WO2017022793A1 - 免疫誘導促進組成物及びワクチン医薬組成物 - Google Patents

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WO2017022793A1
WO2017022793A1 PCT/JP2016/072797 JP2016072797W WO2017022793A1 WO 2017022793 A1 WO2017022793 A1 WO 2017022793A1 JP 2016072797 W JP2016072797 W JP 2016072797W WO 2017022793 A1 WO2017022793 A1 WO 2017022793A1
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skeleton
compound
peptide
pharmaceutical composition
immunity
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PCT/JP2016/072797
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恭平 松下
大介 浅利
卓矢 宍戸
光彦 堀
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日東電工株式会社
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    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants

Definitions

  • the present invention relates to a composition for promoting immunity induction and a vaccine pharmaceutical composition containing the same. More specifically, the present invention relates to an immunity induction promoting composition for inducing cellular immunity and a vaccine pharmaceutical composition containing the same. The present invention also relates to a transdermal administration preparation and a patch preparation containing the vaccine pharmaceutical composition.
  • a widely used vaccine is one in which a pathogen such as a microorganism or a virus or a part thereof is administered in order to induce immunity.
  • a cancer vaccine aimed at recognizing cancer cell-specific antigens in the cellular immune system and inducing specific attacks on cancer cells by the immune system, and is one of the means of cancer treatment It is used.
  • Patent Document 1 The most common route of vaccine administration is subcutaneous or intradermal administration by injection, but various other routes such as transdermal administration (Patent Document 1), buccal, nasal, and tongue. Attempts have been made to induce immunity by the lower et al. (Patent Document 2 and Patent Document 3).
  • adjuvants commonly used in vaccine administration by injection aluminum salts such as aluminum hydroxide, aluminum phosphate and aluminum chloride, and emulsions containing squalene such as MF59 and ASO3 have been put into practical use.
  • flagellar components, nucleic acids, cytokines, cationic polymers, polypeptides, and the like have been widely studied.
  • the route of administration of vaccine other than subcutaneous or intradermal by injection includes, for example, transdermal and transmucosal vaccine administration, and the adjuvants being studied include aluminum such as aluminum hydroxide, aluminum phosphate, and aluminum chloride.
  • Examples include salts, toxins such as cholera toxin and Escherichia coli heat-resistant toxin, but they have not been put into practical use. Most of these are used as adjuvants for inducing humoral immunity that produces antibodies to prevent infections from viruses, bacteria, and the like. On the other hand, as far as cellular immunity induction is concerned, Freund's adjuvant, Montanide, GM-CSF, IL-2, IL-12, and IFN- ⁇ have been studied for injection, but they have not been put into practical use. There are only a few reports on toxins and nucleic acids such as cholera toxin and Escherichia coli heat-resistant toxin in skin and mucosal administration.
  • anti-inflammatory drugs such as loxoprofession and aspirin have been reported to have a low cancer incidence in each patient in a large epidemiological study, but the mechanism of action has not been clarified, It is considered that one cause is that the production of PGE2 released by cancer cells during metastasis is inhibited.
  • Th1 adjuvants such as Toll-like receptor ligands that promote differentiation into Th1 cells, Th1 cytokines such as IL-12, and antigens.
  • Th1 adjuvants such as Toll-like receptor ligands that promote differentiation into Th1 cells, Th1 cytokines such as IL-12, and antigens.
  • Th1 adjuvants such as Toll-like receptor ligands that promote differentiation into Th1 cells, Th1 cytokines such as IL-12, and antigens.
  • Th1 adjuvants such as Toll-like receptor ligands that promote differentiation into Th1 cells, Th1 cytokines such as IL-12, and antigens.
  • This is a limited type of Freund's adjuvant, which is an oil-and-fat adjuvant that enhances, and there is a problem regarding the balance between safety and effectiveness.
  • a substance with no or no use as a pharmaceutical or a pharmaceutical additive as described above is blended, it becomes difficult to predict the safety and stability of
  • the present invention has a track record of use as a pharmaceutical or a pharmaceutical additive and can safely and effectively induce a cellular immune response and a vaccine containing the same
  • the object is to provide a pharmaceutical composition.
  • an antimicrobial agent that is one of pharmaceuticals as an active ingredient of an immune induction promoter. It has been found that an immune induction promoting composition capable of inducing a response can be adjusted, and the present invention has been completed. Moreover, since such an antimicrobial agent of the present invention has a track record of use as a pharmaceutical or a pharmaceutical additive, it is also suitable for use in a vaccine pharmaceutical composition.
  • the present invention is an immune induction promoting composition
  • an immune induction promoting agent comprising an antimicrobial agent as an active ingredient.
  • the antimicrobial agent comprises a compound that inhibits bacterial cell wall synthesis, a compound that inhibits bacterial protein synthesis, a compound that inhibits bacterial nucleic acid synthesis, a compound having antifungal activity, and a compound having antiviral activity. It is preferably at least one selected from the group.
  • the compound that inhibits bacterial cell wall synthesis has a ⁇ -lactam skeleton and / or fosfomycin skeleton, and the compound that inhibits bacterial protein synthesis consists of an aminoglycoside skeleton, a tetracycline skeleton, a macrolide skeleton, and an amphenicol skeleton.
  • the compound having at least one selected from the group and inhibiting nucleic acid synthesis of the bacterium has a quinolone skeleton, and the compound having the antifungal activity has a griseofulvin skeleton and / or an azole skeleton, and
  • the compound having viral activity preferably has a purine skeleton and / or an adamantane skeleton.
  • the compound having the ⁇ -lactam skeleton is cefuroxime
  • the compound having the fosfomycin skeleton is fosfomycin
  • the compound having the aminoglycoside skeleton is fradiomycin and / or gentamicin
  • the compound having the tetracycline skeleton is Tetracycline and / or minocycline
  • the compound having the macrolide skeleton is clarithromycin
  • the compound having the amphenicol skeleton is chloramphenicol
  • the compound having the quinolone skeleton is norfloxacin.
  • the compound having the griseofulvin skeleton is griseofulvin
  • the compound having the azole skeleton is miconazole
  • the compound having the purine skeleton is vidarabine
  • Compounds having Kalimantan skeleton is preferably amantadine.
  • the present invention is also a vaccine pharmaceutical composition for inducing immunity, comprising an antigen and the immunity induction promoting composition of the present invention.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered on the body surface.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered by intradermal injection, subcutaneous injection or intramuscular injection.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is preferably used for inducing cellular immunity.
  • the present invention is an immune induction promoting composition
  • an immune induction promoter comprising an antimicrobial agent as an active ingredient.
  • the antimicrobial agent include compounds that inhibit bacterial cell wall synthesis, compounds that inhibit bacterial protein synthesis, compounds that inhibit bacterial nucleic acid synthesis, compounds having antifungal activity, compounds having antiviral activity, etc. Is mentioned. Among them, since it has a long history of development as a pharmaceutical and has a wide range of indications, it has abundant clinical data. Therefore, compounds that inhibit bacterial cell wall synthesis, compounds that inhibit bacterial protein synthesis, and / or bacterial nucleic acids. Compounds that inhibit synthesis are preferred. Furthermore, compounds that inhibit bacterial cell wall synthesis and / or compounds that inhibit bacterial protein synthesis are preferred, and compounds that inhibit bacterial protein synthesis are most preferred.
  • the compound that inhibits the bacterial cell wall synthesis is not particularly limited, and examples thereof include a compound having a ⁇ -lactam skeleton, a compound having a fosfomycin skeleton, a compound having an isonicotinic acid skeleton, and a compound having a glycopeptide skeleton. Of these, compounds having a ⁇ -lactam skeleton and / or compounds having a fosfomycin skeleton are preferred.
  • the compound that inhibits bacterial protein synthesis is not particularly limited, and examples thereof include compounds having an aminoglycoside skeleton, compounds having a tetracycline skeleton, compounds having a macrolide skeleton, and compounds having an amphenicol skeleton.
  • compounds having an aminoglycoside skeleton acting on the 30S ribosome subunit and compounds having a tetracycline skeleton are more preferred.
  • combination of the said bacteria For example, the compound which has a quinolone frame
  • the compound having antifungal activity is not particularly limited, and examples thereof include a compound having a griseofulvin skeleton, a compound having an azole skeleton, a compound having a benzylamine skeleton, and the like. Among them, a compound having a griseofulvin skeleton and / or an azole A compound having a skeleton is preferable, and a compound having a griseofulvin skeleton is more preferable.
  • the compound having antiviral activity is not particularly limited, and examples thereof include a compound having a purine skeleton and / or a compound having an adamantane skeleton, among which a compound having a purine skeleton is preferable.
  • the compound used as the antimicrobial agent is preferably a compound having an aminoglycoside skeleton, a compound having a tetracycline skeleton, a compound having a ⁇ -lactam skeleton, a compound having a griseofulvin skeleton, a compound having a quinolone skeleton, a compound having a purine skeleton, A compound having a fosfomycin skeleton, a compound having an adamantane skeleton, a compound having an azole skeleton, a compound having a macrolide skeleton, and a compound having an amphenicol skeleton, more preferably a compound having an aminoglycoside skeleton, a compound having a tetracycline skeleton A compound having a ⁇ -lactam skeleton, a compound having a griseofulvin skeleton, a compound having a quinolone skeleton, a compound having a purine skeleton
  • the compound having a ⁇ -lactam skeleton is not particularly limited. , Meropenem, faropenem, aztreonam, carmonam and their pharmaceutically acceptable salts are preferably used. These compounds having a ⁇ -lactam skeleton may be used alone or in combination of two or more. Among these, cefuroxime is more preferable because it is stable against ⁇ -lactamase. Although it does not specifically limit as a compound which has the said fosfomycin skeleton, For example, fosfomycin etc. are mentioned. These compounds having a fosfomycin skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound having an aminoglycoside skeleton is not particularly limited, and examples thereof include streptomycin, fradiomycin, kanamycin, gentamicin, tobramycin, amikacin, dibekacin, and arbekacin. Of these, fradiomycin and / or gentamicin are preferable. These compounds having an aminoglycoside skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound having the tetracycline skeleton is not particularly limited, and examples thereof include tetracycline, chlorotetracycline, minocycline, doxycycline, oxytetracycline, and demeclocycline.
  • tetracycline and / or minocycline are preferable.
  • These compounds having a tetracycline skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound having the macrolide skeleton is not particularly limited, and examples thereof include clarithromycin, josamycin, rokitamicin, erythromycin, azithromycin, oleandomycin, kitasamycin, josamycin, acetylspiramycin, and midecamycin. Mycin is preferred.
  • These compounds having a macrolide skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • a chloramphenicol a thianphenicol, etc. are mentioned, Especially, a chloramphenicol is preferable.
  • These compounds having an amphenicol skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound having the quinolone skeleton is not particularly limited.
  • nalidixic acid, pyromidoic acid, pipemic acid, norfloxacin, ofloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, levofloxacin, garenoxacin, fleloxacin, sitafloxacin, tosufloxacin, sparfloxacin Syn, gatifloxacin, moxifloxacin and the like are mentioned, and among them, norfloxacin is preferable.
  • These compounds having a quinolone skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound having an aminosalicylic acid skeleton is not particularly limited, and examples thereof include sulfamethoxazole and paraaminosalicylic acid. Among them, sulfamethoxazole is preferable. These compounds having an aminosalicylic acid skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • a griseofulvin etc. are mentioned. These compounds having a griseofulvin skeleton may be used alone or in combinations of two or more. Although it does not specifically limit as a compound which has the said azole skeleton, For example, a miconazole, a fluconazole, an itraconazole, etc. are mentioned, Especially, a miconazole is preferable. These compounds having an azole skeleton may be used alone or in combination of two or more. Although it does not specifically limit as a compound which has the said benzylamine skeleton, For example, a butenafin etc. are mentioned. These compounds having a benzylamine skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • a vidarabine acyclovir, a ganciclovir, etc.
  • a vidarabine is preferable.
  • These compounds having a purine skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • an amantadine etc. are mentioned.
  • These compounds having an adamantane skeleton may be used alone or in combination of two or more.
  • the present invention is also a vaccine pharmaceutical composition for inducing immunity, comprising an antigen and the immunity induction promoting composition of the present invention.
  • the antigen include any substance that can induce an immune response.
  • the said antigen is not specifically limited, For example, protein, a peptide, etc. are mentioned.
  • an antigen having a low molecular weight for example, a peptide consisting of about 8 to 12 amino acids can be used.
  • the antigen is not particularly limited, and examples thereof include cancer antigen peptides and antigens derived from infectious pathogens.
  • cancer means abnormal expression of an oncogene.
  • examples of the cancer include cancers with overexpression such as hematopoietic tumors and solid cancers.
  • abnormal expression of a gene means that the expression level of the gene in a cell is, for example, 2 times or more, 4 times or more, as compared to other cells of the same tissue. It means that it is significantly increased or decreased.
  • overexpression means that abnormal expression is an increase in expression levels. The expression level of a gene can be easily measured using any method known in the art.
  • oncogene examples include survivin gene, GPC3 gene, HER2 / neu gene, MAGE3 gene, MAGE A1 gene, MAGE A3 / A6 gene, MAGE A4 gene, MAGE12 gene, proteinase-3 gene, AFP gene, CA-125 Gene, CD44 gene, CEA gene, c-Kit gene, c-met gene, c-myc gene, L-myc gene, COX2 gene, CyclinD1 gene, Cytokeratin-7 gene, Cytokeratin-19 gene, Cytokeratin-20 gene, E2F1 Gene, E2F3 gene, EGFR gene, Gli1 gene, hCG ⁇ gene, HIF-1 ⁇ gene, HnRNP A2 / B1 gene, hTERT gene, MDM gene, MD -1 gene, MMP-2 gene, MMP-9 gene, Muc-1 gene, Muc-4 gene, Muc-7 gene, NSE gene, ProGRP gene, PSA gene, RCAS1 gene, SCC gene, thyl
  • Cancers with abnormal expression of the survivin gene include, but are not limited to, malignant lymphoma, bladder cancer, lung cancer, colon cancer and the like.
  • Cancers with abnormal expression of the GPC3 gene include, but are not limited to, liver cancer, bile duct cancer, gastric cancer and the like.
  • Cancers with abnormal expression of the HER2 / neu gene include, but are not limited to, breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, uterine cancer, bladder cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer and the like.
  • Cancers with abnormal expression of the MAGE3 gene include, but are not limited to, melanoma, lung cancer, head and neck cancer, bladder cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer and the like.
  • Cancers with abnormal expression of the proteinase-3 gene include, but are not limited to, acute myeloid leukemia and pancreatic cancer.
  • cancer antigen means a substance such as a protein, peptide, or the like that can be expressed specifically in tumor cells or cancer cells and induce a cellular immune response.
  • cancer antigen peptide refers to a partial peptide derived from a cancer antigen protein that can induce a cellular immune response.
  • cancer antigen peptides are produced by degradation of cancer antigen proteins, which are products of oncogenes, in cancer cells, and are presented on the surface of cancer cells by MHC class I molecules.
  • the cancer antigen peptide may be an endogenous cancer antigen peptide isolated and purified from cancer cells, or a synthetic peptide having the same amino acid sequence as the endogenous cancer antigen peptide.
  • the cancer antigen peptide survivin 2B peptide, GPC3 peptide, HER2 / neu_A24 peptide, MAGE3_A24 peptide, PR1 peptide, HER2 / neu_A02 peptide, MAGE3_A02 peptide, HER2 / neu_E75 peptide, MUC1 peptide, or modifications thereof Peptides are preferred.
  • survivin 2B peptide refers to a peptide derived from the oncogene product survivin consisting of the sequence Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu (SEQ ID NO: 1).
  • GPC3 peptide means a peptide derived from the oncogene product GPC3 consisting of the sequence Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu (SEQ ID NO: 2).
  • HER2 / neu_A24 peptide refers to an oncogene product HER2 / neu-derived HLA-A24-restricted peptide consisting of the sequence Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu (SEQ ID NO: 3). means.
  • MAGE3_A24 peptide means an HLA-A24-restricted peptide derived from the oncogene product MAGE3, which consists of the sequence Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile (SEQ ID NO: 4).
  • PR1 peptide means a peptide derived from the oncogene product proteinase-3 consisting of the sequence Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val (SEQ ID NO: 5).
  • HER2 / neu_A02 peptide refers to an HLA-A02 restricted peptide derived from the oncogene product HER2 / neu, consisting of the sequence Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val (SEQ ID NO: 6). means.
  • MAGE3_A02 peptide means an HLA-A02-restricted peptide derived from the oncogene product MAGE3, which consists of the sequence Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu (SEQ ID NO: 7).
  • HER2 / neu_E75 peptide refers to a peptide derived from the product of the oncogene HER2 / neu (HER2 protein) consisting of the sequence Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu (SEQ ID NO: 8). Means.
  • MUC1 peptide consists of the sequence Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val (SEQ ID NO: 9) and is derived from the MUC1 protein, a glycoprotein that is highly expressed on many cancer cells. Means a peptide.
  • modified peptide means a peptide in which all or part of the amino acids of the peptide have been modified by substitution or modification.
  • the modified peptide is not particularly limited. For example, (a) 1 to several (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) amino acids are substituted or deleted in the amino acid sequence of the peptide. Or a peptide comprising an added amino acid sequence; (b) in the amino acid sequence of the peptide, all or a part of amino acids (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Peptides having an amino acid sequence in which amino acids, 9 or 10 amino acids) are modified.
  • the amino acid modification that the modified peptide can have is not particularly limited, and examples thereof include alkylation such as acetylation and methylation, glycosylation, hydroxylation, carboxylation, aldehyde formation, phosphorylation, sulfonylation, formylation, myristoyl Chain modification such as glycation, palmitoylation and stearoylation, octanoylation, esterification, amidation, deamidation, disulfide bond modification such as cystine modification, glutathione modification and thioglycolic acid modification, saccharification, ubiquitination, succinimide Formation, glutamylation, prenylation and the like.
  • the modified peptide may contain a combination of one or more amino acid substitutions, deletions or additions and one or more amino acid modifications.
  • infectious pathogen-derived antigen means an infectious pathogen or a component thereof or a substance derived therefrom that can induce a cellular immune response. Therefore, infectious diseases can be treated or prevented by administering the infectious pathogen-derived antigen to a subject together with an immune induction promoter containing the antimicrobial agent as an active ingredient.
  • infectious pathogen-derived antigen IPEP87 peptide, HBVenv peptide, or a modified peptide thereof is preferable.
  • IPEP87 peptide means a peptide derived from the hepatitis C virus (HCV) protein consisting of the sequence Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val (SEQ ID NO: 10).
  • HBVenv peptide means a peptide derived from the hepatitis B virus (HBV) protein consisting of the sequence Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val (SEQ ID NO: 11).
  • infectious disease means a disease caused by infection, proliferation, etc. of an infectious pathogen.
  • infectious disease is not particularly limited, and for example, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, cervical cancer, warts, HIV infection, genital chlamydial infection And herpes simplex.
  • the peptides described above can take the free form or any salt form that is pharmacologically acceptable.
  • the pharmacologically acceptable salt include acid salts (for example, acetate, TFA salt, hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, tartrate, maleate, fumarate).
  • the peptide described above can be synthesized or produced by a well-known method, isolated and purified.
  • the content of the immunity induction promoting composition containing the immunity induction promoting composition containing the antimicrobial agent as an active ingredient is not particularly limited, but the preferred lower limit for 1 part by weight of the antigen is 0.001 wt. Parts, and the preferred upper limit is 1000 parts by weight.
  • the content is less than 0.001 part by weight, the immunity induction effect may not be sufficiently obtained.
  • the content exceeds 1000 parts by weight, safety may be a problem.
  • the more preferable lower limit of the content is 0.005 parts by weight, and the more preferable upper limit is 500 parts by weight.
  • the more preferable lower limit is 0.01 parts by weight, and the still more preferable upper limit is 100 parts by weight.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention further comprises a second immunity induction promoter that is a helper peptide in addition to an immunity induction promoter (hereinafter also referred to as a first immunity induction promoter) containing an antimicrobial agent as an active ingredient. It is preferable to include.
  • a second immunity induction promoter that is a helper peptide in addition to an immunity induction promoter (hereinafter also referred to as a first immunity induction promoter) containing an antimicrobial agent as an active ingredient. It is preferable to include.
  • Cellular immunity can be further promoted by using the second immunity induction promoter, which is the helper peptide, in combination.
  • helper peptide means any peptide that activates helper T cells.
  • the second immunity induction promoter that is the helper peptide include tuberculosis-derived helper peptide, measles virus-derived helper peptide, hepatitis B virus-derived helper peptide, hepatitis C virus-derived helper peptide, trachoma chlamydia-derived helper peptide , Tropical malaria parasite sporozoide-derived helper peptide, keyhole limpet haemocyanin-derived helper peptide, tetanus toxin-derived helper peptide, pertussis toxin-derived helper peptide, diphtheria toxin-derived helper peptide, cancer cell-derived helper peptide (eg, IMA-MMP-001 helper peptide CEA-006 helper peptide, MMP-001 helper peptide, TGFBI-00
  • Peptide-25 refers to the sequence Phe Gln corresponding to amino acid residues 240-254 of Ag85B, one of the major proteins secreted by Mycobacterium tuberculosis.
  • Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe (SEQ ID NO: 12) means a 15 amino acid peptide.
  • Peptide-25B is a partial amino acid modification of Peptide-25 to enhance the immunostimulatory effect, and the sequence Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His. It means a 15 amino acid peptide consisting of Ala Val Phe (SEQ ID NO: 13).
  • PADRE means a 13 amino acid peptide consisting of the sequence D-Ala Lys cyclohexyl-Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Ala Ala Ala D-Ala (SEQ ID NO: 14).
  • the content of the second immunity induction promoter that is the helper peptide in the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a preferable lower limit with respect to 1 part by weight of the antigen is 0.01 parts by weight, and a preferable upper limit is 100 parts by weight. It is. When the content is less than 0.01 parts by weight, cellular immunity may not be sufficiently promoted. When the content exceeds 100 parts by weight, safety may be a problem.
  • the more preferable lower limit of the content is 0.1 parts by weight, and the more preferable upper limit is 10 parts by weight.
  • this invention is also a vaccine pharmaceutical composition administered on the body surface which contains the said antigen and the immunity induction promotion composition of this invention, and induces the cellular immunity with respect to the said antigen strongly.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention may be a vaccine pharmaceutical composition for intradermal, subcutaneous or intramuscular administration, but is preferably a vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration or transmucosal administration.
  • the term “subject” means any animal that can be administered a vaccine pharmaceutical composition in a practical stage to induce an immune response.
  • the subject is typically a mammal including a human (eg, mouse, rat, dog, cat, rabbit, horse, cow, sheep, pig, goat, monkey, chimpanzee).
  • a particularly preferred subject is a human.
  • the dosage form of the above-mentioned vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration is not particularly limited as long as it is any preparation usually used for transdermal administration.
  • liquid preparations for external use such as liniments and lotions; Sprays; patches such as gels, tapes, poultices; ointments, plasters, creams.
  • the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition. Moreover, it does not specifically limit as these materials, A conventionally well-known thing can be used.
  • creams, ointments, and patches are preferred.
  • a preparation for transdermal administration containing the pharmaceutical composition for transdermal vaccine of the present invention is also one aspect of the present invention.
  • the content of the immune induction promoting composition containing the above-mentioned antigen in the above-mentioned vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration (in the adhesive layer in the case of a tape) and the immune induction promoting agent comprising the above antimicrobial agent as active ingredients is although not particularly limited, the content of the antigen is preferably 0.01 to 40% by weight, more preferably 0.1 to 30% by weight.
  • the content of the immunity induction promoting composition is preferably 0.001 to 30% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight.
  • Bases used in the liniment include water, ethanol, fatty oil, hard paraffin, soft paraffin, liquid paraffin, glycerin, paraffin oil, beeswax, metal soap, mucilage, natural oil (for example, almond oil, Corn oil, peanut oil, castor oil, olive oil, or derivatives thereof (eg, polyoxyl castor oil)), ovine fat or derivatives thereof, fatty acids and / or esters (eg, stearic acid, oleic acid, isopropyl myristate) Can be mentioned.
  • natural oil for example, almond oil, Corn oil, peanut oil, castor oil, olive oil, or derivatives thereof (eg, polyoxyl castor oil)
  • ovine fat or derivatives thereof fatty acids and / or esters (eg, stearic acid, oleic acid, isopropyl myristate) Can be mentioned.
  • the lotion is a preparation in which a compounding component (that is, an immune induction promoting composition containing an immune induction promoter containing the antigen and the antimicrobial agent as an active ingredient) is finely and uniformly dispersed in an aqueous liquid, Contains a suspension lotion and an emulsion lotion.
  • a compounding component that is, an immune induction promoting composition containing an immune induction promoter containing the antigen and the antimicrobial agent as an active ingredient
  • a suspension lotion containing the antigen and the antimicrobial agent as an active ingredient
  • a suspension lotion containing an immune induction promoter containing the antigen and the antimicrobial agent as an active ingredient
  • a suspension lotion containing an immune induction promoter containing the antigen and the antimicrobial agent as an active ingredient
  • emulsion lotion examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
  • the emulsifier include sodium lauryl sulfate
  • a base material used for the said ointment what is generally used as a hydrophobic base material, such as fats and oils, a wax, a hydrocarbon compound, is mentioned.
  • specific examples include mineral bases such as yellow petrolatum, white petrolatum, paraffin, liquid paraffin, plastibase, and silicone, and animal and plant bases such as beeswax and animal and vegetable fats and oils.
  • Bases used in the above creams include water / oil type bases such as hydrophilic ointments and vanishing creams; oils such as hydrophilic petrolatum, purified lanolin, aquahole, euthelin, neothelin, hydrolanolin, cold cream, hydrophilic plastibase, etc.
  • oils such as hydrophilic petrolatum, purified lanolin, aquahole, euthelin, neothelin, hydrolanolin, cold cream, hydrophilic plastibase, etc.
  • a water base is mentioned.
  • Bases used in the above gels include carboxyvinyl polymer, gel base, fat-free ointment, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, carboxymethylcellulose, starch, xanthan gum, karaya gum, sodium alginate, methylcellulose, hydroxypropylcellulose.
  • HPMCP Hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • CMEM carboxymethylethylcellulose
  • ethylcellulose ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • carboxyvinyl polymer tragacanth, gum arabic, tara gum, tamarind seed gum, psyllium seed Gum, agar, gellan gum, glucomannan, locus Bean gum, guar gum, carrageenan, dextrin, dextran, amylose, carboxymethylcellulose potassium, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, pullulan, chitosan, sodium carboxymethyl starch, plantago seed coat, galactomannan, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS , Methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copoly
  • Examples of the base used in the cataplasm include gelatin, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, sodium polyacrylate, kaolin, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, glycerin, propylene glycol, water and the like.
  • the tape agent supports a pressure-sensitive adhesive layer containing a combination component (that is, an immune induction promoting composition containing an immune induction promoter containing the antigen and the high microbial drug as an active ingredient) and the pressure-sensitive adhesive layer. It is preferable to have a support. You may further have the release liner which can peel easily from the said adhesive layer at the time of use, without exposing the said adhesive layer before use.
  • a combination component that is, an immune induction promoting composition containing an immune induction promoter containing the antigen and the high microbial drug as an active ingredient
  • the pressure-sensitive adhesive forming the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited.
  • an acrylic pressure-sensitive adhesive made of an acrylic polymer; a styrene-diene-styrene block copolymer (for example, styrene-isoprene-styrene (SIS) block copolymer) Rubber adhesives containing rubber elastomers such as polyisoprene, polyisobutylene (PIB), butyl rubber, polybutadiene; silicone rubber, dimethylsiloxane base, diphenylsiloxane base, etc.
  • PIB polyisobutylene
  • silicone rubber dimethylsiloxane base
  • diphenylsiloxane base etc.
  • Silicone adhesives such as polyvinyl methyl ether, polyvinyl ethyl ether, and polyvinyl isobutyl ether; vinyl ester adhesives such as vinyl acetate-ethylene copolymer; dimethyl terephthalate, dimethyl isofol Rate, and the carboxylic acid component of dimethyl phthalate, polyester pressure-sensitive adhesive or the like consisting of a polyhydric alcohol component such as ethylene glycol.
  • acrylic adhesives, rubber adhesives, and silicone adhesives are preferable.
  • the content of the pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but is preferably 10 to 90% by weight, more preferably 20 to 80% by weight based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer as a solid content. .
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include acrylic acid-based pressure-sensitive adhesives mainly composed of a polymer containing (meth) acrylic acid C2-18 alkyl ester as the first monomer.
  • examples of the (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer) include linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, propyl).
  • (meth) acrylic acid alkyl esters having a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 18 carbon atoms in the alkyl group are preferred.
  • the alkyl group has 4 to 8 carbon atoms in a linear or branched chain.
  • a cyclic alkyl group for example, butyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, heptinole, octyl, 2-ethylhexyl, etc., with butyl, 2-ethylhexyl, cyclohexyl being preferred, and 2-ethylhexyl being particularly preferred
  • (meta ) Acrylic acid alkyl ester is more preferred.
  • (meth) acrylic acid alkyl ester examples include butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, cyclohexyl acrylate, and cyclohexyl methacrylate.
  • the acid 2-ethylhexyl is particularly preferred.
  • These (meth) acrylic acid alkyl esters (first monomers) can be used alone or in combination of two or more.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive may contain a second monomer copolymerizable with the (meth) acrylic acid alkyl ester (first monomer).
  • the monomer include a monomer having a functional group that can serve as a crosslinking point when a crosslinking agent is used.
  • the functional group that can participate in the crosslinking reaction include a hydroxyl group, a carboxyl group, and a vinyl group, and a hydroxyl group and a carboxyl group are preferable.
  • the second monomer examples include (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester, (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester, N-hydroxyalkyl (meth) acrylamide, (meth) acrylic acid, itaconic acid, Maleic acid, maleic anhydride, mesaconic acid, citraconic acid, glutaconic acid and the like can be mentioned.
  • acrylic acid, methacrylic acid, and hydroxyethyl acrylate (particularly 2-hydroxyethyl acrylate) are preferable, and acrylic acid is particularly preferable from the viewpoint of easy availability.
  • These 2nd monomers can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive may contain a third monomer in addition to the first monomer and the second monomer.
  • the third monomer include vinyl esters such as vinyl acetate and vinyl propionate; vinyl ethers such as methyl vinyl ether and ethyl vinyl ether; vinylamides such as N-vinyl-2-pyrrolidone and N-vinylcaprolactam; (Meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid tetrahydrofurfuryl ester, etc. (meth) acrylic acid alkoxy ester; hydroxypropyl (meth) acrylate, ⁇ -hydroxymethyl acrylate, etc.
  • Hydroxyl group-containing monomer (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-butyl (meth) acrylamide, N-methylol (meth) acrylamide, etc.
  • aminoalkyl (meth) acrylates such as (meth) acrylic acid aminoethyl ester, (meth) acrylic acid dimethylaminoethyl ester, (meth) acrylic acid t-butylaminoethyl ester (Meth) acrylic acid methoxyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxydiethylene glycol ester, (meth) acrylic acid me
  • the (meth) The weight ratio between the alkyl acrylate and the vinyl monomer having a functional group capable of participating in the crosslinking reaction is preferably 99 to 85: 1 to 15, more preferably 99 to 90: 1 to 10.
  • the weight ratio of the (meth) acrylic acid alkyl ester, the vinyl monomer having a functional group capable of participating in the crosslinking reaction, and other monomers other than these is 40 to 94: 1 to 15: 5 to 50 is preferable, and 50 to 89: 1 to 10:10 to 40 is more preferable.
  • the polymerization reaction is not particularly limited, and may be performed by a conventionally known method.
  • a polymerization initiator for example, benzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile
  • a solvent for example, ethyl acetate
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive is a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid / N-vinyl-2-pyrrolidone, 2-ethylhexyl acrylate / N- (2-hydroxyethyl) acrylamide / N-vinyl-2-pyrrolidone copolymer, acrylic acid 2-ethylhexyl ester / acrylic acid 2-hydroxyethyl ester / vinyl acetate copolymer, acrylic acid 2-ethylhexyl ester / acrylic acid copolymer It is more preferable to contain a polymer, and it is particularly preferable to contain a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid / N-vinyl-2-pyrrolidone.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive may be subjected to physical cross-linking treatment by irradiation with radiation such as ultraviolet irradiation or electron beam irradiation.
  • Isocyanate compounds such as trifunctional isocyanate, organic peroxides, organic metal salts, metal alcoholates
  • a chemical cross-linking treatment using a cross-linking agent such as a metal chelate compound or a polyfunctional compound (for example, a polyfunctional external cross-linking agent, a monomer for polyfunctional internal cross-linking such as di (meth) acrylate) is performed. Good.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive is impermeable to the cellular immunity induction promoter, that is, the peptide, cellular immunity induction promoter, additive, etc. contained in the pressure-sensitive adhesive layer pass through the support and on the back surface. Those which are lost from the above and do not cause a decrease in the content are preferred.
  • the rubber-based elastomer forming the rubber-based pressure-sensitive adhesive is not particularly limited, but is polyisobutylene-polybutene-based, styrene-diene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-based, nitrile-based, chloroprene-based, vinylpyridine-based, poly Examples include isobutylene, butyl, and isoprene-isobutylene.
  • polyisobutylene PIB
  • styrene-diene-styrene block copolymer for example, styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), styrene- Isoprene-styrene block copolymer (SIS)
  • SBS styrene-butadiene-styrene block copolymer
  • SIS styrene- Isoprene-styrene block copolymer
  • the rubber-based adhesive can be used by mixing rubber-based elastomers having different average molecular weights with the same component or different components.
  • a mixture of a high molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 150,000 to 5.5 million and a medium molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 10,000 to 150,000 and / or a low molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 500 to 4,000 is preferable.
  • the blending amount of the high molecular weight polyisobutylene is 10 to 80% by weight, preferably 20 to 70% by weight, based on the total amount of polyisobutylene.
  • the blending amount of the medium molecular weight polyisobutylene is 0 to 90% by weight, preferably 10 to 80% by weight, based on the total amount of polyisobutylene.
  • the blending amount of the low molecular weight polyisobutylene is 0 to 80% by weight, preferably 10 to 60% by weight, based on the total amount of polyisobutylene.
  • average molecular weight refers to the viscosity average molecular weight calculated from the Flory viscosity equation, and the Staudinger index (J0) at 20 ° C. of the capillary 1 of the Ubbelohde viscometer. It is calculated from the flow time by the Schulz-Blaschke equation, and is obtained by the following equation using this J0 value.
  • tackifier such as a resin may be blended. These tackifiers can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the tackifier is preferably 50% by weight or less, more preferably 5 to 40% by weight based on the total weight of the rubber-based pressure-sensitive adhesive.
  • silicone pressure-sensitive adhesive examples include silicone pressure-sensitive adhesives composed of polyorganosiloxane, polydimethylsiloxane, polydimethyldiphenyl-siloxane, and the like. Among them, a commercially available silicone adhesive such as BIO PSA manufactured by Dow Corning Corporation is preferably used.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may further contain a skin permeability enhancer.
  • skin permeability enhancer means any substance that can improve the efficiency of a transdermally administered antigen through the skin compared to the efficiency without it.
  • the skin permeability enhancer is preferably liquid (that is, has fluidity) at room temperature (25 ° C.). When two or more skin permeability enhancers are mixed and used, it is preferable that the mixture finally becomes liquid at room temperature (25 ° C.) and has a skin permeation promoting effect.
  • a hydrophobic liquid component is preferable from the viewpoint of compatibility in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the skin permeability enhancer examples include higher alcohols, fatty acid esters, and polyhydric alcohol fatty acid esters.
  • the higher alcohol a higher alcohol having 8 to 18 carbon atoms is preferable, and a higher alcohol having 8 to 14 carbon atoms is more preferable.
  • the fatty acid ester is preferably a fatty acid ester of a fatty acid having 8 to 18 carbon atoms and a monohydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms, and a fatty acid having a fatty acid having 12 to 16 carbon atoms and a monohydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms. Esters are more preferred. Of these, fatty acid esters are preferable, and isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and diethyl sebacate are particularly preferable.
  • the skin permeability enhancer include higher alcohols such as oleyl alcohol and octyldodecanol; polyhydric alcohols such as glycerin, ethylene glycol, and polypropylene glycol; higher fatty acids such as oleic acid and caprylic acid; myristic acid Fatty acid esters such as isopropyl, isopropyl palmitate and ethyl oleate; polybasic acid esters such as diethyl sebacate and diisopropyl adipate; diglyceryl triisostearate, sorbitan monooleate, propylene glycol dicaprylate, polyethylene glycol monolaurate, tetraglycol Polyhydric alcohol fatty acid esters such as oleic acid polyoxyethylene sorbite; polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene lauryl ether; squalane, Hydrocarbons dynamic paraffin; olive, vegetable oils such as castor oil; silicone oils; N-
  • examples of the skin permeability enhancer include, for example, polyvinylpyrrolidone, crospovidone, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, or a mixture thereof. Can be used. Of these, polyvinylpyrrolidone, crospovidone, and polypropylene glycol are preferable.
  • the content of the skin permeability enhancer in the vaccine pharmaceutical composition is not particularly limited, but is 0.1 to 70% by weight of the total weight of the vaccine pharmaceutical composition (adhesive layer in the case of a tape). Preferably, it is 1 to 65% by weight, more preferably 5 to 60% by weight.
  • the content of the skin permeability enhancer is 0.1% by weight or more, a high skin permeation promoting effect is obtained.
  • the content of the skin permeability enhancer is 70% by weight or less, high skin while suppressing a decrease in the adhesive strength and cohesive strength of the whole vaccine pharmaceutical composition (adhesive layer in the case of a tape) A permeation promoting effect is obtained.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but is preferably 10 to 1000 ⁇ m. By setting it as the thickness of the said range, it becomes easy to make the said adhesive layer contain an effective amount of the said compounding component, to exhibit sufficient adhesive force, and to form the said adhesive layer.
  • the support is not particularly limited, but is substantially impermeable to the compounding ingredients, that is, an immune induction promoter comprising the antigen contained in the adhesive layer and the antimicrobial agent as active ingredients. It is preferable that the composition for promoting immunity induction or the like characterized in that it is lost from the back through the support and does not cause a decrease in the content.
  • the support include polyester, polyamide, polyvinylidene chloride, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, ethylene-ethyl acrylate copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer resin, a single film such as a metal foil, or the like. A laminated film etc. are mentioned.
  • the support is preferably a laminated film of a non-porous plastic film made of the above-described material and a porous film in order to improve adhesiveness (throwing property) with the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is preferably formed on the porous film side.
  • the porous film is not particularly limited as long as the anchoring property with the pressure-sensitive adhesive layer is improved.
  • paper, woven fabric, non-woven fabric, knitted fabric, a mechanically perforated sheet, etc. Can be mentioned. Of these, paper, woven fabric, and non-woven fabric are preferable from the viewpoint of handleability and the like.
  • the thickness of the porous film is preferably 1 to 200 ⁇ m from the standpoints of improvement in anchoring property, flexibility of the tape agent and sticking operability.
  • the basis weight of the porous film is preferably 5 ⁇ 30g / m 2, more preferably 6 ⁇ 15g / m 2.
  • a laminated film of a polyester film preferably a polyethylene terephthalate film having a thickness of 1.5 to 6 ⁇ m and a nonwoven fabric made of polyester (preferably polyethylene terephthalate) having a basis weight of 6 to 15 g / m 2 is used. Is preferred.
  • the release liner is not particularly limited as long as a release treatment is performed and a sufficiently light release force can be secured.
  • the release treatment can be performed by applying a silicone resin, a fluorine resin, or the like to the contact surface with the pressure-sensitive adhesive layer.
  • films such as polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, and polyethylene terephthalate, high-quality paper, paper such as glassine paper, high-quality paper, laminated film of glassine paper, and the like, and polyolefin.
  • the thickness of the release liner is preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 25 to 100 ⁇ m.
  • the release liner is preferably made of a polyester (particularly, polyethylene terephthalate) resin from the viewpoints of barrier properties and cost. In this case, the thickness is preferably about 25 to 100 ⁇ m from the viewpoint of handleability.
  • Vaccine pharmaceutical composition for transmucosal administration examples include sublingual administration, nasal administration, buccal administration, rectal administration, and vaginal administration.
  • the dosage form of the above-mentioned vaccine pharmaceutical composition for transmucosal administration includes, for example, semi-solid agents such as gels (jelly agents), creams, ointments, plasters, etc .; liquids; powders, fine granules, granules, films And solid preparations such as tablets and orally disintegrating tablets; sprays for mucous membranes such as aerosols;
  • semi-solid agents such as gels (jelly agents), creams, ointments, plasters, etc .
  • liquids powders, fine granules, granules, films And solid preparations such as tablets and orally disintegrating tablets
  • sprays for mucous membranes such as aerosols
  • the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the
  • the content of the immune induction promoting composition containing the antigen and the immune induction promoting agent containing the antimicrobial agent as active ingredients in the vaccine pharmaceutical composition for transmucosal administration is not particularly limited, but the content of the antigen is 0. 0.01 to 40% by weight is preferable, and 0.1 to 30% by weight is more preferable.
  • the content of the immunity induction promoter containing the antimicrobial agent as an active ingredient is preferably 0.001 to 30% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight.
  • the dosage form of the above-mentioned vaccine pharmaceutical composition for intradermal, subcutaneous or intramuscular administration is, for example, a liquid dosage form, a water-soluble or hydrophobic suspension, a dosage form having a certain fluidity that can be administered by injection. I just need it.
  • the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition. Moreover, it does not specifically limit as these materials, A conventionally well-known thing can be used.
  • the content of the immune induction promoting composition containing the antigen and the immune induction promoting agent containing the antimicrobial agent as active ingredients in the vaccine pharmaceutical composition for intradermal, subcutaneous or intramuscular administration is not particularly limited.
  • the content of is preferably 0.01 to 40% by weight, more preferably 0.1 to 30% by weight.
  • the content of the immunity induction promoter containing the antimicrobial agent as an active ingredient is preferably 0.001 to 30% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention may contain an additive as necessary.
  • an additive for example, Tonicity agent, antiseptic / disinfectant, antioxidant, solubilizer, solubilizer, suspending agent, filler, pH adjustor, stabilizer, absorption enhancer, release rate control agent, colorant, plasticizer Agents, crosslinking agents, pressure-sensitive adhesives and the like.
  • Tonicity agent antiseptic / disinfectant, antioxidant, solubilizer, solubilizer, suspending agent, filler, pH adjustor, stabilizer, absorption enhancer, release rate control agent, colorant, plasticizer Agents, crosslinking agents, pressure-sensitive adhesives and the like.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may further contain a skin permeability enhancer.
  • salt may be any organic or inorganic acid, but is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt that does not adversely affect the administration subject and does not eliminate the pharmacological activity of the ingredients in the composition.
  • inorganic acid salt eg, hydrochloride, phosphate
  • organic acid salt eg, acetate, phthalate, TFA salt
  • metal salt alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), alkali Earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts), aluminum salts, etc.)
  • amine salts eg, triethylamine salt, benzylamine salt, diethanolamine salt, t-butylamine salt, dicyclohexylamine salt, arginine salt, dimethylammonium salt, Ammonium salt).
  • the therapeutically effective amount of the antigen varies widely depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, and other known factors. In general, however, satisfactory results are obtained at a daily dose of about 0.1 ⁇ g to 1 g / kg body weight.
  • the immune induction promoting composition containing the immune induction promoting agent containing the antimicrobial agent as an active ingredient is administered simultaneously or sequentially with the antigen, preferably simultaneously.
  • the therapeutically effective amount of the immunity induction promoting composition containing the immunity induction promoter comprising the antimicrobial agent as an active ingredient varies widely depending on the specific immunity induction promoter used and the presence or absence of other immunity induction promoters. Satisfactory results are obtained with a daily dose of 0.01 ⁇ g to 1 g / kg body weight.
  • the daily dose may be administered once, but it may be divided into two or more (for example, 2, 3, 4, 5, etc.). It is preferable that the continuous administration time per time is appropriately selected from 1 minute to 7 days. Dosing interval is daily to once a year (for example, once a day, once every two days, once every three days, once a week, once every two weeks, once a month, once a month, March Or once in June, once a year) or longer, depending on the patient's condition, severity of the disease, therapeutic or preventive purpose, etc. Is preferred.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is administered at a higher frequency and / or a higher dose for the purpose of treating patients who actually have a severe disease, and less frequently and for the purpose of preventing patients without a disease. It is preferable to administer the vaccine pharmaceutical composition of the present invention at a low dose.
  • an immune induction promoting composition containing an immune induction promoting agent containing an antimicrobial drug that has already been sufficiently used as a pharmaceutical as an active ingredient is used, cellular immunity against an antigen can be safely and Can be effectively induced.
  • non-invasive administration for example, transdermal administration or transmucosal administration
  • excellent compliance is obtained. It is done. That is, problems from the viewpoint of patient QOL, such as pain, fear, injection scars and subsequent scarring, and repeated visits, will be a burden on the patient's life.
  • the administration is simple, the patient can administer himself / herself, the risk of a needle stab infection accident of the medical staff can be avoided, and medical waste such as an injection needle that requires special disposal does not occur.
  • the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a patch such as a tape or a cataplasm, the prescribed dose can be reliably administered, the drug release rate can be arbitrarily controlled, and the administration At this time, there is an advantage that it does not adhere to other parts.
  • the patch can be easily attached and detached, there is an advantage that the patient can immediately stop administration by removing the patch from the application site when a side effect occurs.
  • the cellular immunity induction effect is significantly improved as compared with the single administration of antigen.
  • strong immunity can be induced as compared with injection administration. .
  • Examples 1 to 17, Comparative Example 1 Preparation of cream for transdermal administration
  • a cream for transdermal administration having the composition shown in Table 1 below was prepared. Specifically, in the compounding amounts shown in Table 1 below, an immune induction promoter, helper peptide, dimethyl sulfoxide (DMSO) 15 wt. %, And a base material (base cream) was added thereto to make a total of 100% by weight and mixed to obtain a cream for transdermal administration.
  • the base cream used was prepared by blending materials with the composition shown in Table 2 and mixing them.
  • White petrolatum, sorbitan monostearate, isostearic acid, benzyl alcohol, stearyl alcohol, polysorbate 60, concentrated glycerin, and dimethyl sulfoxide (DMSO) were purchased from Wako Pure Chemical Industries. Cetanol was purchased from Tokyo Chemical Industry.
  • a composite base material was prepared in which a PET film / PET nonwoven fabric laminate (area 0.7 cm 2 ) was bonded to the center of the fixing adhesive tape with the PET film side as the tape side. What applied 4 mg of cream to the nonwoven fabric part of this composite substrate was used as a sample for immunization experiments.
  • OVAp OVA peptide, 8-amino acid peptide of the sequence Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu (SEQ ID NO: 15)
  • Model animal for immunity evaluation means a model animal for evaluating the immunity induction characteristics of a vaccine pharmaceutical composition (herein, cream for transdermal administration). Specifically, it means a model animal for evaluating the cellular immunity induction level of a cream for transdermal administration. As a model animal for immunity evaluation, it is possible to evaluate the induction of cellular immunity by the antigen in the cream for transdermal administration, considering the compatibility between the antigen in the cream for transdermal administration and the MHC class 1 molecule of the animal Animals were used.
  • the cells were co-cultured for 20 hours under a culture condition of% CO 2, and the number of IFN- ⁇ producing cell spots (spot number / 1 ⁇ 10 6 cells) was evaluated by ELISPOT method.
  • the number of IFN- ⁇ producing cell spots is shown in Table 1 as “Immune results”.
  • an immunity induction promoter comprising the antimicrobial agent shown in Examples 1 to 17 as an active ingredient, cellular immunity was induced more strongly than when the antigen alone was administered transdermally.
  • the immunity induction promoting composition and vaccine pharmaceutical composition of the present invention uses an immunity induction promoting agent containing an antimicrobial agent that has already been used as a medicinal product as an active ingredient, it has cellularity against various antigens. It can induce immunity safely and effectively, and exhibits a high cellular immunity induction effect.

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Abstract

本発明は、医薬品又は医薬品添加剤としての使用実績を有しており、安全で効果的に細胞性免疫応答を誘導させることのできる免疫誘導促進組成物及びこれを含有するワクチン医薬組成物を提供する。 本発明は、抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含むことを特徴とする免疫誘導促進組成物に関する。

Description

免疫誘導促進組成物及びワクチン医薬組成物
本発明は、免疫誘導促進組成物及びこれを含有するワクチン医薬組成物に関する。更に具体的には、本発明は、細胞性免疫を誘導する免疫誘導促進組成物及びこれを含有するワクチン医薬組成物に関する。又、本発明は、該ワクチン医薬組成物を含む経皮投与製剤及び貼付製剤に関する。
一般に広く使用されているワクチンは、免疫を誘導するために、微生物若しくはウイルス等の病原体又はその一部を投与するものである。この他にも、癌細胞特異的抗原を細胞性免疫機構に認識させ、免疫系による癌細胞への特異的な攻撃を誘導することを目的とした癌ワクチンがあり、癌治療手段のーつとして用いられている。
通常、微生物やウイルスはそのサイズの為に皮膚によって侵入が阻止されるため、ワクチンは、侵襲的に体内に投与される必要がある。したがって、ワクチンの投与には注射が一般的に利用される。しかし、注射による皮下又は皮内への投与は、痛み、恐怖心、注射痕及びそれに続く癒痕化、医療従事者にしか許されていないこと、免疫効果の高い皮内注射は投与手技が難しいこと、医療従事者の針刺し感染事故のリスクがあること、繰返し投与を行う場合は通院が患者の生活の負担となること、注射針など特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じること等の問題があるため、必ずしも最適な投与経路とはいえない。
ワクチンの投与経路としては、注射による皮下又は皮内への投与が最も一般的であるが、これ以外にも様々な投与経路、例えば経皮投与（特許文献１）、頬側、経鼻、舌下等（特許文献２及び特許文献３）による免疫誘導が試みられている。
また、注射によるワクチン投与において一般的に使用されるアジュバントとしては、水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウム、塩化アルミニウムのようなアルミニウム塩、ＭＦ５９やＡＳＯ３といったスクワレンを含むエマルション等が実用化されており、これら以外にも鞭毛成分や核酸、サイトカイン、カチオンポリマー、ポリペプチド等が広く検討されている。注射による皮下又は皮内以外のワクチンの投与経路としては、例えば経皮や経粘膜へのワクチン投与があり、検討されているアジュバントとしては、水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウム、塩化アルミニウムのようなアルミニウム塩、コレラトキシンや大腸菌易熱性毒素のような毒素類等が挙げられるが、実用化には至っていない。これらはそのほとんどがウイルス、細菌等からの感染症予防の為に抗体を産生させる液性免疫を誘導させるアジュバントとして用いられている。一方、細胞性免疫誘導に限れば、注射においては、フロイントアジュバント、モンタナイド、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γが検討されているが、実用化には至っておらず、経皮投与や粘膜投与においてもコレラトキシンや大腸菌易熱性毒素のような毒素類、核酸類でわずかな報告がある程度である。
また、ロキソプロフェシやアスピリンといった抗炎症剤が、大規模な疫学的調査により、それぞれの服用患者において癌発生率が低いという報告がなされているが、その作用機序は明らかにはなっておらず、癌細胞が転移の際に放出するＰＧＥ２の産生を阻害する事が一つの原因であると考えられている。
これまでに用いられてきた細胞性免疫誘導促進剤は、Ｔｈ１細胞への分化を促進するようなＴｏｌｌ様受容体リガンドといったＴｈ１アジュバントや、ＩＬ－１２といったＴｈ１サイトカイン、抗原の徐放性により効果を高めるような油脂系アジュバントであるフロイントアジュバントといった限られた種類のものであり、その安全性と効果とのバランスに関しては問題があった。また、上記のような医薬品又は医薬品添加剤としての使用実績が無い、若しくはほとんどない物質を配合すると、ワクチンの安全性・安定性が予測しにくくなり、開発上の大きなハードルとなっていた。
米国特許出願公開第２００８／０１９３４８７号明細書 特表２００２－５３１４１５号公報 米国特許出願公開第２００８／０１１２９７４号明細書
本発明は、上記現状に鑑み、医薬品又は医薬品添加剤としての使用実績を有しており、安全で効果的に細胞性免疫応答を誘導させることのできる免疫誘導促進組成物及びこれを含有するワクチン医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、免疫誘導促進剤の有効成分として、医薬品の一つである抗微生物薬を用いることで、安全で、効果的に細胞性免疫応答を誘導させることができる免疫誘導促進組成物の調整が可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。
また、このような本発明の抗微生物薬は、医薬品又は医薬品添加剤としての使用実績があるため、ワクチン医薬組成物に用いられるものとしても適している。
すなわち、本発明は、抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含むことを特徴とする免疫誘導促進組成物である。
上記抗微生物薬は、細菌の細胞壁合成を阻害する化合物、細菌のタンパク質合成を阻害する化合物、細菌の核酸合成を阻害する化合物、抗真菌活性を有する化合物、及び、抗ウイルス活性を有する化合物からなる群より選択される少なくとも一種であることが好ましい。
上記細菌の細胞壁合成を阻害する化合物は、βラクタム骨格及び／又はホスホマイシン骨格を有し、上記細菌のタンパク質合成を阻害する化合物は、アミノグリコシド骨格、テトラサイクリン骨格、マクロライド骨格及びアムフェニコール骨格からなる群より選択される少なくとも一種を有し、上記細菌の核酸合成を阻害する化合物は、キノロン骨格を有し、上記抗真菌活性を有する化合物は、グリセオフルビン骨格及び／又はアゾール骨格を有し、上記抗ウイルス活性を有する化合物は、プリン骨格及び／又はアダマンタン骨格を有することが好ましい。
上記βラクタム骨格を有する化合物は、セフロキシムであり、上記ホスホマイシン骨格を有する化合物は、ホスホマイシンであり、上記アミノグリコシド骨格を有する化合物は、フラジオマイシン及び／又はゲンタマイシンであり、上記テトラサイクリン骨格を有する化合物は、テトラサイクリン及び／又はミノサイクリンであり、上記マクロライド骨格を有する化合物は、クラリスロマイシンであり、上記アムフェニコール骨格を有する化合物は、クロラムフェニコールであり、上記キノロン骨格を有する化合物は、ノルフロキサシンであり、上記グリセオフルビン骨格を有する化合物は、グリセオフルビンであり、上記アゾール骨格を有する化合物は、ミコナゾールであり、上記プリン骨格を有する化合物は、ビダラビンであり、上記アダマンタン骨格を有する化合物は、アマンタジンであることが好ましい。
また、本発明は、免疫誘導のためのワクチン医薬組成物であって、抗原と、本発明の免疫誘導促進組成物とを含むことを特徴とするワクチン医薬組成物でもある。
本発明のワクチン医薬組成物は、体表面上に投与されるものであることが好ましい。
また、本発明のワクチン医薬組成物は、皮内注射、皮下注射又は筋肉内注射により投与されるものであることが好ましい。
また、本発明のワクチン医薬組成物は、細胞性免疫を誘導するために用いられるものであることが好ましい。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物である。
上記抗微生物薬としては、例えば、細菌の細胞壁合成を阻害する化合物、細菌のタンパク質合成を阻害する化合物、細菌の核酸合成を阻害する化合物、抗真菌活性を有する化合物、抗ウイルス活性を有する化合物等が挙げられる。なかでも、医薬品としての開発の歴史が長くかつ適応症が広いことで臨床データが豊富であることから、細菌の細胞壁合成を阻害する化合物、細菌のタンパク質合成を阻害する化合物及び／又は細菌の核酸合成を阻害する化合物が好ましい。更に、細菌の細胞壁合成を阻害する化合物及び／又は細菌のタンパク質合成を阻害する化合物が好ましく、細菌のタンパク質合成を阻害する化合物が最も好ましい。
上記細菌の細胞壁合成を阻害する化合物としては特に限定されないが、例えば、βラクタム骨格を有する化合物、ホスホマイシン骨格を有する化合物、イソニコチン酸骨格を有する化合物及びグリコペプチド骨格を有する化合物等が挙げられ、なかでもβラクタム骨格を有する化合物及び／又はホスホマイシン骨格を有する化合物が好ましい。
上記細菌のタンパク質合成を阻害する化合物としては特に限定されないが、例えば、アミノグリコシド骨格を有する化合物、テトラサイクリン骨格を有する化合物、マクロライド骨格を有する化合物、アムフェニコール骨格を有する化合物等が挙げられ、なかでも３０Ｓリボソームサブユニットに作用するアミノグリコシド骨格を有する化合物及びテトラサイクリン骨格を有する化合物がより好ましい。
上記細菌の核酸合成を阻害する化合物としては特に限定されないが、例えば、キノロン骨格を有する化合物及びアミノサリチル酸骨格を有する化合物等が挙げられ、なかでもキノロン骨格を有する化合物が好ましい。
上記抗真菌活性を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、グリセオフルビン骨格を有する化合物、アゾール骨格を有する化合物及びベンジルアミン骨格を有する化合物等が挙げられ、なかでもグリセオフルビン骨格を有する化合物及び／又はアゾール骨格を有する化合物が好ましく、グリセオフルビン骨格を有する化合物がより好ましい。
上記抗ウイルス活性を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、プリン骨格を有する化合物及び／又はアダマンタン骨格を有する化合物等が挙げられ、なかでもプリン骨格を有する化合物が好ましい。
上記抗微生物薬として用いられる化合物は、好ましくは、アミノグリコシド骨格を有する化合物、テトラサイクリン骨格を有する化合物、βラクタム骨格を有する化合物、グリセオフルビン骨格を有する化合物、キノロン骨格を有する化合物、プリン骨格を有する化合物、ホスホマイシン骨格を有する化合物、アダマンタン骨格を有する化合物、アゾール骨格を有する化合物、マクロライド骨格を有する化合物及びアムフェニコール骨格を有する化合物であり、より好ましくは、アミノグリコシド骨格を有する化合物、テトラサイクリン骨格を有する化合物、βラクタム骨格を有する化合物、グリセオフルビン骨格を有する化合物、キノロン骨格を有する化合物、プリン骨格を有する化合物及びホスホマイシン骨格を有する化合物であり、最も好ましくは、アミノグリコシド骨格を有する化合物及びテトラサイクリン骨格を有する化合物である。
上記βラクタム骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロキサシリン、バカンピシリン、セファゾリン、セファクロル、セファレキシン、セフォチアム、セフロキシム、セフォタキシム、セフィキシム、セフジニル、セフォセリス、セフメタゾール、セフミノクス、ラタモキセフ、パニペネム、メロペネム、ファロペネム、アズトレオナム、カルモナム及びそれらの薬学的に許容される塩等が好適に用いられる。これらのβラクタム骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。なかでも、βラクタマーゼに対し安定であることから、セフロキシムがより好ましい。
上記ホスホマイシン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、ホスホマイシン等が挙げられる。これらのホスホマイシン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記イソニコチン酸骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、イソニアジド等が挙げられる。これらのイソニコチン酸骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記グリコペプチド骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、バンコマイシン及びテイコプラニン等が挙げられ、なかでもバンコマイシンが好ましい。これらのグリコペプチド骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記アミノグリコシド骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、ストレプトマイシン、フラジオマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ジベカシン及びアルベカシン等が挙げられ、なかでも、フラジオマイシン及び／又はゲンタマイシンが好ましい。これらのアミノグリコシド骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記テトラサイクリン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン及びデメクロサイクリン等が挙げられ、なかでも、テトラサイクリン及び／又はミノサイクリンが好ましい。これらのテトラサイクリン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記マクロライド骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロキタマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、オレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、アセチルスピラマイシン及びミデカマイシン等が挙げられ、なかでもクラリスロマイシンが好ましい。これらのマクロライド骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記アムフェニコール骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、クロラムフェニコール及びチアンフェニコール等が挙げられ、なかでもクロラムフェニコールが好ましい。これらのアムフェニコール骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記キノロン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、ガレノキサシン、フレロキサシン、シタフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン及びモキシフロキサシン等が挙げられ、なかでもノルフロキサシンが好ましい。これらのキノロン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記アミノサリチル酸骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、スルファメトキサゾール及びパラアミノサリチル酸等が挙げられ、なかでもスルファメトキサゾールが好ましい。これらのアミノサリチル酸骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記グリセオフルビン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、グリセオフルビン等が挙げられる。これらのグリセオフルビン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記アゾール骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、ミコナゾール、フルコナゾール及びイトラコナゾール等が挙げられ、なかでもミコナゾールが好ましい。これらのアゾール骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記ベンジルアミン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、ブテナフィン等が挙げられる。これらのベンジルアミン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記プリン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、ビダラビン、アシクロビル及びガンシクロビル等が挙げられ、なかでもビダラビンが好ましい。これらのプリン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記アダマンタン骨格を有する化合物としては特に限定されないが、例えば、アマンタジン等が挙げられる。これらのアダマンタン骨格を有する化合物は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
また、本発明は、免疫誘導のためのワクチン医薬組成物であって、抗原と、本発明の免疫誘導促進組成物とを含むことを特徴とするワクチン医薬組成物でもある。
上記抗原としては、免疫応答を誘導しうるあらゆる物質が挙げられる。上記抗原は特に限定されないが、例えば、タンパク質、ペプチド等が挙げられる。抗原の皮膚透過性が求められる経皮投与においては、分子量の小さい抗原を用いることが好ましく、例えば、約８～１２個のアミノ酸からなるペプチドを用いることができる。
上記抗原は特に限定されないが、例えば、癌抗原ペプチド、感染性病原体由来抗原が挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「癌」は、癌遺伝子の異常な発現を意味する。上記癌としては、例えば、造血器腫瘍、固形癌等の過剰発現を伴う癌が挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「遺伝子の異常な発現」は、ある細胞におけるその遺伝子の発現レベルが、同じ組織の他の細胞と比較して、例えば２倍以上、４倍以上等の倍率で顕著に上昇又は低下していることを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「過剰発現」は、異常な発現が発現レベルの上昇であることを意味する。遺伝子の発現レベルは、当該技術分野で周知のいずれかの方法を用いて、容易に測定できる。
上記癌遺伝子としては、例えば、サバイビン遺伝子、ＧＰＣ３遺伝子、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子、ＭＡＧＥ３遺伝子、ＭＡＧＥ　Ａ１遺伝子、ＭＡＧＥ　Ａ３／Ａ６遺伝子、ＭＡＧＥ　Ａ４遺伝子、ＭＡＧＥ１２遺伝子、プロテイナーゼ－３遺伝子、ＡＦＰ遺伝子、ＣＡ－１２５遺伝子、ＣＤ４４遺伝子、ＣＥＡ遺伝子、ｃ－Ｋｉｔ遺伝子、ｃ－ｍｅｔ遺伝子、ｃ－ｍｙｃ遺伝子、Ｌ－ｍｙｃ遺伝子、ＣＯＸ２遺伝子、ＣｙｃｌｉｎＤ１遺伝子、Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ－７遺伝子、Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ－１９遺伝子、Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ－２０遺伝子、Ｅ２Ｆ１遺伝子、Ｅ２Ｆ３遺伝子、ＥＧＦＲ遺伝子、Ｇｌｉ１遺伝子、ｈＣＧβ遺伝子、ＨＩＦ－１α遺伝子、ＨｎＲＮＰ　Ａ２／Ｂ１遺伝子、ｈＴＥＲＴ遺伝子、ＭＤＭ遺伝子、ＭＤＲ－１遺伝子、ＭＭＰ－２遺伝子、ＭＭＰ－９遺伝子、Ｍｕｃ－１遺伝子、Ｍｕｃ－４遺伝子、Ｍｕｃ－７遺伝子、ＮＳＥ遺伝子、ＰｒｏＧＲＰ遺伝子、ＰＳＡ遺伝子、ＲＣＡＳ１遺伝子、ＳＣＣ遺伝子、サイモグロブリン遺伝子、ＶＥＧＦ－Ａ遺伝子、ＶＥＧＦ－Ａ遺伝子等が挙げられる。
上記サバイビン遺伝子の異常な発現を伴う癌には、悪性リンパ腫、膀胱癌、肺癌、大腸癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記ＧＰＣ３遺伝子の異常な発現を伴う癌には、肝癌、胆管癌、胃癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の異常な発現を伴う癌には、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、前立腺癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記ＭＡＧＥ３遺伝子の異常な発現を伴う癌には、メラノーマ、肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肝臓癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記プロテイナーゼ－３遺伝子の異常な発現を伴う癌には、急性骨髄性白血病、膵臓癌等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原」は、腫瘍細胞又は癌細胞特異的に発現し、細胞性免疫応答を誘導しうるタンパク質、ペプチド等の物質を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原ペプチド」は、癌抗原タンパク質に由来する部分ペプチドであって、細胞性免疫応答を誘導しうるものをいう。通常、癌抗原ペプチドは、癌遺伝子の産物である癌抗原タンパク質が癌細胞内で分解されることによって生じ、ＭＨＣクラスＩ分子によって癌細胞の表面に提示される。
上記癌抗原ペプチドは、癌細胞から単離及び精製された内因性の癌抗原ペプチドであってもよく、内因性の癌抗原ペプチドと同じアミノ酸配列を有する合成ペプチドであってもよい。上記癌抗原ペプチドとして、具体的には、サバイビン２Ｂペプチド、ＧＰＣ３ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチド、ＰＲ１ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ｅ７５ペプチド、ＭＵＣ１ペプチド、又は、それらの改変ペプチドが好ましい。
本明細書において使用するとき、用語「サバイビン２Ｂペプチド」は、配列Ａｌａ　Ｔｙｒ　Ａｌａ　Ｃｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ（配列番号１）からなる、癌遺伝子産物サバイビン由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＧＰＣ３ペプチド」は、配列Ｇｌｕ　Ｔｙｒ　Ｉｌｅ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ（配列番号２）からなる、癌遺伝子産物ＧＰＣ３由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチド」は、配列Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ（配列番号３）からなる、癌遺伝子産物ＨＥＲ２／ｎｅｕ由来のＨＬＡ－Ａ２４拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチド」は、配列Ｉｌｅ　Ｍｅｔ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ（配列番号４）からなる、癌遺伝子産物ＭＡＧＥ３由来のＨＬＡ－Ａ２４拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＰＲ１ペプチド」は、配列Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ（配列番号５）からなる、癌遺伝子産物プロテイナーゼ－３由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチド」は、配列Ｌｙｓ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ（配列番号６）からなる、癌遺伝子産物ＨＥＲ２／ｎｅｕ由来のＨＬＡ－Ａ０２拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチド」は、配列Ｌｙｓ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ（配列番号７）からなる、癌遺伝子産物ＭＡＧＥ３由来のＨＬＡ－Ａ０２拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ｅ７５ペプチド」は、配列Ｌｙｓ　Ｉｌｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ（配列番号８）からなる、癌遺伝子ＨＥＲ２／ｎｅｕの産物（ＨＥＲ２タンパク質）に由来するペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＭＵＣ１ペプチド」は、配列Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ａｓｎ　Ｖａｌ（配列番号９）からなり、多くの癌細胞上に高発現する糖タンパクであるＭＵＣ１タンパクに由来するペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「改変ペプチド」は、ペプチドの全部又は一部のアミノ酸が置換又は修飾等により改変されたペプチドを意味する。
上記改変ペプチドは特に限定されず、例えば、（ａ）ペプチドのアミノ酸配列において、１個から数個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；（ｂ）ペプチドのアミノ酸配列において、全部又は一部のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド等が挙げられる。
上記改変ペプチドが有しうるアミノ酸の修飾は特に限定されず、例えば、アセチル化、メチル化等のアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化等の脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾等のジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。
上記改変ペプチドは、１個以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加と、１個以上のアミノ酸の修飾とを組み合わせて含むものであってもよい。
本明細書において使用するとき、用語「感染性病原体由来抗原」は、感染性病原体若しくはその構成成分又はそれらに由来する物質であって、細胞性免疫応答を誘導しうるものを意味する。従って、上記感染性病原体由来抗原を、上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤とともに対象に投与することで、感染性疾患を処置又は予防することができる。
上記感染性病原体由来抗原としては、ＩＰＥＰ８７ペプチド、ＨＢＶｅｎｖペプチド、又は、それらの改変ペプチドが好ましい。
本明細書において使用するとき、用語「ＩＰＥＰ８７ペプチド」は、配列Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｉｌｅ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｖａｌ（配列番号１０）からなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）タンパク質由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＨＢＶｅｎｖペプチド」は、配列Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ（配列番号１１）からなる、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）タンパク質由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「感染性疾患」は、感染性病原体の感染、増殖等により引き起こされる疾患を意味する。
上記感染性疾患としては特に限定されず、例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、子宮頸がん、尖圭コンジローマ、ＨＩＶ感染症、性器クラミジア感染症、単純疱疹等が挙げられる。
上述したペプチドは、遊離形又は薬理学的に許容される任意の塩形の形態をとりうる。
上記薬理学的に許容される任意の塩としては、例えば、酸塩（例えば、酢酸塩、ＴＦＡ塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタル酸塩、種々のアミノ酸塩）、金属塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩）、アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ－ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩等）等が挙げられる。なかでも、酢酸塩又はＴＦＡ塩が好ましい。
上述したペプチドは、周知の方法で合成又は産生し、単離及び精製したものを用いることができる。
本発明のワクチン医薬組成物における上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物の含有量は特に限定されないが、上記抗原１重量部に対する好ましい下限が０．００１重量部、好ましい上限が１０００重量部である。上記含有量が０．００１重量部未満であると、免疫誘導効果が充分に得られないことがある。上記含有量が１０００重量部を超えると、安全性が問題となることがある。上記含有量のより好ましい下限は０．００５重量部、より好ましい上限は５００重量部であり、更に好ましい下限は０．０１重量部、更に好ましい上限は１００重量部である。
本発明のワクチン医薬組成物は、抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤（以下、第一の免疫誘導促進剤ともいう）に加え、ヘルパーペプチドである第二の免疫誘導促進剤を更に含むことが好ましい。
上記ヘルパーペプチドである第二の免疫誘導促進剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進することができる。
本明細書において使用するとき、用語「ヘルパーペプチド」は、ヘルパーＴ細胞を活性化するあらゆるペプチドを意味する。
上記ヘルパーペプチドである第二の免疫誘導促進剤としては、例えば、結核菌由来ヘルパーペプチド、麻疹ウイルス由来ヘルパーペプチド、Ｂ型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、Ｃ型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、トラコーマクラミジア由来ヘルパーペプチド、熱帯性マラリア原虫スポロゾイド由来ヘルパーペプチド、ｋｅｙｈｏｌｅ　ｌｉｍｐｅｔ　ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ由来ヘルパーペプチド、破傷風毒素由来ヘルパーペプチド、百日咳毒素由来ヘルパーペプチド、ジフテリア毒素由来ヘルパーペプチド、癌細胞由来ヘルパーペプチド（例えば、ＩＭＡ－ＭＭＰ－００１ヘルパーペプチド、ＣＥＡ－００６ヘルパーペプチド、ＭＭＰ－００１ヘルパーペプチド、ＴＧＦＢＩ－００４ヘルパーペプチド、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ（ａａ７７６－７９０）ヘルパーペプチド、ＡＥ３６ヘルパーペプチド、ＡＥ３７ヘルパーペプチド、ＭＥＴ－００５ヘルパーペプチド、ＢＩＲ－００２ヘルパーペプチド）、ユニバーサルヘルパーアナログ（例えば、ＰＡＤＲＥ）、それらの改変ペプチド等が挙げられる。なかでも、Ｐｅｐｔｉｄｅ－２５、改変Ｐｅｐｔｉｄｅ－２５、ＰＡＤＲＥが好ましい。上記改変Ｐｅｐｔｉｄｅ－２５としては、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ－２５Ｂが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「Ｐｅｐｔｉｄｅ－２５」は、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって分泌される主要タンパク質の一つであるＡｇ８５Ｂのアミノ酸残基２４０～２５４に対応する、配列Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ（配列番号１２）からなる１５アミノ酸のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「Ｐｅｐｔｉｄｅ－２５Ｂ」は、免疫賦活効果を高めるためにＰｅｐｔｉｄｅ－２５の一部アミノ酸を改変したものであり、配列Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｈｉｓ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ（配列番号１３）からなる１５アミノ酸のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ＰＡＤＲＥ」は、配列Ｄ－Ａｌａ　Ｌｙｓ　ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ａｌａ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｔｒｐ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｄ－Ａｌａ（配列番号１４）からなる１３アミノ酸のペプチドを意味する。
本発明のワクチン医薬組成物における上記ヘルパーペプチドである第二の免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原１重量部に対する好ましい下限が０．０１重量部、好ましい上限が１００重量部である。上記含有量が０．０１重量部未満であると、細胞性免疫が充分に促進されないことがある。上記含有量が１００重量部を超えると、安全性が問題となることがある。上記含有量のより好ましい下限は０．１重量部、より好ましい上限は１０重量部である。
また、本発明は、上記抗原と本発明の免疫誘導促進組成物とを含み、上記抗原に対する細胞性免疫を強力に誘導する体表面上に投与されるワクチン医薬組成物でもある。上記抗原と上記抗原微生物薬とを同時に体表面上である経皮又は経粘膜に投与することで、抗原のみを投与する場合よりも強力に細胞性免疫を誘導することができる。即ち、本発明のワクチン医薬組成物は、皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物であってもよいが、経皮投与用又は経粘膜投与用ワクチン医薬組成物であることが好ましい。本発明のワクチン医薬組成物を経皮投与又は経粘膜投与により対象に投与することで、抗原特異的な細胞性免疫を効果的に誘導することができる。
本明細書において使用するとき、用語「対象」は、実用段階においてワクチン医薬組成物を投与して免疫応答を誘導し得るいずれかの動物を意味する。上記対象は、典型的にはヒトを含む哺乳類（例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー）である。特に好ましい対象は、ヒトである。
＜経皮投与用ワクチン医薬組成物＞
上記経皮投与用ワクチン医薬組成物の剤型は経皮投与に通常使用されるいずれかの製剤であれば特に限定されないが、例えば、リニメント剤、ローション剤等の外用液剤；エアゾール剤等の外用スプレー剤；ゲル剤、テープ剤、パップ剤等の貼付剤；軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
なお、上記剤型のなかでも、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）が好ましい。
本発明の経皮ワクチン医薬組成物を含む経皮投与用製剤もまた、本発明の一つである。
上記経皮投与用ワクチン医薬組成物中（テープ剤の場合は、粘着剤層中）の上記抗原及び上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は０．０１～４０重量％が好ましく、０．１～３０重量％がより好ましい。上記免疫誘導促進組成物の含有量は０．００１～３０重量％が好ましく、０．０１～２０重量％がより好ましい。
上記リニメント剤に用いられる基剤としては、水、エタノール、脂肪油、硬パラフィン、軟パラフィン、液パラフィン、グリセリン、パラフィン油、蜜蝋、金属石鹸、粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ）、天然油（例えば、アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、又はそれらの誘導体（例えば、ポリオキシルヒマシ油））、羊脂又はその誘導体、脂肪酸及び／又はエステル（例えば、ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル）が挙げられる。
上記ローション剤は、配合成分（即ち、上記抗原、上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物等）を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とを含む。懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、べントナイト等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
上記軟膏剤に用いられる基材としては、油脂類、ロウ、炭化水素化合物等の一般に疎水性基材として用いられるものが挙げられる。具体的には、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、シリコーン等の鉱物性基剤、ミツロウ、動植物性油脂等の動植物性基剤等が挙げられる。
上記クリーム剤に用いられる基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基剤；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基剤が挙げられる。
上記ゲル剤に用いられる基剤としては、カルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルアクリレート－メタクリル酸－メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等のヒドロゲル基剤等を用いることができる。
上記パップ剤に用いられる基剤としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カオリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
上記テープ剤は、配合成分（即ち、上記抗原、上記高微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物等）を含有する粘着剤層と、上記粘着剤層を支持する支持体とを有することが好ましい。使用前に上記粘着剤層を露出させず、使用時に上記粘着剤層から容易に剥離できる剥離ライナーを更に有していてもよい。
上記粘着剤層を形成する粘着剤は特に限定されないが、例えば、アクリル系重合体からなるアクリル系粘着剤；スチレン－ジエン－スチレンブロック共重合体（例えばスチレン－イソプレン－スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体等）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系エラストマーを含むゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル－エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。なかでも、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤が好ましい。
上記粘着剤層中の上記粘着剤の含有量は特に限定されないが、固形分として、上記粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは１０～９０重量％、より好ましくは２０～８０重量％含まれる。
上記アクリル系粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸Ｃ２～１８アルキルエステルを第１の単量体として含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）の例としては、アルキル基の炭素数が１～１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２－エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル等）を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。なかでも、アルキル基の炭素数が４～１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。更に、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマ一成分の使用が更に好適であることから、アルキル基の炭素数が４～８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチノレ、オクチル、２－エチルヘキシル等が上げられ、ブチル、２－エチルヘキシル、シクロヘキシルが好ましく、２－エチルヘキシルが特に好ましい）を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）として、具体的には、アクリル酸ブチル、アクリル酸２－エチルヘキシル、メタクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸シクロヘキシルが好ましく、アクリル酸２－エチルヘキシルが特に好ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体）は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
また、上記アクリル系粘着剤は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）と共重合可能な第２の単量体を含有してもよく、このような第２の単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となりうる官能基を有する単量体が挙げられる。架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基等が挙げられ、水酸基及びカルボキシル基が好ましい。上記第２の単量体として、具体例には、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、Ｎ－ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸等が挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル（特に、アクリル酸２ーヒドロキシエチル）が好ましく、アクリル酸が特に好ましい。これら第２の単量体は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
更に、上記アクリル系粘着剤は、上記第１の単量体及び第２の単量体以外に、第３の単量体を含有してもよい。第３の単量体としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニルカプロラクタム等のビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α－ヒドロキシメチルアクリレート等の水酸基含有モノマー（第３の単量体としての使用なので架橋点とはしない）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチロール（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルアミノエチルエステル等の（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホン酸を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニル基含有モノマー等が挙げられる。なかでも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はＮ－ビニル－２－ピロリドンが好ましい。これら第３の単量体は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）と、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２の単量体）との共重合体の場合、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとの重量比は、９９～８５：１～１５が好ましく、９９～９０：１～１０がより好ましい。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）と、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２の単量体）と、これら以外の他のモノマー（第３の単量体）との共重合体の場合、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとの重量比は、４０～９４：１～１５：５～５０が好ましく、５０～８９：１～１０：１０～４０がより好ましい。
重合反応は特に限定されず、従来公知の方法で行えばよく、例えば、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチル）中で上述した単量体を５０～７０℃で５～４８時間反応させる方法が挙げられる。
上記アクリル系粘着剤は、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ－ビニル－２－ピロリドンの共重合体、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド／Ｎ－ビニル－２－ピロリドンの共重合体、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸２－ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体を含有することがより好ましく、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ－ビニル－２－ピロリドンの共重合体を含有することが特に好ましい。
上記アクリル系粘着剤には、紫外線照射、電子線照射等の放射線照射による物理的架橋処理を施してもよく、三官能性イソシアネート等のイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（例えば、多官能性外部架橋剤、ジ（メタ）アクリレートや等の多官能性内部架橋用モノマー）等の架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
また、上記アクリル系粘着剤は、細胞性免疫誘導促進剤を不透過なもの、すなわち、粘着剤層中に含まれるペプチド、細胞性免疫誘導促進剤、添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。
上記ゴム系粘着剤を形成するゴム系エラストマーとしては特に限定されないが、ポリイソブチレン－ポリブテン系、スチレン－ジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン－イソブチレン系等が挙げられる。なかでも、上記配合成分に対する溶解性及び皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－ジエン－スチレンブロック共重合体（例えば、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ））が好ましい。これらゴム系エラストマーは単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
上記ゴム系粘着剤には、適度な粘着力及び上記配合成分に対する溶解性を得るために、同一成分又は異なる成分で平均分子量の異なるゴム系エラストマーを混合して使用することができる。例えば、平均分子量１５万～５５０万の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１万～１５万の中分子量のポリイソブチレン及び／又は平均分子量５００～４０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ポリイソブチレンの全体量に対して、高分子量のポリイソブチレンの配合量は１０～８０重量％であり、好ましくは２０～７０重量％である。ポリイソブチレンの全体量に対して、中分子量のポリイソブチレンの配合量は０～９０重量％であり、好ましくは１０～８０重量％である。ポリイソブチレンの全体量に対して、低分子量のポリイソブチレンの配合量は０～８０重量％であり、好ましくは１０～６０重量％である。
本明細書において使用するとき、用語「平均分子量」は、Ｆｌｏｒｙの粘度式から計算される粘度平均分子量を意味し、シュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を、２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー１のフロータイムからＳｃｈｕｌｚ－Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により算出し、このＪ０値を用いて下記式により求めるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
上記ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン－インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン－フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。これら粘着付与剤は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
上記粘着付与剤の含有量は、上記ゴム系粘着剤の総重量に基づいて５０重量％以下が好ましく、５～４０重量％がより好ましい。
上記シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン系、ポリジメチルシロキサン系、ポリジメチルジフェニル－シロキサン系等からなるシリコーン系粘着剤が挙げられる。なかでも、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製のＢＩＯ　ＰＳＡのような商業的に入手可能なシリコーン系粘着剤が好ましく使用される。
上記粘着剤層は、皮膚透過性増強剤を更に含有していてもよい。
本明細書において使用するとき、用語「皮膚透過性増強剤」は、経皮投与される抗原が皮膚を透過する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味する。上記皮膚透過性増強剤としては、室温（２５℃）で液状である（即ち、流動性を有する）ことが好ましい。２種以上の皮膚透過性増強剤を混合して用いる場合には、最終的に混合物が室温（２５℃）で液状となり、皮膚透過促進効果を有することが好ましい。
このような有機液状成分としては、上記粘着剤層における相溶性の観点から、疎水性液状成分が好ましい。
上記皮膚透過性増強剤としては、高級アルコール、脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステルが挙げられる。上記高級アルコールとしては、炭素数８～１８の高級アルコールが好ましく、炭素数８～１４の高級アルコールがより好ましい。上記脂肪酸エステルとしては、炭素数８～１８の脂肪酸と炭素数１～１８の１価アルコールとの脂肪酸エステルが好ましく、炭素数１２～１６の脂肪酸と炭素数１～１８の１価アルコールとの脂肪酸エステルがより好ましい。なかでも、脂肪酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルが特に好ましい。
上記皮膚透過性増強剤としては、具体的には、オレイルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール；グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール；オレイン酸、カプリル酸等の高級脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル等の脂肪酸エステル；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の多塩基酸エステル；トリイソステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット等の多価アルコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；スクアラン、流動パラフィン等の炭化水素；オリーブ油、ヒマシ油等の植物油；シリコーン油；Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ドデシルピロリドン等のピロリドン類；デシルメチルスルホキシド等のスルホキシドが挙げられる。
これら皮膚透過性増強剤は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
上記アクリル系粘着剤又は上記ゴム系粘着剤を用いる場合、上記皮膚透過性増強剤として、例えば、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、又は、それらの混合物を用いることができる。
なかでも、ポリビニルピロリドン、クロスポピドン、ポリプロピレングリコールが好ましい。
上記ワクチン医薬組成物中の上記皮膚透過性増強剤の含有量は特に限定されないが、上記ワクチン医薬組成物（テープ剤の場合は、粘着剤層）の総重量の０．１～７０重量％が好ましく、１～６５重量％がより好ましく、５～６０重量％が更に好ましい。上記皮膚透過性増強剤の含有量が０．１重量％以上である場合、高い皮膚透過促進効果が得られる。上記皮膚透過性増強剤の含有量が７０重量％以下である場合、上記ワクチン医薬組成物（テープ剤の場合は、粘着剤層）全体の粘着力、凝集力の低下を抑制しつつ、高い皮膚透過促進効果が得られる。
上記粘着剤層の厚みは特に限定されないが、１０～１０００μｍが好ましい。上記範囲の厚みとすることにより、上記粘着剤層に有効量の上記配合成分を含有させること、充分な粘着力を発揮させること、上記粘着剤層を形成すること等が容易となる。
上記支持体は特に限定されないが、実質的に上記配合成分に対して不透過性を有するもの、即ち、上記粘着剤層に含まれる上記抗原、上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含むことを特徴とする免疫誘導促進組成物等が支持体を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。
上記支持体としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン－アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等が挙げられる。なかでも、上記支持体は、上記粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために、上述した材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムであることが好ましい。この場合、上記粘着剤層は、多孔質フィルム側に形成されることが好ましい。
上記多孔質フィルムとしては、上記粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば、紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。なかでも、取り扱い性等の観点から、紙、織布、不織布が好ましい。上記多孔質フィルムの厚みは、投錨性向上、テープ剤の柔軟性及び貼付操作性等の点から、１～２００μｍが好ましい。また、織布又は不織布の場合、上記多孔質フィルムの目付量は５～３０ｇ／ｍ２が好ましく、６～１５ｇ／ｍ２がより好ましい。
特に上記支持体としては、厚さ１．５～６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６～１５ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムが好ましい。
上記剥離ライナーとしては、剥離処理が施され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されないが、例えば、上記粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、上質紙又はグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。
上記剥離ライナーの厚みは、１０～２００μｍが好ましく、２５～１００μｍがより好ましい。
特に上記剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。この場合、取り扱い性の点から、厚みは２５～１００μｍ程度であることが好ましい。
＜経粘膜投与用ワクチン医薬組成物＞
上記経粘膜投与として、例えば、舌下投与、経鼻投与、頬側投与、直腸投与、膣投与等が挙げられる。
上記経粘膜投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、ゲル剤（ゼリー剤）、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤等の半固形剤；液剤；散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤、錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤；エアゾール剤等の粘膜用スプレー剤；吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記経粘膜投与用ワクチン医薬組成物中の上記抗原及び上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は０．０１～４０重量％が好ましく、０．１～３０重量％がより好ましい。上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤の含有量は０．００１～３０重量％が好ましく、０．０１～２０重量％がより好ましい。
＜皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物＞
上記皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、液剤、水溶性又は疎水性の懸濁剤、クリーム剤等の注射投与可能なある程度の流動性を有する剤型であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物中の上記抗原及び上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は０．０１～４０重量％が好ましく、０．１～３０重量％がより好ましい。上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤の含有量は０．００１～３０重量％が好ましく、０．０１～２０重量％がより好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物は、必要に応じて、添加剤を含有していてもよい。上記添加剤は、基剤の主成分、上記抗原及び上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、架橋剤、粘着剤等が挙げられる。これら添加剤は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
上記粘着剤層は、皮膚透過性増強剤を更に含有していてもよい。
本明細書において使用するとき、用語「塩」は、任意の有機酸又は無機酸であってよいが、好ましくは薬学的に許容される塩である。
本明細書において使用するとき、用語「薬理学的に許容される塩」は、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、組成物中の配合成分の薬理活性を消失させない塩を意味し、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、リン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、フタル酸塩、ＴＦＡ塩）、金属塩（アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩など）、アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ－ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩）等が挙げられる。
本発明のワクチン医薬組成物を対象に投与する際、上記抗原の治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、他の既知の要因に依存して広範に変化し得るが、一般に、１日用量約０．１μｇ～１ｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られる。上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物は、上記抗原と同時又は逐次的に、好ましくは同時に投与される。上記抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物の治療上有効量は、用いる具体的な免疫誘導促進剤、他の免疫誘導促進剤の有無などに依存して広範に変化し得るが、１日用量０．０１μｇ～１ｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られる。
なお、１日用量を１回で投与してもよいが、２回以上（例えば、２回、３回、４回、５回等）の複数回に分けて投与してもよい。１回あたり連続投与時間は、１分間～７日間の間で適宜選択されることが好ましい。投与間隔は毎日～１年に１回（例えば、１日１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１月に１回、３月に１回、６月に１回、１年に１回）又はそれより長期の投与間隔から、患者の状態、疾患の重症度、治療目的か予防目的か等に応じて、適宜選択されることが好ましい。一般に、重度の疾患を現実に有する患者の治療目的では、より高頻度及び／又は高用量で本発明のワクチン医薬組成物を投与し、疾患を有さない患者の予防目的では、より低頻度及び／又は低用量で本発明のワクチン医薬組成物を投与することが好ましい。
本発明によれば、既に医薬品としての使用実績が十分に蓄積されている抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含む免疫誘導促進組成物を用いるため、抗原に対する細胞性免疫を安全かつ効果的に誘導することができる。
また、本発明のワクチン医薬組成物が体表面上に投与されるものである場合は、非侵襲的な投与（例えば、経皮投与又は経粘膜投与）が可能であるため、優れたコンプライアンスが得られる。即ち、痛み、恐怖心、注射痕及びそれに続く瘢痕化、繰返し投与を行う場合は通院が患者の生活の負担となること等の患者のＱＯＬの観点からの問題が低減される。また、投与が簡便なため患者が自ら投与可能であり、医療従事者の針刺し感染事故のリスクを回避でき、注射針等の特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じない。
また、本発明のワクチン医薬組成物の形態が、テープ剤、パップ剤等の貼付剤の形態であれば、所定の投与量を確実に投与でき、薬物放出速度を任意に制御でき、また、投与に際して他の部位に付着することがないという利点がある。更に、貼付剤は容易に着脱可能であるため、副作用が生じた場合等に適用部位から貼付剤を除去することによって患者自らが即座に投与を中止することができるという利点も有する。
また、本発明のワクチン医薬組成物を投与することで、抗原の単独投与と比較して、細胞性免疫誘導効果が顕著に向上する。更に、本発明のワクチン医薬組成物を非侵襲的な体表面上の投与（例えば、経皮投与又は経粘膜投与）に用いることで、注射投与と比較して、強い免疫を誘導することができる。
実施例、比較例で得られた経皮投与用クリーム剤を経皮投与したときの細胞性免疫誘導効果を示す図である。
以下の実施例を示して、本発明を更に詳細かつ具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１～１７、比較例１）
（経皮投与用クリーム剤の調製）
下記表１の組成を有する経皮投与用クリーム剤を調製した。具体的には、下記表１中に示した配合量で、下記に示した抗原（ペプチド又はタンパク）、抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤、ヘルパーペプチド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１５重量％を配合し、そこに基材（ベースクリーム）を加えて全１００重量％とし、混和して、経皮投与用クリーム剤を得た。用いたベースクリームは、表２に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものとした。白色ワセリン、モノステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート６０、濃グリセリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は和光純薬工業社から購入した。セタノールは東京化成工業社から購入した。
ＰＥＴフィルム／ＰＥＴ不織布積層品（面積０．７ｃｍ２）を固定用粘着テープの中央部にＰＥＴフィルム側をテープ側にして貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分にクリーム剤４ｍｇを塗布したものを免疫実験の投与サンプルとした。
（抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤）
フラジオマイシン（和光純薬工業社製）
ゲンタマイシン（和光純薬工業社製）
テトラサイクリン（和光純薬工業社製）
ミノサイクリン（和光純薬工業社製）
セフロキシム（和光純薬工業社製）
グリセオフルビン（和光純薬工業社製）
ノルフロキサシン（和光純薬工業社製）
ビダラビン（和光純薬工業社製）
ホスホマイシン（和光純薬工業社製）
アマンタジン（和光純薬工業社製）
ミコナゾール（和光純薬工業社製）
クラリスロマイシン（和光純薬工業社製）
クロラムフェニコール（和光純薬工業社製）
イソニアジド（和光純薬工業社製）
ブテナフィン（和光純薬工業社製）
バンコマイシン（和光純薬工業社製）
スルファメトキサゾール（和光純薬工業社製）
（抗原ペプチド）
ＯＶＡｐ（ＯＶＡペプチド、配列Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ　Ａｓｎ　Ｐｈｅ　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ（配列番号１５）の８アミノ酸のペプチド）
＜評価＞
実施例、比較例で得られた経皮投与用クリーム剤について、以下の評価を行った。
（細胞性免疫誘導効果の評価）
以下の手順に従って、経皮投与用クリーム剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いたマウス免疫試験を行った。その後、ＥＬＩＳＰＯＴ法により、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。
（１）免疫評価用モデル動物
ここにいう「免疫評価用モデル動物」は、ワクチン医薬組成物（ここでは経皮投与用クリーム剤）の免疫誘導特性を評価するためのモデル動物を意味し、具体的には、経皮投与用クリーム剤の細胞性免疫誘導レベルを評価するためのモデル動物を意味する。
免疫評価用モデル動物としては、経皮投与用クリーム剤中の抗原と、動物のＭＨＣクラス１分子との適合性を考慮し、経皮投与用クリーム剤中の抗原による細胞性免疫誘導が評価可能な動物を用いた。
（２）経皮投与用クリーム剤のマウス免疫試験
下記表１中に示したマウスの背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚に経皮投与用クリーム剤４ｍｇを２４時間投与して除去し、６日間の飼育を行った。投与から６日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ－γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞（１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅ１１）と抗原ペプチド（１００μＭ）あるいは抗原蛋白（１００μｇ／ｍＬ）　とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ－γ産生細胞スポット数（スポット数／１×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。ＩＦＮ－γ産生細胞スポット数を「免疫結果」として下記表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
図１に示す通り、実施例１～１７に示した抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含むことで、抗原のみを経皮投与した場合よりも強力に細胞性免疫を誘導した。
本発明の免疫誘導促進組成物及びワクチン医薬組成物は、既に医薬品としての使用実績が十分に蓄積されている抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を用いるため、様々な抗原に対する細胞性免疫を安全かつ効果的に誘導することができ、高い細胞性免疫誘導効果を発揮するものである。

Claims (8)

  1. 抗微生物薬を有効成分とする免疫誘導促進剤を含むことを特徴とする免疫誘導促進組成物。
  2. 抗微生物薬は、細菌の細胞壁合成を阻害する化合物、細菌のタンパク質合成を阻害する化合物、細菌の核酸合成を阻害する化合物、抗真菌活性を有する化合物、及び、抗ウイルス活性を有する化合物からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１記載の免疫誘導促進組成物。
  3. 細菌の細胞壁合成を阻害する化合物は、βラクタム骨格及び／又はホスホマイシン骨格を有し、
    細菌のタンパク質合成を阻害する化合物は、アミノグリコシド骨格、テトラサイクリン骨格、マクロライド骨格及びアムフェニコール骨格からなる群より選択される少なくとも一種を有し、
    細菌の核酸合成を阻害する化合物は、キノロン骨格を有し、
    抗真菌活性を有する化合物は、グリセオフルビン骨格及び／又はアゾール骨格を有し、
    抗ウイルス活性を有する化合物は、プリン骨格及び／又はアダマンタン骨格を有する
    請求項２記載の免疫誘導促進組成物。
  4. βラクタム骨格を有する化合物は、セフロキシムであり、
    ホスホマイシン骨格を有する化合物は、ホスホマイシンであり、
    アミノグリコシド骨格を有する化合物は、フラジオマイシン及び／又はゲンタマイシンであり、
    テトラサイクリン骨格を有する化合物は、テトラサイクリン及び／又はミノサイクリンであり、
    マクロライド骨格を有する化合物は、クラリスロマイシンであり、
    アムフェニコール骨格を有する化合物は、クロラムフェニコールであり、
    キノロン骨格を有する化合物は、ノルフロキサシンであり、
    グリセオフルビン骨格を有する化合物は、グリセオフルビンであり、
    アゾール骨格を有する化合物は、ミコナゾールであり、
    プリン骨格を有する化合物は、ビダラビンであり、
    アダマンタン骨格を有する化合物は、アマンタジンである
    請求項３記載の免疫誘導促進組成物。
  5. 免疫誘導のためのワクチン医薬組成物であって、
    抗原と、請求項１、２、３又は４記載の免疫誘導促進組成物とを含む
    ことを特徴とするワクチン医薬組成物。
  6. 体表面上に投与される請求項５記載のワクチン医薬組成物。
  7. 皮内注射、皮下注射又は筋肉内注射により投与される請求項５記載のワクチン医薬組成物。
  8. 細胞性免疫を誘導するために用いられる請求項５、６又は７記載のワクチン医薬組成物。
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