WO2016147297A1 - 薬液投与装置、及びその作動方法 - Google Patents

薬液投与装置、及びその作動方法 Download PDF

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ultrasonic
administration device
solution administration
drug solution
injection needle
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PCT/JP2015/057677
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Inventor
川畑　健一
Original Assignee
株式会社日立製作所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/168—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body
    • A61M5/172—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic

Definitions

  • the present invention relates to a chemical solution administration technique for locally administering a chemical solution to a predetermined site.
  • Cancer can be applied to different treatment methods depending on the tissue where it has occurred, the site in the tissue, and the degree of progression (stage).
  • a treatment method is selected from surgery, radiation therapy, and chemotherapy, but radiation therapy or chemotherapy is often selected particularly when surgery is difficult.
  • radiation therapy or chemotherapy is often selected particularly when surgery is difficult.
  • Drugs used for chemotherapy are drugs that inhibit the activity or division of cancer cells.
  • Conventional anticancer agents do not have a structure that specifically targets and recognizes cancer cells. Instead, cancer cells are designed to have a property of antagonizing substances necessary for metabolism and division of cells by utilizing the fact that cancer cells are more actively metabolized than normal cells and repeat division indefinitely.
  • a group of drugs that inhibit the action of enzymes required for DNA synthesis called antimetabolites (Gemzar, 5-FU, etc.), and DNA that replicates with cell division, called microtubule inhibitors Group of drugs that inhibit the action of microtubules to which DNA is attracted (taxol, etc.), or destroy the cell membrane of cancer cells called antitumor antibiotics, or inhibit DNA or RNA replication / synthesis Drug groups (adriamycin, epirubicin, etc.) are widely used.
  • molecularly targeted drugs which are designed to capture the specific properties of cancer cells at the molecular level and to effectively target them. It came to be able to. Since these molecular targeted drugs act on cancer cells, they are expected to enhance the therapeutic effect while suppressing side effects compared to conventional anticancer drugs.
  • Specific properties of cancer cells include (1) specific signal transduction is activated during growth, and (2) promotion of angiogenesis.
  • Herceptin which is an antibody drug that recognizes a protein called HER2, using (1)
  • Avastin a drug that inhibits vascular endothelial growth factor called VEGF, which uses (2), are typical. It is.
  • Cancer treatment with anticancer drugs is called systemic treatment, while other surgery or X-ray treatment is called local treatment. This is because anticancer drugs are distributed throughout the blood through intravenous administration as described above. For this reason, it is expected that not only a large tumor that can be observed by image diagnosis but also a small tumor whose location is unknown from outside the body can be effective over the entire body.
  • Anticancer drug treatment which is considered as systemic treatment, is actually systemic treatment in a narrow sense, that is, treatment of a relatively small tumor site where it does not exist and local treatment of the primary lesion that can be located by imaging diagnosis etc. The two are performed simultaneously. Therefore, especially in the case of advanced cancer with a large primary lesion, cancer treatment with an anticancer agent is not a systemic treatment in a narrow sense but has a large aspect as a local treatment. When the aspect of such local treatment is large, a high therapeutic effect cannot be expected particularly for an ischemic tumor. This is because it is necessary to deliver a drug with a small blood flow to a large primary lesion.
  • anticancer drug treatment for a local region that is not the usual systemic administration is considered effective. That is, direct administration (local administration) of an anticancer drug to a tumor.
  • systemic administration since it is not possible to treat a small tumor whose location is unknown only by local administration, systemic administration must also be performed.
  • systemic treatment normal anti-cancer drug treatment by systemic administration
  • anti-cancer drug treatment in which local administration in addition to systemic administration is also referred to as local / systemic treatment.
  • Patent Document 1 discloses a chemical solution administration device that assists in the diffusion of a chemical solution in the body with ultrasound for the purpose of relaxation of bronchospasm.
  • ultrasonic waves have an action of diffusing substances, but when using high-intensity ultrasonic waves, a phenomenon called cavitation is the source of such actions.
  • Cavitation is a phenomenon in which microbubbles generated by the negative pressure of an ultrasonic wave grow, reach a resonance size, and vibrate and collapse. At the final crushing stage of cavitation, shock waves and jets are generated and mechanical action is generated.
  • HIFU High Intensity / Focused / Ultrasound
  • Patent Document 1 discloses a technique for facilitating absorption of a drug solution into a tissue, but discloses a technique for locally administering a drug solution while confirming the position of a specific site in the body. Absent.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to provide a chemical solution administration device that enables local administration of a chemical solution to a specific site in the body and a method for operating the chemical solution administration device.
  • a chemical liquid administration device for administering a chemical liquid to a specific site, wherein the ultrasonic wave is irradiated to the position of the injection needle to cause a change in tissue properties.
  • a second ultrasonic irradiation unit for irradiating ultrasonic waves for confirming the change, and after confirming the change based on the ultrasonic echo signal of the second ultrasonic irradiation unit, control is performed to administer the drug solution
  • a chemical liquid administration device having a configuration including a control unit.
  • a method of operating a chemical solution administration device for administering a chemical solution to a specific site wherein the chemical solution administration device irradiates a first ultrasonic wave at a position of an injection needle.
  • a chemical solution administration device that controls to administer a chemical solution when a tissue change is caused, a second ultrasonic wave for confirming the tissue change is irradiated, and a tissue change is confirmed by an ultrasonic echo signal of the second ultrasonic wave The operation method is provided.
  • the present invention it is possible to administer a drug solution after confirming sufficient improvement in drug permeability for the target tissue to be administered locally by ultrasonic irradiation.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a configuration example of an ultrasonic irradiation apparatus according to Embodiment 1.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a configuration example of an ultrasonic irradiation apparatus according to Embodiment 1.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example of an execution flow in an ultrasonic irradiation apparatus according to Embodiment 2.
  • FIG. It is a figure which shows the other example of the implementation flow in the ultrasonic irradiation apparatus which concerns on Example 2.
  • the present inventor As a result of examining the local administration method of a drug using ultrasonic waves, the present inventor generates cavitation by performing ultrasonic irradiation on an injection needle used for local administration, and the action of the cavitation It has been found that the drug can be locally administered only to the ultrasonic irradiation site by improving the drug permeability of the target tissue.
  • cavitation is generated even at low ultrasonic intensity when there is an original nucleus or an object that reflects ultrasonic waves.
  • the above-described effect is exhibited by causing the injection needle to function as a reflector.
  • cavitation is a strong nonlinear phenomenon of bubbles, and generation of subharmonic waves, that is, fractional waves (1/2 frequency, 1/3 frequency, etc.) of the irradiated frequency component, are generated from the object irradiated with ultrasonic waves.
  • the generation control of cavitation can be performed more accurately at a predetermined position by detecting the occurrence of cavitation using this subharmonic wave.
  • Example 1 Test showing that a chemical solution can be locally localized at a target site by generating cavitation by pulsed ultrasonic irradiation
  • a cavitation generating ultrasonic irradiator 2 is disposed in a water tank 1 filled with deaerated water whose temperature is controlled at 37 ° C.
  • the cavitation generating ultrasonic irradiator 2 is designed to irradiate ultrasonic waves having a diameter of 50 mm and a focal length of 50 mm and a frequency of 1 MHz.
  • a sample 3 whose preparation method will be described later is disposed at the focal position of the cavitation generating ultrasonic irradiator 2, and an ultrasonic diagnostic probe 4 is disposed at a position where the sample 3 can be imaged.
  • An underwater microphone 5 is arranged at a position where an acoustic signal from the focal position of the sample 3 can be measured.
  • the cavitation generating ultrasonic irradiator 2 is connected to a waveform generator 6, an amplifier 7, and a computer 8.
  • the diagnostic probe 4 is connected to the ultrasonic diagnostic apparatus 9.
  • the underwater microphone 5 is connected to the oscilloscope 10, and the waveform acquired by the oscilloscope 10 is stored in the computer 8.
  • sample 3 used in this test is a fresh chicken fillet embedded in a 10% polyacrylamide gel, and is about 3 x 3 x 1 cm 3 in a polyacrylamide gel with an outer dimension of about 5 x 5 x 2 cm 3 . It is in the form where the fillet meat is arranged.
  • a fillet 13 is fixed with a gel 12 that surrounds and holds the fillet.
  • the focus setting part 14 at the time of ultrasonic irradiation is also shown.
  • the interface between the chicken fillet 13 and the gel 12 is set at the focal position. With the configuration shown in FIG.
  • a phenomenon that occurs on the surface of a chicken breast fillet can be regarded as a phenomenon that occurs virtually in the living body.
  • 1 ml of Evans Blue 0.1 mM solution is used as a chemical solution in this test.
  • Administration was performed with a syringe for 1 ml having a 24 G needle.
  • a test was performed in which a chemical solution was administered to the ultrasonic focus setting site 14 without performing ultrasonic irradiation.
  • the distribution state of the drug solution after administration is shown in FIG.
  • the medicinal solution is administered to the chicken meat 13 in the direction indicated by the arrow 15, but the region 16 where the medicinal solution is actually distributed does not match and is shifted obliquely. This is because the chicken meat 13 has a fiber structure, and the region 16 where the chemical solution is distributed is along the fiber structure. That is, it can be seen that in normal local administration, the drug solution distribution is determined by the structure of the target site.
  • FIG. 5 shows temporal changes in the echo intensity at the focal point during ultrasonic irradiation, measured using the diagnostic probe 4 shown in FIG. 1 when the test shown in FIG. 4 is performed.
  • the horizontal axis represents time (seconds) from the start of ultrasonic irradiation
  • the vertical axis represents the relative luminance ratio with respect to a portion not irradiated with ultrasonic waves.
  • FIG. 6 shows the time change of the signal of the 1.5th harmonic (1.5 MHz) component measured using the underwater microphone 5 shown in FIG. 1 when the test shown in FIG. 4 is performed.
  • the time change (gra2) in FIG. 6 is shown with the time (seconds) from the start of irradiation on the horizontal axis and the relative signal intensity with respect to the signal intensity before irradiation on the vertical axis.
  • the subharmonic intensity is an index of cavitation generation.
  • the signal intensity increased until 20 seconds after the start of irradiation, and the subharmonic intensity decreased thereafter, similarly to FIG.
  • the chemical solution can be localized only at the focal site by performing pulsed ultrasonic irradiation.
  • the ultrasonic wave irradiation with an ultrasonic intensity of 1 kW / cm 2 or more, a pulse length of 3 to 1000 waves, and an ultrasonic frequency in the range of 1 to 5 MHz provides substantially the same effect as FIG. 3, FIG. 4 and FIG. I was able to.
  • Example 2 A test showing that cavitation is easily generated by irradiating a pulse ultrasonic wave to an injection needle. A test that was subsequently conducted was performed using an experimental system 2 having a configuration shown in FIG. A cavitation generating ultrasonic irradiator 2 is placed in a water tank 1 filled with deaerated water whose temperature is controlled at 37 ° C. The cavitation generating ultrasonic irradiator 2 is designed to irradiate ultrasonic waves having a diameter of 50 mm and a focal length of 50 mm and a frequency of 1 MHz.
  • a phantom 17 whose preparation method will be described later is arranged at the focal position of the cavitation generating ultrasonic irradiator 2, and an ultrasonic diagnostic probe 4 is arranged at a position where the phantom 17 can be imaged.
  • the underwater microphone 5 is disposed at a position where an acoustic signal from the focal position of the phantom 17 can be measured.
  • the cavitation generating ultrasonic irradiator 2 is connected to a waveform generator 6, an amplifier 7, and a computer 8.
  • the diagnostic probe 4 is connected to the ultrasonic diagnostic apparatus 9.
  • the underwater microphone 5 is connected to the oscilloscope 10, and the waveform acquired by the oscilloscope 10 is stored in the computer 8.
  • the phantom 17 used in this test is an injection needle embedded in a 10% polyacrylamide gel, and a 24G injection needle is arranged in a polyacrylamide gel having an outer dimension of about 5 ⁇ 5 ⁇ 2 cm 3 .
  • FIG. 8 shows the configuration of the phantom.
  • the injection needle 18 is arranged in the gel 19 constituting the phantom so that the needle tip is located substantially in the center of the gel.
  • the focal region 14 when irradiating with ultrasonic waves is also shown.
  • the gel is very fragile, in this test example, when the acrylamide was polymerized to form a gel, the injection needle 18 was arranged and integrated.
  • FIG. 9 shows the time change of the signal of the 1.5th-order subharmonic (1.5 MHz) component measured using the underwater microphone 5 shown in FIG. 1 when the phantom 17 is irradiated with ultrasonic waves.
  • the subharmonic intensity is an index of cavitation generation.
  • the horizontal axis represents the time (seconds) from the start of irradiation, and the vertical axis represents the relative signal intensity with respect to the signal intensity before irradiation.
  • the ultrasonic wave was irradiated for 60 seconds under the conditions of an ultrasonic intensity of 2.5 kW / cm 2 , a pulse length of 50 cycles, and a PRF of 100 Hz.
  • the target tissue was sufficiently improved to perform local administration by ultrasonic irradiation to the injection needle position. Therefore, it is possible to administer a chemical solution.
  • the target site is hard and does not enter the chemical solution or does not flow backward, and the chemical solution only to the target site does not diffuse to other than the target site. Administration can be possible.
  • examples of the present invention created based on these tests as basic data will be specifically described, but the present invention is not limited to these examples.
  • an ultrasonic irradiation unit for cavitation generation for generating cavitation and a monitoring ultrasonic irradiation unit for measuring tissue displacement are used as ultrasonic irradiation means.
  • the irradiation unit and the latter may be referred to as a second ultrasonic irradiation unit.
  • Embodiment 1 is an embodiment of a drug solution administration device that performs tissue change measurement by pulsed ultrasound irradiation while changing the position of an injection needle. That is, the present embodiment is a chemical liquid administration device that administers a chemical liquid to a specific site, and a first ultrasonic irradiation unit that irradiates a first ultrasonic wave at a position of an injection needle to cause a change in tissue properties; The second ultrasonic irradiation unit for irradiating the second ultrasonic wave for confirming the change, and after confirming the change based on the ultrasonic echo signal from the second ultrasonic irradiation unit, the drug solution is administered.
  • the present embodiment is a method for operating a chemical solution administration device that administers a chemical solution to a specific site, and the chemical solution administration device irradiates the first ultrasonic wave to cause a tissue change at the position of the injection needle.
  • the method of operating the chemical liquid administration device that controls to administer the chemical liquid when the second ultrasonic wave for confirming the change is irradiated and the tissue change is confirmed by the ultrasonic echo signal of the second ultrasonic wave is there.
  • FIG. 10 is a diagram illustrating a configuration example of a drug solution administration device.
  • the chemical solution administration device is a cavitation generating ultrasonic irradiation unit 20 that is a first ultrasonic irradiation unit for irradiating a first ultrasonic wave, and a second ultrasonic irradiation unit that irradiates a second ultrasonic wave.
  • the control unit 31 controls the generator 28, the cavitation generation ultrasonic waveform amplification unit 29, the cavitation generation ultrasonic focus control unit 30, the cavitation generation monitoring unit 25, and the like, and a user interface unit (not shown).
  • the user interface unit is an output unit such as a display, an input unit such as a mouse, a keyboard, or a touch panel, and can be realized by a user interface unit connected to a central processing unit (CPU) of a normal personal computer (PC).
  • CPU central processing unit
  • the control unit 31, the needle tip position control unit 24, the cavitation generation monitoring unit 25, and the ultrasonic focus control unit 30 for cavitation generation can be realized by executing the program of the CPU of the PC. Therefore, in this specification, the control unit 31, the needle tip position control unit 24, the cavitation generation monitoring unit 25, and the cavitation generation ultrasonic focus control unit 30 may be collectively referred to as a control unit.
  • the control unit detects a change in the specific part by an amount by which the specific part is displaced by the pulsed ultrasonic wave that irradiates the tip of the injection needle. Further, the control unit detects an amount by which the specific part is displaced based on ultrasonic echo signals before and after irradiation with pulsed ultrasonic waves. Further, the control unit detects an amount by which the specific part is displaced in a state where the tip of the injection needle does not exist at the specific part.
  • the user inserts the injection needle into the affected area (S01).
  • the syringe 22 is created while observing an ultrasonic image generated based on an ultrasonic echo signal that is a reception signal of the ultrasonic irradiation unit 21 for monitor rig and displayed on the display, and confirming the site by the user.
  • the injection needle 33 connected to is inserted and moved to the site of the target organ 32 where the drug is to be administered. That is, the tip position of the injection needle which is the drug solution administration position (Pos1) by the user is determined on the ultrasonic image.
  • the control unit 31 controls the ultrasonic focus control unit 30 for cavitation generation so as to set the ultrasonic focus position for cavitation generation to the medicinal solution administration position (Pos1) which is the user-specified position. Thereby, the ultrasonic focus position for cavitation generation is set to the user designated position (S03). Further, the control unit 31 controls to set the cavitation generation ultrasonic irradiation condition to a preset value (S04).
  • the preset values are the ultrasonic intensity, the pulse length, the pulse irradiation frequency, etc., and can be stored and used in advance in a storage unit of the PC.
  • a retraction position (Pos2) for retreating the needle tip during hardness measurement is set from the user interface unit. Based on the set value, the tip of the injection needle 33 is pulled back to Pos2 that has been set by the needle tip position control unit 24 (S05). Thereafter, the degree of tissue displacement at the position of Pos1 ( ⁇ X0) by ultrasonic wave irradiation for monitoring for measuring the hardness of the site where the injection needle originally existed from the ultrasonic wave irradiation unit for monitoring 21, that is, ultrasonic wave transmission / reception for tissue displacement measurement. ) Is measured (S06). Thereafter, the tip of the injection needle 33 is returned to the chemical solution administration position (Pos1) (S07). In this case, since the chemical solution administration position (Pos1) is input to the apparatus of the present embodiment, the needle tip position control unit 24 can automatically return to the chemical solution administration position (Pos1).
  • the cavitation generation ultrasonic irradiation unit 20 irradiates the tip of the injection needle 33 with the pulse ultrasonic waves for cavitation generation according to the preset value (S08). After irradiating pulsed ultrasonic waves for a specified time, the injection needle tip is moved to Pos2 (S09), and the degree of displacement of the tissue at the position of Pos1 by transmitting and receiving ultrasonic waves for measuring tissue displacement by the monitoring ultrasonic irradiation unit 21 again. ( ⁇ X1) is measured (S10). After the measurement of the tissue displacement, the needle tip position control unit 24 controls to move the tip position of the injection needle to Pos1 (S11).
  • step S12 When it is confirmed by this tissue displacement measurement that the target site is softened, that is, in step S12, values of ⁇ X1 ⁇ X0 obtained by measuring the degree of tissue displacement at the position of Pos1 are set in advance.
  • the control unit determines that the tissue change of the predetermined site has occurred, that is, the drug permeability has been improved, and manually or automatically administers the drug solution to the predetermined site (S13).
  • a display indicating that the tissue change at a predetermined site is sufficient can be displayed on the display to prompt the user to administer the administration.
  • the control unit confirms that the pressure measured by the pressure detection unit 23 is not equal to or higher than the preset threshold value, and then the remaining amount in the syringe 22 Control to administer medication. In the case of manual operation, it can be displayed on the display.
  • step S14 If the value of ⁇ X1 ⁇ X0 is smaller than ⁇ Xth in step S12 (NO), it is determined that the desired tissue change has not occurred, and in step S14, preset interruption conditions such as the number of times of ultrasonic irradiation for cavitation generation are set. If the condition is satisfied (YES), the fact is displayed to the user using the display, and the drug solution administration is stopped manually or automatically (S15). When the interruption condition is not satisfied (NO), the cavitation generation ultrasonic condition is changed according to the preset value (S16), the process returns to step S18 again, and the cavitation generation ultrasonic wave is irradiated (S08). Repeat the process flow.
  • preset interruption conditions such as the number of times of ultrasonic irradiation for cavitation generation are set.
  • the target tissue performs local administration by ultrasonic irradiation to the injection needle position using the injection needle, the ultrasonic irradiation unit for cavitation generation, and the ultrasonic irradiation unit for monitoring. It is possible to administer a drug solution after confirming sufficient improvement in drug permeability. This makes it possible to administer the drug solution only to the target site without causing a problem such that the target site is hard and the drug solution does not enter or flows backward, and the drug solution does not diffuse to other than the target site.
  • the present embodiment is an embodiment of a drug solution administration device that performs measurement of tissue change by ultrasonic pulse ultrasonic irradiation without changing the position of the injection needle and an operation method thereof.
  • the present embodiment will be described with reference to FIG.
  • FIG. 13 is a diagram showing one configuration of the chemical solution administration device.
  • a needlepoint echo signal analysis unit 34 is newly added.
  • the needle tip echo signal analysis unit 34 irradiates the aiming ultrasonic wave transmitted from the monitoring ultrasonic wave irradiation unit 21 while changing the angle within a preset range, and the reflected signal from the injection needle becomes the lowest. That is, the focal point position is fixed by obtaining the position and angle at which the echo intensity of the needle tip is minimized.
  • This needlepoint echo signal analysis unit 34 can also be realized by executing a program in the CPU of the PC described in the first embodiment. Therefore, in this embodiment, the control unit 31, the needle tip position control unit 24, the cavitation generation monitoring unit 25, and the cavitation generation ultrasonic focus control unit 30 are collectively referred to as a control unit including the needle tip echo signal analysis unit 34. .
  • the operator inputs that the position of the injection needle 33 is at a predetermined position to the apparatus, and the drug solution administration position (Pos1) is determined. From the monitoring ultrasonic irradiation unit 21, the irradiation angle is changed within a preset range to irradiate the aiming ultrasonic wave, and the angle at which the reflected signal from the injection needle 33 is lowest is obtained.
  • Ultrasonic wave transmission / reception for measuring the hardness of the part is performed at the angle, and the displacement of the tissue at the drug solution administration part is obtained. Thereafter, pulse ultrasonic waves are irradiated from the ultrasonic irradiation unit 20 for generating cavitation to the tip of the injection needle 33. Thereafter, ultrasonic transmission / reception for measuring the hardness of the part is performed by the monitoring ultrasonic irradiation unit 21. After confirming that the target region is softened by this measurement and confirming that no pressure is applied to the pressure detection unit 23, the drug solution is administered manually or automatically from the syringe 22.
  • the pressure measured by the pressure detector 23 when the drug solution in the syringe 22 is pushed out by a preset amount is not equal to or higher than a preset threshold value.
  • the remaining medicine in the syringe 22 is administered manually or automatically.
  • steps S01-S04 and S12-S16 are the same steps as in the first embodiment.
  • the control unit detects the change by the amount by which the specific part is displaced by the pulsed ultrasonic wave irradiating the tip of the injection needle. Further, the point of detecting the amount of displacement of the specific part based on the ultrasonic echo signals before and after the irradiation with the pulsed ultrasonic wave is the same as that of the first embodiment, but the control unit has the tip of the injection needle at the specific part. This is different from the first embodiment in that the amount of displacement of the specific part is detected in the presence of the.
  • the user inserts the injection needle into the affected area (S01).
  • the drug solution administration position (Pos1) which is the drug solution administration site is determined by the user (S02).
  • This drug solution administration position (Pos1) is the tip position of the injection needle.
  • the aiming ultrasonic wave is irradiated while changing the angle within a preset range, and the angle ⁇ 1 at which the reflected signal from the injection needle becomes the lowest is obtained from the monitoring ultrasonic wave irradiation unit 21. That is, the ultrasonic focus is moved within a predetermined range, a position where the echo intensity of the needle tip is minimized is obtained, and the focus position is fixed (S17).
  • the degree of displacement ( ⁇ X0) of the tissue at the position of Pos1 is measured from the angle of ⁇ 1 by transmitting and receiving ultrasonic waves for tissue displacement measurement (S18).
  • cavitation generation ultrasonic waves are irradiated according to the preset value (S19).
  • the degree of tissue displacement ( ⁇ X1) at the position of Pos1 is again measured by transmitting and receiving ultrasonic waves for measuring tissue displacement at an angle of ⁇ 1 (S20).
  • Example 1 when the value of ⁇ X1 ⁇ X0 obtained by measuring the degree of displacement of the tissue at the position of Pos1 is larger than the preset value ⁇ Xth (YES), control is performed to administer the drug solution. (S12, S13). If the value of ⁇ X1 ⁇ X0 is smaller than ⁇ Xth (NO), if a preset interruption condition such as the number of times of ultrasonic irradiation for cavitation generation is satisfied (YES), this is displayed to the user and Alternatively, the chemical solution administration is automatically stopped (S14, S15). When the interruption condition is not satisfied (NO), the cavitation generation ultrasonic condition is changed according to the preset value (S16), and the cavitation generation ultrasonic wave is irradiated again (S19).
  • a preset interruption condition such as the number of times of ultrasonic irradiation for cavitation generation
  • the drug solution administration apparatus of the present example it is possible to perform drug administration after confirming that the target tissue has sufficiently improved drug permeability for local administration by ultrasonic irradiation to the injection needle position.
  • the drug solution can be administered without changing from the drug solution administration position (Pos1) in which the injection needle position is inserted, the burden on the user who is the operator can be reduced. .
  • this invention is not limited to the above-mentioned Example, Various modifications are included.
  • the above-described embodiments have been described in detail for better understanding of the present invention, and are not necessarily limited to those having all the configurations described.
  • the above embodiment has been described as a chemical solution administration device and an operation method thereof, these can also be used as an embodiment of an ultrasonic diagnostic device and an operation method thereof.
  • control unit has been described by exemplifying the case where the change is detected using an ultrasonic image based on the ultrasonic echo signal.
  • control unit is configured to detect based on the intensity of the subharmonic wave included in the ultrasonic echo signal. Can do.

Abstract

薬液を所定部位に局所投与する薬液投与装置であって、モニタリング用超音波照射部（２１）からの超音波エコー信号に基づく超音波画像により、対象臓器（３２）の所定部位をモニタリングしながら、キャビテーション生成用超音波焦点制御部（３０）の制御により、キャビテーション生成用超音波照射部（２０）からパルス超音波を注射器（２２）の注射針（３３）の先端（Pos1）に照射する。モニタリング用超音波送受部（２７）に接続された検波・画像化部（２６）、キャビテーション生成監視部（２５）等により所定部位の組織性状の変化を確認した後に、制御部（３１）は薬液を所定部位に局所投与するよう制御する。

Description

薬液投与装置、及びその作動方法
　本発明は、所定の部位に薬液を局所投与するための薬液投与技術に関する。
　がんは、発生した組織および組織中部位、さらには進行度（ステージ）により適用可能な治療法が異なる。一般には、外科手術、放射線治療、化学療法の中から治療法が選ばれるが、特に、手術が困難な場合に放射線治療あるいは化学療法が選択されることが多い。しかしながら、放射線療法を同一患者に複数セット施行することは、腫瘍以外の正常組織への副作用の観点から困難であり、手術が困難な場合の化学療法の役割は非常に大きい。
　化学治療に用いられる薬剤すなわち抗がん剤は、がん細胞の活動あるいは分裂の阻害を行う薬剤である。従来型の抗がん剤は、特にがん細胞を標的・認識する構造を有しない。代わりに、がん細胞が正常細胞に比べて代謝が活発で、分裂を無限に繰り返すことを利用し、細胞の代謝・分裂に必要な物質と拮抗する性質を有するよう設計されている。固形がんに対しては、代謝拮抗剤と呼ばれるDNA合成に必要な酵素の働きを阻害する薬剤群（ジェムザール、5-FU等）、微小管阻害剤と呼ばれる、細胞分裂に伴ってDNAが複製される際にDNAが引き寄せられる微小管の働きを阻害する薬剤群（タキソール等）、あるいは抗腫瘍性抗生物質と呼ばれるがん細胞の細胞膜を破壊する、あるいはDNAもしくはRNAの複製・合成を阻害する薬剤群(アドリアマイシン、エピルビシン等)が広く用いられている。
　近年、従来型の抗がん剤に加え、分子標的薬と呼ばれる、がん細胞の持つ特異的な性質を分子レベルでとらえ、それを標的として効率よく作用するように設計された薬剤群が用いられるようになった。これら分子標的薬は、がん細胞を狙って作用するため、従来型の抗がん剤に比べて、副作用を抑えながら治療効果を高めると期待されている。がん細胞に特異的な性質としては、（１）増殖時に特定のシグナル伝達が活性化されている、（２）血管新生を促進する、などがある。例えば、（１）を利用した、ＨＥＲ２とよばれるたんぱく質を認識する抗体薬剤であるハーセプチンや、（２）を利用した、ＶＥＧＦと呼ばれる血管内皮細胞成長因子を阻害する薬剤であるアバスチンなどが代表的である。
　これら従来型および分子標的型の抗がん剤の患部への送達は、静脈からの注射により全身投与されることが多い。全身投与では、血流に乗って薬剤が全身を巡るため正常細胞とがん細胞それぞれが薬剤の影響を受けることになる。前述のような、がん細胞と正常細胞、あるいはがん組織と正常組織との特性の違いを用いることで、正常組織あるいは細胞には致命的なダメージを与えることなく、がん細胞の増殖を阻害することが期待される。
　抗がん剤によるがん治療は、他の手術あるいはＸ線治療が局所治療と呼ばれるのに対し、全身治療と呼ばれる。これは、抗がん剤が、これまで述べてきたような静脈からの投与によって血液を通じて全身に行き渡るためである。このため、画像診断で観察可能な大きな腫瘍のみならず、体外からその存在位置がわからないような微小な腫瘍までも全身全てに渡って効果を発揮することが期待される。
　全身治療とされている抗がん剤治療は、実際には狭義の全身治療、すなわちどこに存在するかわからない比較的小さい腫瘍部位の治療と、画像診断などで位置が特定できる原発巣の局所治療との二つを同時に行うものである。したがって、特に原発巣が大きいステージの進んだがんの場合には、抗がん剤によるがん治療は狭義の全身治療ではなく、局所治療としての側面が大きくなる。このような局所治療の側面が大きい場合には、特に乏血性の腫瘍などでは、高い治療効果は望めない。大きい原発巣に対して少ない血流で薬剤を送達する必要があるからである。このような乏血性の対象に対して抗がん剤治療を有効に行うには、通常の全身投与ではない局所を対象とした抗がん剤治療が有効と考えられる。すなわち、抗がん剤の腫瘍への直接投与（局所投与）である。なお、局所投与のみでは存在位置のわからない小さい腫瘍の治療はできないため、全身投与も併せて行う必要がある。本明細書においては、以降、通常の全身投与による抗がん剤治療を全身治療、全身投与に加えて局所投与も行う抗がん剤治療を局所・全身治療と呼称する。
　また、腫瘍によっては、抗がん剤以外を局所投与する治療法が存在する場合がある。例えば、肝臓がんの治療には、エタノールが局所投与される。さらに、がん以外の疾病においても局所投与を行う場合がある。例えば、特許文献１には、気管支けいれんの緩寛等の目的で、超音波により薬液の体内拡散を補助する薬液投与装置が開示されている。
特表２０１０－５３２２１９号公報
　上記文献にあるように超音波には物質を拡散する作用があるが、特に強度が高い超音波を用いる際には、キャビテーションと呼ばれる現象がそのような作用の源とされている。キャビテーションは、超音波の負圧により生成した微小気泡が成長し、共振サイズに達して大きく振動し圧壊する現象である。このキャビテーションの最後の圧壊の段階で衝撃波やジェットが生成し機械的な作用が生成する。なお、生体中で再現性よく生体構造を破壊する程度の激しいキャビテーションを生成するには、ＨＩＦＵ(High Intensity Focused Ultrasound)と呼ばれる治療用超音波の10倍程度以上の強度が必要とされる。
　上述したように、乏血性の腫瘍、特にステージの進んだ腫瘍の抗がん剤適用には、通常の静脈投与に加えて局所投与が行われる。しかしながら、乏血性がんの代表であるすい臓がんの多くは硬癌である。硬癌ではバイオプシー(biopsy)による穿刺が十分に行えない場合もあり、局所・全身治療の必要性が高い腫瘍でありながら、適用できないという問題がある。また、硬癌でない場合でも、薬剤の局所投与部位を制御できないと、腫瘍の近傍に薬剤により副作用が生じる重要な器官などがある場合に、治療が行えないという問題がある。更に、がん以外の適用においても、特許文献１では薬液を組織へ吸収されやすくする手法についての開示はあるが、体内の特定の部位の位置確認を行いつつ薬液を局所投与する手法の開示はない。
　本発明の目的は、上記課題を解決し、体内の特定の部位に薬液の局所投与を可能とする薬液投与装置、及び薬液投与装置の作動方法を提供することにある。
　上記目的を達成するため、本発明においては、特定部位に薬液を投与する薬液投与装置であって、注射針の位置に超音波を照射して組織性状の変化を生じさせる第一の超音波照射部と、変化を確認するための超音波を照射する第二の超音波照射部と、第二の超音波照射部の超音波エコー信号に基づき変化を確認した後、薬液を投与するよう制御する制御部とを備える構成の薬液投与装置を提供する。
　また、上記目的を達成するため、本発明においては、特定部位に薬液を投与する薬液投与装置の作動方法であって、薬液投与装置は、第一の超音波を照射して注射針の位置に組織変化を生じさせ、組織変化を確認するための第二の超音波を照射し、第二の超音波の超音波エコー信号により組織変化を確認した場合、薬液を投与するよう制御する薬液投与装置の作動方法を提供する。
　本発明によれば、超音波照射により目的の組織が局所投与を行うのに十分な薬剤浸透性向上を確認した上で、薬液投与を行うことが可能となる。
本発明の薬液投与装置の効果検証を行った実験系１を示す図である。 本発明の薬液投与装置の効果検証におけるサンプルの構成を示す図である。 効果検証におけるサンプルへの薬液の局所投与後の薬液分布の一例を示す図である。 効果検証におけるパルス超音波照射後にサンプルへの薬液の局所投与を行った際の薬液分布の一例を示す図である。 効果検証におけるパルス超音波照射時の焦点における超音波画像像の輝度変化の一例を示す図である。 効果検証におけるパルス超音波照射時の焦点における分調波強度変化の一例を示す図である。 本発明の薬液投与装置の効果検証を行った実験系２を示す図である。 本発明の薬液投与装置の効果検証におけるゲルファントムの構成を示す図である。 効果検証におけるパルス超音波照射時の焦点における分調波強度変化の一例を示す図である。 実施例１に係る超音波照射装置の一構成例を示す図である。 実施例１に係る超音波照射装置における実施フローの一例を示す図である。 実施例１に係る超音波照射装置における実施フローの他の例を示す図である。 実施例２に係る超音波照射装置の構成を示す図である。 実施例２に係る超音波照射装置における実施フローの一例を示す図である。 実施例２に係る超音波照射装置における実施フローの他の例を示す図である。
　以下、本発明の各種実施の形態を説明するに先立ち、本発明の原理を説明する。本発明者は、超音波を用いる薬剤の局所投与手法の検討を行った結果、局所投与を行う際に用いる注射針を対象として超音波照射を行うことでキャビテーションを生成し、そのキャビテーションの作用によって目的組織の薬剤浸透性を向上させることで、超音波照射部位のみに薬剤を局所投与することが可能であることを見出した。
　すなわち、局所投与を用いて薬液を目的とする部位のみに局在させるには、目的部位が周りの部位よりも薬液が浸透しやすい状態にすることが必要である。本発明者の検討の結果、パルス超音波照射によりキャビテーションを発生させて機械的作用を生じることにより、その部位に薬液を浸透しやすくする効果が得られることがわかった。また、硬癌を模したゲルファントムにおいて、ファントム内に配置した注射針にパルス超音波を照射することでキャビテーションを発生させることが可能であることがわかった。
　キャビテーションは元となる核あるいは超音波を反射する物体があると低い超音波強度でも生成することが知られている。本発明の薬液投与装置においては、注射針を反射体として機能させることにより、上記の効果を発揮させる構成とする。また、キャビテーションは気泡の強非線形現象であり、その生成により超音波を照射した対象から分調波すなわち照射した周波数成分の分数波（1/2周波、1/3周波等）が生成することが知られており、本発明の薬液投与装置においては、この分調波を用いて、キャビテーションの発生を検出することにより、より正確に所定位置においてキャビテーションの生成制御を行うことができる。
　以下、本発明の薬剤投与装置、及びその作動方法の原理の有効性を示すための本発明者による試験例を示す。
　＜試験例１＞パルス超音波照射によりキャビテーションを発生させることにより薬液が目的の部位に局所的に局在させることが可能であることを示す試験
  本試験は、図１に構成を示す実験系１を用いて行った。37℃に温度制御された脱気水を満たした水槽１中にキャビテーション生成用超音波照射器２を配置してある。キャビテーション生成用超音波照射器２は、直径50mmおよび焦点距離50mmで周波数1MHzの超音波を照射するよう設計されている。水槽１中には、キャビテーション生成用超音波照射器２の焦点位置に、調製方法を後に記載するサンプル３が配置されており、またサンプル３を撮像可能な位置に超音波診断プローブ４が配置されている。また、サンプル３の焦点位置からの音響信号を測定できる位置に水中マイクロフォン５が配置されている。キャビテーション生成用超音波照射器２は波形発生器６、増幅器７、およびコンピュータ８に接続されている。診断プローブ４は、超音波診断装置９に接続されている。水中マイクロフォン５は、オシロスコープ１０に接続され、オシロスコープ１０で取得された波形は、コンピュータ８に保存される。
　図２にサンプル３の一例を示す。本試験で用いられるサンプル３は、新鮮なトリささみ肉を10%ポリアクリルアミドゲルに包埋したものであり、外寸法約5×5×2cｍ3のポリアクリルアミドゲル中に約3×3×1cm3のささみ肉が配置された形になっている。図２に示すように、サンプル３として、ササミ肉１３をササミ肉を囲んで保持するゲル１２で固定してある。また、超音波照射時の焦点設定部位１４も合わせて示す。トリささみ肉１３とゲル１２との界面を焦点位置に設定してある。図２に示す構成とすることにより、トリささみ肉の表面で生じる現象を仮想的に生体中で生じる現象としてとらえることができる。また、本試験で薬液として用いるのは、エバンスブルーの0.1mM溶液1mlである。投与は２４Ｇの注射針を持つ1ml用シリンジにより行った。
　まず、対照試験として、超音波照射を行わずに超音波焦点設定部位１４に薬液投与を行う試験を行った。投与後の薬液の分布状態を図３に示す。図中、とりささみ肉１３に矢印１５で示す方向に薬液投与を行っているが、実際に薬液が分布する領域１６は一致せず斜めにずれている。とりささみ肉13には繊維構造が存在することが原因であり、薬液が分布する領域１６は、この繊維構造に沿ったものになっている。すなわち、通常の局所投与では、目的部位の構造によって薬液分布が決定されることがわかる。
　次に、まず最初に超音波照射を行い、その後に薬液を投与する試験を行った。試験では、超音波強度2.5kW/cm2, パルス長50サイクル、PRF 100Hzの条件で超音波を60秒照射した後に焦点位置に図3と同様に薬液を投与した。投与後の薬液の分布状態を図４に示す。図４においては、図３とは異なり、薬液を投与した方向１５に対してほぼ平行に薬液が広がっている。この形状は超音波の焦点を反映したものとなっている。図３と図４との比較により、超音波を照射した後で薬液を投与することにより、薬液が分布する形状・範囲を制御することが可能であることがわかる。
　図４に示す試験を行った際に、図１に示した診断プローブ４を用いて測定された、超音波照射時の焦点部位のエコー強度の時間変化を図５に示す。図５では、超音波照射開始からの時間（秒）を横軸に、超音波が照射されていない部位との相対輝度比を縦軸にとってある。時間変化(gra1)に明らかな通り、照射開始後20秒までは輝度が上昇し、それよりも照射時間が長くなると、逆に輝度が低下していることがわかる。特に40秒後以降はほとんど信号が得られていないことがわかる。
　また、図４に示す試験を行った際に、図１に示される水中マイクロフォン５を用いて測定された、1.5次分調波(1.5 MHz)の成分の信号の時間変化を図6に示す。図６の時間変化(gra2)は、照射開始からの時間（秒）を横軸に、照射前の信号強度との相対信号強度を縦軸にとって示してある。分調波強度は、キャビテーション生成の指標であることが知られている。図６から、図５と同様に照射開始後20秒までは信号強度が上昇し、その後は逆に分調波強度が低下していることがわかる。
　本試験より、パルス超音波照射を行うことにより、焦点部位のみに薬液を局在させることが可能であることは明らかである。なお、超音波強度1kW/cm2以上、パルス長3波以上1000波以下、超音波周波数1～5 MHzの範囲での超音波照射により図３、図４ならびに図５とほぼ同様の効果を得ることができた。
　＜試験例２＞注射針に対してパルス超音波を照射することでキャビテーションを生じやすくなることを示す試験
  続いて行った試験は、図7に構成を示す実験系２を用いて行った。37℃に温度制御された脱気水を満たした水槽１中にキャビテーション生成用超音波照射器２を配置する。キャビテーション生成用超音波照射器２は、直径50mmおよび焦点距離50mmで周波数1MHzの超音波を照射するよう設計されている。水槽１中には、キャビテーション生成用超音波照射器２の焦点位置に、調製方法を後に記載するファントム１７が配置されており、またファントム１７を撮像可能な位置に超音波診断プローブ4が配置されている。また、ファントム１７の焦点位置からの音響信号を測定できる位置に水中マイクロフォン５が配置されている。キャビテーション生成用超音波照射器２は波形発生器６、増幅器７、およびコンピュータ８に接続されている。診断プローブ４は、超音波診断装置９に接続されている。水中マイクロフォン５は、オシロスコープ１０に接続され、オシロスコープ１０で取得された波形は、コンピュータ８に保存される。
　本試験で用いられるファントム１７は、注射針を10%ポリアクリルアミドゲルに包埋したものであり、外寸法約5×5×2cｍ3のポリアクリルアミドゲル中に24Gの注射針が配置されている。図８にファントムの構成を示す。ファントムを構成するゲル１９中に注射針１８をゲル中ほぼ中心に針先がくるよう配置している。超音波を照射する際の焦点領域１４も合わせて図示してある。なお、ゲルは非常に割れやすいため、本試験例では、アクリルアミドを重合してゲル化する際に注射針１８を配置して一体化して調製した。
　このファントム１７に超音波を照射した際の、図１に示される水中マイクロフォン５を用いて測定された、1.5次分調波(1.5 MHz)の成分の信号の時間変化を図９に示す。分調波強度は、キャビテーション生成の指標であることが知られている。横軸に照射開始からの時間（秒）を横軸に、照射前の信号強度との相対信号強度を縦軸にとってある。超音波は、超音波強度2.5kW/cm2, パルス長50サイクル、PRF 100Hzの条件で超音波を60秒照射した。図中、対照試験として、ファントム１７中に注射針を配置せず超音波を照射した際の結果も合わせて示してある。まず、対照となる注射針なしでの超音波照射では、時間変化(gra4)に示すように、まったく信号は得られていないことがわかる。このことから、注射針なしのファントムでは、キャビテーションがまったく生成していないことがわかる。これに対し、時間変化(gra3)に示すように、注射針ありファントム17に対して超音波照射を行った際には、信号強度の変化が見られる。まず、照射後30秒までは、照射時間が長じるに従って信号強度が高くなっている。これに対し、照射時間が30秒を超えると、時間経過とともに信号強度が低下することがわかる。
　以上の結果より、注射針を存在させた状態で超音波を照射することにより、キャビテーション生成が促進されることは明らかである。なお、超音波照射時間が長じるに従い、まず分調波強度が上昇し、さらに照射を続けると強度が逆に低下したことから、試験例１と同様の現象が生じていると考えられる。従って試験例１と同様に、注射針を用いてキャビテーションを生じることにより、薬液を投与した際の部位と領域を制御可能であるといえる。
　以上の試験例で得られた結果に基づき、本発明の薬液投与装置では、注射針位置への超音波照射により、目的の組織が局所投与を行うのに十分な薬剤浸透性向上を確認した上で、薬液投与を行うことを可能とする。これにより、本発明の薬液投与装置においては、目的とする部位が硬くて薬液が入らないあるいは逆流するといった不具合を生じることなく、また目的部位以外へ薬液が拡散することなく目的部位のみへの薬液投与を可能とすることができる。続いて、これらの試験を基礎データとして作られた本発明の実施例を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　以下の各種の実施例において、超音波照射手段としてキャビテーション生成のためのキャビテーション生成用超音波照射部、及び組織変位計測のためのモニタリング超音波照射部を使用するが、前者を第一の超音波照射部、後者を第二の超音波照射部と呼ぶ場合がある。
  実施例１は、パルス超音波照射による組織変化の計測を注射針の位置を変更しながら行う薬液投与装置の実施例である。すなわち、本実施例は、特定部位に薬液を投与する薬液投与装置であって、注射針の位置に第一の超音波を照射して組織性状の変化を生じさせる第一の超音波照射部と、変化を確認するための第二の超音波を照射する第二の超音波照射部と、第二の超音波照射部からの超音波エコー信号に基づき変化を確認した後、薬液を投与するよう制御する制御部を備える構成の薬液投与装置の実施例である。また、本実施例は、特定部位に薬液を投与する薬液投与装置の作動方法であって、薬液投与装置は、第一の超音波を照射して注射針の位置に組織変化を生じさせ、組織変化を確認するための第二の超音波を照射し、第二の超音波の超音波エコー信号により組織変化を確認した場合、薬液を投与するよう制御する薬液投与装置の作動方法の実施例である。
　以下、本実施例の薬液投与装置、及びその作動方法について、図１０を用いて説明する。図１０は薬液投与装置の一構成例を示す図である。薬液投与装置は、第一の超音波を照射するための第一の超音波照射部であるキャビテーション生成用超音波照射部２０、第二の超音波を照射する第二の超音波照射部であるモニタリング用超音波照射部２１、注射器２２、圧力検出部２３、針先位置制御部２４、キャビテーション生成監視部２５、検波・画像化部２６、モニタリング用超音波送受部２７、キャビテーション生成用超音波波形発生部２８、キャビテーション生成用超音波波形増幅部２９、キャビテーション生成用超音波焦点制御部３０、キャビテーション生成監視部２５等の制御を行う制御部３１、および図示されないユーザインターフェース部からなる。
　ユーザインターフェース部は、ディスプレイなどの出力部、マウスやキーボードやタッチパネル等の入力部等であり、通常のパーソナルコンピュータ（PC）の中央処理部（CPU）に接続されたユーザインターフェース部で実現できる。この場合、PCのCPUのプログラム実行により、制御部３１、針先位置制御部２４、キャビテーション生成監視部２５、キャビテーション生成用超音波焦点制御部３０を実現することができる。そこで、本明細書において、制御部３１、針先位置制御部２４、キャビテーション生成監視部２５、キャビテーション生成用超音波焦点制御部３０を総称して制御部と呼ぶ場合がある。
　以下、図１１、図１２のフローに従い、本実施例の薬液投与装置の作動方法としての薬液投与フローを順次説明する。本薬液投与フローでは、制御部は、特定部位の変化を注射針の先端に照射するパルス超音波により特定部位が変位する量により検出する。また、制御部は、パルス超音波の照射の前後における超音波エコー信号に基づき、前記特定部位が変位する量を検出する。更に、制御部は、特定部位に注射針の先端が存在しない状態で、特定部位が変位する量を検出する。
　本実施例においては、同図に示すように、ユーザによる注射針の患部への挿入が行われる（Ｓ０１）。薬液投与装置の使用時には、モニタリグ用超音波照射部２１の受信信号である超音波エコー信号に基づき作成され、ディスプレイに表示された超音波画像を観察して、ユーザにより部位を確認しつつ注射器２２に接続した注射針３３を対象臓器３２の薬剤を投与したい部位に挿入・移動される。すなわち、超音波画像上でユーザによる薬液投与位置(Pos1)である注射針の先端位置が決定される。これは、注射針３３が所定の位置(Pos1)に挿入されたと判断したユーザにより、注射針３３の先端が所定の位置にあることがユーザインターフェース部から装置に入力され、薬液投与位置(Pos1)が決定される（S02）。
　この決定後、制御部３１は、ユーザ指定位置である薬液投与位置（Pos1）へキャビテーション生成用超音波焦点位置を設定するよう、キャビテーション生成用超音波焦点制御部３０を制御する。これにより、ユーザ指定位置へキャビテーション生成用超音波焦点位置が設定される（Ｓ０３）。更に、制御部３１は、キャビテーション生成用超音波照射条件をプリセット値に設定するよう制御する（Ｓ０４）。このプリセット値は、超音波強度、パルス長、パルス照射頻度などであり、PCの記憶部などに予め記憶しておき、利用することができる。
　また、上記のユーザによる入力の際に、ユーザインターフェース部から、硬さ計測時に針先を退避する退避位置(Pos2)が設定される。その設定値に基づき、針先位置制御部２４により注射針３３の先端が設定されたPos2に引き戻される（Ｓ０５）。その後、モニタリング用超音波照射部２１より元々注射針があった部位の硬さを計測するためのモニタリング用超音波照射、すなわち組織変位計測用超音波送受信によりPos1の位置の組織変位の程度（ΔX0）の計測が行われる（Ｓ０６）。その後更に、注射針３３の先端を薬液投与位置（Pos1）に戻す（Ｓ０７）。この場合、薬液投与位置（Pos1）は、本実施例の装置に入力されているので、針先位置制御部２４が自動で薬液投与位置（Pos1）に戻すことが可能である。
　そして、キャビテーション生成用超音波照射部２０より、注射針３３の先端を対象としてキャビテーション生成用のパルス超音波がプリセット値に従って照射される（Ｓ０８）。指定時間パルス超音波を照射した後、注射針先をPos2に移動し（Ｓ０９）、再びモニタリング用超音波照射部２１による組織変位測定用超音波の送受信により、Pos1の位置の組織の変位の程度(ΔX1)を計測する（Ｓ１０）。この組織変位の計測の後、針先位置制御部２４は注射針の先端位置をPos1に移動するよう制御する（Ｓ１１）。
　この組織変位の計測により対象部位が軟化していることが確認された場合、すなわち、ステップＳ１２において、Pos1の位置の組織の変位の程度の計測により得られるΔX１－ΔX０の値があらかじめ設定された値ΔXthよりも大きい場合（YES）には、制御部は、所定部位の組織変化が起きた、すなわち薬剤浸透性向上がなされたと判断して所定部位に薬液を手動あるいは自動で投与する（Ｓ１３）。手動の場合、ディスプレイに所定部位の組織変化が十分である旨の表示を行い、ユーザに投与を促すことも出来る。
　注射器２２内の薬液をあらかじめ設定された量だけ押し出した際、制御部は圧力検出部２３により測定された圧力があらかじめ設定された閾値以上でないでないことを確認した上で、注射器２２内の残りの薬剤を投与するよう制御する。手動の場合は、ディスプレイにその旨の表示を行うことができる。
　ステップＳ１２において、ΔX１－ΔX０の値がΔXthよりも小さい場合（NO）、所望の組織変化が起きていないと判断し、ステップＳ１４において、キャビテーション生成用超音波照射回数などのあらかじめ設定された中断条件を満たす場合(YES)には、ディスプレイを使ってユーザにその旨を表示し、手動あるいは自動で薬液投与を中止する（Ｓ１５）。中断条件を満たさない場合(NO)には、プリセットされた値に従ってキャビテーション生成用超音波の条件を変更し（Ｓ１６）、再びステップＳ１８に戻りキャビテーション生成用超音波を照射し（Ｓ０８）、以後の処理フローを繰り返す。
　本実施例の薬液投与装置によれば、注射針、キャビテーション生成用超音波照射部、及びモニタリング用超音波照射部を用い、注射針位置への超音波照射により目的の組織が局所投与を行うのに十分な薬剤浸透性向上を確認した上で、薬液投与を行うことを可能とすることができる。それにより、目的とする部位が硬くて薬液が入らないあるいは逆流するといった不具合を生じることなく、また目的部位以外へ薬液が拡散することなく目的部位のみへの薬液投与が可能となる。
　本実施例は、超パルス超音波照射による組織変化の計測を、注射針の位置を変更せずに行う薬液投与装置、及びその作動方法の実施例である。以下、本実施例について、図１３を用いて説明する。
　図１３は薬液投与装置の一構成を示す図である。キャビテーション生成用超音波照射部２０、モニタリング用超音波照射部２１、注射器２２、圧力検出部２３、針先位置制御部２４、キャビテーション生成監視部２５、検波・画像化部２６、モニタリング用超音波送受部２７、キャビテーション生成用超音波波形発生部２８、キャビテーション生成用超音波波形増幅部２９、キャビテーション生成用超音波焦点制御部３０、制御部３１、注射針エコー信号解析部３４、および図示されないユーザインターフェース部からなる。図１０に比較し、針先エコー信号解析部３４が新たに追加されている。この針先エコー信号解析部３４は、モニタリング用超音波照射部２１から送信する照準用超音波を、あらかじめ設定された範囲で角度を変えながら照射し、注射針からの反射信号が最も低くなる、すなわち針先のエコー強度が最小になる位置、角度を求めて、焦点位置を固定するためのものである。この針先エコー信号解析部３４も、実施例１で説明したPCのCPUにおけるプログラム実行により実現することができる。よって、本実施例においては、制御部３１、針先位置制御部２４、キャビテーション生成監視部２５、キャビテーション生成用超音波焦点制御部３０に針先エコー信号解析部３４を含めて制御部と総称する。
　本実施例の薬液投与装置の使用時においても、術者であるユーザによりモニタリング用超音波照射部１６で部位を確認しつつ注射器２２に接続した注射針３３を対象臓器３２の薬剤を投与したい部位に挿入・移動される。術者により注射針３３の位置が所定の位置にあることが装置に入力され、薬液投与位置（Pos1）が確定される。モニタリング用超音波照射部２１より、あらかじめ設定された範囲で照射角度を変更して照準用超音波を照射し、注射針３３からの反射信号が最も低い角度を求める。その角度で部位の硬さを計測するための超音波送受信を行い、薬液投与部位の組織の変位を求める。その後、キャビテーション生成用超音波照射部２０より、注射針３３の先端を対象としてパルス超音波が照射される。その後、モニタリング用超音波照射部２１より部位の硬さを計測するための超音波送受信が行われる。この計測により対象部位が軟化していることが確認され、かつ圧力検出部２３に圧力が加わっていないことを確認した上で、注射器２２より薬液が手動あるいは自動で投与される。この計測により対象部位が軟化していることが確認された場合、注射器２２内の薬液をあらかじめ設定された量だけ押し出した際に圧力検出部２３により測定された圧力があらかじめ設定された閾値以上でないでないことを確認した上で、注射器２２内の残りの薬剤が手動あるいは自動で投与される。
　以下、図１４および図１５を用いて本実施例の薬液投与装置の作動方法である薬液投与フローの一例を説明する。なお、本薬液投与フローにおいて、ステップＳ０１－Ｓ０４、Ｓ１２－Ｓ１６は、実施例１と同じステップである。本薬液投与フローでは、制御部は、変化を注射針の先端に照射するパルス超音波により前記特定部位が変位する量により検出する点。また、パルス超音波の照射の前後における超音波エコー信号に基づき、特定部位が変位する量を検出する点においては、実施例１と同じであるが、制御部は、特定部位に注射針の先端が存在する状態で、特定部位が変位する量を検出する点で実施例１と異なっている。
　まず実施例１と同様、ユーザによる注射針の患部への挿入が行われる（Ｓ０１）。超音波画像上でユーザにより薬液投与部位である薬液投与位置(Pos1)が決定される（Ｓ０２）。この薬液投与位置(Pos1)は注射針の先端位置である。そして、ステップＳ０３、Ｓ０４を経て、あらかじめ設定された範囲で角度を変えながら照準用超音波を照射し、モニタリング用超音波照射部２１より、注射針からの反射信号が最も低くなる角度Θ１を求めて、すなわち、超音波焦点を予め決められた範囲で移動し、針先のエコー強度が最小になる位置を求めて、焦点位置を固定する（Ｓ１７）。そして、このΘ１の角度から組織変位測定用超音波の送受信によりPos1の位置の組織の変位の程度(ΔX0)を計測する（Ｓ１８）。この状態で、プリセット値にしたがってキャビテーション生成用超音波を照射する（Ｓ１９）。指定時間超音波を照射した後、再びΘ１の角度で組織変位測定用超音波の送受信によりPos1の位置の組織の変位の程度(ΔX1)を計測する（Ｓ２０）。
　その後、実施例１同様、Pos1の位置の組織の変位の程度の計測により得られるΔX１－ΔX０の値があらかじめ設定された値ΔXthよりも大きい場合(YES)には、薬液を投与するよう制御する（Ｓ１２、Ｓ１３）。ΔX１－ΔX０の値がΔXthよりも小さい場合(NO)には、キャビテーション生成用超音波照射回数などのあらかじめ設定された中断条件を満たす場合(YES)にはユーザにその旨を表示して、手動あるいは自動で薬液投与を中止する（Ｓ１４、Ｓ１５）。中断条件を満たさない場合(NO)には、プリセットされた値に従ってキャビテーション生成用超音波の条件を変更し（Ｓ１６）、再びキャビテーション生成用超音波を照射する（Ｓ１９）。
　本実施例の薬液投与装置によれば、注射針位置への超音波照射により目的の組織が局所投与を行うのに十分な薬剤浸透性向上を確認した上で、薬液投与を行うことを可能とし、また、目的とする部位が硬くて薬液が入らないあるいは逆流するといった不具合を生じることなく、また目的部位以外へ薬液が拡散することなく目的部位のみへの薬液投与が可能となる。更に、本実施例によれば、注射針位置を挿入した薬液投与位置（Pos1）から変更することなく薬液投与を行うことができるので、術者であるユーザの負担を軽減することが可能となる。
　以上詳述した本発明によれば、目的部位への十分な薬液投与が可能とする薬液投与装置、及びその作動方法を提供することができる。
　なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明のより良い理解のために詳細に説明したのであり、必ずしも説明の全ての構成を備えるものに限定されものではない。例えば、上記の実施例は薬液投与装置、及びその作動方法として説明したが、これらは超音波診断装置、及びその作動方法の実施例として利用することも可能である。
　また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることが可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。例えば、制御部は変化を超音波エコー信号に基づく超音波画像を使って検出する場合を例示して説明したが、超音波エコー信号に含まれる分調波の強度に基づき検出するよう構成することができる。
　更に、上述した各構成、機能、制御部等は、それらの一部又は全部を実現するプログラムを作成することによりソフトウェアで実現する場合を例示して説明したが、例えば集積回路で設計する等によりハードウェアで実現しても良いことは言うまでもない。
１　脱気水を満たした水槽
２　薬剤拡散用超音波照射器
３　サンプル
４　診断プローブ
５　水中マイクロフォン
６　波形発生器
７　増幅器
８　コンピュータ
９　超音波診断装置
１０　オシロスコープ
１１　ビデオカメラ
１２　ササミ肉を囲み保存するゲル
１３　ササミ肉
１４　照射される超音波の焦点領域
１５　薬剤が投与された方向
１６　薬液が分布した領域
１７　ファントム
１８　注射針
１９　ファントムを構成するゲル
２０　キャビテーション生成用超音波照射部
２１　モニタリング用超音波照射部
２２　注射器
２３　圧力検出部
２４　針先位置制御部
２５　キャビテーション生成監視部
２６　検波・画像化部
２７　モニタリング用超音波送受部
２８　キャビテーション生成用超音波波形発生部
２９　キャビテーション生成用超音波波形増幅部
３０　キャビテーション生成用超音波焦点制御部
３１　制御部
３２　対象臓器
３３　注射針
３４　針先エコー信号解析部

Claims (15)

  1. 特定部位に薬液を投与する薬液投与装置であって、
    注射針の位置に第一の超音波を照射して組織性状の変化を生じさせる第一の超音波照射部と、
    前記変化を確認するための第二の超音波を照射する第二の超音波照射部と、
    前記第二の超音波照射部からの超音波エコー信号に基づき、前記変化を確認した後、前記薬液を投与するよう制御する制御部、とを備える、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  2. 請求項１に記載の薬液投与装置であって、
    前記第一の超音波は、前記注射針の先端に照射されるパルス超音波である、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  3. 請求項１に記載の薬液投与装置であって、
    前記制御部は、前記変化を前記超音波エコー信号による超音波画像に基づき検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  4. 請求項１に記載の薬液投与装置であって、
    前記制御部は、前記変化を前記超音波エコー信号に含まれる分調波の強度に基づき検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  5. 請求項１に記載の薬液投与装置であって、
    前記制御部は、前記変化を前記注射針の先端に照射するパルス超音波により前記特定部位が変位する量により検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  6. 請求項５に記載の薬液投与装置であって、
    前記制御部は、前記パルス超音波の照射の前後における前記超音波エコー信号に基づき、前記特定部位が変位する量を検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  7. 請求項６に記載の薬液投与装置であって、
    前記制御部は、前記特定部位に前記注射針の先端が存在しない状態で、前記特定部位が変位する量を検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  8. 請求項６に記載の薬液投与装置であって、
    前記制御部は、前記特定部位に前記注射針の先端が存在する状態で、前記特定部位が変位する量を検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置。
  9. 特定部位に薬液を投与する薬液投与装置の作動方法であって、
    前記薬液投与装置は、
    第一の超音波を照射して注射針の位置に組織変化を生じさせ、
    前記組織変化を確認するための第二の超音波を照射し、
    前記第二の超音波の超音波エコー信号により前記組織変化を確認した場合、前記薬液を投与するよう制御する、
    ことを特徴とする薬液投与装置の作動方法。
  10. 請求項９に記載の薬液投与装置の作動方法であって、
    前記薬液投与装置は、
    前記超音波エコー信号により作成した超音波画像に基づき前記組織変化を確認する、
    ことを特徴とする薬液投与装置の作動方法。
  11. 請求項９に記載の薬液投与装置の作動方法であって、
    前記薬液投与装置は、
    前記超音波エコー信号に含まれる分調波の強度の変化に基づき前記組織変化を確認する、
    ことを特徴とする薬液投与装置の作動方法。
  12. 請求項９に記載の薬液投与装置の作動方法であって、
    前記薬液投与装置は、前記第一の超音波としてパルス超音波を前記注射針の先端に照射し、
    前記組織変化を、前記注射針の先端の前記特定部位が変位する量の変化により確認する、
    ことを特徴とする薬液投与装置の作動方法。
  13. 請求項１２に記載の薬液投与装置の作動方法であって、
    前記薬液投与装置は、前記パルス超音波の照射の前後における前記超音波エコー信号に基づき、前記特定部位が変位する量を検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置の作動方法。
  14. 請求項１３に記載の薬液投与装置の作動方法であって、
    前記制御部は、前記特定部位に前記注射針の先端が存在しない状態で、前記特定部位が変位する量を検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置の作動方法。
  15. 請求項１３に記載の薬液投与装置の作動方法であって、
    前記制御部は、前記特定部位に前記注射針の先端が存在する状態で、前記特定部位が変位する量を検出する、
    ことを特徴とする薬液投与装置の作動方法。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000189521A (ja) * 1998-12-28 2000-07-11 Toshiba Corp 超音波診断・治療装置
JP2002537013A (ja) * 1999-02-22 2002-11-05 ファーマソニックス，インコーポレイテッド 均一な経皮治療的超音波のための方法および装置
JP2004261253A (ja) * 2003-02-28 2004-09-24 Toshiba Corp 医用超音波照射装置
JP2005334408A (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Kokuritsu Seishin Shinkei Center 突刺注入方法、装置および注入針
WO2008059810A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Kagoshima University Dispositif d'injection de médicament
JP2009508649A (ja) * 2005-09-22 2009-03-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン パルス・キャビテーション超音波療法
JP2014124452A (ja) * 2012-12-27 2014-07-07 Olympus Corp 薬剤注入システム

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012200454A (ja) * 2011-03-25 2012-10-22 Hitachi Medical Corp 薬剤導入装置及び薬剤導入システム
EP2636428A1 (en) * 2012-03-08 2013-09-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for determining parameters to generate ultrasound intensity and device for the same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000189521A (ja) * 1998-12-28 2000-07-11 Toshiba Corp 超音波診断・治療装置
JP2002537013A (ja) * 1999-02-22 2002-11-05 ファーマソニックス，インコーポレイテッド 均一な経皮治療的超音波のための方法および装置
JP2004261253A (ja) * 2003-02-28 2004-09-24 Toshiba Corp 医用超音波照射装置
JP2005334408A (ja) * 2004-05-28 2005-12-08 Kokuritsu Seishin Shinkei Center 突刺注入方法、装置および注入針
JP2009508649A (ja) * 2005-09-22 2009-03-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン パルス・キャビテーション超音波療法
WO2008059810A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Kagoshima University Dispositif d'injection de médicament
JP2014124452A (ja) * 2012-12-27 2014-07-07 Olympus Corp 薬剤注入システム

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