WO2017061673A1 - 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물과 이의 제조방법 - Google Patents

멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물과 이의 제조방법 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for photothermal therapy using melanin and a method of manufacturing the same, and more particularly, light heat that can cure a disease by injecting melanin into a living body locally to remain in a lesion and then irradiating light to generate heat.
  • the present invention relates to a therapeutic composition and a preparation method thereof.
  • Photothermal therapy is a technique for treating cancer by transferring a substance (photothermal material) capable of absorbing light to generate heat to a lesion site and then irradiating light to generate heat.
  • This photothermal therapy is a method of selectively killing only cancer cells by using cancer cells that are weaker in heat than normal cells.
  • photothermal therapy is the most rapidly researched and spotlighted technology in the field of cancer treatment in modern medicine. Near-infrared rays are used as light used for photothermal treatment, which is non-invasive treatment at wavelengths harmless to normal cells.
  • the biggest problem of photothermal treatment is that the photothermal material administered in vivo to absorb light and generate heat does not accumulate in the body and is discharged out of the body and stays in the body for a long time.
  • the new nano-drugs being developed to have target-target orientation, the field of photothermal treatment using metal nanoparticles has attracted attention.
  • the world is still in the research and development stage, and inorganic materials such as metal nanoparticles are not smoothly discharged in vitro, potentially having safety problems.
  • the present invention does not have toxicity by using melanin derived from a living body as a photothermal material in order to overcome the problems of inorganic nanoparticles applied to conventional photothermal treatment, and to provide a composition for photothermal treatment showing high exothermic efficiency. There is this.
  • the present invention has excellent biocompatibility and light heat for non-invasive treatment of diseases such as cancer by irradiating light by binding melanin to a support that can be gelled in vivo to be locally accumulated at a lesion site of the body It is intended to provide a therapeutic composition.
  • composition for photothermal therapy using melanin of the present invention for achieving the above object is a) melanin capable of fever by light irradiation; b) a support that is combined with or mixed with the melanin.
  • the melanin is a melanin derived from a living body.
  • the support is a temperature sensitive polymer exhibiting sol-gel phase transition behavior with temperature change.
  • the temperature sensitive polymer is a copolymer of polyethylene glycol-polypropylene oxide or polyethylene glycol-polycaprolactone copolymer.
  • the support is characterized in that formed of a hydrogel.
  • the support is characterized in that formed of nanoparticles.
  • the support is characterized in that the drug is loaded.
  • the photothermal therapy composition is administered to the living tissue by any one method selected from intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, intralesional injection.
  • the method for producing a composition for photothermal therapy using melanin of the present invention for achieving the above object comprises the steps of dissolving a support that can be injected in vivo in a solvent to form a solution; And adding melanin having exothermic properties by light irradiation to the solution and stirring the light.
  • the present invention can be usefully used for photothermal treatment because melanin derived from a living body has high exothermic properties by near-infrared irradiation without causing toxicity in vivo by using melanin as a photothermal material.
  • the present invention provides a photothermal material in the form of mixing or bonding melanin to a support such as a temperature sensitive polymer.
  • a photothermal material in the form of mixing or bonding melanin to a support such as a temperature sensitive polymer.
  • the photothermal material gels in the body and is locally accumulated at the site of the lesion, which is effective for treating photothermal heat.
  • the present invention can be usefully used for the treatment of refractory diseases using melanin derived from a living body and excellent biocompatibility, and can solve the problem of toxicity caused by the conventional photothermal material, thereby expanding the application of photothermal therapy. have.
  • FIG. 1 is a photograph showing the state before and after heating the photo-thermal treatment composition of the present invention in a plastic container and heated to a temperature of 37 °C,
  • Figure 2 is a thermal imaging camera photograph showing the exothermic state of the composition for photothermal therapy of the present invention by irradiation of a near infrared laser
  • 3 and 4 are graphs showing the temperature change according to the melanin concentration of the photothermal treatment composition of the present invention.
  • 7 is a mouse photograph showing cancer tissue in each group after 15 days of CT26-luc cancer animal model.
  • Another photothermal therapy composition in one embodiment of the present invention contains melanin and a support.
  • melanocytes are oxidized by tyrosinase in the cells called melanocytes. Is generated by Since melanin is derived from a living body, it has an advantage of excellent biocompatibility and no toxicity.
  • Melanin may use natural melanin or artificially synthesized melanin extracted from living bodies of plants and animals. It is also possible to purchase and use a product commercialized with melanin.
  • Melanin has a property of generating heat when light is irradiated.
  • melanin absorbs light of 808 nm near infrared wavelength and generates heat.
  • the melanin is a biocompatible organic material having excellent exothermic properties because the temperature is raised to about 63 ° C. by near-infrared irradiation.
  • Melanin is mixed or bound to the support.
  • a support applicable to the present invention is a biocompatible polymeric material.
  • Preferred polymer materials are temperature sensitive polymers that exhibit sol-gel phase transition behavior with temperature changes.
  • Such temperature sensitive polymer material can be used in the form of a solution dissolved in a solvent.
  • the solution in which the temperature sensitive polymer is dissolved maintains a sol in a liquid state at a low temperature, but is phase-transferred into a gel as the temperature increases. This sol-gel behavior can be reversible. Temperature sensitive polymers are easy to mix with therapeutic drugs and are simply injected into the required area without the need for surgical procedures to form gels by body temperature.
  • Such a temperature sensitive polymer is injected into a living body to form a gel at 35 to 37 ° C to serve to locally retain the melanin at the lesion site.
  • a copolymer of polyethylene glycol-polypropylene glycol (Poly (ethylene glycol) / Poly (propylene glycol)) or polyethylene glycol-polycaprolactone (Poly (ethylene glycol) / (Polycaprolactone) copolymer may be used.
  • a product commercialized under the trade names Pluronic and Poloxamer may be used as a copolymer of polyethylene glycol-polypropylene glycol.
  • polyethylene glycol-polyester poly (ethyleneglycol) / polyester
  • chitosan / glycerol phosphate Polyphosphazene
  • polycaprolactone Polycaprolactone
  • polycarbonate Polycarbonate
  • Polycyanoacrylate Polyorthoester, polyhydroxyethyl methacrylamide lactate, polypropylene phosphate
  • Polypeptides Polyethyleneglycol- (polylactic-glycolic acid) -polyethyleneglycol triple polymer, (polylactic-glycolic acid) -polyethyleneglycol- (polylactic-glycolic acid) triplet polymer, polyethyleneglycol-poly Any one selected from a caprolactone-polyethylene glycol triple polymer and a polycaprolactone-polyethylene glycol-polycap
  • the photothermal therapeutic composition of the present invention may be in a form in which melanin is physically mixed with the support, or melanin is chemically bonded to the support.
  • melanin may be collected into a three-dimensional network structure of a support made of a polymer material, or melanin may be bonded to a functional group of the support made of a polymer material.
  • the photothermal therapy composition of the present invention may be provided in the form of melanin loaded on a support made of nanoparticles polymerized material.
  • melanin may be encapsulated inside the capsule or bonded to the outside of the capsule.
  • the solution may be encapsulated by a conventional nanoencapsulation method after stirring by adding melanin to a solution in which the above-mentioned temperature sensitive polymer material is dissolved.
  • the photothermal treatment composition of the present invention may be provided in the form of a melanin bonded to the support in the form of a hydrogel.
  • Hydrogel is a material having a three-dimensional hydrophilic polymer network structure using water as a dispersion medium, can bind a large amount of melanin, and has the same flexibility as natural tissue.
  • the hydrogel has the advantage that a function such as an intelligent controlled release (Controlled Release) that can control the delivery of the material contained therein can be added.
  • the aforementioned hydrogel can be formed by adding melanin to the polymer solution.
  • a polymer solution a solution in which poly (vinyl alcohol), chitosan, and alginic acid are dissolved may be used.
  • a hydrogel may be prepared by adding a melanin added chitosan solution to an anionic solution.
  • a hydrogel may be prepared by adding a melanin solution to which melanin is added to a solution containing cationic ions such as calcium.
  • the photothermal therapy composition of the present invention may further contain a drug.
  • the drug may be loaded onto the support.
  • the drug is a substance capable of inhibiting, inhibiting, alleviating, alleviating, delaying, preventing or treating a disease or symptom in an animal including a human, and a representative example thereof may include an anticancer agent.
  • the content of the drug may be 0.01 to 60% by weight in the total weight of the photothermal therapeutic composition of the present invention.
  • the photothermal therapeutic composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable suitable carrier, excipient, diluent and the like.
  • the photothermal therapeutic composition of the present invention can be administered by various routes to biological tissues of mammals including humans in a parenteral manner.
  • it may be administered by any one method selected from intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, and intralesional injection.
  • Suitable dosages of the photothermal therapy compositions of the present invention vary depending on factors such as formulation method, mode of administration, age, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and response to the patient. In general, the skilled practitioner can readily determine and prescribe a dosage effective for treatment or prophylaxis.
  • the daily dose of the photothermal therapeutic composition may be 0.0001 to 1000 mg / kg.
  • various diseases related to tumors such as gastric cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, pancreatic cancer It may be used to treat bladder cancer, colon cancer, or cervical cancer.
  • the photothermal treatment composition of the present invention may be included in a kit for treating tumors.
  • the photothermal treatment composition of the present invention can be used to treat various inflammations including arthritis in addition to cancer.
  • the photothermal therapeutic composition of the present invention is injected into a body of a human or a mammal except a human, and then irradiated with light from outside of the living body.
  • Near-infrared light is used as the irradiated light.
  • near-infrared laser of 700-1000 nm wavelength is irradiated.
  • Light irradiation is preferably at 1 mW / cm 2 to 100 W / cm 2 intensity It can be performed for 1 to 30 minutes.
  • melanin Through light irradiation, melanin can heat up to 70 ° C. and generate heat around it, which can kill or kill cancer cells.
  • the photothermal treatment composition of the present invention can be effectively used for treating diseases such as cancer.
  • the method for preparing the composition for photothermal treatment of the present invention includes, for example, dissolving a support that can be injected into a living body in a solvent to form a solution, and adding melanin having an exothermic property to the solution by stirring with light and stirring the solution. do.
  • the support is dissolved in a solvent such as water to form a solution.
  • a solvent such as water
  • the polymer concentration in the solution may be 10 to 40% (w / v).
  • the sol-gel phase transition may be appropriately controlled within the above range according to the type of material of the temperature sensitive polymer.
  • melanin may be added to the solution, followed by stirring for about 10 to 40 hours to prepare a photothermal therapeutic composition.
  • the amount of melanin added may be 0.01 to 10 mg per ml of solution.
  • Poloxamer a copolymer of polyethylene glycol-polypropylene glycol, was prepared as a thermosensitive polymer to be used as a support. And melanin uses products from Sigma-aldrich Co., USA Was used.
  • Poloxamer was dissolved in distilled water to make 2 ml of a solution of poloxamer having a concentration of 20% (w / v). Then, 1 mg of melanin was added to the floxamer solution, and then stirred at 400 rpm for about 12 hours using a stirrer to prepare a sol-type photothermal treatment composition.
  • the photothermal treatment composition of Example was placed in a transparent plastic container and heated to 37 ° C. to observe the sol-gel phase transition behavior of the photothermal treatment composition.
  • the photothermal therapeutic composition which was present in a sol state at room temperature (25 ° C.), was observed to move downward when the plastic container was turned upside down and gathered toward the lid.
  • the plastic container is inverted while being heated to 37 ° C. by applying heat to the photothermal treatment composition, it was confirmed that the photothermal treatment composition did not flow down and remained on the bottom of the container. This is a result supporting the fact that the photothermal therapeutic composition injected into the body in a sol state can stay in vivo due to phase transition to a gel state by body temperature.
  • the temperature of the photothermal treatment composition was measured to observe the exothermic characteristics of the photothermal treatment composition.
  • the temperature of the photothermal treatment composition was measured to rise to 62.6 ° C. after laser irradiation through a thermal imaging camera. This is a result showing that the photothermal therapeutic composition of the present invention can be usefully used as a photothermal therapeutic agent.
  • a photothermal treatment composition was prepared, but six kinds of photothermal treatment compositions having different melanin concentrations were prepared by varying the amount of melanin added to the floxamer solution. That is, melanin was added at 0.167, 0.233, 0.267, 0.300, 0.333, 0.500 mg / mL to the floxamer solution to prepare a photothermal treatment composition.
  • each photothermal treatment composition was irradiated with an 808 nm near-infrared laser at an intensity of 2 W / cm 2 , and the change in temperature over the irradiation time was observed, and the results are shown in FIGS. 3 and 4.
  • M21 cells (American Type Culture Collection, ATCC) were incubated at 5% CO 2 , 37 °C using RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 2mM L-glutamine, matrigel 0.2mL containing 2 ⁇ 10 6 cells was injected into the hind limb muscles of nude mice (4 weeks old, female, Orient Bio Inc., Korea) to prepare a cancer model.
  • the 808nm near-infrared laser was irradiated to the cancer tissue for 7 minutes at a distance of 3 cm from the cancer lesion at 2 W / cm 2 intensity and then photographed with a thermal imaging camera (C2, FLIR, USA) and the results are shown in FIG. 5.
  • CT26-luc cells were used to express firefly luciferase as cancer cells, and cultured at 5% CO 2 , 37 ° C using RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 2 mM L-glutamine.
  • Cancer models were prepared by injecting 0.2 mL of matrigel containing 10 5 cells into the forelimb muscles of mice (4 weeks old, female, Orient Bio Inc., Korea) and divided into three groups as follows.
  • bioluminescence signals were well observed in mouse cancer tissues of group A and B.
  • bioluminescence signal was not observed only in mouse cancer tissues of group C, which was injected with photothermal treatment composition and irradiated with laser. This shows that cancer cells of mice injected with the photothermal treatment composition and irradiated with laser have died.
  • FIG. 7 is a mouse photograph showing cancer tissues of each group 15 days after cancer model preparation. As can be seen in the real picture of FIG. 7, the cancer tissues of group A and B were grown, whereas the cancer tissues of group C injected with the photothermal therapy composition and irradiated with laser did not grow and were necrotic. This shows that the photothermal therapeutic composition of the present invention can treat cancer by generating heat by laser irradiation in cancer tissues in vivo.

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Abstract

본 발명은 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 멜라닌을 혼합하거나 결합시킨 지지체를 생체 내로 주입하여 병소에 국소적으로 머물게 한 후 광을 조사하여 열을 발생시킴으로써 질환을 치료할 수 있는 광열치료용 조성물과 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물은 광조사에 의해 발열이 가능한 멜라닌, 상기 멜라닌과 결합 또는 혼합되는 지지체를 함유한다.

Description

멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물과 이의 제조방법
본 발명은 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 멜라닌을 생체 내로 주입하여 병소에 국소적으로 머물게 한 후 광을 조사하여 열을 발생시킴으로써 질환을 치료할 수 있는 광열치료용 조성물과 이의 제조방법에 관한 것이다.
대한민국 2013년 통계청 자료에 의하면 인구 10만명 당 남성은 184.5명, 여성은 108.5명이 암으로 사망하고 있다. 암은 초기에 발견하더라도 수술로 절제하는 것이 표준치료법이다. 전체 암 환자 중 수술로 치료할 수 있는 환자의 수는 30% 이하이며, 나머지는 약물요법, 방사선요법, 고주파 온열치료법 등으로 치료를 시행하고 있다.
하지만, 치료에 따르는 부작용이 심하여 치료하는 동안과 치료 후에 삶의 질이 현저하게 저하된다. 현재 수술 및 약물의 부작용 및 암 치료 이후의 후유증 문제를 해결할 수 있으면서 환자의 생명연장과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 새로운 치료법의 대안이 필요하다.
광열 치료법(photothermal therapy)은 빛을 흡수하여 열을 발생시킬 수 있는 물질(광열물질)을 병소 부위에 전달한 후 빛을 조사하여 열을 발생시킴으로써 암을 치료하는 기술이다. 이러한 광열 치료법은 암 세포가 정상세포에 비해 열에 약하다는 점을 이용하여 암세포만을 선택적으로 사멸시키는 방법이다. 최근에 광열 치료는 현대의학의 암 치료 분야에서 가장 급속하게 연구되고 있고 각광받고 있는 기술이다. 광열 치료에 사용되는 빛으로 근적외선이 이용되고 있으며, 이는 정상세포에 무해한 파장대로 비침습적인 치료가 가능하다.
하지만, 광열 치료의 가장 큰 문제점은 빛을 흡수하여 열을 발생시키기 위해 생체 내 투여되는 광열물질이 몸 안에 축적되어 몸 밖으로 배출되지 않고 길게는 수개월간 생체 내에 머문다는 점이다. 병소 표적 지향성을 가지도록 개발 중인 나노 신약 중에서 금속 나노입자를 이용한 광열 치료 분야가 주목을 받고 있다. 그러나 세계적으로 아직 연구 개발단계에 있고, 금속 나노입자와 같은 무기물질은 체외 배출이 원활하지 않아 잠재적으로 안전성의 문제점을 가지고 있다.
따라서, 광열치료를 위해 투여된 물질이 생체 내 축적되어 독성을 유발할 수 있는 문제점을 해결하기 위해서는 생체적합성이 우수하고 생분해성이 있는 광열물질을 개발하는 것이 필요하다. 또한, 높은 발열 효율을 보이는 광열 물질을 이용하여 암을 포함한 다양한 질환 치료에 유용한 기술을 개발하는 것이 필요하다.
본 발명은 종래의 광열 치료에 응용되고 있는 무기 나노입자의 문제점을 극복하기 위해 생체 유래의 멜라닌을 광열 물질로 이용함으로써 독성을 가지지 않으며, 높은 발열 효율을 보이는 광열치료용 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 생체 적합성이 우수하며 생체 내에서 겔화될 수 있는 지지체에 멜라닌을 결합시켜 체내의 병소 부위에 국소적으로 축적되게 함으로써 빛을 조사하여 암 등의 질환을 비침습적으로 치료할 수 있는 광열치료용 조성물을 제공하고자 한다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물은 a)광조사에 의해 발열이 가능한 멜라닌; b)상기 멜라닌과 결합 또는 혼합되는 지지체;를 함유한다.
상기 멜라닌은 생체 유래 멜라닌이다.
상기 지지체는 온도변화에 따라 졸-겔 상전이 거동을 나타내는 온도감응성 고분자이다.
상기 온도감응성 고분자는 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌옥사이드의 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 공중합체이다.
상기 지지체는 하이드로겔로 형성된 것을 특징으로 한다.
상기 지지체는 나노입자로 형성된 것을 특징으로 한다.
상기 지지체에는 약물이 로딩된 것을 특징으로 한다.
상기 광열치료용 조성물은 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 병변내 주입 중에서 선택된 어느 하나의 방법으로 생체조직에 투여된다.
그리고 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물의 제조방법은 생체 내로 주입이 가능한 지지체를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계와; 광조사에 의해 발열특성을 갖는 멜라닌을 상기 용액에 첨가하여 교반하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이 본 발명은 생체 유래의 멜라닌을 광열 물질로 이용함으로써 생체 내에서 독성을 유발시키지 않고 근적외선 조사에 의해 높은 발열 특성을 가지므로 광열 치료에 유용하게 활용할 수 있다.
또한, 본 발명은 온도 감응성 고분자와 같은 지지체에 멜라닌을 혼합하거나 결합시킨 형태로 광열물질을 제공한다. 이러한 광열물질을 체내에 투입시 광열물질이 체내에서 겔화되어 병소 부위에 국소적으로 축적되므로 광열 치료에 효과적이다.
이와 같이 본 발명은 생체 유래 멜라닌과 생체 적합성이 우수한 지지체를 이용하여 난치성 질환 치료에 유용하게 활용이 가능하며, 종래의 광열물질이 갖는 독성유발의 문제점을 해결할 수 있어서 광열 치료의 응용을 확대시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 광열치료용 조성물을 플라스틱 용기에 담아 37℃의 온도로 가열하기 전과 가열한 후의 모습을 나타낸 사진이고,
도 2는 근적외선 레이저의 조사에 의한 본 발명의 광열치료용 조성물의 발열상태를 보여주는 열화상카메라 사진이고,
도 3 및 도 4는 본 발명의 광열치료용 조성물의 멜라닌 농도에 따른 온도 변화를 나타낸 그래프이고,
도 5는 본 발명의 광열치료용 조성물을 M21 암 동물 모델에 주사한 후 레이저를 조사하여 얻은 열화상카메라 사진이고,
도 6은 CT26-luc 암 동물 모델의 각 그룹별 bioluminescence image이고,
도 7은 CT26-luc 암 동물 모델의 15일 경과 후 각 그룹의 암 조직을 보여주는 마우스 사진이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물과 이의 제조방법에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 다른 광열치료용 조성물은 멜라닌과 지지체를 함유한다.
멜라닌(melanin)은 페놀화합물의 산화중합에 의하여 생성되는 흑갈색의 색소로서, 동물의 경우 피부 등에 분포하는 멜라노사이트(melanocyte)라고 하는 세포에서 티로시나아제(tyrosinase)에 의한 티로신(tyrosin)의 산화에 의해 생성된다. 이러한 멜라닌은 생체에서 유래된 것이므로 생체적합성이 우수하고, 독성이 없는 장점을 갖는다.
멜라닌은 식물 및 동물의 생체로부터 추출된 천연의 멜라닌 또는 인공적으로 합성된 멜라닌을 이용할 수 있다. 또한 멜라닌으로 상업화된 제품을 구입하여 이용할 수 있음은 물론이다.
멜라닌은 빛이 조사되면 발열하는 특성을 갖는다. 특히, 멜라닌은 808nm의 근적외선 파장의 빛을 흡수하여 발열한다. 이러한 멜라닌은 근적외선 조사에 의해 약 63℃까지 온도가 올라가므로 발열특성이 매우 우수한 생체 적합성 유기물질이다.
멜라닌은 지지체에 혼합 또는 결합된다.
본 발명에 적용가능한 지지체의 일 예는 생체적합성을 갖는 고분자 물질이다. 바람직한 고분자 물질로 온도변화에 따라 졸-겔 상전이 거동을 나타내는 온도감응성 고분자이다. 이러한 온도 감응성 고분자 물질은 용매에 용해시킨 용액의 형태로 이용할 수 있다.
온도 감응성 고분자가 용해된 용액은 낮은 온도에서는 액상의 졸(sol)을 유지하나 온도 상승에 따라 겔(gel)로 상전이한다. 이러한 졸-겔 거동은 가역적으로 이루어질 수 있다. 온도 감응성 고분자는 치료용 약물과 혼합이 용이하고 외과적 수술의 필요 없이 간편하게 필요한 부위에 주입하면 체온에 의해 겔을 형성한다.
이러한 온도감응성 고분자는 생체 내로 주입되어 35 내지 37℃에서 겔을 형성함으로써 멜라닌을 병소 부위에 국소적으로 머물게 하는 역할을 한다.
온도감응성 고분자로 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜(Poly(ethylene glycol)/Poly(propylene glycol))의 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤(Poly(ethylene glycol)/(Polycaprolactone) 공중합체를 이용할 수 있다. 특히, 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜의 공중합체로 플루로닉(Pluronic)이나 폴록사머(Poloxamer)라는 상품명으로 상업화된 제품을 이용할 수 있다.
이 외에도 인간의 생체 온도에서 겔을 형성할 수 있는 생체적합성 고분자라면 크게 제한이 없다. 가령, 폴리에틸렌글리콜-폴리에스터공중합체(poly(ethyleneglycol)/polyester), 키토산-글리세롤포스페이트(Chitosan/glycerol phosphate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone), 폴리카르보네이트(Polycarbonate), 폴리시아노아크릴레이트(Polycyanoacrylate), 폴리오르소에스터(Polyorthoester), 폴리하이드록시에틸메타크릴아미드락테이트(Poly(N-(2-hydroxyethyl)methacrylamide-lactate)), 폴리프로필렌포스페이트(Poly(propylenephosphate)), 폴리펩티드(Polypeptides), 폴리에틸렌글리콜-(폴리락틱-글리콜산)-폴리에틸렌글리콜 3중 중합체, (폴리락틱-글리콜산)-폴리에틸렌글리콜-(폴리락틱-글리콜산) 3중 중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 3중 중합체, 폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 3중 중합체로부터 선택된 어느 하나를 이용할 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물은 멜라닌이 지지체에 물리적으로 혼합되거나, 멜라닌이 지지체에 화학적으로 결합된 형태일 수 있다. 가령, 고분자 물질로 이루어진 지지체의 3차원 망상 구조 내로 멜라닌이 포집되거나, 고분자 물질로 이루어진 지지체의 관능기에 멜라닌이 결합될 수 있다. 또한, 고분자 물질로 이루어진 지지체와 멜라닌 사이에 아마이드 결합(amide bond)을 만들어 결합시킬 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물은 나노입자화된 고분자 물질로 이루어진 지지체에 멜라닌이 로딩된 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어 고분자 물질을 나노크기로 형성한 캡슐을 지지체로 이용하고, 멜라닌은 캡슐의 내부에 봉입되거나 캡슐의 외부에 결합될 수 있다. 가령, 상술한 온도감응성 고분자 물질이 용해된 용액에 멜라닌을 첨가하여 교반한 후 통상적인 나노캡슐화 방법에 의해 용액을 캡슐화시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 광열치료용 조성물은 하이드로겔 형태의 지지체에 멜라닌을 결합시킨 형태로 제공할 수 있다. 하이드로겔(hydrogel)은 물을 분산 매체로 하는 삼차원 친수성 고분자 망상 구조를 가진 물질로서 다량의 멜라닌을 결합시킬 수 있고, 천연 조직과 같은 유연성을 가진다. 또한, 하이드로겔은 그에 함유된 물질의 전달을 제어할 수 있는 지능형 방출특성(Controlled Release) 등과 같은 기능이 추가될 수 있는 장점이 있다.
상술한 하이드로겔은 고분자 용액에 멜라닌을 첨가하여 형성시킬 수 있다. 고분자 용액으로 폴리비닐알콜(poly(vinyl alcohol)), 키토산, 알긴산 등이 녹아 있는 용액을 이용할 수 있다. 가령, 멜라닌이 첨가된 키토산 용액을 음이온성 용액에 가하여 하이드로겔을 제조할 수 있다. 또한, 멜라닌이 첨가된 멜라닌 용액을 칼슘과 같은 양이온성 이온이 함유된 용액에 가하여 하이드로겔을 제조할 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물은 약물을 더 함유할 수 있다. 이 경우 약물은 지지체에 로딩될 수 있다. 약물은 인간을 포함한 동물에서 질병 또는 증상을 저해, 억제, 경감, 완화, 지연, 예방 또는 치료할 수 있는 물질로서, 대표적인 예로 항암제를 들 수 있다.
항암제로 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 테가푸르(tegafur), 이리노테칸(irinotecan), 도세탁셀(docetaxel), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 셈시타빈(cemcitabine), 이포스파미드(ifosfamide), 미토마이신 C(mitomycin C), 빈크리스틴(vincristine), 에토포사이드(etoposide), 메토트렉세이트(methotrexate), 토포테칸(topotecan), 타모시펜(tamoxifen), 비노렐빈(vinorelbine), 캄토테신(camptothecin), 다누오루비신(danuorubicin), 클로람부실(chlorambucil), 브리오스타틴-1(bryostatin-1), 칼리케아미신(calicheamicin), 마이아탄신(mayatansine), 레바이솔(levamisole), DNA 재조합 인터페론 알파-2a(DNA recombinant interferon alfa-2a), 미토산트론(mitoxantrone), 니무스틴(nimustine), 인터페론 알파-2a(interferon alfa-2a), 독시플루리딘(doxifluridine), 포메스테인(formestane), 류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 카모포르(carmofur), 테니포사이드(teniposide), 블레오마이신(bleomycin), 카무스틴(carmustine), 헵타플라틴(heptaplatin), 엑세메스탄(exemestane), 아나스트로졸(anastrozole), 에스트라무스틴(estramustine), 카페시타빈(capecitabine), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 폴리사카라이드 칼륨(polysaccharide potassuim), 메드록시포게스테론 아세테이트(medroxypogesterone acetate), 에피루비신(epirubicin), 레트로졸(letrozole), 피라루비신(pirarubicin), 토포테칸(topotecan), 알트레타민(altretamine), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), BCNU, 탁소텔(taxotere), 악티노마이신 D(actinomycin D) 및 이들의 합성 아날로그 및 변형되거나 동일한 약효를 나타내는 물질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상일 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
약물의 함량은 본 발명의 광열치료용 조성물 총 중량에서 0.01 내지 60중량%일 수 있다.
또한, 본 발명의 광열치료용 조성물은 약학적으로 허용가능한 적절한 담체, 부형제, 희석제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물은 비경구 방식으로 인간을 포함하는 포유동물의 생체조직에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 가령, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 병변내 주입 중에서 선택된 어느 하나의 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 예로, 광열치료용 조성물의 1일 투여량은 0.0001 내지 1000㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물을 생체에 주입한 후 빛을 조사하여 멜라닌을 발열시킴으로써 종양과 관련된 다양한 질병, 예를 들어 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 또는 자궁경부암 등을 치료하는데 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 광열치료용 조성물은 종양 치료를 위한 키트에 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 광열치료용 조성물은 암 외에도 관절염을 포함한 다양한 염증을 치료하는 데 이용될 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물을 이용하여 광열치료를 하기 위해 인간 또는 인간을 제외한 포유동물의 체내에 본 발명의 광열치료용 조성물을 투입한 후 생체 외부에서 광을 조사한다. 조사할 수 있는 광으로 근적외선 광을 이용한다. 가령, 700 내지 1000nm 파장의 근적외선 레이저를 조사한다. 광 조사는 바람직하게는 1mW/cm2 내지 100 W/cm2 세기로 1 내지 30분간 실시할 수 있다.
광 조사를 통해 멜라닌은 70℃까지 온도가 올라가 주위에 열을 발생시켜 암 세포를 사멸 또는 괴사시킬 수 있다.
이와 같이 본 발명의 광열치료용 조성물은 암 등의 질병 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
본 발명의 광열치료용 조성물의 제조방법은 일 예로 생체 내로 주입이 가능한 지지체를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계와, 광조사에 의해 발열특성을 갖는 멜라닌을 용액에 첨가하여 교반하는 단계를 포함한다.
먼저, 지지체를 물 등과 같은 용매에 용해시켜 용액을 만든다. 온도감응성 고분자를 지지체로 사용하는 경우 용액 중의 고분자 농도는 10 내지 40%(w/v)일 수 있다. 온도감응성 고분자의 물질 종류에 따라 졸-겔 상전이가 가능하도록 상기 범위 내에서 적절하게 조절할 수 있다.
용액을 준비한 후 멜라닌을 용액에 첨가한 후 10 내지 40시간 정도 교반함으로써 광열치료용 조성물을 제조할 수 있다. 멜라닌의 첨가량은 용액 1ml당 0.01 내지 10mg일 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
(실시예)
지지체로 사용될 온도감응성 고분자 물질로서 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜의 공중합체인 폴록사머(Poloxamer, Sigma-aldrich Co., USA)를 준비하였다. 그리고 멜라닌(Melanin)은 시그마-알드리치(Sigma-aldrich Co., USA)의 제품을 이용하였다.
폴록사머를 증류수에 용해하여 농도 20%(w/v)의 폴록사머 용액 2ml를 만들었다. 그리고 플록사머 용액에 멜라닌 1mg을 첨가한 다음 교반기를 이용하여 400rpm으로 12시간 정도 교반하여 졸(sol) 형태의 광열치료용 조성물을 제조하였다.
<실험예>
1. 졸-겔 상전이 거동
실시 예의 광열치료용 조성물을 투명 플라스틱 용기에 담은 후 37℃로 가열하여 광열치료용 조성물의 sol-gel 상전이 거동을 관찰하였다.
광열치료용 조성물의 가열 전의 모습과 가열 후의 모습을 촬영하여 도 1에 나타내었다.
도 1을 참조하면, 상온(25℃)에서 졸(sol) 상태로 존재하던 광열치료용 조성물은 플라스틱 용기를 거꾸로 뒤집으면 아래로 이동하여 뚜껑 쪽으로 모이는 것을 관찰할 수 있었다. 반면에 광열치료용 조성물에 열을 가해 37℃로 온도를 상승시킨 상태에서 플라스틱 용기를 뒤집은 경우에는 광열치료용 조성물이 흘러내리지 않고 용기의 바닥에 그대로 머무르는 것으로 확인되었다. 이는 졸(sol) 상태로 생체 내로 주입된 광열치료용 조성물은 체온에 의해 겔(gel) 상태로 상전이가 일어나 생체 내에서 머물수 있음을 뒷받침하는 결과이다.
2. 광 조사에 의한 발열 특성
광열치료용 조성물에 빛을 조사한 후 광열치료용 조성물의 온도를 측정하여 광열치료용 조성물의 발열 특성을 관찰하였다.
실시 예의 광열치료용 조성물 2ml를 플라스틱 용기에 담은 후 상온(25℃)에서 열화상카메라(C2, FLIR, USA)로 촬영한 모습과, 808nm 근적외선 레이저를 2W/cm2의 세기로 7분간 조사한 후 열화상카메라로 촬영한 모습을 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 열화상카메라 촬열을 통해 레이저 조사 후 광열치료용 조성물의 온도는 62.6℃까지 상승하는 것으로 측정되었다. 이는 본 발명의 광열치료용 조성물이 광열치료용 제제로 유용하게 활용될 수 있음을 보여주는 결과이다.
3. 멜라닌 농도에 따른 발열 특성
실시 예와 같이 광열치료용 조성물을 제조하되 플록사머 용액에 첨가하는 멜라닌의 양을 달리하여 멜라닌의 농도가 다른 6종류의 광열치료용 조성물을 준비하였다. 즉, 플록사머 용액에 멜라닌을 0.167, 0.233, 0.267, 0.300, 0.333, 0.500mg/mL로 첨가하여 광열치료용 조성물을 제조하였다.
각 광열치료용 조성물 2ml에 808nm 근적외선 레이저를 2W/cm2의 세기로 조사하면서 조사시간에 따른 온도변화를 관찰하여 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4를 참조하면, 멜라닌의 농도가 증가함에 따라 발열 온도가 높아지는 것을 알 수 있었다.
4. 생체 내 발열 연구
M21 세포(American Type Culture Collection, ATCC)는 10% fetal bovine serum과 2mM L-glutamine을 포함한 RPMI 1640 medium를 이용하여 5% CO2, 37℃에서 배양하였고, 2×106cells을 포함한 matrigel 0.2mL을 누드마우스(4주령, female, Orient Bio Inc., Korea)의 뒷다리 근육에 주사하여 암 모델을 제조하였다. 암 조직이 1.1cm×1.2cm로 성장하였을 때, 케타민과 자일라진의 혼합액 0.05mL를 마우스에 복강 주사하여 마취하고, 상기 3번 실험예에서 사용한 멜라닌 0.333gm/mL의 광열치료용 조성물 0.2mL를 암 조직에 직접 주사하였다.
808nm 근적외선 레이저를 2W/cm2 세기로 암 병변 부위로부터 3cm 떨어진 곳에서 암 조직에 7분간 조사한 후 열화상카메라(C2, FLIR, USA)로 촬영하여 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5를 참조하면, 레이저 조사 전에는 암 병변 부위의 온도 변화가 전혀 관찰되지 않았다. 하지만, 레이저 조사 후에는 암 병변 부위의 온도가 50.4℃까지 증가하였다. 이는 본 발명의 광열치료용 조성물이 레이저 조사에 의해 생체 내 조직에서 질환 치료에 충분한 열을 발생시킬 수 있음을 나타내는 결과이다.
5. 생체 내 암 치료 연구
암세포로 firefly luciferase를 발현하도록 유전적으로 변형된 CT26-luc 세포를 사용하였고, 10% fetal bovine serum과 2mM L-glutamine을 포함한 RPMI 1640 medium를 이용하여 5% CO2, 37℃에서 배양하였고, 5×105cells를 포함한 matrigel 0.2mL을 마우스(4 주령, female, Orient Bio Inc., Korea)의 앞다리 근육에 주사하여 암 모델을 제조하고 다음과 같이 세 그룹으로 나누었다.
A. 아무것도 처리하지 않은 그룹(control 그룹)
B. 광열치료용 조성물을 암 병변 부위에 주사하고 레이저를 조사하지 않은 그룹(멜라닌 그룹)
C. 광열치료용 조성물을 암 병변 부위에 주사하고 레이저를 조사한 그룹(멜라닌+레이저 그룹)
암 조직이 0.3cm X 0.4cm로 성장하였을 때, 마우스를 이소플로란으로 흡입 마취하고, 상기 3번 실험예에서 사용한 멜라닌 0.333mg/mL의 농도로 제조된 광열치료용 조성물 0.05mL를 암 조직에 직접 주사하였다. 808nm 근적외선 레이저를 2W/cm2세기로 암 병변 부위로부터 3cm 떨어진 곳에서 암 조직에 7분간 조사한 후 암 치료효과를 평가하였다.
치료 후에 luciferin(Caliper Life Sciences, MA, USA)을 150mg/kg의 농도로 0.1mL을 정맥주사하고 IVIS in vivo animal optical imaging system(Caliper Life Sciences, IVIS spectrum, MA, USA)을 이용하여 exposure time 5 sec, F/stop-2의 조건으로 bioluminescence imaging을 시행하고 암의 크기를 관찰하였다.
도 6을 참조하면, A그룹 및 B그룹의 마우스 암조직에서는 bioluminescence signal이 잘 관찰되었다. 반면에 광열치료용 조성물을 주사하고 레이저를 조사한 C그룹의 마우스 암 조직에서만 bioluminescence signal이 관찰되지 않았다. 이는 광열치료용 조성물을 주사하고 레이저를 조사한 마우스의 암세포가 사멸했다는 결과를 보여주는 것이다.
도 7은 암 모델 제조 후 15일 경과시 각 그룹의 암 조직을 보여주는 마우스 사진이다. 도 7의 실물사진에서 볼 수 있듯이 A그룹과 B그룹의 암 조직은 성장한 반면, 광열치료용 조성물을 주사하고 레이저를 조사한 C그룹의 암 조직은 성장하지 않고 괴사된 것을 볼 수 있다. 이는 본 발명의 광열치료용 조성물이 생체 내 암 조직에서 레이저 조사에 의해 열을 발생시켜 암을 치료할 수 있다는 것을 보여준 것이다.
이상, 본 발명은 일 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 사람이라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 등록 청구 범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (9)

  1. a)광조사에 의해 발열이 가능한 멜라닌;
    b)상기 멜라닌과 결합 또는 혼합되는 지지체;를 함유하는 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 멜라닌은 생체 유래 멜라닌인 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 지지체는 온도변화에 따라 졸-겔 상전이 거동을 나타내는 온도감응성 고분자인 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 온도감응성 고분자는 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌옥사이드의 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 공중합체인 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 지지체는 하이드로겔로 형성된 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 지지체는 나노입자로 형성된 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 지지체에는 약물이 로딩된 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 광열치료용 조성물은 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 병변내 주입 중에서 선택된 어느 하나의 방법으로 생체조직에 투여되는 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물.
  9. 생체 내로 주입이 가능한 지지체를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계와;
    광조사에 의해 발열특성을 갖는 멜라닌을 상기 용액에 첨가하여 교반하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 멜라닌을 이용한 광열치료용 조성물의 제조방법.
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