WO2017022248A1 - 腸溶性カプセル - Google Patents

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WO2017022248A1
WO2017022248A1 PCT/JP2016/003592 JP2016003592W WO2017022248A1 WO 2017022248 A1 WO2017022248 A1 WO 2017022248A1 JP 2016003592 W JP2016003592 W JP 2016003592W WO 2017022248 A1 WO2017022248 A1 WO 2017022248A1
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enteric
capsule
mass
coating layer
enteric coating
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PCT/JP2016/003592
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義之 下川
旭彦 早野
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富士カプセル株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an enteric capsule, and more specifically, a methacrylic acid-based polymer, polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethyl on a seamless capsule film layer comprising a capsule content and a film layer.
  • a methacrylic acid-based polymer polyvinyl acetate phthalate
  • an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose carboxymethyl
  • carboxymethyl carboxymethyl
  • a seamless capsule film layer comprising a capsule content and a film layer.
  • an enteric capsule having an enteric coating layer containing one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose and cellulose acetate phthalate, and a seamless capsule consisting of capsule contents and a coating layer
  • the present invention relates to an enteric capsule having a layer and the enteric coating layer.
  • enteric capsules Drugs that are inactivated or reduced in efficacy by gastric juice, drugs that stimulate the gastric mucosa, and drugs that inhibit the digestive action of the stomach are enclosed in an enteric capsule and prescribed.
  • enteric capsules hydroxypropylmethylcellulose phthalate, copolymers of methacrylic acid and alkyl methacrylate (also referred to as methacrylic acid polymers), ammonium acetates or alkali metal salts of cellulose acetate phthalates are used as enteric substances.
  • a capsule prepared from a composition containing the enteric substance and agar is known (Patent Document 1).
  • enteric capsules obtained by coating seamless capsules with enteric substances are known.
  • a capsule in which a seamless capsule encapsulating useful enteric bacteria that are inactivated by gastric juice is coated with an enteric substance Patent Document 2
  • a capsule in which an immunogen is encapsulated and coated with an enteric substance are known.
  • the enteric substances used in the coating of these capsules are zein and hydroxymethylcellulose, and methacrylic acid polymers, polyvinyl acetate phthalate, organic acid esters of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, or cellulose acetate phthalate. It is not known to be used as an enteric substance.
  • the capsule has a three-layer structure, that is, a capsule content, a hydrophobic layer composed of hardened oil and lecithin, and a film layer.
  • the document includes a capsule content and a film layer.
  • a capsule in which a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, or cellulose acetate phthalate is coated as an enteric substance on a two-layered seamless capsule is not disclosed.
  • An object of the present invention is to obtain an enteric seamless capsule having acid resistance. Furthermore, there exists in obtaining the enteric seamless capsule which enables elution control for every application site
  • the present invention relates to the following.
  • (1) Selected from the group consisting of methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate on the film layer of seamless capsule consisting of capsule contents and film layer
  • An enteric capsule characterized by having an enteric coating layer containing one or more kinds.
  • (2) The enteric capsule according to (1), wherein the film layer of the seamless capsule contains gelatin and glycerin.
  • enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one or more selected from the group consisting of a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, and cellulose acetate phthalate 30 to 80 parts by mass of the enteric capsule according to (1) or (2).
  • enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one type selected from the group consisting of an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • the enteric capsule according to (1) or (2) comprising 50 to 100 parts by mass of two or more kinds.
  • the enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one or more selected from the group consisting of a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, and cellulose acetate phthalate 30 to 80 parts by mass and 0 to 10 parts by mass of triethyl citrate.
  • the enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one type selected from the group consisting of an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • the organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose is hydroxypropylmethylcellulose succinate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, wherein any of (1), (2), (4) and (6) Enteric capsule.
  • An enteric coating layer is formed by coating an enteric coating composition containing one or more selected from the group consisting of an organic acid ester of methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, and cellulose acetate phthalate A method for producing an enteric capsule.
  • the enteric coating composition is 100 parts by mass of the enteric coating layer formed from the enteric coating composition, a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, and cellulose acetate phthalate
  • the production method of (11) or (12) comprising 30 to 80 parts by mass of one or more selected from the group consisting of: 0 to 10 parts by mass of triethyl citrate.
  • the enteric coating composition has 100 parts by weight of the enteric coating layer formed from the enteric coating composition, hydroxypropylmethylcellulose organic acid ester, carboxymethylethylcellulose, and acetic acid
  • the method according to (11) or (12) comprising 50 to 100 parts by mass of one or more selected from the group consisting of cellulose phthalates and 0 to 10 parts by mass of triethyl citrate.
  • the organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose is hydroxypropylmethylcellulose succinate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, wherein any of (11), (12), (14) and (16) Production method. (19) The method according to any one of (11) to (18), wherein the composition for subcoating contains hydroxypropylcellulose.
  • the capsule of the present invention exhibits acid resistance and enteric properties, and the capsule of the present invention containing pharmaceuticals, quasi drugs and the like as contents can elute the contents in the intestine.
  • the capsule of the present invention has an inhibitory action on inactivation of content components and a decrease in efficacy by gastric juice, an inhibitory action on gastric mucosal stimulation by an ingredient, and an inhibitory action on inhibition of gastric digestion.
  • FIG. 2 is a graph showing the elution property of acetaminophen from the capsule of Example 1.
  • FIG. FIG. 3 is a graph showing the elution property of acetaminophen from the capsule of Example 2.
  • FIG. 3 is a graph showing the elution property of acetaminophen from the capsule of Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing the elution property of acetaminophen from the capsule of Example 4.
  • capsule As an enteric capsule of the present invention, a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and phthalic acid phthalic acid are formed on a seamless capsule film layer composed of the capsule contents and the film layer.
  • a methacrylic acid polymer polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and phthalic acid phthalic acid are formed on a seamless capsule film layer composed of the capsule contents and the film layer.
  • enteric coating layer containing 1 type, or 2 or more types chosen from the group which consists of cellulose, It has a subcoating layer further between the membrane
  • the enteric capsule of the present invention can be produced by seamlessly forming capsule contents and a film layer into a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose organic acid ester, carboxymethylethylcellulose, and phthalate acetate.
  • the composition for subcoating is formed into a seamless capsule comprising the capsule contents and the film layer.
  • the “film” means a film covering the capsule contents.
  • the enteric capsule of the present invention is an enteric coating containing one or more selected from the group consisting of a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate. Because it has a layer, the capsule contents do not elute in the acidic stomach and elute in the intestine.
  • the pH at which the capsule contents of the present invention are eluted is pH 5 or higher, preferably 6 or higher when targeting the small intestine, and preferably 7 or higher when targeting the large intestine.
  • the seamless capsule is an enteric coating composition comprising one or more selected from the group consisting of a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate.
  • a seamless capsule composed of a capsule content and a film layer.
  • the capsule content is not particularly limited as long as it can be filled into a seamless capsule, and examples thereof include pharmaceuticals and quasi drugs. Further, the form of the content may be solid, gel, solution, suspension, emulsion, or paste.
  • the mass ratio of the capsule contents and the coating layer is preferably in the range of 1: 1 to 10: 1, more preferably in the range of 1: 1 to 5: 1.
  • the particle size of the seamless capsule is usually 1 to 15 mm, preferably 2 to 10 mm.
  • the film layer may be any film that is normally used as a film for seamless capsules, such as gelatin, casein, zein, pectin and derivatives thereof, alginic acid or a salt thereof, agar, tragacanth gum, guar gum, locust bean gum, Mention may be made of a film layer containing carrageenan, tamarind, mannan, hemirose, starch, chitosan or the like as a base. In addition to the base, the coating layer may contain a plasticizer such as glycerin, propylene glycol, or polyethylene glycol. Among the film layers, a film layer containing gelatin and glycerin is preferable.
  • the mass ratio of gelatin and glycerin is preferably in the range of 1: 1 to 10: 1, more preferably in the range of 1: 1 to 5: 1.
  • the coating layer may contain additives such as natural pigments, synthetic pigments, various sweeteners, preservatives, water activity lowering agents, and pH adjusters.
  • gelatin examples include those produced by heating and extracting crude collagen obtained by using cow, pig, chicken, fish skin, bones, tendons or the like as raw materials and treating with acid or alkali. it can.
  • the gelatin also includes modified gelatin such as gelatin hydrolyzate, enzyme degradation product, succinated gelatin, and phthalated gelatin.
  • the seamless capsule a commercially available product can be used, but it can also be manufactured by a known seamless capsule manufacturing method.
  • An example of such a production method is a dropping method. Specifically, a production method is performed by ejecting a liquid flow from a double nozzle into a coagulation liquid and including the capsule contents in the film. Can be illustrated.
  • methacrylic acid polymer examples include acrylic acid ester and / or methacrylic acid ester polymers and copolymers, and any polymer that can be used as an enteric substance for capsules, such as methyl methacrylate and butyl methacrylate. And dimethylaminoethyl methacrylate copolymer; methacrylic acid and methyl methacrylate copolymer; methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer; ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonium methacrylate methacrylate; acrylic acid Mention may be made of copolymers of ethyl and methyl methacrylate.
  • the methacrylic acid-based polymer can be obtained by a synthesis method in which an acrylic ester and / or a methacrylic ester monomer is subjected to a suspension polymerization method, a bulk polymerization method, a solution polymerization method, or the like. it can.
  • methacrylic acid polymers include Eudragit (registered trademark).
  • Polyvinyl acetate phthalate examples of commercially available products of polyvinyl acetate phthalate include “OPADRY® ENTERIC 91series” manufactured by Colorcon and “SURETERIC®” which is a raw material mixed with other components such as a plasticizer.
  • organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose examples include hydroxypropylmethylcellulose succinate acetate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • organic acid esters of hydroxypropylmethylcellulose examples include “Shin-Etsu AQOAT AS-MG” and “HP-55” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Carboxymethyl ethyl cellulose examples of commercially available products of carboxymethyl ethyl cellulose include “CMEC®” manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • Cellulose acetate phthalate As a commercially available product of cellulose acetate phthalate, “Cerateacete” manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. may be mentioned.
  • the enteric coating layer includes the above methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose organic acid ester, carboxymethylethylcellulose, or cellulose acetate phthalate, and is a layer laminated on the seamless capsule film layer. The entire coating of the seamless capsule is covered with such an enteric coating layer, and the enteric coating layer has enteric properties.
  • the enteric coating layer may be composed of only a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, or cellulose acetate phthalate.
  • additives such as additives, binders, disintegrants, lubricants, surfactants, solubilizers, stabilizers, adsorbents, sweeteners, etc.
  • plasticizers and excipients The thing containing is preferable.
  • the methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, or cellulose acetate phthalate is 1 to 100 mass parts should just be contained.
  • the enteric coating layer is composed of 30 to 80 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose when a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, or cellulose acetate phthalate is used when the weight of the enteric coating layer is 100 parts by weight.
  • organic acid ester carboxymethyl ethyl cellulose, or cellulose acetate phthalate
  • it is preferably composed of 50 to 100 parts by mass, 0 to 10 parts by mass of a plasticizer, and 0 to 35 parts by mass of an excipient.
  • the plasticizer may be anything that does not interfere with the enteric coating of the enteric coating layer, and examples include triethyl citrate, triacetin, tributyl sebacate, and polyethyl glycol. Among the plasticizers, Triethyl citrate is preferred. Further, the excipient may be any as long as it does not interfere with the enteric coating of the enteric coating layer, and examples thereof include talc, aerosil, sodium aluminum silicate, etc. Among the excipients, Talc is preferred.
  • the sub-coating layer is for facilitating the formation of an enteric coating layer on the coating layer of the seamless capsule.
  • the component contained in the sub-coating layer is not particularly limited as long as it improves the formation of the enteric coating layer on the seamless capsule film layer and does not interfere with the enteric coating layer enteric coating layer.
  • povidone povidone, cellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, amorphous cellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, gum acacia, polyethylene glycol, starch , Sugar (sucrose, kaolin, dextrose, lactose, etc.), cholesterol, tragacanth, stearic acid, gelatin, casein, lecithin, setos Allyl alcohol, cetyl alcohol, cetyl ester wax, dextrate, dextrin, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, polyoxyethylene alkyl ester, polyoxyethylene castor oil derivative, polyoxyethylene stearic acid, Although polyvinyl alcohol etc. can be mentioned, Hydroxypropyl cellulose is especially preferable. Moreover, the subco
  • the hydroxypropyl cellulose is not particularly limited as long as it is a cellulose derivative obtained by reacting propylene oxide with cellulose.
  • hydroxypropyl cellulose having a number average molecular weight (Mn) of 40,000 hydroxypropyl cellulose SSL.
  • Hydroxypropyl cellulose (hydroxypropyl cellulose SL) having a number average molecular weight (Mn) of 100,000, hydroxypropyl cellulose (hydroxypropyl cellulose L) having a number average molecular weight (Mn) of 140,000, and number average molecular weight (Mn ) Is 620,000 hydroxypropylcellulose (hydroxypropylcellulose M), number average molecular weight (Mn) is 910,000 hydroxypropylcellulose (hydroxypropylcellulose) ), And the like.
  • hydroxypropylcelluloses hydroxypropylcellulose (hydroxypropylcellulose SSL) having a number average molecular weight (Mn) of 40,000 is preferable.
  • these hydroxypropyl celluloses may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • Examples of the coating method for the enteric coating composition and the sub-coating composition in the production method include a pan coating method and a fluidized bed coating method, and seamless capsules are coated in the coating pan and the fluidized bed apparatus, respectively. It is a method to do. Among the above coating methods, the pan coating method is preferable.
  • the enteric coating composition includes a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose organic acid ester, carboxymethylethylcellulose, and phthalate acetate for coating seamless capsules to form an enteric coating layer.
  • the composition containing the 1 type (s) or 2 or more types chosen from the group which consists of acid cellulose can be mentioned.
  • Enteric coating compositions include methacrylic acid polymers, polyvinyl acetate phthalate, organic acid esters of hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylethyl cellulose, or cellulose acetate phthalate, plus plasticizers, excipients, binders, disintegration
  • the above-mentioned additives such as an agent, a lubricant, a surfactant, a solubilizer, a stabilizer, an adsorbent, and a sweetener may be included.
  • the composition preferably further contains a solvent, such as an alcohol such as ethanol and isopropanol, an ether such as diethyl ether, acetone, and the like.
  • a solvent such as an alcohol such as ethanol and isopropanol, an ether such as diethyl ether, acetone, and the like.
  • alcohols are preferable, and ethanol is more preferable.
  • the enteric coating composition include solid, gel, solution, suspension, emulsion, and paste, but a solution is preferable.
  • the enteric coating composition comprises the methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, or cellulose acetate phthalate in the composition.
  • the coating is preferably performed at 6.0 to 10 mg / cm 2 .
  • the above-mentioned composition for subcoating refers to a composition for forming a subcoating layer for coating seamless capsules to facilitate the formation of an enteric coating layer on a film layer.
  • the subcoating composition contains the above-described components for improving the formation of an enteric coating layer on the coating layer of the seamless capsule.
  • the composition preferably further contains a solvent.
  • the solvent include alcohols such as ethanol and isopropanol, ethers such as diethyl ether, acetone and the like. Among these solvents, alcohols are preferable, and ethanol is more preferable.
  • Examples of the form of the subcoating composition include solid, gel, solution, suspension, emulsion, and paste, but a solution is preferable.
  • a soft capsule manufactured by a rotary capsule manufacturing apparatus is a method for coating an enteric coating composition without forming a sub-coating layer.
  • rotary capsule a commercially available product can be used, but it can also be produced by a known rotary capsule manufacturing method.
  • this manufacturing method the method of manufacturing by the punching method using a rotary die type soft capsule filling machine etc., and a flat plate method can be illustrated, for example.
  • the rotary die type soft capsule filling machine is a method of punching two capsule sheets formed by spreading a soft capsule coating solution on a rotating drum into a capsule shape with a pair of rotating molds (die rolls). The contents are filled simultaneously.
  • a method of coating the enteric coating composition after forming the subcoating layer is particularly preferable.
  • the shape of the rotary capsule is not particularly limited as long as it is suitable for oral administration.
  • special types such as oval (football) type, oblong (ellipse) type, round (spherical) type, tube type, etc. Is mentioned.
  • Examples 1 to 3 The sub-coating composition is sprayed on the above-mentioned seamless capsule 250 g at a rate of 1.2 to 3.6 g / min, and the coating treatment is performed for 43 to 48 minutes at a supply air temperature of 50 to 55 ° C., and then 45 ° C. Was dried for 10 minutes to obtain a sub-coated capsule sample.
  • the obtained sub-coated capsule sample is further converted to a solid content of the methacrylic acid polymer in the enteric coating composition at a rate of 1.2 to 3.0 g / min so as to be 4.0 mg / cm 2.
  • the solution was sprayed at a coating temperature of 57 to 59 minutes at a supply air temperature of 32 to 45 ° C. and dried at room temperature for 10 minutes to produce enteric capsules.
  • Table 4 shows the seamless capsule per enteric capsule and the mass and ratio of each component.
  • Example 4 The methacrylic acid polymer in the enteric coating composition is sprayed onto the seamless capsule 250 g at a rate of 1.4 to 2.7 g / min so as to be 4.0 mg / cm 2 in terms of solid content. Then, coating was performed for 57 minutes at a supply air temperature of 34 to 36 ° C. and dried at room temperature for 10 minutes to produce enteric capsules.
  • Table 4 shows the seamless capsule per enteric capsule and the mass and ratio of each component.
  • Example 5 For the coating of Examples 5 to 8, “PRC-05” manufactured by POWREC was used, and pan coating was performed according to the following procedure.
  • the sub-coating composition is sprayed at a rate of 1.1 to 2.9 g / min onto 250 g of the above seamless capsule, and the coating treatment is performed for 62 minutes at a supply air temperature of 50 to 55 ° C., and then at 45 ° C.
  • Sub-coated capsule samples were obtained by drying for 10 minutes.
  • the obtained sub-coated capsule sample is further converted to a solid content of polyvinyl acetate phthalate in the enteric coating composition at a rate of 1.0 to 2.8 g / min so as to be 9.2 mg / cm 2.
  • Example 6 A sub-coating composition is sprayed at a rate of 1.1 to 3.4 g / min onto 250 g of the above seamless capsule, and subjected to a coating treatment for 59 to 65 minutes at a supply air temperature of 50 to 55 ° C., and then 45 ° C. Was dried for 10 minutes to obtain a sub-coated capsule sample.
  • the obtained sub-coated capsule sample was further converted to a solid content of hydroxypropylmethylcellulose succinate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate in the enteric coating composition to 1.2 mg / cm 2 so as to be 9.2 mg / cm 2.
  • Spraying at a rate of ⁇ 3.6 g / min, coating for 100 to 130 minutes under conditions of a supply air temperature of 34 to 42 ° C., and drying for 10 minutes at room temperature produced an enteric capsule.
  • Table 4 shows the seamless capsule per enteric capsule and the mass and ratio of each component.
  • Dissolution test For each of the enteric capsules of Examples 1 to 4, in accordance with the dissolution test method stipulated in the 16th revision Japanese Pharmacopoeia, acid resistance for 2 hours in the first solution of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test was as follows: The sex was confirmed. Dissolution test was conducted for up to 2 hours with diluted McKilpain buffer at pH 5.5, pH 6.0, and pH 7.0, and the dissolution property of acetaminophen (API) from enteric capsules at each pH was evaluated. The results of the dissolution test are shown in FIGS.
  • Dissolution test method Japanese Pharmacopoeia dissolution test / Paddle method paddle rotation speed: 50 rpm
  • Example 1 hardly elutes at pH 1.2, it is eluted at pH 5.5 or higher, and therefore, elution in the duodenum can be considered when assuming the body.
  • Example 2 hardly elutes at pH 1.2 and pH 5.5 and elutes at pH 6.0 or higher, elution in the small intestine can be considered when assuming the body.
  • Example 3 it hardly elutes at pH 6.0 or less, and elutes after a certain holding time at pH 7.0, and elution in the large intestine can be considered when assuming the inside of the body.
  • Example 4 is an elution behavior similar to that of Example 1, and elution in the duodenum can be considered when the inside of the body is assumed.
  • the methacrylic acid polymer of the enteric substance in the capsule film was a moderate ratio among the components constituting the film, but it was found that the enteric properties of the capsule can be maintained.
  • Disintegration test For the enteric capsules of Examples 5 to 8, in accordance with the disintegration test method stipulated in the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia, acid resistance for 2 hours in the first solution of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test according to the following conditions As a result, all the six samples of Examples 5 to 8 were not broken, and the capsule film was kept intact without opening or breaking. Subsequently, similarly, enteric capsule samples of Examples 5 to 8 were newly prepared, and after a disintegration test for 60 minutes with the second liquid of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test, the tester was lifted from the test liquid, As a result of observing the state of collapse, no residue was found in the glass tube.
  • Disintegration test method Japanese Pharmacopoeia disintegration test, enteric-coated tablet and enteric capsule disintegration tester: NT-40H (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.)
  • Manufacture of enteric capsules Manufacture of enteric capsules
  • the soft capsule was of OVAL5 type, and had a content mass of 280 mg, a coating mass of about 170 mg, a major axis of about 13 mm, and a minor axis of about 7.5 mm.
  • Each of the sub-coated capsule samples thus obtained was further converted into an enteric coating composition shown in Table 8 in an amount of 1.2 to 3.0 g / in so as to have an amount shown in Table 10 in terms of solid content. Sprayed at a rate of min, coated at a supply air temperature of 32 to 45 ° C., and dried at room temperature for 10 minutes to produce enteric capsules.
  • Disintegration test (acid resistance test) For each enteric capsule, in accordance with the disintegration test method stipulated in the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia, acid resistance for 2 hours was confirmed with the first solution of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test (pH 1.2) under the following conditions: The results are shown in Table 11.
  • Disintegration test method Japanese Pharmacopoeia Disintegration test Disintegration tester: NT-40H (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.)
  • the enteric capsules showed acid resistance under the conditions that the sub-coating was 3.0 mg / cm 2 or more and the enteric coating was 4.0 mg / cm 2 or more.
  • the opening of the capsule is confirmed within 60 minutes when the sub-coating is less than 3.0 mg / cm 2 , and within 80 minutes even if it is 12.0 mg / cm 2. The opening of the capsule was confirmed. Therefore, it is considered that the coating amount for obtaining acid resistance is insufficient under the condition that the enteric coating is 2.0 mg / cm 2 .
  • the capsule opening was confirmed within 110 minutes when the sub-coating was 2.0 mg / cm 2 or less, and acid resistance was not obtained. Even in enteric coating of 6.0 mg / cm 2 condition, the subcoating is 2.0 mg / cm 2 following conditions is confirmed capsule opening in less than 120 minutes, the acid resistance was not obtained. This is because the fine irregularities present in the soft capsule adhesion block the formation of the enteric coating layer. By increasing the amount of sub-coating, the sub-coating layer fills the irregularities in the adhesion area, resulting in a smooth surface structure. It is considered that a good enteric coating can be formed by forming.
  • a sub-coating layer is provided, and further on the sub-coating layer, a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, an organic acid ester of hydroxypropyl methylcellulose,
  • An enteric capsule comprising an enteric coating layer containing one or more selected from the group consisting of carboxymethyl ethyl cellulose and cellulose acetate phthalate.
  • enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one or more selected from the group consisting of a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, and cellulose acetate phthalate 30 to 80 parts by mass of the enteric capsule according to (1) or (2).
  • enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one type selected from the group consisting of an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • the enteric capsule according to (1) or (2) comprising 50 to 100 parts by mass of two or more kinds.
  • the enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one or more selected from the group consisting of a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, and cellulose acetate phthalate 30 to 80 parts by mass and 0 to 10 parts by mass of triethyl citrate.
  • the enteric coating layer is 100 parts by mass of the enteric coating layer, one type selected from the group consisting of an organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • the organic acid ester of hydroxypropylmethylcellulose is hydroxypropylmethylcellulose succinate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, wherein any of (1), (2), (4) and (6) Enteric capsule.
  • a sub-coating layer is formed by coating a sub-coating composition on a rotary capsule composed of the capsule contents and a film layer, and then a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl is formed on the sub-coating layer.
  • An enteric coating layer is formed by coating an enteric coating composition containing one or more selected from the group consisting of an organic acid ester of methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, and cellulose acetate phthalate A method for producing an enteric capsule.
  • the enteric coating composition is 100 parts by mass of the enteric coating layer formed from the enteric coating composition, a methacrylic acid polymer, polyvinyl acetate phthalate, and cellulose acetate phthalate
  • the production method of (10) comprising 30 to 80 parts by mass of one or more selected from the group consisting of: 0 to 10 parts by mass of triethyl citrate.
  • the enteric coating composition is 100 parts by mass of the enteric coating layer formed from the enteric coating composition, hydroxypropylmethylcellulose organic acid ester, carboxymethylethylcellulose, and acetic acid (10)
  • the production method of (10) comprising 50 to 100 parts by mass of one or more selected from the group consisting of cellulose phthalates and 0 to 10 parts by mass of triethyl citrate.
  • the methacrylic acid-based polymer is a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate and / or a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate, any one of (10), (11) and (13) Production method.
  • the capsules can be used to prescribe pharmaceuticals, quasi-drugs, and the like that cause inactivation and reduced efficacy by gastric juice, irritation of the gastric mucosa, inhibition of gastric digestion, and the like.

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Abstract

カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース及び酢酸フタル酸セルロースから選ばれる一種を含む腸溶性コーティング層を有する腸溶性カプセルや、シームレスカプセルの皮膜層と腸溶性コーティング層の間に、さらにヒドロキシプロピルセルロース等からなるサブコーティング層を有する腸溶性シームレスカプセルを製造する。腸溶性シームレスカプセルは耐酸性を有する外、体内における適用部位ごとに溶出制御を可能とする。

Description

腸溶性カプセル
　本発明は、腸溶性カプセルに関し、より具体的には、カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング層を有する腸溶性カプセルや、カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、サブコーティング層及び前記腸溶性コーティング層を有する腸溶性カプセルに関する。
　胃液により不活性化や効力が低下する医薬品、胃粘膜を刺激する医薬品、胃の消化作用を阻害する医薬品が腸溶性カプセルに封入され処方される。腸溶性カプセルとしては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルの共重合体（メタクリル酸系ポリマーとも称す）、酢酸フタル酸セルロースのアンモニウム塩又はアルカリ金属塩等を腸溶性物質に用い、上記腸溶性物質と寒天とを含む組成物より調製したカプセルが知られている（特許文献１）。
　また、シームレスカプセルに腸溶性物質をコーティングすることにより得られる腸溶性カプセルが知られている。例えば、胃液により不活性化する腸内有用細菌を封入したシームレスカプセルを腸溶性物質によりコーティングしたカプセル（特許文献２）や、免疫原を封入したシームレスカプセルに腸溶性物質をコーティングしたカプセルが知られている（特許文献３）。しかし、これらのカプセルのコーティングに使用される腸溶性物質は、ゼインやヒドロキシメチルセルロースであり、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースを腸溶性物質として使用されることは知られていない。
　さらに、腸内有用細菌や免疫原だけでなく、消化管での吸収性が低い薬物の経口吸収性を改善することを目的とし、薬物溶液又は分散液を含むシームレスカプセルを腸溶性物質でコーティングしたカプセルも知られている（特許文献４）。上記カプセルは３層構造、すなわち、カプセル内容物、硬化油とレシチンからなる疏水性層、及び皮膜の層からなる構造を有しており、上記文献には、カプセル内容物と皮膜の層からなる２層構造のシームレスカプセルにメタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースを腸溶性物質としてコーティングされたカプセルは開示されていない。
特開昭５７－３２２３０号 特開昭６２－２０１８２３号 特開平５－２９４８４５号 特許第４８６０１６４号
　本発明の課題は、耐酸性を有する腸溶性シームレスカプセルを得ることにある。さらには、体内における適用部位ごとに溶出制御を可能とする腸溶性シームレスカプセルを得ることにある。さらには、体内における適用部位ごとに溶出制御を可能とする腸溶性シームレスカプセルを得ることにある。
　カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含むコーティング層を有するカプセルは、腸溶性を有し、また、体内における適用部位ごとに溶出制御ができる。
　すなわち、本発明は以下に関する。
（１）カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング層を有することを特徴とする腸溶性カプセル。
（２）シームレスカプセルの皮膜層が、ゼラチンとグリセリンを含むことを特徴とする（１）の腸溶性カプセル。
（３）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（４）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（５）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（６）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（７）メタクリル酸系ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー並びに／又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーであることを特徴とする（１）～（３）及び（５）のいずれかの腸溶性カプセル。
（８）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする（１）、（２）、（４）及び（６）のいずれかの腸溶性カプセル。
（９）シームレスカプセルの皮膜層と腸溶性コーティング層の間に、さらにサブコーティング層を有することを特徴とする（１）～（８）のいずれかの腸溶性カプセル。
（１０）サブコーティング層が、ヒドロキシプロピルセルロースからなることを特徴とする（９）の腸溶性カプセル。
（１１）カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルに、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング用組成物をコーティングすることによって腸溶性コーティング層を形成することを特徴とする腸溶性カプセルの製造方法。
（１２）カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルに、サブコーティング用組成物をコーティングすることによってサブコーティング層を形成した後、該サブコーティング層上にメタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング用組成物をコーティングすることによって腸溶性コーティング層を形成することを特徴とする腸溶性カプセルの製造方法。
（１３）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部含むことを特徴とする（１１）又は（１２）の製造方法。
（１４）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部含むことを特徴とする（１１）又は（１２）の製造方法。
（１５）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１１）又は（１２）の製造方法。
（１６）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１１）又は（１２）の製造方法。
（１７）メタクリル酸系ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー並びに／又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーであることを特徴とする（１１）～（１３）及び（１５）のいずれかの製造方法。
（１８）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする（１１）、（１２）、（１４）及び（１６）のいずれかの製造方法。
（１９）サブコーティング用組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを含むことを特徴とする（１１）～（１８）のいずれかの製造方法。
　本発明のカプセルは、耐酸性を示し腸溶性を有しており、医薬品、医薬部外品等を内容物として含む本発明のカプセルは、上記内容物を腸にて溶出させることができる。本発明のカプセルは、胃液による内容成分の不活性化や効力の低下の抑制作用、内容成分による胃粘膜の刺激の抑制作用、胃の消化作用の阻害の抑制作用を有する。
実施例１のカプセルからのアセトアミノフェンの溶出性を示す図である。 実施例２のカプセルからのアセトアミノフェンの溶出性を示す図である。 実施例３のカプセルからのアセトアミノフェンの溶出性を示す図である。 実施例４のカプセルからのアセトアミノフェンの溶出性を示す図である。
（カプセル）
　本発明の腸溶性カプセルとしては、カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング層を有するものであれば特に制限されないが、シームレスカプセルの皮膜層と腸溶性コーティング層の間に、さらにサブコーティング層を有するものであってもよい。また、本発明の腸溶性カプセルの製造方法としては、カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルに、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング用組成物をコーティングすることによって腸溶性コーティング層をシームレスカプセルの皮膜層上に形成する製造方法であればよく、そしてまた、本発明の腸溶性シームレスカプセルの皮膜層と腸溶性コーティング層の間にさらにサブコーティング層を有する場合の製造方法としては、カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルに、サブコーティング用組成物をコーティングすることによってサブコーティング層を形成した後、該サブコーティング層上に腸溶性コーティング用組成物をコーティングすることによって腸溶性コーティング層を形成する製造方法であればよい。また本発明において「皮膜」とは、カプセル内容物を覆い包んでいる膜を意味する。
　本発明の腸溶性カプセルはメタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング層を有しているため、カプセル内容物は、酸性である胃の中では溶出せず、腸内にて溶出する。本発明のカプセル内容物が溶出するｐＨとしてはｐＨ５以上であり、小腸を標的とする際にはｐＨ６以上が好ましく、大腸を標的とする際にはｐＨ７以上が好ましい。
（シームレスカプセル）
　上記シームレスカプセルは、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング用組成物をその表面にコーティングすることができるものであって、カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルであれば特に制限されない。また、上記カプセル内容物としては、シームレスカプセルに充填できるものであれば特に制限されず、例えば、医薬品、医薬部外品等を挙げることができる。また、上記内容物の形態は、固体状、ゲル状、溶液状、懸濁液状、乳濁液状、ペースト状であってもよい。
　カプセル内容物及び皮膜層の質量比は１：１～１０：１の範囲が好ましく、より好ましくは１：１～５：１の範囲である。また、上記シームレスカプセルの粒径は、通常１～１５ｍｍであり、２～１０ｍｍが好ましい。
　上記皮膜層としては、シームレスカプセルの皮膜として通常使用されているものであればよく、例えば、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ペクチン及びその誘導体、アルギン酸又はその塩、寒天、トラガントガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、タマリンド、マンナン、ヘミロース、デンプン、キトサン等を基剤として含む皮膜層を挙げることができる。また、上記皮膜層には、基剤に加えて、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の可塑剤を含んでいてもよい。上記皮膜層の中でも、ゼラチンとグリセリンを含む皮膜層が好ましい。ゼラチン及びグリセリンの質量比は１：１～１０：１の範囲が好ましく、より好ましくは１：１～５：１の範囲である。
　さらに、上記皮膜層には、天然色素、合成色素、各種甘味料、防腐剤、水分活性低下剤、ｐＨ調整剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　上記ゼラチンとしては、例えば、牛、豚、鶏、魚等の皮、骨、腱等を原料とし、酸又はアルカリで処理して得られる粗コラーゲンを加熱抽出して製造されたものを挙げることができる。また、上記ゼラチンには、ゼラチンの加水分解物や酵素分解物、コハク化ゼラチン、フタル化ゼラチン等の修飾ゼラチンも含まれる。
　上記シームレスカプセルとしては、市販品を用いることもできるが、公知のシームレスカプセルの製法により製造することもできる。かかる製造方法としては、例えば、滴下法を挙げることができ、具体的には、二重ノズルから液流を凝固液中に噴出させ、前記カプセル内容物を前記皮膜で包含させることにより製造する方法を例示することができる。
（メタクリル酸系ポリマー）
　上記メタクリル酸系ポリマーとしては、アクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルのポリマーやコポリマーを挙げることができ、カプセルの腸溶性物質として使用できるものであればよく、例えば、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルの三成分コポリマー；メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー；メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー；アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの三成分コポリマー；アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマー；を挙げることができる。上記メタクリル酸系ポリマーの中でも、好ましくは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー；メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーであり、より好ましくは、メタクリル酸及びアクリル酸エチル（構成比＝１：１）のコポリマー；メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（構成比＝１：１）のコポリマー；メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（構成比＝１：２）のコポリマー；である。また、これらのメタクリル酸系ポリマーは、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を併用してもよい。
　上記のメタクリル酸系ポリマーは、アクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルのモノマーを懸濁重合法、塊状重合法、溶液重合法等に付す合成手法によって得ることができるが、市販品を用いることもできる。かかるメタクリル酸系ポリマーの市販品としては、例えば、オイドラギット（EUDRAGIT，登録商標）を挙げることができる。かかるオイドラギットとしては、具体的には、上記のメタクリル酸及びアクリル酸エチル（構成比＝１：１）のコポリマーは、オイドラギットL100-55として、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（構成比＝１：１）のコポリマーは、オイドラギットL100として、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル（構成比＝１：２）のコポリマーは、オイドラギットS100として市販されているものを使用することができる。
（ポリビニルアセテートフタレート）
　ポリビニルアセテートフタレートの市販品としては、Colorcon社製の「OPADRY(R)ENTERIC 91series」や、可塑剤等他の成分と混合済みの原料である「SURETERIC(R)」などが挙げられる。
（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル）
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルとしては、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースやフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができる。かかるヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルの市販品としては、信越化学工業社製「Shin-Etsu AQOAT AS-MG」や「HP-55」などが挙げられる。
（カルボキシメチルエチルセルロース）
　カルボキシメチルエチルセルロースの市販品としては、フロイント産業社製「ＣＭＥＣ(R)」などが挙げられる。
（酢酸フタル酸セルロース）
　酢酸フタル酸セルロースの市販品としては、和光純薬工業社製「セラセフェート」が挙げられる。
（腸溶性コーティング層）
　前記腸溶性コーティング層とは、上記メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースを含み、シームレスカプセルの皮膜層上に積層された層を指し、かかる腸溶性コーティング層により上記シームレスカプセルの皮膜全体にわたり被覆されており、腸溶性コーティング層は腸溶性を有している。また、腸溶性コーティング層は、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースのみにより構成されてもよいが、例えば、可塑剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、吸着剤、甘味剤等の添加剤を含むことができ、上記添加剤の中でも、可塑剤及び賦形剤を含むものが好ましい。
　上記腸溶性コーティング層においてメタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースは、腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、１～１００質量部含まれていればよい。上記腸溶性コーティング層の構成は、腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、又は酢酸フタル酸セルロースを用いる場合は３０～８０質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースを用いる場合は５０～１００質量部、０～１０質量部の可塑剤、０～３５質量部の賦形剤からなることが好ましい。
　上記可塑剤としては、上記腸溶性コーティング層の腸溶性を妨げないものであればよく、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸トリブチル、ポリエチルグリコールを挙げることができ、上記可塑剤の中でも、好ましくはクエン酸トリエチルである。また、上記賦形剤としては、上記腸溶性コーティング層の腸溶性を妨げないものであればよく、例えば、タルク、エアロジル、ケイ酸ナトリウムアルミニウム等を挙げることができ、上記賦形剤の中でも、好ましくはタルクである。
（サブコーティング層）
　前記サブコーティング層は、シームレスカプセルの皮膜層への腸溶性コーティング層の形成をしやすくするためのものである。サブコーティング層に含まれる成分としては、シームレスカプセルの皮膜層への腸溶性コーティング層の形成をよくするものであり、且つ、腸溶性コーティング層の腸溶性を妨げないものであれば特に制限されず、例えば、ポビドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、アカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（ショ糖、カオリン、デキストロース、ラクトース等）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリビニルアルコール等を挙げることができるが、中でもヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。また、本発明におけるサブコーティング層として、ヒドロキシプロピルセルロースからなるサブコーティング層を好適に例示することができる。
　上記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、セルロースに酸化プロピレンを反応させて得られるセルロース誘導体であれば特に制限されず、例えば、数平均分子量（Ｍｎ）が４０，０００であるヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ）、数平均分子量（Ｍｎ）が１００，０００であるヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ）、数平均分子量（Ｍｎ）が１４０，０００であるヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＬ）、数平均分子量（Ｍｎ）が６２０，０００であるヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＭ）、数平均分子量（Ｍｎ）が９１０，０００であるヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＨ）等を挙げることができる。上記ヒドロキシプロピルセルロースの中でも、数平均分子量（Ｍｎ）が４０，０００であるヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬ）が好ましい。また、これらのヒドロキシプロピルセルロースは、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を併用してもよい。
（製造方法）
　前記製造方法における腸溶性コーティング用組成物やサブコーティング用組成物のコーティング方法としては、パンコーティング法、流動層コーティング法等を挙げることができ、それぞれコーティングパン、流動層装置内でシームレスカプセルをコーティングする方法である。上記コーティング方法の中でも、好ましくはパンコーティング法である。
　上記腸溶性コーティング用組成物としては、シームレスカプセルをコーティングして腸溶性コーティング層を形成するための、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む組成物を挙げることができる。腸溶性コーティング用組成物には、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースに加えて、可塑剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、吸着剤、甘味剤等の上述の添加剤を含んでいてもよい。また、シームレスカプセルへのコーティング作業をしやすくするためにも、上記組成物はさらに溶媒を含むことが好ましく、かかる溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等を挙げることができ、上記溶媒の中でもアルコール類が好ましく、エタノールがさらに好ましい。また、腸溶性コーティング用組成物の形態としては、固体状、ゲル状、溶液状、懸濁液状、乳濁液状、ペースト状を挙げることができるが、溶液状であることが好ましい。
　また、シームレスカプセルをコーティングする場合、上記腸溶性コーティング用組成物は、該組成物中のメタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースを固形分に換算して、１．０～１０ｍｇ／ｃｍ２、メタクリル酸系ポリマーでは好ましくは２．０～６．０ｍｇ／ｃｍ２、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、又は酢酸フタル酸セルロースでは好ましくは６．０～１０ｍｇ／ｃｍ２となるようコーティングする。
　上記サブコーティング用組成物とは、シームレスカプセルをコーティングして皮膜層への腸溶性コーティング層の形成をしやすくするためのサブコーティング層を形成するための組成物を指す。サブコーティング用組成物には、シームレスカプセルの皮膜層への腸溶性コーティング層の形成をよくするための上述の成分を含む。また、シームレスカプセルへのコーティング作業をしやすくするためにも、上記組成物にはさらに溶媒を含むことが好ましく、溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等を挙げることができ、上記溶媒の中でもアルコール類が好ましく、エタノールがさらに好ましい。また、サブコーティング用組成物の形態としては、固体状、ゲル状、溶液状、懸濁液状、乳濁液状、ペースト状を挙げることができるが、溶液状であることが好ましい。
（ロータリーカプセル）
　以上、シームレスカプセルについて述べてきたが、ロータリー式カプセル製造装置で製造したソフトカプセル（以下「ロータリーカプセル」という）についても、サブコーティング層を形成することなく、腸溶性コーティング用組成物をコーティングする方法を除く、サブコーティング層を形成した後に腸溶性コーティング用組成物をコーティングする方法では同じことがいえる。すなわち、カプセル内容物や皮膜層の種類・材質、カプセル内容物及び皮膜層の質量比、サブコーティング層や腸溶性コーティング層の種類・材質及びコーティング方法等は、上記シームレスカプセルの場合と同様である。
　上記ロータリーカプセルとしては、市販品を用いることもできるが、公知のロータリーカプセルの製法により製造することもできる。かかる製造方法としては、例えば、ロータリーダイ式ソフトカプセル充填機等を用いた打ち抜き法、平板法により製造する方法を例示することができる。ロータリーダイ式ソフトカプセル充填機は、ソフトカプセル皮膜液を回転ドラム上に展延することにより成形した皮膜シート２枚を、一対の回転する金型（ダイロール）でカプセル形状に打ち抜く方法で、ソフトカプセル成形、カプセル内容物の充填が同時に行われる。ロータリーカプセルにおいては、サブコーティング層を形成した後に腸溶性コーティング用組成物をコーティングする方法が特に好ましい。
　上記ロータリーカプセルの形状は、経口投与に適した形状であれば特に制限されず、例えば、オーバル（フットボール)型、オブロング（長楕円）型、ラウンド（球状）型、チューブ型等の特殊型等が挙げられる。
　以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　原料は以下のものを使用した。
　ゼラチン：豚皮酸処理ゼラチン（ニッピ社製）
　グリセリン：（阪本薬品工業社製）
　アセトアミノフェン：（山本化学工業社製）
　ＭＣＴ（ミリトール３１８）：（ＢＡＳＦ社製）
　ヒドロキシプロピルセルロース－ＳＳＬ：（ＥＶＯＮＩＫ社製）
　メタクリル酸系ポリマー：EUDRAGIT L100-55，EUDRAGIT L100，EUDRAGIT S100（ＥＶＯＮＩＫ社製）
　ポリビニルアセテートフタレート（SURETERIC）：（Colorcon社製）
　酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Shin-Etsu AQOAT AS-MG）：（信越化学工業社製）
　フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ－５５）：（信越化学工業社製）
（腸溶性カプセルの製造）
１．シームレスカプセルの製造
　表１に示した質量割合（％）で材料を混合、撹拌した後、平織金網８０ｍｅｓｈを通過させたカプセルの内容物、及び、表２に示した質量部で材料を混合した皮膜液から、富士カプセル製シームレスカプセル製造装置を用いたシームレス滴下法により、シームレスカプセルを製造した。上記シームレスカプセルは、内容物の質量１００ｍｇ、皮膜質量約２５ｍｇ、粒径約６ｍｍであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
２．コーティング工程
　実施例１～４のコーティングには、フロイント産業社製「ＨＣ－Ｌａｂ」を用い、以下に示す手順でパンコーティングにより行った。
［実施例１～３］
　上記のシームレスカプセル２５０ｇに、サブコーティング用組成物を１．２～３．６ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度５０～５５℃の条件で４３～４８分間コーティング処理を行い、その後４５℃にて１０分間乾燥処理をしてサブコーティング済みカプセルサンプルを得た。得られたサブコーティング済みカプセルサンプルをさらに腸溶性コーティング用組成物中のメタクリル酸系ポリマーを固形分に換算して、４．０ｍｇ／ｃｍ２となるよう１．２～３．０ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度３２～４５℃の条件で５７～５９分間コーティングし、室温にて１０分間乾燥させ、腸溶性カプセルを製造した。なお、腸溶性カプセル１粒当たりのシームレスカプセル及び各成分の質量と割合を表４に示す。
［実施例４］
　上記のシームレスカプセル２５０ｇに、腸溶性コーティング用組成物中のメタクリル酸系ポリマーを固形分に換算して、４．０ｍｇ／ｃｍ２となるよう１．４～２．７ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度３４～３６℃の条件で５７分間コーティングし、室温にて１０分間乾燥させ、腸溶性カプセルを製造した。なお、腸溶性カプセル１粒当たりのシームレスカプセル及び各成分の質量と割合を表４に示す。
　実施例５～８のコーティングには、パウレック社製「PRC-05」を用い、以下に示す手順でパンコーティングにより行った。
［実施例５］
　上記のシームレスカプセル２５０ｇに、サブコーティング用組成物を１．１～２．９ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度５０～５５℃の条件で６２分間コーティング処理を行い、その後４５℃にて１０分間乾燥処理をしてサブコーティング済みカプセルサンプルを得た。得られたサブコーティング済みカプセルサンプルをさらに腸溶性コーティング用組成物中のポリビニルアセテートフタレートを固形分に換算して、９．２ｍｇ／ｃｍ２となるよう１．０～２．８ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度４５～５５℃の条件で６７分間コーティングし、室温にて１０分間乾燥させ、腸溶性カプセルを製造した。なお、腸溶性カプセル１粒当たりのシームレスカプセル及び各成分の質量と割合を表４に示す。
［実施例６～８］
　上記のシームレスカプセル２５０ｇに、サブコーティング用組成物を１．１～３．４ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度５０～５５℃の条件で５９～６５分間コーティング処理を行い、その後４５℃にて１０分間乾燥処理をしてサブコーティング済みカプセルサンプルを得た。得られたサブコーティング済みカプセルサンプルをさらに腸溶性コーティング用組成物中の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを固形分に換算して、９．２ｍｇ／ｃｍ２となるよう１．２～３．６ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度３４～４２℃の条件で１００～１３０分間コーティングし、室温にて１０分間乾燥させ、腸溶性カプセルを製造した。なお、腸溶性カプセル１粒当たりのシームレスカプセル及び各成分の質量と割合を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
３．溶出試験
　実施例１～４の各腸溶性カプセルについて、第十六改正日本薬局方に定められた溶出試験法に従い、以下に示す条件によって、日本薬局方溶出試験第一液にて２時間の耐酸性を確認した。ｐＨ５．５、ｐＨ６．０、ｐＨ７．０の薄めたマッキルペイン緩衝液にて溶出試験を２時間まで行い、それぞれのｐＨにおける腸溶性カプセルからのアセトアミノフェン（ＡＰＩ）の溶出性を評価した。溶出試験の結果を図１～４に示す。
［条件］
溶出試験方法：日本薬局方溶出試験・パドル法
パドル回転数：５０ｒｐｍ
溶出試験器：ＮＴＲ－６１００（富山産業社製）
ＵＶ検出器：Ｖ－６３０（日本分光社製）
※：「ＡＰＩ」は、原薬のみでの溶出性。
　溶出試験の結果より、実施例１～４のカプセルは耐酸性を示し、腸溶性を有することが明らかとなった。さらに実施例１～４の溶出性を詳細にみると、それぞれに特徴的な溶出曲線を示していることがわかる。実施例１は、ｐＨ１．２では殆ど溶出しないが、ｐＨ５．５以上で溶出していることから、体内を想定した場合には十二指腸での溶出が考えられる。実施例２は、ｐＨ１．２及びｐＨ５．５では殆ど溶出せず、ｐＨ６．０以上で溶出していることから、体内を想定した場合には小腸での溶出が考えられる。実施例３では、ｐＨ６．０以下では殆ど溶出せず、ｐＨ７．０で一定の保持時間後に溶出しており、体内を想定した場合には大腸での溶出が考えられる。実施例４は、実施例１と類似した溶出挙動であり、体内を想定した場合には十二指腸での溶出が考えられる。
　また、上記カプセルの皮膜における腸溶性物質のメタクリル酸系ポリマーは、皮膜を構成する成分の中で中程度の割合であるが、カプセルの腸溶性を維持できることがわかった。
４．崩壊試験
　実施例５～８の腸溶性カプセルについて、第十六改正日本薬局方に定められた崩壊試験法に従い、以下に示す条件によって、日本薬局方崩壊試験第一液にて２時間の耐酸性を確認したところ、実施例５～８の各６個のサンプル全ては、壊れもせず、カプセル皮膜が開口も破損もせずに原状を保持していた。
　つづいて、同様に実施例５～８の腸溶性カプセルサンプルを新たに用意し、日本薬局方崩壊試験第二液にて６０分間の崩壊試験を行った後、試験器を試験液から引き上げ、カプセルの崩壊の様子を観察したところ、ガラス管内に残留物は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［条件］
崩壊試験方法：日本薬局方崩壊試験・腸溶錠及び腸溶性カプセル剤
崩壊試験器：ＮＴ－４０Ｈ（富山産業社製）
（腸溶性カプセルの製造）
１．ロータリーカプセルの製造
　表６に示したカプセルの内容物、及び、表７に示した質量部で材料を混合した皮膜液を用いて、富士カプセル製ロータリー式カプセル製造装置を使用して打抜き法によりソフトカプセルを製造した。上記ソフトカプセルは、ＯＶＡＬ５型であり、内容物の質量２８０ｍｇ、皮膜質量約１７０ｍｇ、長径約１３ｍｍ、短径約７．５ｍｍであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
２．コーティング工程
　コーティングには、パウレック社製「PRC-05」を用い、以下に示す手順でパンコーティングにより行った。
　上記のロータリーカプセル２５０ｇに、表８に示したサブコーティング用組成物を固形分に換算して表９に示した量となるよう１．２～３．６ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度５０～５５℃の条件でコーティング処理を行い、その後４５℃にて１０分間乾燥処理をしてサブコーティング済みカプセルサンプルを得た。得られた各サブコーティング済みカプセルサンプルをさらに表８に示した腸溶性コーティング用組成物を、固形分に換算して、それぞれ表１０に示した量となるように１．２～３．０ｇ／ｍｉｎの割合で噴霧し、給気温度３２～４５℃の条件でコーティングし、室温にて１０分間乾燥させ、腸溶性カプセルを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
３．崩壊試験（耐酸性試験）
　各腸溶性カプセルについて、第十六改正日本薬局方に定められた崩壊試験法に従い、以下に示す条件によって、日本薬局方崩壊試験第一液（ｐＨ１．２）にて２時間の耐酸性を確認した結果を表１１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［条件］
崩壊試験方法：日本薬局方崩壊試験
崩壊試験器：ＮＴ－４０Ｈ（富山産業社製）
　崩壊試験の結果より、腸溶性カプセルはサブコーティングが３．０ｍｇ／ｃｍ２以上、かつ、腸溶性コーティングが４．０ｍｇ／ｃｍ２以上の条件において耐酸性を示した。腸溶性コーティングが２．０ｍｇ／ｃｍ２の条件においては、サブコーティングが３．０ｍｇ／ｃｍ２未満では６０分以内にカプセルの開口が確認され、１２．０ｍｇ／ｃｍ２であっても８０分以内にカプセルの開口が確認された。したがって、腸溶性コーティングが２．０ｍｇ／ｃｍ２の条件では耐酸性を得るためのコーティング量が不十分であると考えられる。腸溶性コーティングが４．０ｍｇ／ｃｍ２の条件においても、サブコーティングが２．０ｍｇ／ｃｍ２以下の条件では１１０分以内にカプセルの開口が確認され、耐酸性が得られなかった。腸溶性コーティングが６．０ｍｇ／ｃｍ２の条件においても、サブコーティングが２．０ｍｇ／ｃｍ２以下の条件では１２０分未満でカプセルの開口が確認され、耐酸性が得られなかった。これはソフトカプセルの接着部に存在する微細な凹凸が腸溶性コーティング層の形成を阻害しているためであり、サブコーティングを増量することでサブコーティング層が接着部の凹凸を埋め、滑らかな表面構造を形成することで良好な腸溶性コーティングが可能になると考えられる。
　以下は、本発明の更なる実施態様である。
（１）カプセル内容物及び皮膜層からなるロータリーカプセルの皮膜層上に、サブコーティング層を有し、更にサブコーティング層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング層を有することを特徴とする腸溶性カプセル。
（２）ロータリーカプセルの皮膜層が、ゼラチンとグリセリンを含むことを特徴とする（１）の腸溶性カプセル。
（３）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（４）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（５）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（６）腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１）又は（２）の腸溶性カプセル。
（７）メタクリル酸系ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー並びに／又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーであることを特徴とする（１）～（３）及び（５）のいずれかの腸溶性カプセル。
（８）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする（１）、（２）、（４）及び（６）のいずれかの腸溶性カプセル。
（９）サブコーティング層が、ヒドロキシプロピルセルロースからなることを特徴とする（１）～（８）のいずれかの腸溶性カプセル。
（１０）カプセル内容物及び皮膜層からなるロータリーカプセルに、サブコーティング用組成物をコーティングすることによってサブコーティング層を形成した後、該サブコーティング層上にメタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング用組成物をコーティングすることによって腸溶性コーティング層を形成することを特徴とする腸溶性カプセルの製造方法。
（１１）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部含むことを特徴とする（１０）の製造方法。
（１２）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部含むことを特徴とする（１０）の製造方法。
（１３）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１０）の製造方法。
（１４）腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする（１０）の製造方法。
（１５）メタクリル酸系ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー並びに／又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーであることを特徴とする（１０）、（１１）及び（１３）のいずれかの製造方法。
（１６）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする（１０）、（１２）及び（１４）のいずれかの製造方法。
（１７）サブコーティング用組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを含むことを特徴とする（１０）～（１６）のいずれかの製造方法。
　カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含むコーティング層を有するカプセルは腸溶性を有している。上記カプセルによって、胃液による不活性化や効力の低下、胃粘膜の刺激、胃の消化作用の阻害等が引き起こされる医薬品、医薬部外品等を処方することができる。

Claims (19)

  1. 　カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルの皮膜層上に、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング層を有することを特徴とする腸溶性カプセル。
  2. 　シームレスカプセルの皮膜層が、ゼラチンとグリセリンを含むことを特徴とする請求項１に記載の腸溶性カプセル。
  3. 　腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の腸溶性カプセル。
  4. 　腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の腸溶性カプセル。
  5. 　腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の腸溶性カプセル。
  6. 　腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の腸溶性カプセル。
  7. 　メタクリル酸系ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー並びに／又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーであることを特徴とする請求項１～３及び５のいずれかに記載の腸溶性カプセル。
  8. 　ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項１、２、４及び６のいずれかに記載の腸溶性カプセル。
  9. 　シームレスカプセルの皮膜層と腸溶性コーティング層の間に、さらにサブコーティング層を有することを特徴とする請求項１～８のいずれかに記載の腸溶性カプセル。
  10. 　サブコーティング層が、ヒドロキシプロピルセルロースからなることを特徴とする請求項９に記載の腸溶性カプセル。
  11. 　カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルに、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング用組成物をコーティングすることによって腸溶性コーティング層を形成することを特徴とする腸溶性カプセルの製造方法。
  12. 　カプセル内容物及び皮膜層からなるシームレスカプセルに、サブコーティング用組成物をコーティングすることによってサブコーティング層を形成した後、該サブコーティング層上にメタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含む腸溶性コーティング用組成物をコーティングすることによって腸溶性コーティング層を形成することを特徴とする腸溶性カプセルの製造方法。
  13. 　腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部含むことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の製造方法。
  14. 　腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部含むことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の製造方法。
  15. 　腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、メタクリル酸系ポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を３０～８０質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の製造方法。
  16. 　腸溶性コーティング用組成物が、該腸溶性コーティング用組成物より形成される腸溶性コーティング層の質量を１００質量部としたとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる１種又は２種以上を５０～１００質量部、クエン酸トリエチルを０～１０質量部含むことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の製造方法。
  17. 　メタクリル酸系ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマー並びに／又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーであることを特徴とする請求項１１～１３及び１５のいずれかに記載の製造方法。
  18. 　ヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機酸エステルが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項１１、１２、１４及び１６のいずれかに記載の製造方法。
  19. 　サブコーティング用組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを含むことを特徴とする請求項１１～１８のいずれかに記載の製造方法。
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