WO2016169030A1 - 吡啶胺化合物的富马酸盐及其晶体 - Google Patents

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tumor
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赵锐
孟庆义
李新路
张喜全
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to a fumarate of a pyridylamine compound and a crystal thereof, and belongs to the field of medicinal chemistry.
  • Tyrosine kinases (Protein rosine Kinases, PTKs) play an extremely important role in the signal transduction pathway in cells. It is involved in the regulation, signaling and development of normal cells, and is also closely related to the proliferation, differentiation, migration and apoptosis of tumor cells. Therefore, inhibiting the activity of tyrosine kinase has a positive effect on inhibiting and treating tumors.
  • the tyrosine kinase family has multiple subtypes, including the epidermal growth factor receptor subtype (EGFR), the vascular endothelial growth factor receptor subtype (VEGFR), the platelet-derived growth factor receptor subtype (PDGFR), and the anaplastic lymphocyte.
  • Tumor kinase (ALK) and the like have been found to have abnormal activation and expression of ALK kinase in various tumor cells (such as non-small cell lung cancer, breast cancer, and malignant glioma).
  • Crizotinib (XALKORITM) is an oral anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor developed by Pfizer Inc., and was first marketed in the United States in August 2011 (Nat. Rev. Drug Discov. 10, 895- 896, 2011). The drug is mainly used for the treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with anaplastic lymphoma (ALK).
  • NSCLC locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer
  • ALK anaplastic lymphoma
  • CN102850328A discloses a pyridinamine compound having a chemical structure such as formula (II) which is an analog of Crizotinib and which has a good inhibitory effect on ALK.
  • formula (II) which is an analog of Crizotinib and which has a good inhibitory effect on ALK.
  • the compound of the formula (II) has problems such as easy moisture absorption and degradation, and storage conditions are severe.
  • the stability, hygroscopicity, and bioavailability of the drug as a therapeutic agent during processing, manufacturing, storage, etc. are critical to drug development; and, from obtaining a commercially viable production method From the standpoint of the production of a pharmaceutical composition containing the active compound, the chemical stability, solid state stability and shelf life of the active ingredient are all very important factors. Therefore, it is important to provide a suitable form of a drug having the desired properties for drug production and storage.
  • the present invention provides a compound of formula (III) having the structure: a fumarate salt of a compound of formula (II):
  • the present invention also provides a process for preparing a compound of the formula (III), which comprises the steps of: dissolving a compound of the formula (II) in an organic solvent, and adding a solution of fumaric acid in ethanol at 0 to 80 ° C to obtain a reaction. a compound of formula (III).
  • a solution of fumaric acid in ethanol is added with stirring for 0.5 to 2 hours.
  • the solid is precipitated in the reaction liquid, it is filtered and dried, preferably Vacuum drying is selected.
  • the organic solvent is selected from one or more of the group consisting of methanol, ethanol, dichloromethane, and acetone.
  • the molar ratio of fumaric acid to the compound of formula (II) is from 1.2 to 1.5:1.
  • the concentration of the fumaric acid in ethanol solution added is from 1.0 mol/L to 2.0 mol/L, preferably from 1.0 mol/L to 1.5 mol/L.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to 50 ° C; in other embodiments, the reaction is further preferably carried out at 20 to 50 ° C.
  • the compound of formula (III) can be prepared by dissolving a compound of formula (II) in ethanol and adding a solution of fumaric acid in ethanol at 20-50 ° C with stirring. The reaction is carried out for 0.5 to 2 hours, and the reaction liquid precipitates a solid, which is filtered and dried in vacuo to give a compound of formula (III).
  • the fumaric acid can be replaced with a different inorganic or organic acid, and different acid addition salts of the compound of formula (II) can be prepared in a manner similar to that described above.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be either solid or liquid.
  • the solid carrier can include one or more of a flavoring agent, a lubricant, a solubilizing agent, a suspending agent, a filler, a binder, a tablet disintegrating agent, or an encapsulating material.
  • Suitable solid carriers include, for example, magnesium stearate, talc, sucrose, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone.
  • Liquid carriers are used in the preparation of solutions, suspensions, emulsions, syrups and the like.
  • Suitable liquid carriers for oral and parenteral administration include water, alcohols, oils and the like.
  • the invention also provides the use of a compound of formula (III) for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a tumor.
  • the compound of the formula (III) of the present invention can be used alone or in combination with other drugs for the preparation of an antitumor drug.
  • the tumor may be lung cancer, preferably ALK positive primary or metastatic non-small cell lung cancer.
  • the invention also provides a type A crystal of the compound of formula (III),
  • the X-ray powder diffraction spectrum has diffraction peaks at about 6.3°, 11.7°, 12.5°, 14.1°, 22.6°, and 23.3° by 2 ⁇ values; typically, the X-ray powder diffraction spectrum is represented by 2 ⁇ values. There are diffraction peaks at about 6.3°, 11.7°, 12.5°, 14.1°, 19.7°, 21.2°, 22.6°, 23.3°, 23.8°, and 25.5°; more typically, X-ray powder diffraction spectra are represented by 2 ⁇ values.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) measurement chart of a typical example of the type A crystal of the compound of the formula (III) provided by the present invention has an absorption peak at about 227.5 °C.
  • a typical example of the type A crystal of the compound of formula (III) provided by the present invention has an infrared (IR) spectrum as shown in FIG.
  • Another aspect of the present invention provides a crystal composition wherein the compound of the formula (III) has a type A crystal of 50% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, and most preferably 95% by weight of the crystal composition. the above.
  • Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a Form A crystal of the compound of formula (III) above, or a crystalline composition as described above.
  • Another aspect of the present invention provides a crystal of Form A of the above compound of the formula (III), the above crystalline composition, or the use of the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for preventing or treating a tumor, preferably for preparation for prevention
  • the use in a medicament for treating lung cancer is further preferably used in the preparation of a medicament for treating ALK-positive primary or metastatic non-small cell lung cancer.
  • Another aspect of the present invention provides a method of preparing a type A crystal of the above compound of the formula (III) or the above crystal composition, comprising:
  • the organic solvent is a lower alcohol, preferably a C 1 - C 4 alkyl alcohol, more preferably methanol; in the step (a), it may be heated to 40 ° C to 65 ° C, preferably 50 ° C to 60 ° C;
  • the ratio of the compound of the formula (III) to the organic solvent is preferably from 1 g/50 ml to 1 g/10 ml, more preferably from 1 g/15 ml to 1 g/10 ml; and in the step (a), the preferred stirring rate is from 300 to 500 rpm.
  • the second solvent is acetone, tetrahydrofuran, dioxane or water;
  • the volume ratio of the second solvent in step (b) to the organic solvent in step (a) It may be from 1 to 3:1, preferably 2:1; in step (c), it may be cooled to -15 ° C to 0 ° C, preferably to 0 ° C.
  • the above method of preparing a type A crystal of a compound of formula (III) may further comprise:
  • step (d) vacuum drying at 45 ° C or blast drying at 45 ° C under normal pressure may be employed.
  • the present invention also provides a B-type crystal of the compound of the formula (III),
  • the X-ray powder diffraction spectrum has diffraction peaks at about 23.0°, 24.9°, 25.9°, 27.0°, 28.9°, 29.5°, 38.1°, and 38.8° by 2 ⁇ values; typically, X-ray powder
  • the diffraction spectrum has diffraction peaks at about 18.7°, 23.0°, 24.9°, 25.9°, 27.0°, 28.0°, 28.9°, 29.5°, 36.0°, 38.1°, and 38.7°.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) measurement chart of a typical example of the type B crystal of the compound of the formula (III) provided by the present invention has an absorption peak at about 230.6 °C.
  • a typical example of a type B crystal of the compound of formula (III) provided by the present invention has an infrared (IR) spectrum as shown in FIG.
  • Another aspect of the present invention provides a crystal composition wherein the compound of the formula (III) has a B-type crystal of 50% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, and most preferably 95% by weight of the crystal composition. the above.
  • Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a Form B crystal of a compound of formula (III) above, or a crystalline composition as described above.
  • Another aspect of the present invention provides a use of a type B crystal of the compound of the above formula (III), the above crystal composition, or the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for preventing or treating a tumor, preferably for preparation for prevention
  • the use in a medicament for treating lung cancer is further preferably used in the preparation of a medicament for treating ALK-positive primary or metastatic non-small cell lung cancer.
  • Another aspect of the present invention provides a method of preparing a B-type crystal of the above compound of the formula (III) or the above crystal composition, comprising:
  • step (a) it may be heated to 40 ° C to 70 ° C, preferably to reflux; the preferred stirring rate is 300-500 r / min; preferably the ratio of the compound of the formula (III) to anhydrous methanol is 1 g / 50 ml - 1 g /10 ml, further preferably 1 g / 15 ml - 1 g / 10 ml.
  • stepwise cooling may be cooled to 15 ° C to 25 ° C, and further cooled to -5 ° C to -20 ° C; preferably cooled to room temperature and further cooled to -18 ° C.
  • the above method of preparing a Form B crystal of a compound of formula (III) may further comprise:
  • Step (c) may be carried out by vacuum drying at 45 ° C or blast drying at 45 ° C under normal pressure.
  • the X-ray powder diffraction spectrum of the sample was measured under the following conditions: Apparatus: Bruker D2 X-ray diffractometer; test conditions: 30 kV 10 mA; slit: 0.6 mm/3 mm/0.8 mm; target type: Cu; angle range : 5-40°; step length 0.1s/0.02°.
  • 1 H NMR was measured under the following conditions: test unit: China Pharmaceutical University Analytical Testing Center; instrument: BRUKER AV-500 type nuclear magnetic resonance apparatus; solvent: DMSO-d6; internal standard: TMS; temperature: 303K.
  • the DSC spectrum was measured under the following conditions: Apparatus: Mettler type 1 differential thermal analyzer; temperature range: 30-270 ° C; temperature rising rate: 10 ° C / min.
  • the IR spectrum is measured under the following conditions: instrument: Perkin Elmer spetrum 100 type infrared spectrometer; instrument calibration: correcting the wavenumber of the instrument with the infrared spectrum absorption peak of the polystyrene film; Method: KBr tableting method.
  • the ethanol used is anhydrous ethanol unless otherwise specified.
  • the diffraction spectrum obtained from the crystalline compound is often characteristic for a specific crystal form, wherein the relative intensity of the band (especially at a low angle) may be due to the crystal.
  • the dominant orientation effect due to the difference in conditions, particle size, and other measurement conditions varies. Therefore, the relative intensities of the diffraction peaks are not characteristic for the crystal form to be targeted.
  • the position of the peak can be shifted due to changes in temperature during sample analysis, sample movement, or calibration of the instrument, etc., and the measurement error of the 2 ⁇ value is sometimes about ⁇ 0.2°. Therefore, this error should be taken into account when determining each crystal structure.
  • the peak positions of the XRD spectrum have similarities as a whole, and the relative intensity error may be large.
  • DSC measures the transition temperature when a crystal absorbs or releases heat due to a change in its crystal structure or crystal melting.
  • the thermal transition temperature and melting point error is typically within about 5 ° C, usually within about 3 ° C, when we say a compound has a given DSC At the peak or melting point, this means the DSC peak or melting point ⁇ 5 °C.
  • DSC provides an auxiliary method for identifying different crystal forms. Different crystal morphology can be identified based on their different transition temperature characteristics. It should be noted that for the mixture, the DSC peak or melting point may vary over a larger range.
  • the melting temperature is related to the rate of temperature increase due to decomposition during the melting of the substance.
  • the compound of the formula (II) can be produced by referring to the method disclosed in CN201210128875.0.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of Form A crystal of the compound of the formula (III) obtained in Example 3.
  • Example 2 is an X-ray powder diffraction pattern of a B-type crystal of the compound of the formula (III) obtained in Example 5.
  • Example 3 is a graph showing a type A crystal differential scanning calorimetry (DSC) measurement of the compound of the formula (III) obtained in Example 3.
  • Example 4 is a B-type crystal differential scanning calorimetry (DSC) measurement chart of the compound of the formula (III) obtained in Example 5.
  • Figure 5 is an infrared (IR) spectrum of Form A crystal of the compound of formula (III) prepared in Example 3.
  • Figure 6 is a B-type crystal infrared (IR) spectrum of the compound of formula (III) prepared in Example 5.
  • 5-bromo-3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-2-pyridinamine can be used according to Organic Process Research&Development, 2011, 15(5): 1018 Prepared by the method disclosed in the literature of -1026 or WO2007066187.
  • the fumaric acid is replaced by a different organic or inorganic acid by the method of Example 2 to provide a series of acid addition salts of the compound of formula (II).
  • HPLC detection conditions are as follows:
  • Liquid Chromatograph Shimadzu Ultra Fast High Resolution Liquid Chromatograph Prominence UFLC XR
  • PDA wavelength range 260 ⁇ 275nm Detection cell temperature: 40 ° C
  • the type A crystal of the compound of the formula (III) prepared in Example 3 and the compound of the formula (III) prepared in Example 5 were prepared by referring to the method for influencing the drug substance in the Appendix XIX C of the Chinese Pharmacopoeia 2010 (Part 2).
  • the B-type crystals were subjected to a high temperature test (40 ° C ⁇ 2 ° C, relative humidity 75% ⁇ 5%) and a strong light irradiation test (45001 x ⁇ 5001 x).
  • the investigation time was 10 days, and the total amount of impurities was sampled on the 0th day and the 10th day to examine the stability.
  • the test results are shown in Table 4.

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Abstract

本发明公开了具有结构式(III)的吡啶胺化合物的富马酸盐，及其A型晶体和B型晶体，以及其制备方法，含有所述化合物及其晶体的药物组合物和晶体组合物，以及它们在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

Description

吡啶胺化合物的富马酸盐及其晶体 技术领域
本发明涉及吡啶胺化合物的富马酸盐及其晶体，属于医药化学领域。
背景技术
酪氨酸激酶(Protein㈥rosine Kinases，PTKs)在细胞内的信号转导通路中起着极其重要的作用。它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关，因此抑制酪氨酸激酶的活性对于抑制和治疗肿瘤有着积极的作用。酪氨酸激酶家族具有多个亚型，包括表皮生长因子受体亚型(EGFR)，血管内皮生长因子受体亚型(VEGFR)，血小板衍生生长因子受体亚型(PDGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)等，研究发现在多种肿瘤细胞(如非小细胞肺癌，乳腺癌和恶性胶质瘤等)中存在ALK激酶的异常激活和表达。
克里唑替尼(Crizotinib，XALKORITM)是美国辉瑞公司开发的一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)口服抑制剂，2011年8月首次在美国上市(Nat.Rev.Drug Discov.10，895-896，2011)。该药临床主要用于间变性淋巴瘤(ALK)阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克里唑替尼的化学结构如式(I)所示：
CN102850328A公开了化学结构如式(II)所示的一种吡啶胺化合物，其为Crizotinib的类似物，对ALK具有较好的抑制作用。但是，式(II)化合物存在容易吸潮且发生降解、贮存条件苛刻等问题。
Figure PCTCN2015077308-appb-000002
除了治疗效力外，作为治疗剂的药物在加工、制造、储存时的稳定性、吸湿性、以及生物利用度等都对药物研发至关重要；而且，从获得一种商业上可行的生产方法的角度或者从生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生产、储存是十分重要的。
发明内容
本发明提供了具有以下结构的式(III)化合物，其为式(II)化合物的富马酸盐：
Figure PCTCN2015077308-appb-000003
本发明还提供了一种制备式(III)化合物的方法，其包括以下步骤：将式(II)化合物溶于有机溶剂中，在0～80℃下加入富马酸的乙醇溶液进行反应，得到式(III)化合物。
在本发明的一些实施方案中，在搅拌下加入富马酸的乙醇溶液，反应0.5～2小时。
在本发明的一些实施方案中，在反应液析出固体后，过滤并干燥，优 选真空干燥。
在本发明的一些实施方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，所加入的富马酸与式(II)化合物的摩尔比为1.2～1.5∶1。
在本发明的一些实施方案中，所加入的富马酸的乙醇溶液的浓度为1.0mol/L～2.0mol/L，优选1.0mol/L～1.5mol/L。
在本发明的一些实施方案中，反应优选在0～50℃下进行；在其它一些实施方案中，反应进一步优选在20～50℃下进行。
在某些特定的实施方案中，式(III)化合物可以按照以下步骤制备得到：将式(II)化合物溶于乙醇中，在20～50℃下，在搅拌下加入富马酸的乙醇溶液，反应0.5～2小时，反应液析出固体，过滤，真空干燥，得到式(III)化合物。
可以不同的无机酸或有机酸替换富马酸，采用与上述方法类似的方法制备得到式(II)化合物的不同的酸加成盐。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(III)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体载体可包括调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、粘合剂、片剂崩解剂或胶囊化材料中的一种或多种物质。合适的固体载体例如包括：硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆等组合物。对于口服和非肠道给药的合适的液体载体包括水、醇类、油等。
本发明还提供了式(III)化合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。本发明的式(III)化合物可单独地或与其他药物联用，用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤可以是肺癌，优选ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。
本发明还提供了式(III)化合物的A型晶体，
Figure PCTCN2015077308-appb-000004
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、22.6°和23.3°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、19.7°、21.2°、22.6°、23.3°、23.8°和25.5°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、22.6°、23.3°、23.8°和25.5°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、9.9°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、22.6°、23.3°、23.8°、24.6°、25.1°、25.5°、27.1°和28.7°处有衍射峰。
非限制性地，本发明提供的式(III)化合物的A型晶体一个典型实例的差示扫描量热(DSC)测量图在约227.5℃处有吸收峰。
非限制性地，本发明提供的式(III)化合物的A型晶体一个典型实例具有如图5所示的红外(IR)图谱。
本发明的另一方面提供了一种晶体组合物，其中上述式(III)化合物的A型晶体占晶体组合物重量的50％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述式(III)化合物的A型晶体，或上述晶体组合物。
本发明的另一方面提供了上述式(III)化合物的A型晶体，上述晶体组合物，或上述药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，优选其在制备用于预防或治疗肺癌的药物中的用途，进一步优选其在制备用于治疗ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种制备上述式(III)化合物的A型晶体或上述晶体组合物的方法，其包括：
(a)将式(III)化合物溶于有机溶剂中，搅拌加热；
(b)加入第二种溶剂；
(c)冷却，析晶。
上述步骤(a)中，有机溶剂是低级醇，优选C1～C4烷基醇，更优选甲醇；步骤(a)中，可以加热至40℃～65℃，优选50℃～60℃；步骤(a)中，式(III)化合物与有机溶剂的比例优选为1g/50ml～1g/10ml，更优选为1g/15ml～1g/10ml；步骤(a)中，优选的搅拌速率为300-500r/min；步骤(b)中，优选地，第二种溶剂是丙酮、四氢呋喃、二氧六环或水；步骤(b)中的第二种溶剂与步骤(a)中的有机溶剂的体积比可以为1～3∶1，优选2：1；步骤(c)中，可以冷却至-15℃～0℃，优选冷却至0℃。
在本发明的一些实施方案中，上述制备式(III)化合物的A型晶体的方法还可包括：
(d)过滤，干燥。
步骤(d)中，可以采用45℃真空干燥或45℃常压鼓风干燥。
本发明还提供了式(III)化合物的B型晶体，
Figure PCTCN2015077308-appb-000005
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约23.0°、24.9°、25.9°、27.0°、28.9°、29.5°、38.1°和38.8°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约18.7°、23.0°、24.9°、25.9°、27.0°、28.0°、28.9°、29.5°、36.0°、38.1°和38.7°处有衍射峰。
非限制性地，本发明提供的式(III)化合物的B型晶体一个典型实例的差示扫描量热(DSC)测量图在约230.6℃处有吸收峰。
非限制性地，本发明提供的式(III)化合物的B型晶体一个典型实例具有如图6所示的红外(IR)图谱。
本发明的另一方面提供了一种晶体组合物，其中上述式(III)化合物的B型晶体占晶体组合物重量的50％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述式(III)化合物的B型晶体，或上述晶体组合物。
本发明的另一方面提供了上述式(III)化合物的B型晶体，上述晶体组合物，或上述药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，优选其在制备用于预防或治疗肺癌的药物中的用途，进一步优选其在制备用于治疗ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种制备上述式(III)化合物的B型晶体或上述晶体组合物的方法，其包括：
(a)加热搅拌下，将式(III)化合物溶于无水甲醇中；
(b)分步降温，析晶。
上述步骤(a)中，可以加热至40℃～70℃，优选加热至回流；优选的搅拌速率为300-500r/min；优选式(III)化合物与无水甲醇的比例为1g/50ml～1g/10ml，进一步优选1g/15ml～1g/10ml。上述步骤(b)中，分步降温可以是冷却至15℃～25℃，再进一步冷至-5℃～-20℃；优选冷却至室温，再进一步冷却至-18℃。
在本发明的一些实施方案中，上述制备式(III)化合物的B型晶体的方法还可包括：
(c)过滤，干燥。
步骤(c)可以采用45℃真空干燥或45℃常压鼓风干燥的方法。
本发明中，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：Bruker D2X射线衍射仪；测试条件：30kv 10mA；狭缝：0.6mm/3mm/0.8mm；靶型：Cu；角度范围：5-40°；步长0.1s/0.02°。
本发明中，1HNMR在下述条件下测定：测试单位：中国药科大学分析测试中心；仪器：BRUKER AV-500型核磁共振仪；溶剂：DMSO-d6；内标：TMS；温度：303K。
本发明中，DSC光谱在下述条件下测定：仪器：Mettler 1型差热分析仪；温度范围：30-270℃；升温速率：10℃/min。
本发明中，IR光谱在下述条件下测定：仪器：Perkin Elmer spetrum 100型红外光谱仪；仪器校正：用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正；方法：KBr压片法。
本发明中，除了特别指定以外，所使用的乙醇均为无水乙醇。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
本发明中，式(II)化合物可以参照CN201210128875.0中公开的方法制备得到。
附图说明
图1为实施例3制得的式(III)化合物的A型晶体的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例5制得的式(III)化合物的B型晶体的X-射线粉末衍射图谱。
图3为实施例3制得的式(III)化合物的A型晶体差示扫描量热(DSC)测量图。
图4为实施例5制得的式(III)化合物的B型晶体差示扫描量热(DSC)测量图。
图5为实施例3制得的式(III)化合物的A型晶体红外(IR)图谱。
图6为实施例5制得的式(III)化合物的B型晶体红外(IR)图谱。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1 式(II)化合物的制备
A.N-乙酰基-5-溴-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺的制备
Figure PCTCN2015077308-appb-000006
将500mg 5-溴-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺溶于15ml二氯甲烷中，冷却至0℃，加入1ml三乙胺继续搅拌5分钟后，滴加1.1当量的乙酰氯后，升温至室温反应5小时。加入水终止反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用乙酸乙酯：石油醚＝1∶4柱层析，得到黄白色固体400mg，收率72％。
5-溴-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺可按照Organic Process Research&Development，2011，15(5)：1018-1026或WO2007066187等文献所公开的方法制备得到。
B.N-乙酰基-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备
Figure PCTCN2015077308-appb-000007
将300mg N-乙酰基-5-溴-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺和230mg 1-(4-N-Boc-哌啶基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑溶于5ml DMF中，加入含300mg碳酸铯的1ml水溶液中，用氮气置换空气三次，加入20mg Pd(PPh3)2Cl2，再用氮气置换空气三次，反应混合物升温到75℃搅拌12小时。反应结束后，降至室温，加入20ml乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，合并的乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥后浓缩，粗产品用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1柱层析纯化，得到白色泡沫状固体330mg，收率78％。
C.N-乙酰基-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备
Figure PCTCN2015077308-appb-000008
将得到的N-乙酰基-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺100mg溶于少量二氯甲烷中，在0℃搅拌，加入4N HCl的二氧六环溶液2ml，搅拌20分钟后，减压除去溶剂，加入10ml水，以碳酸氢钠固体调节PH＝10，使用二氯甲烷萃取后干燥，浓缩，柱层析得到白色固体71mg，收率85％。MS：m/e 492(M+1)。
实施例2 式(III)化合物的制备
取0.01mol的式(II)化合物溶于乙醇，20℃搅拌下加入配置好的浓度为1.4mol/l富马酸的乙醇溶液8.6ml，反应1小时后，反应液析出固体，过滤， 45℃真空干燥，得类白色固体，收率85.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.79(3H，-CH3)，2.10(3H，-CH3)，2.19(4H，-CH2-)，3.04(2H，-CH2-)，3.38(2H，-CH2-)，4.50(1H，-CH-)，6.16(1H，-CH-)，6.52(2H，-CH)，7.38(1H，ArH)，7.44(1H，ArH)，7.56(1H，ArH)，7.83(1H，＝CH-N)，8.23(1H，-CH＝N)，8.24(1H，-NHCO-)，9.39(1H，ArH)，9-12(3H，2*-COOH，-NH-)。
实施例3 式(III)化合物的A型晶体的制备
取2.0g式(III)化合物溶于20ml的甲醇中，搅拌加热至50℃后加入40ml的丙酮，冷却至0℃，保持48h，析晶，过滤，45℃真空干燥，得A型晶体，收率：87.7％。所得晶体的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，差示扫描量热(DSC)测量图如图3所示，红外(IR)图谱如图5所示。
实施例4 式(III)化合物的A型晶体的制备
取2.0g式(III)化合物溶于20ml的甲醇中，搅拌加热至50℃加入40ml的四氢呋喃，冷却至0℃，保持48h，析晶，过滤，45℃常压鼓风干燥，经X-射线粉末衍射分析所得晶体为A型晶体，收率：86.0％。
实施例5 式(III)化合物的B型晶体的制备
取5.0g式(III)化合物，加入50ml无水甲醇中搅拌加热至回流溶解后，逐步冷却至室温后，再进一步冷却至-18℃，保持低温静置析晶48小时，过滤，45℃常压鼓风干燥4小时，得B型晶体，收率：86.4％。所得晶体的X-射线粉末衍射谱图如图2所示，差示扫描量热(DSC)测量图如图4所示，红外(IR)图谱如图6所示。
参考例1 式(II)化合物的其它酸加成盐的制备
采用实施例2的方法，以不同的有机酸或无机酸替代富马酸，得到式(II)化合物的一系列酸加成盐。
表1 式(II)化合物的其它酸加成盐
Figure PCTCN2015077308-appb-000009
Figure PCTCN2015077308-appb-000010
实施例6 引湿性试验
式(II)化合物以及实施例2、参考例1制备得的式(II)化合物的各种盐按照《中国药典》2010年版二部附录XIX J的《药物引湿性试验指导原则》进行试验，分别计算样品引湿增重，结果如表2所示。
表2 引湿性试验结果
样品名称 引湿增重(％)
式(II)化合物 61.75
富马酸盐 0.80
盐酸盐 256.39
对甲苯磺酸盐 164.27
甲磺酸盐 232.53
马来酸盐 1.15
苹果酸盐 7.83
丁二酸盐 3.60
实施例7 式(II)化合物的酸加成盐的药代动力学试验
取健康的SD雄性大鼠27只，体重200～220g，每天定时饲以大鼠标准配方颗粒饲料，实验前禁食12h，给药后4h陵复供食，实验前后和实验过程中均自由饮水。随机分成9组，第1组单剂量灌胃给药克里唑替尼；第2组单剂量灌胃给药式(II)化合物；第3～9组分别单剂量灌胃给药式(III)化合物、式(II)化合物的盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐；9组大鼠的给药剂量均为0.11mmol/kg，分别于给药前(0h)和给药后0.5、1、2、4、6、8、10、24h由眼底静脉丛取血约0.2～0.3mL，肝素抗凝，离心分离血浆，准确量取0.1mL至EP管中，加入1.2mL乙酸乙酯，用涡旋混合器高速混匀5min，离心5min(8000r·min-1)，收集上清液，于30℃氮吹仪上用氮气吹干溶剂，残余物用流动相100μL溶解，用涡旋混合器高速混匀1min，离心5min(14000r·min-1)，转移80μL上清液至进样瓶，HPLC进样10μL检测，记录色谱图。结果如表3所示：
表3 大鼠中化合物口服生物利用度结果
Figure PCTCN2015077308-appb-000011
HPLC检测条件如下：
液相色谱仪：岛津超快速高分离液相色谱仪Prominence UFLC XR
分析柱：Shim-pack XR-ODS II(2.0*75mm 2.2μm)
流动相：含5mM甲酸铵的0.1％甲酸溶液/乙腈＝80/20(V/V)
流速：0.25mL/min柱温：40℃
进样体积：10μL分析时间：10.5min
PDA波长范围：260～275nm 检测池温度：40℃
实施例8 稳定性试验
参照中国药典2010年版(二部)的附录XIX C中原料药影响因素试验的方法，将实施例3制备得到的式(III)化合物的A型晶体和实施例5制备得到的式(III)化合物的B型晶体分别进行高温试验(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)和强光照射试验(45001x±5001x)。考察时间为10天，分别于第0天和第10天取样检测杂质总量，以考察其稳定性，试验结果如表4所示。
表4稳定性试验结果
Figure PCTCN2015077308-appb-000012

Claims (30)

  1. 具有以下结构的式(III)化合物：
    Figure PCTCN2015077308-appb-100001
  2. 一种制备式(III)化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：将式(II)化合物溶于有机溶剂中，在0～80℃下，优选在0～50℃下，更优选在20～50℃下，加入富马酸的乙醇溶液进行反应，优选反应0.5～2小时，得到式(III)化合物；
    Figure PCTCN2015077308-appb-100002
  3. 权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种。
  4. 权利要求2或3所述的方法，其特征在于所加入的富马酸与式(II)化合物的摩尔比为1.2～1.5∶1。
  5. 权利要求2～4中任一项所述的方法，其特征在于所述富马酸的乙醇溶液的浓度为1.0mol/L～2.0mol/L，优选为1.0mol/L～1.5mol/L。
  6. 权利要求2～5中任一项所述的方法，其特征在于所述方法还包括在反应液析出固体后，过滤并干燥。
  7. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(III)化合物和药学上可接受的载体。
  8. 权利要求1所述的式(III)化合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
  9. 权利要求8所述的用途，其特征在于所述肿瘤为肺癌。
  10. 权利要求9所述的用途，其特征在于所述肺癌为ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。
  11. 式(III)化合物的A型晶体，
    Figure PCTCN2015077308-appb-100003
    其特征在于X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、22.6°和23.3°处有衍射峰。
  12. 权利要求11所述的式(III)化合物的A型晶体，其特征在于X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、19.7°、21.2°、22.6°、23.3°、23.8°和25.5°处有衍射峰。
  13. 权利要求11所述的式(III)化合物的A型晶体，其特征在于X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、22.6°、23.3°、23.8°和25.5°处有衍射峰。
  14. 权利要求11所述的式(III)化合物的A型晶体，其特征在于X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、9.9°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、22.6°、23.3°、23.8°、24.6°、25.1°、25.5°、27.1°和28.7°处有衍射峰。
  15. 一种晶体组合物，其中权利要求11～14中任一项所述的式(III)化合物的A型晶体占晶体组合物重量的50％以上，优选80％以上，更优 选90％以上，最优选95％以上。
  16. 一种药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求11～14中任一项所述的式(III)化合物的A型晶体或权利要求15所述的晶体组合物。
  17. 权利要求11～14中任一项所述的式(III)化合物的A型晶体或权利要求15所述的晶体组合物或权利要求16所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途；优选地，所述肿瘤为肺癌；进一步优选地，所述肿瘤为ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。
  18. 制备权利要求11～14中任一项所述的式(III)化合物的A型晶体或权利要求15所述的晶体组合物的方法，其包括：
    (a)将式(III)化合物溶于有机溶剂中，搅拌加热；
    (b)加入第二种溶剂；
    (c)冷却，析晶。
  19. 权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述有机溶剂是低级醇，优选C1～C4烷基醇，更优选甲醇；和/或搅拌加热至40℃～65℃，优选50℃～60℃；和/或所述式(III)化合物与所述有机溶剂的比例为1g/50ml～1g/10ml，优选1g/15ml～1g/10ml；和/或搅拌速率为300-500r/min。
  20. 权利要求18或19所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述第二种溶剂是丙酮、四氢呋喃、二氧六环或水；和/或步骤(b)中的所述第二种溶剂与步骤(a)中的所述有机溶剂的体积比为1～3∶1，优选2∶1；和/或步骤(c)中冷却至-15℃～0℃，优选冷却至0℃。
  21. 权利要求18～20中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括(d)过滤，干燥；其中优选采用45℃真空干燥或45℃常压鼓风干燥。
  22. 式(III)化合物的B型晶体，
    Figure PCTCN2015077308-appb-100004
    其特征在于X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约23.0°、24.9°、25.9°、27.0°、28.9°、29.5°、38.1°和38.8°处有衍射峰。
  23. 权利要求22所述的式(III)化合物的B型晶体，其特征在于X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约18.7°、23.0°、24.9°、25.9°、27.0°、28.0°、28.9°、29.5°、36.0°、38.1°和38.7°处有衍射峰。
  24. 一种晶体组合物，其中权利要求22或23所述的式(III)化合物的B型晶体占晶体组合物重量的50％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
  25. 一种药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求22或23所述的式(III)化合物的B型晶体或权利要求24所述的晶体组合物。
  26. 权利要求22或23所述的式(III)化合物的B型晶体或权利要求24所述的晶体组合物或权利要求25所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途；优选地，所述肿瘤为肺癌；进一步优选地，所述肿瘤为ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。
  27. 制备权利要求22或23所述的式(III)化合物的B型晶体或权利要求24所述的晶体组合物的方法，其包括：
    (a)加热搅拌下，将式(III)化合物溶于无水甲醇中；
    (b)分步降温，析晶。
  28. 权利要求27所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，加热至40℃～70℃，优选加热至回流；和/或搅拌速率为300-500r/min；和/或所述式(III)化合物与所述无水甲醇的比例为1g/50ml～1g/10ml，优选1g/15ml～1g/10ml。
  29. 权利要求27或28所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述分步降温是冷却至15℃～25℃，再进一步冷至-5℃～-20℃；优选冷却至室温，再进一步冷却至-18℃。
  30. 权利要求27～29中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括(c)过滤，干燥；其中优选采用45℃真空干燥或45℃常压鼓风干燥。
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