosciences) と混合し、11週齢のヌードマウス(Balb/c nu/nu)の両足の皮下に移植した(n = 3)。細胞移植5日後から、3-5日の間隔で腫瘍径を測定し、移植29日後に腫瘍重量を測定した。腫瘍体積は(長径x短径x高さ)/2より求めた。DUSP22及びPARGの両者をノックダウンした場合、それぞれ単独及びコントロール群に比較して、有意な腫瘍サイズの減少 (P<0.05) を示した図13)。
上記結果より、DUSP22遺伝子が機能低下したがん細胞に対してはPARGを阻害することで、細胞増殖阻害が亢進することから、増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。
10 cmディッシュに9x10^5(9×105)個となるように播種したA549細胞に対し、DUSP22とPARGについてそれぞれ単独、あるいは両者を、またはnegative controlのdsiRNA (Dicer-substrate siRNA, Integrated DNA Technologies社製) をそれぞれ終濃度6 nMとなるように添加し、Lipofectamine RNAiMAX (Life Technologies) 24 μlを用いてRPMI1640培地 [10% FBS (Sigma)] 中でトランスフェクションを行った。DsiRNA(Integrated DNA Technologies)の配列は表10に示す。5% CO2存在下で37℃にて約17.5時間後、accutase (MS Technosystems) 処理で細胞を剥離し、2.9x10^5 cellsをGrowth Factor Reduced Matrigel (BD Biosciences) と混合し、11週齢のヌードマウス(Balb/c nu/nu)の両足の皮下に移植した(n = 3)。細胞移植5日後から、3-5日の間隔で腫瘍径を測定し、移植29日後に腫瘍重量を測定した。腫瘍体積は(長径x短径x高さ)/2より求めた。DUSP22及びPARGの両者をノックダウンした場合、それぞれ単独及びコントロール群に比較して、有意な腫瘍サイズの減少 (P<0.05) を示した図13)。
上記結果より、DUSP22遺伝子が機能低下したがん細胞に対してはPARGを阻害することで、細胞増殖阻害が亢進することから、増殖性疾患治療剤、例えば、抗がん剤として利用できる。
[実施例157]
マウスメラノーマB16細胞株を96ウェルプレートに播種し(TrueLine)(n=3)、各薬剤またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、数日間培養した。その後、新たなDMEM培地に交換し、細胞の生存率をCCKアッセイ(Dojindo)により調べた。使用した培地は全て10% FBS(Gibco)および1% Penicillin Streptomycin(Thermo Fisher Scientific)を含む。各薬剤は異なる細胞増殖抑制活性を示し、MO2455ではIC50値は約0.3 microMと高感受性を示し、MO2442、MO2443はもっとも高い細胞増殖抑制活性をB16細胞株に対して示した(図14)。
マウスメラノーマB16細胞株を96ウェルプレートに播種し(TrueLine)(n=3)、各薬剤またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、数日間培養した。その後、新たなDMEM培地に交換し、細胞の生存率をCCKアッセイ(Dojindo)により調べた。使用した培地は全て10% FBS(Gibco)および1% Penicillin Streptomycin(Thermo Fisher Scientific)を含む。各薬剤は異なる細胞増殖抑制活性を示し、MO2455ではIC50値は約0.3 microMと高感受性を示し、MO2442、MO2443はもっとも高い細胞増殖抑制活性をB16細胞株に対して示した(図14)。
上記結果より、PARG阻害活性を有する化合物は、マウスメラノーマB16細胞株と同様の性質を示すがん細胞では、生存阻害活性が高いため、この性質を調べることで、PARG阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。
[実施例158]
本発明の化合物がマウスメラノーマB16細胞株に対してアポトーシス誘導活性を示すかどうかを調べるためにB16細胞株を直径10 cmプレートに播種し(TrueLine)、MO2455またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、培養後、経時的に細胞を回収した。その後、回収した細胞を3%のFBSを含むPBS(-)(3S-PBS)で2回洗浄した後、70% エタノールを添加し-20℃で一晩固定した。固定細胞液を3S-PBSにより3回洗浄後、染色液(50 mg/ml propidium iodide (SIGMA-Aldrich), 0.1 mg/ml RNase A (SIGMA-Aldrich) in FACS Staining buffer)を添加し、遮光条件下において室温で2時間反応させることによりDNAを染色した。染色した細胞を41 mmのナイロンメンブレンに通した後、FACSCalibur(Beckon Dickinson)を用いて、propidium iodideにより得られた蛍光強度を用いて、DNA含量を測定した。
本発明の化合物がマウスメラノーマB16細胞株に対してアポトーシス誘導活性を示すかどうかを調べるためにB16細胞株を直径10 cmプレートに播種し(TrueLine)、MO2455またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で、培養後、経時的に細胞を回収した。その後、回収した細胞を3%のFBSを含むPBS(-)(3S-PBS)で2回洗浄した後、70% エタノールを添加し-20℃で一晩固定した。固定細胞液を3S-PBSにより3回洗浄後、染色液(50 mg/ml propidium iodide (SIGMA-Aldrich), 0.1 mg/ml RNase A (SIGMA-Aldrich) in FACS Staining buffer)を添加し、遮光条件下において室温で2時間反応させることによりDNAを染色した。染色した細胞を41 mmのナイロンメンブレンに通した後、FACSCalibur(Beckon Dickinson)を用いて、propidium iodideにより得られた蛍光強度を用いて、DNA含量を測定した。
また、本発明の化合物がマウスメラノーマB16細胞株に対してポリ(ADP-リボース)集積作用を示すかどうかを調べるために、B16細胞株を直径10 cmプレートに播種し(TrueLine)、MO2455またはコントロールとしてDMSO同濃度を含むDMEM培地で培養後、 経時的に細胞をスクレーパーで氷上でかき集め、培養上清ごと遠心チューブに移して、1500 rpmで5分間遠心した。上清を除き、ペレットをPBS(-)でピペッティングにより洗浄して5000 rpmで5分間遠心した。PBS(-)による洗浄は計2回行い、洗浄した細胞はLeammli’s sample buffer (10% glycerol、2% SDS、50 mM Tris-Cl (pH 6.8)、10% β-mercaptoethanol、Phosphostop (Roche)、Complete Mini (Roche))で溶解し、94℃ 4分間加熱してタンパク質を完全に変性させた後、Handy Sonic (UR-21P、TOMY)で超音波処理してゲノムDNAを切断し、Bradford法にてタンパク質濃度を定量した。細胞溶解液を混合して不溶分画を再度均一化し、可溶化タンパク質を含む細胞溶解液と5×SDS sample buffer (5×SDS loading buffer、0.31 M Tris-HCl (pH6.8)、10% SDS、25% sucrose、0.025% bromophenol blue、5 % β-mercaptoethanol)を混合、定電流下でSDS-polyaclylamidegel electrophoresis (SDS-PAGE)を行った。さらにblotting buffer (25 mM Tris、192 mM glycine、10% methanol、20% SDS)を用いて、親水化したpolyvinylidenedifluoride (PVDF) membrane (Bio-Rad)に上記泳動後にタンパク質をblottingした。Blotting済みPVDF membraneは5% スキムミルクTBSTを用いて室温で1時間blocking後、Anti-PAR rabbit polyclonal antibody(Cat# 4336-BPC-100)を用いて一次抗体反応を行った。このとき、抗体は5% スキムミルクTBSTで希釈し室温で1時間の反応を行った。その後、PVDF membraneをTris-buffer-saline (TBS)/ 0.1% Tween20 (TBST)で洗浄し、二次抗体反応を行った。二次抗体は室温で60分間の反応を行った。抗体反応済みPVDF membraneをTBSTで洗浄しHRPの基質としてImmobilon (Millipore)を加え、X線フィルムを感光させてシグナルを検出した。本発明のPARG阻害活性を有する化合物MO2455は、マウスメラノーマB16細胞株に対して処理10時間後にはアポトーシスの進行を示すサブG1細胞画分を増加させることが示された(図15)。また、本発明のPARG阻害活性を有する化合物MO2455は、ポリ(ADP-リボース)集積作用を添加1時間後より亢進させることが示された(図16)。
上記結果より、PARG阻害活性を有する化合物は、マウスメラノーマB16細胞株と同様の性質を示すがん細胞では、ポリ(ADP-リボース)集積作用とアポトーシス誘導性が高いため、この性質を調べることで、PARG阻害活性を有する化合物を抗がん剤として適用が有効ながん種を選択することができる。
[実施例159]
ヒト胃がん細胞株NCI-N87を培養後、accutase (MS Technosystems) 処理で細胞を剥離し、5x10^6(5×106)cellsをGrowth Factor Reduced Matrigel (BD Biosciences) と混合し、ヌードマウス(Balb/c nu/nu)の脇腹の皮下に移植した。平均サイズが100 mm3に達したのち、薬剤の投与を開始し、腫瘍径を経時的に測定した(n=7)。本発明のMO2455の溶解型製剤はMO2455を 21 mg、マクロゴール400を1000 mgを混合し、超音波処理を出力50%で40 分行い調製した。本発明のMO2455の乳化型製剤はMO2455を21 mg、マクロゴール400を870 mg、ポリソルベート80を130 mg混合し、超音波処理を出力50%で50分行い調製し、5mlガラスバイアルに分注し室温において遮光下で保管した。製剤コントロールとしては上記にMO2455を含まない製剤を同様に調製し用い、4%マンニトールで希釈した製剤及び製剤コントロールを投与に用いた。本発明のMO2455の溶解型製剤は2-3日おきに一回、30 mg/kg体重で尾静脈あるいは30 mg/kg体重で腹腔内投与を行った。乳化型製剤は週5日、50 mg/kg体重で尾静脈投与を行った。尾静脈投与が困難となった一部の個体に対しては腹腔内投与を行った。腫瘍体積の変化は測定した腫瘍径により求めた。MO2455の投与群ではコントロール群に比較して、腫瘍サイズの減少傾向を示した(図17)。
上記の結果より、本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証する目的でヒト胃がん細胞株の移植腫瘍を有するマウスに静脈投与あるいは腹腔内投与を行ったところ、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆された。
上記の結果より、本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物は抗がん剤として利用できる。
ヒト胃がん細胞株NCI-N87を培養後、accutase (MS Technosystems) 処理で細胞を剥離し、5x10^6(5×106)cellsをGrowth Factor Reduced Matrigel (BD Biosciences) と混合し、ヌードマウス(Balb/c nu/nu)の脇腹の皮下に移植した。平均サイズが100 mm3に達したのち、薬剤の投与を開始し、腫瘍径を経時的に測定した(n=7)。本発明のMO2455の溶解型製剤はMO2455を 21 mg、マクロゴール400を1000 mgを混合し、超音波処理を出力50%で40 分行い調製した。本発明のMO2455の乳化型製剤はMO2455を21 mg、マクロゴール400を870 mg、ポリソルベート80を130 mg混合し、超音波処理を出力50%で50分行い調製し、5mlガラスバイアルに分注し室温において遮光下で保管した。製剤コントロールとしては上記にMO2455を含まない製剤を同様に調製し用い、4%マンニトールで希釈した製剤及び製剤コントロールを投与に用いた。本発明のMO2455の溶解型製剤は2-3日おきに一回、30 mg/kg体重で尾静脈あるいは30 mg/kg体重で腹腔内投与を行った。乳化型製剤は週5日、50 mg/kg体重で尾静脈投与を行った。尾静脈投与が困難となった一部の個体に対しては腹腔内投与を行った。腫瘍体積の変化は測定した腫瘍径により求めた。MO2455の投与群ではコントロール群に比較して、腫瘍サイズの減少傾向を示した(図17)。
上記の結果より、本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物によるマウスにおける抗腫瘍効果を検証する目的でヒト胃がん細胞株の移植腫瘍を有するマウスに静脈投与あるいは腹腔内投与を行ったところ、腫瘍の増殖抑制傾向を示し、抗腫瘍効果を有することが示唆された。
上記の結果より、本発明におけるPARG阻害活性を有する化合物は抗がん剤として利用できる。
本発明は、医薬品、特に抗がん剤の分野において極めて有用である。
Claims (23)
- 式(I)
Bは、単環性の含窒素芳香族環であり、
Cは、置換若しくは非置換のベンゼンであり、
Dは、置換若しくは非置換のピリミジンであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~6のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数2~6のアルキニル基、置換又は非置換の炭素数3~6のシクロアルキル基、有機オキシ基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基、及び、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基から選ばれるいずれか一つである。]
で表わされるポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 式(I)のAの単環性芳香族環がチオフェン、ベンゼン、フラン又はチアゾールであることを特徴とする請求項1に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 式(I)のAが、置換又は非置換のビチオフェン、置換又は非置換のフェニルチオフェン、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のチエニルフラン、及び、置換又は非置換のチエニルチアゾールから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 式(I)のBが、ピリジンであることを特徴とする、請求項1~3のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 式(I)のR1が、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1~4のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 式(I)で表される化合物が、以下の式(II)
Bは、ピリジンであり、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルコキシ基である]
で表わされることを特徴とする、請求項1に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - R1が、フッ素、ピリジン、チオフェン、ベンゾチアゾール、及びテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項6に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が、以下の式(III)
水素、フッ素、シアノ基、炭素数1~4の置換若しくは非置換の直鎖又は分枝のアルキル基、NR4R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、及びR4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり)、ORyで表される基(式中、Ryは、水素、又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基)、CORzで表されるカルボン酸誘導基(式中、Rzは、水酸基、NR4R5、及びNHNR4R5から選ばれるいずれか一つであり)、及び、CH2-Rw(式中、Rwは、水酸基、NR4R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~4のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアリール基、及びR4とR5が一緒になって形成してもよい置換若しくは非置換の含窒素複素環基から選ばれるいずれか一つであり))から選ばれるいずれか一つであり、
波線は隣接する炭素原子への結合を表す。]
で表される構造であることを特徴とする、請求項6に記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 式(II)で表される化合物が、以下の式(IV)
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のベンゾチアゾール、及び置換又は非置換のテトラヒドロフランから選ばれるいずれか一つであり、
R2は、水素又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数1~3のアルキル基であり、
a、bはそれぞれ独立して、CH又はNである(ただし、a及びbは、共にCH又は共にNではない)]
で表わされることを特徴とする請求項6~8のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤。
- 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ(ADP-リボース)(PAR)集積促進剤。
- 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
- 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する増殖性疾患治療剤。
- 抗がん剤であることを特徴とする請求項18に記載の治療剤。
- 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学に許容される塩を有効成分として含有する抗がん剤の効果増強剤。
- 請求項1~12のいずれかに記載のポリ芳香族化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する放射線増感作用剤。
- ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤のスクリーニングに用いるためのDUSP22、APOBEC3A、ALS2CR12、CAPN2、PEA15又はPAX5をノックダウンした細胞。
- 請求項13に記載のPARG阻害剤を投与した対象から採取された生物学的試料におけるリボシルアデノシン又はリボシルイノシンを検出することを特徴とする抗がん治療の有効性の判定方法。
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