WO2016195469A9 - Modulador de células t potencializado capaz de modular la respuesta inmune, específicamente diseñado para su uso terapéutico como ayudante potencializador de vacunas virales - Google Patents
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- the present invention relates to a leukocyte extract containing polypeptides equal to or less than 10,000 daltons of shark spleen origin, for obtaining a potentialized T-cell modulator (TCM) capable of modulating the immune response through of the activation of specific molecules involved in the control of innate immunity called TolNike Receptor "and its use as a pharmaceutically acceptable composition as an adjuvant in viral preparations used as vaccines eg. Influenza AH1N1.
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- TolNike Receptor a potentialized T-cell modulator
- compositions comprising said T cell modulator and its combinations with viral antigens.
- the present invention also relates to a method of extracting and processing leukocyte dialysable extract from selacimorphs to obtain a potentialized T-cell modulator specifically designed to be used as an adjuvant BACKGROUND
- Adjuvants are chemical substances or preparations that, incorporated into the antigen or injected with it simultaneously, make the immune response more effective. With its use, an economy of time and antigen is achieved, as well as a higher level of specific antibodies.
- B free antigen normally spreads very rapidly from the local tissues surrounding the inoculation site, and one of its important functions is to create a reservoir or reservoir of the long-lived antigen.
- adjuvants activate or stimulate the immune system, mainly macrophages; these when activated stimulate the immune response by an increase in the amount of antigen expressed in the cell membrane and the efficiency of its presentation to lymphocytes.
- the macrophage also releases soluble stimulatory factors, which amplify lymphocyte proliferation.
- some adjuvants have the ability to act specifically on lymphocytes; but, in general, these work best if they facilitate the simultaneous release of antigen and immunomodulatory substances to lymphoid tissue.
- TRANSFER FACTOR FROM AVE EGGS uses a method to obtain a transfer factor a from the egg yolk of animals, however, one skilled in the art knows that the method to extract transfer factor from eggs is very complicated, especially in the lipid separation. Like the transfer factor units obtained per egg, it is thousands of times smaller than the present invention.
- US Patent 4816563 PROCESS FOR OBTAINING TRANSFER FACTOR FROM COLOSTRUM, TRANSFER FACTOR SO OBTAINED AND USE THERE OF, uses as a source of extraction the transfer factor to colostrum of animals, specifically mammals.
- the amount of transfer factor units obtained from colostrum is minimal compared to the present invention, since the transfer factor found in from the sharks is 10 12 leukocytes x mm3, against 10 * leukocytes x mm3 of colostrum.
- WO 2005/028622 uses as a source of extraction the transfer factor to colostrum of animals, specifically mammals.
- the composition may contain the mammalian transfer factor and a non-mammalian transfer factor.
- An example of the composition may be a combination of a product derived from colostrum, which includes the mammalian transfer factor, and an egg derived product, which includes the non-mammalian transfer factor.
- this patent presents two problems, eliminating the lipids contained in the egg yolk and the low amount of leukocytes x mm3, which reduces the power of said invention.
- the patent MX 0504215 IMPROVED PROCEDURE FOR THE PURIFICATION OF OLIGOPEPTIDES WITH MOLECULAR WEIGHTS FROM 1000 TO 10,000 DALTONES, FROM LEUCOCIT ESTRACTS AND ITS PHARMACEUTICAL PRESENTATION It refers to an improved procedure for fractionation with high performance , from a set of digipeptides (from 1,000 to 10,000 daltons), recovered from the breakdown of leukocytes and that have biological activity for the regulation of the immune response comprising the following steps: from leukocyte packages from healthy donors, ALL UNDER ASEPTIC CONDITIONS, the cells, suspensions are made by adjusting volumes, and by ultracentrifugation, the suspension of the cell debris (cell debris) is clarified, the oligopeptides are recovered by means of diafittration and concentrated by tangential ultrafiltration.
- the product is formulated based on its formula of finished product in pharmaceutical presentation.
- human blood and its distilled derivatives or separate components from chemical procedures cannot be commercialized, since different laws in the world prohibit it and are classified as a crime. commercialization of human blood and its derivatives.
- transfer factor units obtained per 450 ml of blood from healthy donors of the present invention although higher than the transfer factor units obtained from egg yolk and colostrum, is only 108 leukocytes x mm3
- WO 97/12915 PURIFICATION PROCEDURE OF THE TRANSFER FACTOR FROM LEUCOCITOS. It denotes a procedure of purification of the Transfer Factor (urogoptides of 1,000 to 10,000 daltons, which possess biological activity), from leukocytes, comprising the following steps: the cells are lysed under sterile conditions, the suspension is clarified by ultrafiltration, recover the Transfer Factor by diafiltration and concentrate by tangential ultrafiltration. The Transfer Factor is used pharmaceutically as a regulator of the immune response.
- this patent is related to MX 9504215 and consists of the same problem of using human blood as a means of leukocyte extraction.
- compositions that include extracts from sources of immune modulators that include immune molecules of the nanofractive modulator (i.e., molecules that have molecular weights of about 3,000 DA and less). These compositions may also include other immune modulators, such as transfer factor.
- sources of immune modulators that include immune molecules of the nanofractive modulator (i.e., molecules that have molecular weights of about 3,000 DA and less).
- These compositions may also include other immune modulators, such as transfer factor.
- the invention relates to the substantially pure transfer factor with a specific activity of at least 5000 units per unit of absorption at 214 nanometers.
- the present invention also relates to a process for preparing the cell lysate transfer factor.
- the present invention includes the use of the substantially pure transfer factor with a specific activity of at least 5000 units per unit of absorption in 214 nanometer to treat infectious diseases.
- Transfer factor Dialyzed leukocyte extract consisting of a group of low molecular weight molecules between 1.0 and 6.0 KDa; these molecules store the exclusive immune experience of the animal which, in turn, can be transferred to the human.
- transfer factor white blood cell extracts
- TCM is characterized at the molecular level and its main means of inducing therapeutic effects for the treatment of vitiligo have been elucidated.
- Another object of the present invention is to provide a potentialized T-cell modulator with a concentration of approximately 10 "leukocytes x mm 3 as an adjuvant in viral preparations for potential to raise vaccines.
- Still another additional object of the present invention is to provide a potentialized T-cell modulator with a concentration of approximately 10 12 leukocytes x mm »with adjuvant activity, effective in stimulating the immune response and devoid of adverse biological properties.
- a further object of the present invention is to provide, refer to a leukocyte extract containing polypeptides equal to or less than 10,000 Daltons of shark spleen origin and its use as an immunomodulatory adjuvant in viral preparations used as vaccines.
- Figure 1 shows the method of checking the potency of the leukocyte extract from the inoculation of) leukocyte extract in Baib-c mice.
- the present invention relates generally to compositions comprising a T-cell modulator (TCM), whose source or origin is from the shark spleen, particularly the present invention relates to a T-cell modulator capable of modulating the response immune through the activation of specific molecules involved in the control of innate immunity called TolNike Receptor "and its use as a pharmaceutically acceptable composition as an adjuvant in viral preparations used as vaccines eg. Influenza AH1N1.
- the present invention relates to compositions comprising said modulator of T cells and their combinations with viral artifacts, and to the compositions comprising said T cell modulator in conjunction with antigens. Such compositions are useful in the prevention and / or treatment of diseases.
- the present invention also relates to a diaJizable leukocyte extract containing polypeptides less than or equal to 10,000 Daltons whose source or origin is the shark spleen, which has a T-cell modulator concentration of about 10 12 leukocytes x mm3 for use as an adjuvant isolating the appropriate cytosine (s) for each type of vaccine to be administered to the patient, and according to the type of virus.
- a diaJizable leukocyte extract containing polypeptides less than or equal to 10,000 Daltons whose source or origin is the shark spleen which has a T-cell modulator concentration of about 10 12 leukocytes x mm3 for use as an adjuvant isolating the appropriate cytosine (s) for each type of vaccine to be administered to the patient, and according to the type of virus.
- transfer factors which are leukocyte extracts produced by leukocytes, which were previously induced by immunization, that is, are amino acids that stimulate and transfer cell-borne immunity from one individual to another and through species to another, while the T-cell modulator (TCM) is found naturally without being induced by immunization, therefore it is different from the transfer factor, furthermore said TCM does not create contraindicated effects or known harmful responses.
- B T cell modulator is obtained from a dialysable extract of the cells contained in the shark spleen and that contains extracellular fluid. This facilitates the recognition of the antigen-antibody and strengthens the chemical bond avoiding its ruptures.
- the antigen-anti body chemical bond may not be made or not.
- the adjuvant of the leukooitarium extract from a TCM of shark spleen origin of the present invention favors the presentation of the antigen, from the functional point of view (the TCM functions as a chemical signal that attracts the presenting cells of antigen such as the dendritic cells and the ghoul) and also from the morphological point of view by increasing the molecular weight of the antigen and being more easily recognized by the macrophage, the lymphocytes and the TB ratio is more efficient and the chemical bond antigen-Jinphocyte B, in addition to being strengthened, is done in less time.
- the TCM of the present invention whose source is a specific area of the spleen that is part of the lymphatic system and is the center of activity of the selacirnorfos immune system, is rich in B lymphocytes that produce chemical signals that when interacting with
- the T helper lymphocytes have a positive collaboration for the synthesis of antibodies, that when the chemical signals are linked with the viral antigen of the vaccine, a greater amount of antibodies directed against the viral antigen of the vaccine is generated, in addition to the response Immunological is faster expressed by the production of IgM and durable expressed by the production of IgG ( Figures 2 and 3).
- the leukocyte extract of the present invention gives greater durability to the formed antigen-lymphocoKo B chemical bond.
- the T-cell modulator obtained from a dialysable extract of the cells contained in the shark spleen and that contains extracellular fluid acts as an immunomodulatory adjuvant T-cell modulator, since it is known in the state of the art for one skilled in the art, that the function of a T-cell modulator is to increase cell excitation, as well as improve chemical signals for the production of white blood cells.
- immunomodulator adjuvant T cell modulator of Shark spleen origin of the present invention consists of a potency of 10 12 leukocytes x mm3 (understood as potency to the quantity of leukocytes and quality of smooth, round and innocuous cells)), amount necessary for the excitation of leukocytes and optimization of chemical signals for the production of white blood cells.
- NK cells provide protection against viruses as part of the natural immune defense system. Additional aspects of the invention relate to compositions and formulations that may comprise powdered components, including compounds, including, but not limited to, encapsulated T cell modulator or powder and / or antibody or encapsulated antibody fraction .
- Additional aspects of the present invention are directed to the methods of compositions and manufacturing formulations according to the vaccine.
- dialysable leukocyte extract containing polypeptides less than or equal to 10,000 Daltons whose source or origin is from shark cells, tissues or organs, more specifically shark spleen, specifically designed as an immunomodulatory adjuvant is as follows:
- Sterilization Involves that any instrument used for the extraction of leukocyte extract is sterile.
- Spleen Extraction.- This step consists in extracting the leucocrtary extract, from the surgical extraction of a specific area of the shark spleen, rich in lymphocttos B, which when administered to the individual, produces chemical signals that when interacting with the cooperating T lymphocytes, have a positive collaboration for the synthesis of antibodies, that when chemical signals are linked with the viral antigen of the vaccine, a greater amount of antibodies directed against the viral antigen of the vaccine is generated , additionally that the immune response is faster expressed by the production of IgM and durable expressed by the production of IgG.
- Counting and quantification By means of the Neubauer Chamber and microscope, the number of leukocytes per field in the Neubauer grid is counted, in order to know the power of the T-cell modulator that will be obtained, that is, the number of leukocytes per cubic millimeter. Likewise, it is necessary to assess the quality of said cells, that there is no anisocytosis, that is, by microscopy it is observed that the cells are round and smooth. Breaking or separation of components.- Leukocyte cells must be separated from proteins, lipids, carbohydrates and toxins.
- Dialysis is the process of separating the molecules in a solution by the difference in their diffusion rates through a semipermeable membrane. Then, the leucocttarium extract, after the separation and rupture of components has been carried out, is placed in a semipermeable dialysis bag, as for example, in a cellulose membrane with pores, and the bag is sealed. The sealed dialysis bag is placed in a container with a different solution, or pure water. Leukocyte extracts, being small enough to pass through the pores, tend to move in or out of the dialysis bag in the direction of the lowest concentration. The largest molecules (often proteins, DNA, or polysaccharides) that have dimensions significantly larger than the pore diameter are retained within the dialysis bag. In this way, leukocyte extracts less than or equal to 10,000 Daltons are separated.
- Formulation.- A lyophilization process is carried out to remove the water from the leukocyte extract by means of the generation of a vacuum, likewise in this step the aggregation of a vehicle is carried out.
- the cytosine (s) required for its function as an adjuvant is induced, this from the dilution of the leukocyte extract until reaching the title of the cytosines required according to the type of vaccine to which the leukocyte extract will function as an adjuvant.
- the cytosine or cytosines suitable for functioning as an adjuvant of the present invention will be chosen according to the type of vaccine that will be administered to the patient, such that the cytosine required by the vaccine will be isolated, such is the case. of the AH1N1 viruses, among others.
- the leukocyte extract is also analyzed with microarray membranes to determine the type of cytosine found in the leukocyte extract.
- T-cell modulator in powder presentation, which gives it the virtue of being easily transported and stored, does not require refrigeration and a T-cell modulator power of 10 12 leukocytes x mm3 is obtained, which is highly superior to any known T-cell modulator, with leukocyte concentration per mm3 being understood as the power of the cells (smooth, round and harmless).
- the present figure illustrates the type of cytosine induced when from the inoculation of the leukocyte extract in Balb-c mice. Groups of 8 mice are used, which will be inoculated with the amount equivalent to the weight-to-unit ratio of T-cell modulator (0.005 unit of T-cell modulator).
- serum is extracted from each mouse, 50 ml serum cruciters are used, exposed against the microarray membranes containing the cytosine receptor antibodies and the wells that develop color will be the induced cytosines.
- the serum is diluted with a regulatory solution in multiples of 2 initially and then diluted in multiples of 100.
- the baseline dilution of time 0 and the dilution that preserves the color development in the microarrays prior to dilution where it is no longer present is eliminated. Color development is the title of the leukocyte extract. In this way, suitable cytosines can be isolated to support the required viral vaccine.
- 28 pigs were used for control group and test group respectively, placed in pens of 14 pigs each.
- T-cell Modulator 5 ml was applied to the Test group and 5 ml of saline was applied as a placebo to the control group. At 10 days blood sampling was repeated for TR PCR analysis in order to observe the dynamics of virus infection.
- 60 pigs of approximately 20 kg and 45 days of age were selected.
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Abstract
Un extracto leucocitario que contiene polipéptidos iguales o menores a 10,000 daltones de origen bazo de tiburón y su utilización como adyuvante en preparaciones virales utilizadas como vacunas se comprende además un método de extracción y procesamiento de extracto leucocitario dializable a partir de sel aci morios para la obtención de modulador de células T potencializado. La presente invención además se relaciona con composiciones que comprenden modulador de células T y sus combinaciones con antígenos virales así como, proporcionar los métodos para realizar las composiciones y formulaciones del modulador de células T como adyuvante.
Description
MODULADOR DE CÉLULAS T POTENCIAUZADO CAPAZ DE MODULAR LA RESPUESTA INMUNE, ESPECÍFICAMENTE DISEÑADO PARA SU USO TERAPEUTICO COMO ADYUVANTE POTENCIAUZADOR DE VACUNAS
VIRALES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un extracto leucocitarío que contiene poJipéptidos iguales o menores a 10,000 daltones de origen bazo de tiburón, para la obtención de un modulador de células T (TCM por sus siglas en inglés) potencializado capaz de modular la respuesta inmune a través de la activación de moléculas específicas implicadas en el control de la inmunidad innata denominados TolNike Receptora" y su utilización como composición farmacéuticamente aceptable como adyuvante en preparaciones virales utilizadas como vacunas ej. Influenza AH1N1. Así mismo, la presente invención se relaciona con composiciones que comprenden dicho modulador de células T y sus combinaciones con antígenos virales.
De igual forma, la presente invención, también se refiere a un método de extracción y procesamiento de extracto leucocitarío dializable a partir de selacimorfos para la obtención de modulador de células T potencializado específicamente diseñado para ser utilizado como adyuvante
ANTECEDENTES
La búsqueda de nuevas sustancias con actividad adyuvante, constituye una de las tendencias más importantes en la investigación inmunológica actual. Esto con el objetivo de incrementar la efectividad de la respuesta inmune, ya que se investigan sustancias con propiedades inmunoestimulantes para la potencialización de vacunas debido a que los virus cada día se vuelven más resistentes contra las vacunas ya desarrolladas, lo que se traduce en baja efectividad de las mismas.
Los avances experimentados en la última década en la síntesis de póptkJos, la secuenciación de nucleótidos y la ingeniería genética han posibilitado el desarrollo de las denominadas "vacunas de nueva generación". Sin embargo, la utilización exitosa de estas nuevas tecnologías requiere de un esfuerzo investigativo sostenido para hallar sustancias con actividad adyuvante, eficaces en la estimulación de la respuesta inmune y desprovistas de propiedades biológicas adversas.
Los adyuvantes son sustancias o preparados químicos que, incorporados al antfgeno o inyectados simultáneamente con él, hacen más efectiva la respuesta Inmune. Con su empleo se logra una economía de antígeno y de tiempo, así como un mayor nivel de anticuerpos específicos.
B antígeno libre normalmente se difunde con mucha rapidez desde los tejidos locales que rodean el sitio de inoculación, y una de sus funciones importantes es crear un reservorio o depósito del antígeno de larga vida. En el estado de la técnica, se ha demostrado que virtualmente todos los
adyuvantes activan o estimulan ai sistema inmunoJógico, principalmente a los macrófagos; éstos cuando son activados estimulan la respuesta inmune por un incremento de la cantidad de antfgeno expresado en la membrana celular y de la eficiencia de su presentación a los linfocitos. El macrófago también libera factores solubles estimulantes, que amplifican la proliferación de los linfocitos. Por otro lado, algunos adyuvantes poseen la capacidad de actuar específicamente sobre los linfocitos; pero, en general, éstas funcionan mejor si facilitan la liberación simultánea del antlgeno y de sustancias inmunomoduladoras al tejido linfoide.
En el nivel internacional, la lista de productos naturales y derivados de la síntesis química, con propiedades adyuvantes/inmunopotenciadoras, es cada vez mayor; sin embargo, sólo un reducido número se utiliza en la formulación de vacunas humanas, existiendo una tendencia relacionada con la evaluación de nuevas sustancias con esta finalidad.
En este sentido, en el estado de la técnica se encuentra la patente: US 2009/0053197 TRANSFER FACTOR COMPOSITIONS AND METHODS, la cual menciona la posibilidad de utilizar factor de transferencia como adyuvante, cuya característica principal radica en que la composición que comprende factor de transferencia y un anticuerpo, cada una es derivada independientemente de una fuente seleccionada del grupo que consiste en huevos, calostro, sangre, y combinaciones de los mismos. Esto quiere decir que el extracto leucocitario tiene como fuente huevos, calostro, sangre o sus combinaciones. Sin embargo, para un experto en el estado de la técnica, es
bien sabido que esta patente presenta ios siguientes problemas, si se utiliza yema de huevo, resulta muy difícil eliminar los lípidos que contiene, así mismo, tanto la yema de huevo, como las demás fuentes constan de una baja cantidad de leucocitos x mm3, lo que resta potencia a dicha invención. Así mismo, la síntesis de las anteriores fuentes de extracto leucocitarío resulta muy complicada para separar las células leucocitarias de las proteínas, lípidos, carbohidratos y toxinas.
Por ejemplo, la patente WO/2002/024746. FACTOR DE TRANSFERENCIA A PARTIR DE HUEVOS DE AVE. Utiliza un método para obtener un factor a de transferencia a partir de la yema de huevos de animales, sin embargo, un experto en la materia, sabe que el método para extraer factor de transferencia a partir de huevos es muy complicado, sobre todo en la separación de los lípidos. Al igual que las unidades de factor de transferencia obtenidas por huevo es miles de veces menor que la presente invención.
Asimismo, la patente US 4816563. PROCESS FOR OBTAINING TRANSFER FACTOR FROM COLOSTRUM, TRANSFER FACTOR SO OBTAINED AND USE THERE OF, utiliza como fuente de extracción del factor de transferencia al calostro de animales, en específico de mamíferos. Sin embargo, al igual que la patente anterior, la cantidad de unidades de factor de transferencia obtenidas a partir de calostro es mínima a comparación con la presente invención, ya que el factor de transferencia encontrado en a partir de los escualos es de 1012 leucocitos x mm3, contra 10* leucocitos x mm3 del calostro.
De la misma manera, la patente WO 2005/028622. COMPOSICIONES QUE CONTIENEN DIFERENTES TIPOS DE FACTOR DE TRANSFERENCIA, METODOS PARA PREPARAR LAS COMPOSICIONES Y METODOS DE TRATAMIENTO UTILIZANDO LAS COMPOSICIONES. Combina una composición para producir una respuesta inmunitaria mediada por células T en un individuo, que contiene el factor de transferencia de por lo menos dos diferentes tipos de animales. Por ejemplo, la composición puede contener el factor de transferencia de mamífero y un factor de transferencia no mamífero. Un ejemplo de la composición puede ser una combinación de un producto derivado de calostro, que incluya el factor de transferencia mamífero, y un producto derivado de huevo, que incluye el factor de transferencia no mamífero. Al igual que las anteriores, esta patente presenta dos problemas, eliminar los lípidos que contiene la yema de huevo y la baja cantidad de leucocitos x mm3, lo que resta potencia a dicha invención.
De la misma manera, se encontró que la patente MX 0504215 PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PURIFICACION DE OLIGOPEPTIDOS CON PESOS MOLECULARES DE 1000 A 10.000 DALTONES, A PARTIR DE ESTRACTOS LEUCOCITOS Y SU PRESENTACION FARMACEUTICA, Se refiere a un procedimiento mejorado para el fraccionamiento con alto rendimiento, de un conjunto de digopéptidos (de 1000 a 10000 daltones), recuperados a partir del rompimiento de leucocitos y que poseen actividad biológica para la regulación de la respuesta inmune que comprende los siguientes pasos: a partir de paquetes leucocitarios de donadores sanos, TODO BAJO CONDICIONES ASEPTICAS, se rompen las
células, se hacen suspensiones ajustando volúmenes, y mediante ultracentrífügación, se clarifica la suspensión de los restos celulares (detritus celulares), se recuperan los oligopéptidos por medio de diafittración y se concentran por ultrafiltración tangencial. Se formula el producto con base en su fórmula de producto terminado en presentación farmacéutica. Sin embargo, un experto en la materia sabe que el uso o utilización de sangre humana y sus derivados destilados o componentes separados a partir de procedimientos químicos, no pueden ser comercializados, ya que diferentes legislaciones en el mundo lo prohiben y se cataloga como delito la comercialización de sangre humana y sus derivados. Así mismo, las unidades de factor de transferencia obtenidas por cada 450 mi de sangre de donadores sanos de la presente invención, aunque superior a las unidades de factor de transferencia obtenidas a partir de yema de huevo y de calostro, es tan solo de 108 leucocitos x mm3.
Así mismo, la patente WO 97/12915. PROCEDIMIENTO DE PURIFICACION DEL FACTOR DE TRANSFERENCIA A PARTIR DE LEUCOCITOS. Denota un procedimiento de purificación del Factor de Transferencia (oügopóptídos de 1.000 a 10.000 daltones, que poseen actividad biológica), a partir de leucocitos, que comprende los siguientes pasos: se lisan las células en condiciones estériles, se clarifica la suspensión mediante ultrafiltración, se recupera el Factor de Transferencia por diafiltración y se concentra por ultraffltractón tangencial. El Factor de Transferencia se utiliza farmacéuticalmente como regulador de la respuesta inmune. Sin embargo, esta patente se encuentra relacionada con la MX 9504215 y consta del mismo problema de utilizar sangre humana como medio de extracción de leucocitos.
La patente MX20089296A, OPTIMISED PROCESS FOR THE OBTENTION OF DIALYZABLE LEUKOCYTE EXTRACT, CONTA1NING PEPTIDES WITH MOLECULAR WEIGHT EQUAL TO OR LOWER THAN 10, 000 DALTONS, FROM CROCODILE LYMPHCHD TISSUE AND THE PREPARATION THEREOF IN AN ORAL AND/OR INJECTABLE PHARMACEUTIC, se refiere a un procedimiento optimizado para la obtención del extracto leucocitario que contiene péptidos con peso molecular igual o inferior a 10,000 Daltones, a partir de células de tejido linfoide provenientes de cocodrito y que posee la propiedad de regular la respuesta inmune en humanos y animales. Sin embargo, la potencia del factor de transferencia obtenido es de 108 leucocitos x mm3.
Por último, se mencionan las patentes: WO/2008/042604. IMMUNE MODULATORS, PREPARATIONS AND COMPOSITIONS INCLUDING IMMUNE MODULATORS, TESTS FOR EVALUATING THE ACTMTY OF IMMUNE MODULATORS AND PREPARATIONS AND COMPOSITIONS INCLUDING THE SAME, AND METHODS. Que divulga las composiciones que incluyen los extractos de fuentes de moduladores inmunes que incluyan las moléculas inmunes dei modulador del nanofractíon (es decir, moléculas que tienen pesos moleculares de cerca de 3.000 DA y menos). Estas composiciones pueden también incluir otros moduladores inmunes, tales como factor de transferencia. US 4468379, LEUKOCYTE EXTRACTS FOR AFFECTING THE IMMUNE SYSTEM. Que describe a un grupo de sustancias derivadas de los leucocitos humanos (glóbulos blancos) que amplifican, suprime, o modula de otra manera la respuesta del sistema inmune a la
reintroducción de antígenos. Y US 5840700, METHODS OF PRODUCING TRANSFER FACTOR. Que ilustra que la invención se relaciona con el factor de transferencia substancialmente puro con una actividad específica por lo menos de 5000 unidades por unidad de la absorción en 214 nanómetros. La actual invención también se relaciona con un proceso para preparar el factor de transferencia de lisados de la célula. La actual invención incluye el uso del factor de transferencia substancialmente puro con una actividad específica por lo menos de 5000 unidades por unidad de la absorción en 214 nanó metro para tratar enfermedades infecciosas.
Por lo tanto es evidente que en la actualidad no se dispone de una fuente leucocitaria para la producción de TCM potencializado y sin efectos adversos. Se ha intentado utilizar factor de transferencia a partir de yema de huevo, leche y sangre, que aunque el producto funge como inmunomodulador, existe una baja concentración de leucocitos en dichas fuentes, lo que se traduce en una baja excitación celular y acoplamiento a señales químicas deficiente. Asimismo, estas fuentes para extracción de extracto leucocitario, al administrarlas, pueden provocar a los pacientes reacciones alérgicas, tal es el caso del huevo. Todas las anteriores, aunque con métodos diversos de sintetizar los extractos leucocitaríos, utilizan como fuente leucocitaria ya sea huevos de mamíferos, peces o aves, calostro, sangre o sus combinaciones. Sin embargo, para un experto en el estado de la técnica, es bien sabido que las patentes anteriores presentan en general los siguientes problemas, si se utiliza yema de huevo, resulta muy difícil eliminar los lípidos que contiene, así mismo, tanto la yema de huevo, como las demás fuentes constan de una baja cantidad
de leucocitos x mm3, lo que resta potencia a dicha invención. Así mismo, la síntesis de las anteriores fuentes de extracto leucocitario resulta muy complicada para separar las células leucocitarias de las proteínas, lípidos, carbohidratos y toxinas. De la misma manera, cabe mencionar que diversas legislaciones en el mundo prohiben la comercialización de sangre humana y sus derivados. En el estado de la técnica no se encontró invención alguna que refiera a un método para el conteo de leucocitos y comprobación de las señales químicas activadas del extracto leucocitario.
Es por consiguiente, de particular interés la valoración de nuevos inmunoadyuvantes para incrementar la efectividad de las vacunas. Es por ello que la presente invención propone utilizar como adyuvante a un extracto dializable leucocitario cuya fuente son los tiburones.
En el arlo de 1955, Lawrence, interesado en la memoria inmunitaria activa específica, encontró que esta podía ser transferida de una persona a otra por medio de una inyección de extracto leucocitario a la cual llamó 'Factor de Transferencia'.
Factor de transferencia: Extracto dializado de leucocitos constituido por un grupo de moléculas de bajo peso molecular entre 1.0 y 6.0 KDa; dichas moléculas almacenan la experiencia inmunitaria exclusiva del animal la cual, a su vez, puede ser transferida al humano.
No obstante, en el estado de la técnica no existe un medio para la obtención de un extracto dializable de leucocitos que contiene polipéptidos menores o iguales a 10,000 Daltones cuya fuente u origen es a partir de células, tejidos u órganos de escualos, más específicamente bazo de tiburón,
como el de la presente invención, el cual se considera novedoso, ya que al analizar el estado del arte actual se encontraron métodos para dicha extracción de leucocitos, células blancas o modulador de células T, mediante paquetes ieucocitarios de donadores sanos (humanos); huevos de reptiles, anfibios, peces y aves; además de calostro (leche producida por mamífero) y bazo de cocodrilo. Mas no se encontró documento alguno que mencione la posibilidad de extraer células leucocitarias a partir de selacimorfos para la extracción de TCM, los cuales son un superorden de condríctios (peces cartilaginosos) conocidos comúnmente con el nombre de tiburones, o también Ñamados escualos, en donde se ha demostrado en pruebas in vitro ser ocho veces más potente que el derivado de sangre periférica de donadores sanos en la inducción de atocinas, específicamente IL-6, IFN -g y TNF-a.
En este sentido, el concepto sobre la capacidad inmunotógica en animales ancestrales es: A mayor longevidad es mejor el sistema inmunológico que le permitió sobrevivir tantos años, por lo que al darnos la tarea de obtener células de bazo de un animal ancestral se encontró que el tiburón es un excelente candidato para obtener células de bazo que sirvan para obtener un modulador de células T de mayor potencia.
Por lo tanto, numerosos ensayos clínicos se han llevado a cabo en las últimas 3 décadas utilizando extractos de células blancas de la sangre conocidas como "factor de transferencia". Desafortunadamente, los diferentes grupos científicos que trabajan en este campo no fueron capaces de generar consistentemente preparaciones purificadas y reproducibles de los factores de transferencia. A pesar de ello, la eficacia de los factores de transferencia han
sido publicados en publicaciones revisadas para el tratamiento de condiciones que van desde la esclerosis múltiple, cáncer, e infecciones del herpes pero ninguna para el tratamiento del vitíligo.
En este sentido los inventores de la presente invención lograron desarrollar un protocolo económico y escalable para la generación de un TCM optimizado a partir de leucocitos de tiburón. A diferencia de las versiones anteriores de factores de transferencia, el TCM se caracteriza a nivel molecular y sus principales medios de inducir efectos terapéuticos para el tratamiento del vitíligo se han dilucidado.
En base a lo anterior, es evidente que en la actualidad no se dispone de un tratamiento eficaz contra la destrucción de los melanocitos que se produce en el vitíligo. Se ha intentado la repigmentación mediante el uso de esferoides o inmunomoduladores (tópicos y sistémicos) con resultados escasos. También se emplean, con una eficacia bastante limitada, los psoralenos en combinación con sesiones de luz ultravioleta, todos estos sin llegar a resultados totalmente satisfactorios.
Por lo tanto, en el estado de la técnica no existe fuente alguna que provea un extracto dialízable de leucocitos que contiene polipóptJdos menores o iguales a 10,000 Dartones cuya fuente u origen es a partir de células, tejidos u órganos de escualos con una concentración de modulador de células T de alrededor de los 1012 leucocitos x mm3 para uso como adyuvante. Ya que en dicho estado de la técnica, las concentraciones de modulador de células T de los medios de extracción conocidos, oscila entre los 104 a 106 leucocitos x mm3.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una fuente de extracto leucocitario cuyo origen sea a partir de tiburones, y que brinde una potencia de 1012 leucocitos x mrrí (entendiéndose por potencia a la cantidad de leucocitos y calidad de las células lisas, redondas e inocuas), cantidad necesaria para la excitación celular y optimización de las señales químicas.
Otro objeto de la presente invención proporcionar un modulador de células T potencializado con una concentración de aproximadamente 10" leucocitos x mm3 como adyuvante en preparaciones virales para potencial izar vacunas.
Es también objeto de la presente invención, proporcionar un modulador de células T potencializado con una concentración de aproximadamente 1012 leucocitos x mm3, y sus composiciones y formulaciones farmacéuticas específicamente diseñadas para ser utilizadas como adyuvante.
Todavía otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar un modulador de células T potencializado con una concentración de aproximadamente 1012 leucocitos x mm» con actividad adyuvante, eficacaz en la estimulación de la respuesta inmune y desprovisto de propiedades biológicas adversas.
Un objeto más de la presente invención es proporcionar, se refere a un extracto leucocitario que contiene polipóptidos iguales o menores a 10,000
daltones de origen bazo de tiburón y su utilización como adyuvante inmunomodulador en preparaciones virales utilizadas como vacunas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el método de comprobación de la potencia del extracto leucocitario a partir de la inoculación de) extracto leucocitarío en ratones Baib-c.
La Figura 2. Gráfica anticuerpos IgM contra de la Influenza
D/AH1N1.
La Figura 3. Gráfica anticuerpos IgC contra de la Influenza
P/AH1N1.
La Figura 4. Gráfica resultados PCR en TCM de la prueba 1. La Figura 5. Gráfica resultados PCR en TCM de la prueba .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona en general a las composiciones que comprenden un modulador de células T (TCM), cuya fuente u origen es a partir del bazo de tiburón, particularmente la presente invención se refiere a un modulador de células T capaz de modular la respuesta inmune a través de la activación de moléculas específicas implicadas en el control de la inmunidad innata denominados TolNike Receptora" y su utilización como composición farmacéuticamente aceptable como adyuvante en preparaciones virales utilizadas como vacunas ej. Influenza AH1N1. Asimismo, la presente invención se relaciona con composiciones que comprenden dicho modulador
de células T y sus combinaciones con artíganos virales, y a las composiciones que comprenden dicho modulador de células T conjuntamente con antígenos. Tales composiciones son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades.
La presente invención se refiere de igual forma a un extracto diaJizable de leucocitos que contiene polipéptidos menores o iguales a 10,000 Daltones cuya fuente u origen es el bazo de tiburón, el cual tiene una concentración de modulador de células T de alrededor de los 1012 leucocitos x mm3 para uso como adyuvante aislando la o las citosinas adecuadas para cada tipo de vacuna que se administrará al paciente, y según el tipo de virus.
Como se mencionó anteriormente, los factores de transferencia, que son extractos leucocitaríos producidos por los leucocitos, que previamente fueron inducidos mediante una inmunización es decir, son aminoácidos que estimulan y transfieren la inmunidad transmitida por células a partir de un individuo a otro y a través de especie a otra, mientras que el modulador de células T (TCM) se encuentra en forma natural sin haber sido inducido mediante una inmunización, por lo tanto es diferente al factor de transferencia, además dicho TCM no crea efectos contraindicados o respuestas dañinas conocidas.
La prevención de infecciones y/o enfermedades a partir de vacunas combinadas con modulador de células T potencializado de la presente invención, aumenta la efectividad de la misma ya que promueve la excitación celular para obtener una inmunidad adquirida.
B modulador de células T es obtenido de un extracto dializable de las células contenidas en el bazo de tiburón y que contiene fluido extracelular. Éste facilita el reconocimiento antfgeno-anticuerpo y fortalece el enlace químico evitando rupturas del mismo.
En el estado de la técnica, el enlace químico antígeno-anti cuerpo puede no realizarse o no haberlo. Sin embargo, con la adyuvanoia del extracto leucooitarío a partir de un TCM de origen bazo de tiburón de la presente invención, favorece la presentación del antígeno, desde el punto de vista funcional (el TCM funciona como señal química que atrae a las células presentadoras de antígeno como son las células dendríticas y el necrófago) y también desde el punto de vista morfológico al aumentar el peso molecular del antigeno y ser mas fácilmente reconocido por el macrófago, los linfbcitos y la relación T-B es mas eficiente y el enlace químico antígeno-Jinfocito B, además de ser fortalecido, se realiza en menor tiempo .
Por lo tanto, el TCM de la presente invención cuya fuente es una zona especifica del bazo que forma parte del sistema linfático y es el centro de actividad del sistema inmune de los selacirnorfos, es rica en linfbcitos B que producen señales químicas que al interaccionar con tos linfocitos T cooperadores, tienen una colaboración positiva para la síntesis de anticuerpos, que al estar ligadas las señales químicas con el antígeno viral de la vacuna se genera una cantidad mayor de anticuerpos dirigidos contra el antígeno viral de la vacuna, adicionalmente de que la respuesta inmunológica es más rápida expresada por la producción de IgM y duradera expresada por la producción de IgG (Figuras 2 y 3).
Asimismo, el extracto leucocitarío de la presente invención da mayor durabilidad al enlace químico antfgeno-linfocKo B formado.
Por lo tanto, el modulador de células T obtenido a partir de un extracto dializable de las células contenidas en el bazo de tiburón y que contiene fluido extracelular, funge como modulador de células T adyuvante inmunomodulador, ya que en el estado de la técnica es conocido para un experto en la materia, que la función de un modulador de células T es aumentar la excitación celular, al igual que mejorar las señales químicas para la producción de glóbulos blancos.
Como se mencionó anteriormente, las fuentes comunes de factores de transferencia son calostro, yema de huevo, sangre humana, etc. Sin embargo las unidades de modulador de células T obtenidas a partir de las fuentes anteriores son mucho menores que las obtenidas en la presente invención es decir de alrededor de 10" leucocitos x mm3. Por lo que cabe destacar que modulador de células T adyuvante inmunomodulador de origen bazo de tiburón de la presente invención, consta de una potencia de 1012 leucocitos x mm3 (entendiéndose por potencia a la cantidad de leucocitos y calidad de las células lisas, redondas e inocuas)), cantidad necesaria para la excitación de los leucocitos y optimización de las señales químicas para la producción de glóbulos blancos.
Uno de los efectos específicos del modulador de células T es una actividad perceptiblemente creciente de las células NK (asesino natural por sus siglas en inglés). Las células NK proporcionan la protección contra virus como parte del sistema de defensa inmune natural.
Los aspectos adicionales de la invención se relacionan con las composiciones y las formulaciones que pueden comprender componentes en presentación en polvo, enea ps liados, incluyendo, pero no limitado a, modulador de células T encapsulado o polvo y/o anticuerpo o fracción encapsulado del anticuerpo.
Los aspectos adicionales de la actual invención se dirigen a los métodos de composiciones y de formulaciones de la fabricación según la vacuna.
En este sentido es otro aspecto de la presente invención, los métodos de tratar y/o de prevenir ciertas condiciones que comprenden la administración de una cantidad eficaz de una composición y/o de una formulación que comprenden modulador de células T.
Método de extracción y procesamiento de extracto leucocitarío específicamente diseñado como adyuvante
El procedimiento de la presente invención para la obtención de extracto dializable de leucocitos que contiene polipóptidos menores o iguales a 10,000 Daltones cuya fuente u origen es a partir de células, tejidos u órganos de tiburón, más específicamente bazo de tiburón, específicamente diseñado como adyuvante inmunomodulador, es el siguiente:
Esterilización.- Involucra que todo instrumento utilizado para la extracción del extracto leucocitarío se encuentre estéril.
Extracción de Bazo.- Este paso consiste en extraer el extracto leucocrtario, a partir de la extracción quirúrgica de una zona específica del bazo del tiburón, rica en linfocttos B, que al ser administrada al individuo, produce
señales químicas que al interaccionar con los linfocitos T cooperadores, tienen una colaboración positiva para la síntesis de anticuerpos, que al estar ligadas las señales químicas con el antígeno viral de la vacuna se genera una cantidad mayor de anticuerpos dirigidos contra el antígeno viral de la vacuna, adicionalmente de que la respuesta inmunológica es más rápida expresada por la producción de IgM y duradera expresada por la producción de IgG.
Conteo y cuantificación.- Mediante la Cámara de Neubauer y microscopio se cuenta el número de leucocitos por campo en la cuadrícula de Neubauer, para saber la potencia del modulador de células T que se obtendrá, es decir, el número de leucocitos por milímetro cúbico. Así mismo se requiere valorar la calidad de dichas células, que no exista anisocitosis, es decir, mediante el microscopio se observa que las células sean redondas y lisas. Rompimiento o separación de componentes.- Se deben separar las células leucocitarias de las proteínas, lípidos, carbohidratos y toxinas.
Diálisis.- La diálisis es el proceso de separar las moléculas en una solución por la diferencia en sus índices de difusión a través de una membrana semipermeable. Entonces, el extracto leucocttarío, después de haber sido realizada la separación y rompimiento de componentes, es puesto en un bolso semipermeable de diálisis, como por ejemplo, en una membrana de la celulosa con poros, y el bolso es sellado. El bolso de diálisis sellado se coloca en un envase con una solución diferente, o agua pura. Los extractos leucocitarios, al ser lo suficientemente pequeños como para pasar a través de los poros tienden a moverse hacia adentro o hacia afuera del bolso de diálisis en la dirección de la concentración más baja. Las moléculas más grandes (a menudo
proteínas, ADN, o polisacáridos) que tiene dimensiones significativamente mayores que el diámetro del poro son retenidas dentro del bolso de diálisis. De ésta manera, se separan los extractos leucocitarios menores o iguales a 10,000 Daltones.
Filtración y esterilización.- Después de la diálisis se filtra el extracto leucocitario por medio de una membrana de tamaño de poro entre 2 y 4 micró metros. Así mismo, se esteriliza la solución nuevamente.
Formulación.- Se realiza un proceso de liofilización para quitar el agua del extracto leucocitario por medio de la generación de un vacio, así mismo en este paso se realiza la agregación de un vehículo.
Evaluación Fisicoquímica. En este punto se evalúan los procesos físico-químicos como son densidad, PH, color, olor y sabor. Cabe mencionar que si al producto no se le agregó ningún vehículo, el modulador de células T obtenido será inoloro, incoloro e insaboro.
Evaluación de actividad biológica. Se inducen la o las citosinas requeridas para su función como adyuvante, esto a partir de la dilución del extracto leucocitario hasta llegar al título de las citosinas requeridas según sea el tipo de vacuna al cual el extracto leucocitario fungirá como adyuvante. Esto quiere decir que se elegirá la o las citosinas adecuadas para el funcionamiento como adyuvante de la presente invención según el tipo de vacuna que se administrará al paciente, de tal forma que se aislará la o las citosinas requeridas según la vacuna, tal es el caso de los virus AH1N1, entre otros. Asimismo se analiza el extracto leucocitario con membranas de microarreglos para determinar el tipo de citosina que se encuentra en el extracto leucocitario.
El resultado del proceso anterior es un modulador de células T potendalizado en presentación en polvo, lo que le da la virtud de ser fácilmente transportado y almacenado, no requiere refrigeración y se obtiene una potencia de modulador de células T de 1012 leucocitos x mm3, lo cual es altamente superior a cualquier modulador de células T conocido, entendiéndose por potencia a la concentración de leucocitos por mm3 y la calidad de las células (lisas, redondas e inocuas).
La presente figura ilustra el tipo de citosinas inducida cuando a partir de la inoculación del extracto leucocitario en ratones Balb-c. Se utilizan grupos de 8 ratones, los cuales se inocularán con la cantidad equivalente a la relación peso-unidad de modulador de células T (0.005 unidad de modulador de células T).
Con respecto a la Figura 1, se extrae suero de cada ratón, se utilizan 50 mlcrolitros de suero, se exponen frente a las membranas de microarreglos que contienen los anticuerpos receptores de las citosinas y los pozos que desarrollen color serán las citosinas inducidas. El suero se diluye con solución reguladora en múltiplos de 2 inicialmente para después realizar diluciones en múltiplos de 100. Se elimina la dilución basal del tiempo 0 y la dilución que conserve el desarrollo de color en los microarreglos previo a la dilución donde ya no se presente el desarrollo de color, es el título del extracto leucocitario. De esta manera, se pueden aislar las citosinas adecuadas para adyuvar la vacuna viral requerida.
EVIDENCIA:
Se seleccionaron 56 cerdos de 20 kg aproximadamente.
Se utilizaron 28 cerdos para grupo control y grupo de prueba respectivamente, colocados en corrales de 14 cerdos cada uno.
Al inicio de la evaluación, se tomaron muestras sanguíneas para diagnóstico de PCR en Tiempo Real y corroborar presencia y cuantifi catión del virus de PRRS.
Al grupo de Prueba se le aplicó 5 mi de Modulador de células T y al grupo control se le aplicó 5 mi de solución salina como placebo.
A los 10 días se repitió el muestreo sanguíneo para análisis de PCR TR con la finalidad de observar la dinámica de infección del virus.
Se registró la mortalidad de ambos grupos.
RESULTADOS PCR
Muestreo antes de la aplicación de FT y SSF: 25 de noviembre 2012
LOS RESULTADOS PCR EN TR DE LA PRUEBA 1 SON MOSTRADOS EN LA FIGURA 4.
CONCLUSIONES
El grupo tratado con FT muestra una reducción considerable de la carga viral, en comparación con el grupo control, no obstante, es necesario correr evaluaciones en las cuales podamos determinar con un modelo estadístico la confiabHidad de los resultados.
PRUEBA 2
Se seleccionaron 60 cerdos de 20 kg proximadamente y 45 dias de edad.
Se utilizaron 30 cerdos para grupo control y 30 grupo tratado con FT, colocados en corrales de 15 cerdos cada uno.
Al inicio de la evaluación, se tomaron muestras sanguíneas para diagnostico de PCR en Tiempo Real y corroborar presencia y cuantificación del virus de PRRS.
Al grupo de Prueba se le aplicó 5 mi de Modulador de células T y al grupo control se le aplicó 5 mi de solución salina como placebo.
A los 10 días se repitió el muestreo sanguíneo para análisis de PCR TR con la finalidad de observar la dinámica de infección del virus.
Se registró la mortalidad de ambos grupos.
RESULTADOS PCR
REIVINDICACIONES
Claims
1. Modulador de células T (TCM) potencializado diseñado funcionar como adyuvante en preparaciones virales para potenoializar vacunas, dicho TCM está caracterizado porque: es obtenido mediante un extracto dializable de leucocitos a partir de células leucocitarías que contienen poiipéptídos iguales o menores a 10,000 daltones, cuya fuente específica es el bazo de tiburón, el cual forma parte del sistema linfático y es el centro de actividad del sistema inmune de dichos tiburones, dicho bazo de tiburón es rico en linfocitos B que producen señales químicas que al interaccionar con los linfocitos T cooperadores, tienen una colaboración positiva para la síntesis de anticuerpos, que al estar ligadas las señales químicas con el antfgeno viral de la vacuna se genera una cantidad mayor de anticuerpos dirigidos contra el antfgeno viral de la vacuna, provocando adioionalmente de que la respuesta inmunoiógica sea más rápida expresada por la producción de IgM y duradera expresada por la producción de IgG, en donde en donde dicho TCM tiene una potencia de 1012 leucocitos x mm3 (entendiéndose por potencia a la cantidad de leucocitos y calidad de las células lisas, redondas e inoquas), cuya potencia es la cantidad necesaria para la excitación de los leucocitos y optimización de las señales químicas para la producción de glóbulos blancos.
2. Método de extracción, comprobación y conteo de extracto dializable de leucocitos a partir de células leucocitarias que contiene polipóptidos iguales o menores a 10,000 daltones, cuya fuente específica es una zona del bazo de tiburón, rica en linfocitos B, que forma parte del sistema linfático y es el centro de actividad del sistema inmune de dichos tiburones, para la obtención de modulador de células T potencializado específicamente
diseñado como adyuvante, que comprende los siguientes pasos de: esterilizar todo instrumento utilizado para la extracción del extracto leucocitario; extraer el extracto leucocitario, a partir de la extracción quirúrgica de una zona específica del bazo del tiburón, rica en linfocitos B; contar y cuantificar mediante la cámara de Neubauer y microscopio el número de leucocitos por campo en la cuadrícula de Neubauer, para saber la potencia del modulador de células T que se obtendrá, es decir, el número de leucocitos por milímetro cúbico; valorar la calidad de dichas células, para que no exista anisocitosis, es decir, mediante el microscopio se observa que las células sean redondas y lisas; separar las células leucocitarias de las proteínas, lípidos, carbohidratos y toxinas; separar las moléculas en una solución por la diferencia en sus índices de difusión a través de una membrana semipermeable; colocar el extracto leucocitario, después de haber sido realizada la separación en un bolso semipermeable de diálisis, como por ejemplo, en una membrana de la celulosa con poros, y sellar el bolso; colocar el bolso sellado en un envase con una solución diferente, o agua pura, en donde los extractos leucocitarios, al ser lo suficientemente pequeños como para pasar a través de los poros tienden a moverse hacia adentro o hacia afuera del bolso de diálisis en la dirección de la concentración más baja. Las moléculas más grandes (a menudo proteínas, ADN, o polisacáridos) que tiene dimensiones significativamente mayores que el diámetro del poro son retenidas dentro del bolso de diálisis, separando así los extractos leucocitarios menores o iguales a 10,000 Daltones; filtrar el extracto leucocitario por medio de una membrana de tamaño de poro entre 2 y 4 m ¡eró metros; esterilizar la solución nuevamente; realizar un proceso de
liofilizacíón para quitar el agua del extracto leucocitarío por medio de la generación de un vacío, y realizar la agregación de un vehículo; evaluar los procesos físico-químicos como son densidad, PH, color, olor y sabor, en donde si al producto no se le agregó ningún vehículo, el modulador de células T obtenido será inoloro, incoloro e insaboro; dicho método está caracterizado porque comprende los pasos de: inducir la o las citosinas requeridas para su función como adyuvante, esto a partir de la dilución del extracto leucocitarío hasta llegar al título de las crtosinas requeridas según sea el tipo de vacuna al cual el extracto leucocitarío fungirá como adyuvante, en donde se elegirá la o las citosinas adecuadas para el funcionamiento como adyuvante de la presente invención según el tipo de vacuna que se administrará al paciente, de tal forma que se aislará la o las citosinas requeridas según la vacuna; y analizar el extracto leucocitario con membranas de 'microarreglos para determinar el tipo de citosina que se encuentra en el extracto leucocitario.
3. El Modulador de células T potencializado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque que aisla la o las citosinas adecuadas para su funcionamiento como adyuvante para cada tipo de vacuna que se administrará al paciente, según el tipo de virus.
4. El Modulador de células T potencializado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque aumenta la efectividad de las vacunas ya que promueve la excitación celular para obtener una inmunidad adquirida.
5. El Modulador de células T potendalizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque facilita el reconocimiento antígeno-anticuerpo y fortalece el enlace químico evitando rupturas del mismo.
6. El Modulador de células T potendalizado de conformidad con la reivindicadón 5, caracterizado además porque el enlace químico antígeno- linfodto B, además de ser fortalecido, se realiza en menor tiempo.
7. El Modulador de células T potendalizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el producto obtenido se encuentra en presentadón en polvo, el cual puede ser fácilmente transportado y almacenado, así mismo no requiere refrigeradón.
8. El Modulador de células T potendalizado de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el producto obtenido también comprende composidones y formulaciones en presentación en polvo, encapsulados, induyendo, pero no limitado a, modulador de células T encapsulado o polvo y/o anticuerpo o fracción encapsulado del anticuerpo.
9. Extracto diallzable de leucocitos a partir de células leucocitarias que contiene polipéptidos iguales o menores a 10,000 daJtones, cuya fuente específica es una zona del bazo, rica en linfodtos B, que forma parte del sistema linfático y es el centro de actividad del sistema inmune de los seladmorfos, conocidos comúnmente como tiburones, para la obtención de modulador de células T potendalizado específicamente diseñado como adyuvante, que de acuerdo a cualquiera de las reivindicadones anteriores, se caracteriza porque se obtiene una potenda de modulador de células T de 10"
leucocitos x mm3, entendiéndose por potencia a la concentración de leucocitos por mm3 y la calidad de las células (lisas, redondas e inoquas).
10. El métoto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la comprobación de la potencia del extracto leucocitario se realiza a partir de la inoculación del extracto leucocitario en ratones Balb-c, en donde el grupo de ratones que conserve el título máximo con mayor tiempo de inducción será el tiempo de permanencia de la inducción de citosinas.
11. El métoto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque a mayor título y tiempo de inducción encontrado, mayor potencia del modulador de células T.
12. El Modulador de células T potencializado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque promueve una actividad perceptiblemente creciente de las células NK (asesino natural por sus siglas en inglés), las cuales proporcionan la protección contra virus como parte del sistema de defensa inmune natural.
13. Uso de Modulador de células T (TCM) potencializado con una potencia de 1012 leucocitos x mm3 cuya fuente específica es el bazo de tiburón dicho bazo de tiburón rico en linfocitos B, y es obtenido mediante un extracto dializable de leucocitos a partir de células leucocrtarias que contienen polipóptidos iguales o menores a 10,000 daltones, o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso como adyuvante en preparaciones virales para potencializar vacunas.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicha actividad adyuvante, es eficacaz en la estimulación de la respuesta inmune y está desprovista de propiedades biológicas adversas.
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
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