WO2016084950A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2016084950A1
WO2016084950A1 PCT/JP2015/083453 JP2015083453W WO2016084950A1 WO 2016084950 A1 WO2016084950 A1 WO 2016084950A1 JP 2015083453 W JP2015083453 W JP 2015083453W WO 2016084950 A1 WO2016084950 A1 WO 2016084950A1
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WO
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methyl
ethyl
pyrimidine compound
amino
trifluoromethyl
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祐貴 黒岩
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Kowa Co Ltd
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Kowa Co Ltd
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Definitions

  • the pharmaceutical composition containing the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof has not been specifically studied so far, and the stability in the pharmaceutical composition has never been reported so far. Not. Then, this invention makes it a subject to provide the pharmaceutical composition containing the pyrimidine compound (1) or its salt, or those solvates which are excellent in stability.
  • the present inventor In order to provide a pharmaceutical composition containing a pyrimidine compound (1) having excellent stability, the present inventor first conducted intensive studies on the physical and chemical characteristics of the pyrimidine compound (1). However, its stability is greatly influenced by the pH environment, it is extremely unstable in a high pH environment and decomposes rapidly, while it is extremely stable in a low pH environment, and the pH of the pyrimidine compound (1). The present inventors have found that a pharmaceutical composition containing a pyrimidine compound (1) having excellent stability can be obtained if it is formulated so that the environment has a low pH value, and the present invention has been completed.
  • the stability of the pyrimidine compound (1) in the pharmaceutical composition can be improved.
  • FIG. 4 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals of pyrimidine compound (1) hydrochloride obtained in 1-3 in Reference Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing thermal analysis measurement (TG-DTA measurement) data of pyrimidine compound (1) hydrochloride crystals obtained in 1-3 in Reference Example 1.
  • the pH value of the liquid obtained when dissolved or dispersed in an aqueous 0.1 w / v% cetyltrimethylammonium bromide solution is 7.5 or less (preferably 2.0 to 7.5). 1] The pharmaceutical composition of description. [3] The pH value of the liquid obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 7.0 or less (preferably 2.0 to 7.0). 1] The pharmaceutical composition of description. [4] The pH value of the liquid obtained when dissolved or dispersed in an aqueous 0.1 w / v% cetyltrimethylammonium bromide solution is 6.5 or less (preferably 2.0 to 6.5).
  • the pharmaceutical composition of description [5] The pH value of the liquid obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 6.0 or less (preferably 2.0 to 6.0). 1] The pharmaceutical composition of description. [6] The pH value of the liquid obtained when dissolved or dispersed in the 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 5.8 or less (preferably 2.0 to 5.8). 1] The pharmaceutical composition of description.
  • the pH value of a solution obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 5.0 or less (preferably 2.0 to 5.0).
  • the pharmaceutical composition of description [8] The solid preparation for oral administration (preferably, the solid preparation for oral administration selected from the group consisting of tablets, capsules, granules and powders), according to any one of [1] to [7] Pharmaceutical composition.
  • the pH value of the liquid obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 7.0 or less (preferably 2.0 to 7.0). 10] The method of description. [13] The pH value of a liquid obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 6.5 or less (preferably 2.0 to 6.5). 10] The method of description. [14] The pH value of a solution obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 6.0 or less (preferably 2.0 to 6.0).
  • the method of description [15] The pH value of a liquid obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 5.8 or less (preferably 2.0 to 5.8). 10] The method of description. [16] The pH value of a liquid obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is 5.0 or less (preferably 2.0 to 5.0). 10] The method of description.
  • composition according to [10] to [16], wherein the pharmaceutical composition is a solid preparation for oral administration preferably a solid preparation for oral administration selected from the group consisting of tablets, capsules, granules, and powders.
  • (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl)) [Ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a solvate thereof includes pyrimidine compound (1)
  • a pharmaceutically acceptable salt of the pyrimidine compound (1), and a solvate of the pyrimidine compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, alcohol or the like are also included.
  • acid addition salts include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate, methanesulfone And acid addition salts with organic acids such as acid salts, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, maleates, fumarate, tartrate, citrate and acetate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate, methanesulfone
  • organic acids such as acid salts, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, maleates, fumarate, tartrate, citrate and acetate.
  • Base addition salts include sodium salts, potassium salts, lithium salts, calcium salts, magnesium salts and other metal salts; ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine and other amine salts; lysine, arginine, cinchonine, And base addition salts with organic bases such as cinchonidine.
  • the salt of the pyrimidine compound (1) is preferably an acid addition salt from the viewpoint of adjusting the pH value when the pharmaceutical composition is dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous solution of cetyltrimethylammonium bromide to the range described below.
  • the salt of the pyrimidine compound (1) is preferably a hydrochloride (preferably monohydrochloride), more preferably a hydrochloride crystal (preferably monohydrochloride crystal). Since the free form of the pyrimidine compound (1) is difficult to crystallize, the present applicant has found that a crystal excellent in thermal stability can be obtained when it is separately converted into hydrochloride among various salts.
  • An application was filed (international application dated May 30, 2014 (PCT / JP2014 / 064372)). In addition, description of this application specification is referred by reference in this specification.
  • the thermal stability is good, the quality is good, and the dyslipidemia prevention or treatment effect Can be obtained.
  • the hydrochloride crystals are in a solid state, they also have the advantage of being easy to handle during the production of pharmaceutical compositions, particularly solid formulations.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) will be described in detail.
  • the number of hydrochloric acids is not particularly limited and may be any of monohydrochloride, dihydrochloride, trihydrochloride and tetrahydrochloride, and may be a mixture thereof.
  • Monohydrochloride is preferable from the viewpoint of being obtained as a stable acid addition salt.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) the following formula (2):
  • the specific crystal form of the pyrimidine compound (1) hydrochloride is not particularly limited, and may be any of different crystal forms, or a mixture thereof. Further, the pyrimidine compound (1) It may be a mixture of amorphous hydrochloride. Whether the pyrimidine compound (1) hydrochloride is a crystal is determined by, for example, X-ray diffraction measurement (specifically, powder X-ray diffraction measurement, etc.), thermal analysis measurement (specifically, differential thermal analysis (DTA)). ), Differential scanning calorimetry (DSC), etc.], polarization confirmation (specifically, observation with a polarizing microscope, etc.), solid NMR measurement, etc., can be confirmed by known methods.
  • X-ray diffraction measurement specifically, powder X-ray diffraction measurement, etc.
  • thermal analysis measurement specifically, differential thermal analysis (DTA)).
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • polarization confirmation specifically, observation with a polarizing microscope, etc.
  • the pyrimidine compound (1) hydrochloride is crystalline. It can be confirmed that there is.
  • the method for determining crystallinity can be carried out with reference to descriptions of the Japanese Pharmacopeia, US Pharmacopeia, European Pharmacopeia and the like. These crystals may be confirmed in the presence of other components.
  • solid pharmaceutical compositions (tablets, capsules, granules, powders, etc.) containing the hydrochloride of pyrimidine compound (1) and a pharmaceutically acceptable carrier require solid pharmaceutical compositions.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, solid pharmaceutical compositions (tablets, capsules, granules, powders, etc.) containing the hydrochloride of pyrimidine compound (1) and a pharmaceutically acceptable carrier require solid pharmaceutical compositions.
  • the powder X-ray diffraction pattern obtained when irradiated with copper K ⁇ rays has at least around 14.0 ⁇ 0.2 °, around 18.3 ⁇ 0.2 °, Near 20.1 ⁇ 0.2 °, 20.5 ⁇ 0.2 °, 21.3 ⁇ 0.2 °, 21.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 ° and A crystal having a peak at one or more diffraction angles (2 ⁇ ) selected from the group consisting of about 24.0 ⁇ 0.2 ° is preferred, and at least a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) near 20.5 ⁇ 0.2 °.
  • 2 ⁇ diffraction angles
  • 21 A crystal having peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) near 3 ⁇ 0.2 °, 21.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 °, and 24.0 ⁇ 0.2 °
  • the crystal of the pyrimidine compound (1) hydrochloride is preferably a crystal having an endothermic peak around 162 ⁇ 5 ° C. in differential thermal analysis (DTA), and thermal analysis measurement (differential thermal analysis (DTA) ) And thermal mass measurement (TG)) crystals with substantially the same results as shown in FIG. 2 are more preferred.
  • DTA differential thermal analysis
  • DTA thermal analysis measurement
  • TG thermal mass measurement
  • the hydrochloride salt and the crystal of pyrimidine compound (1) may be a solvate such as a hydrate or a non-solvate such as an anhydride, but may be an anhydride. preferable.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) and the crystal thereof are, for example, the following steps: (Step 1) Formation of hydrochloride from a free form of pyrimidine compound (1) (Step 2) Production by crystal formation from hydrochloride of pyrimidine compound (1).
  • Step 1 Formation of hydrochloride from a free form of pyrimidine compound (1)
  • Step 2 Production by crystal formation from hydrochloride of pyrimidine compound (1).
  • Step 1 Formation of hydrochloride salt from free form of pyrimidine compound (1)>
  • This step is a step of forming a hydrochloride by coexisting the pyrimidine compound (1) and hydrogen chloride in the presence of a solvent.
  • this step is a step of forming a salt by dissolving a free form of the pyrimidine compound (1) in a solvent and supplying hydrogen chloride.
  • the free form of the pyrimidine compound (1) as a starting material can be produced, for example, according to the method described in Patent Document 2.
  • This step is performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in hydrochloride formation.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, nitrobenzene; diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and 1,4-dioxane; acetates such as ethyl acetate, n-propyl acetate and isopropyl acetate; ketones such as acetone, 2-butanone and 3-pentanone; Aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, n-octane and n-decane; Amides such as N, N-dimethylformamide and N,
  • the pyrimidine compound (1) may be dissolved after mixing them, or the remaining solvent after dissolving the pyrimidine compound (1) in one solvent. May be added.
  • the solvent is preferably at least one selected from diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, n-hexane, n-heptane, ethyl acetate, and isopropyl acetate.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but the volume ratio of the pyrimidine compound (1) to the free body weight is 1 to 20 times (V / W), preferably 5 to 15 times (V / W). That's fine.
  • the supply source of hydrogen chloride is not particularly limited, and hydrogen chloride gas is directly blown into the solution, and easily available concentrated hydrochloric acid, 4M HCl / ethyl acetate solution, 4M HCl / 1,4-dioxane solution, and the like can be used.
  • the amount of hydrogen chloride is not particularly limited, but is preferably 1 to 5 molar equivalents and particularly preferably 1 to 4 molar equivalents with respect to the free form of pyrimidine compound (1).
  • the salt formation temperature is not particularly limited, but is usually in the range of ⁇ 50 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 80 ° C., more preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • the time required for salt formation is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the hydrochloride of the produced pyrimidine compound (1) can be isolated.
  • the salt precipitated as a solid may be isolated by a method usually used in the technical field such as filtration, and further dried by a method usually used in the technical field as necessary.
  • the drying means is not particularly limited, and examples thereof include heating and / or drying under reduced pressure.
  • the drying temperature is preferably 50 ° C. or less, and more preferably 40 to 50 ° C.
  • the drying time is preferably 1 to 24 hours, more preferably 6 to 12 hours.
  • Step 2 Formation of crystal from hydrochloride of pyrimidine compound (1)>
  • This step is a step of crystallizing the hydrochloride (eg, amorphous) of the pyrimidine compound (1) obtained in Step 1 in the presence of a solvent.
  • this step is a step of adding the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) obtained in Step 1 to a solvent, dissolving it by heating or the like as necessary, and then performing crystallization by cooling or the like. It is.
  • This step is performed in the presence of a solvent.
  • the solvent include a mixed solution of 2-propanol and heptane, or a mixed solution of methyl ethyl ketone and heptane, and a mixed solution of 2-propanol and heptane is preferable.
  • the mixing ratio of the solvent is not particularly limited, but as a volume ratio to the volume of 2-propanol or methyl ethyl ketone, heptane is 0.1 to 2 times (V / V), preferably 0.2 to 1 times (V / V). ) Should be used.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) When the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in a solvent, the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) may be dissolved after mixing the solvent in advance, but the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) may be dissolved in 2-propanol or It is preferable to add heptane after dissolving in methyl ethyl ketone.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but the total mixed solvent amount is 1 to 20 times (V / W), preferably 5 to 10 times the volume ratio of the pyrimidine compound (1) to the weight of the hydrochloride. V / W) may be used.
  • the temperature at which the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in the solvent is not particularly limited, but is usually in the range of 40 to 100 ° C., preferably 50 to 80 ° C.
  • the crystallization temperature of the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is not particularly limited, but it may be usually in the range of 5 to 40 ° C., preferably 10 to 35 ° C., more preferably 10 to 30 ° C., particularly preferably. Is 15 to 25 ° C. If there is a discrepancy between the temperature at which the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in the solvent and the crystallization temperature, it may be cooled slowly in about 1 to 10 hours depending on the temperature difference.
  • the time required for crystallization is not particularly limited, but is usually 1 hour or longer, preferably 6 to 24 hours, more preferably 8 to 16 hours.
  • the precipitated pyrimidine compound (1) hydrochloride crystals may be isolated by a method commonly used in the technical field such as filtration, and further dried by a method commonly used in the technical field as necessary.
  • the drying means is not particularly limited, and examples thereof include heating and / or drying under reduced pressure.
  • the drying temperature is preferably 50 ° C. or less, and more preferably 40 to 50 ° C.
  • the drying time is preferably 1 to 24 hours, more preferably 6 to 12 hours.
  • seed crystal crystallization (seed crystal) of the pyrimidine compound (1) hydrochloride manufactured separately.
  • solvent isopropyl acetate may be used instead of the above-described one.
  • the amount of seed crystals is not particularly limited, but may be 0.00001 to 0.05 parts by weight, preferably 0.0001 to 0.01 parts by weight, based on the hydrochloride of pyrimidine compound (1).
  • the seed crystal is preferably added after the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in a solvent.
  • the steps 1 and 2 are performed successively without isolating the hydrochloride of the pyrimidine compound (1).
  • hydrochloride crystals can be produced in the presence of a solvent.
  • the solvent is preferably isopropyl acetate.
  • step 2 it is also possible to perform step 2 while omitting the time for salt formation in step 1. That is, the free form of the pyrimidine compound (1) can be dissolved in a solvent and hydrogen chloride can be supplied, followed by heating or the like, followed by cooling or the like for crystallization. The operation of other steps is the same as described above.
  • the pH value of a solution obtained when dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous solution of cetyltrimethylammonium bromide means the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a salt thereof.
  • a pharmaceutical composition containing a solvate is dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous solution of cetyltrimethylammonium bromide so that the concentration in terms of free form of the pyrimidine compound (1) is 0.08 mg / mL.
  • the pyrimidine compound (1) since the pyrimidine compound (1) has low solubility in water, the effect of the pH environment can be more accurately evaluated by solubilization using cetyltrimethylammonium bromide which is a surfactant.
  • the pH value of the liquid obtained when dissolved or dispersed in the 0.1 w / v% cetyltrimethylammonium bromide aqueous solution needs to be 8.0 or less from the viewpoint of the stability of the pyrimidine compound (1).
  • 7.0 or less (more preferably 2.0 to 7.0) is preferable, and 6.5 or less (more preferably 2.0 to 6.5) is more preferable. It is more preferably 0 or less (more preferably 2.0 to 6.0), and particularly preferably 5.8 or less (more preferably 2.0 to 5.8).
  • the specific means for adjusting the pH value of the solution obtained when the pharmaceutical composition is dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous solution of cetyltrimethylammonium bromide to the above range is not particularly limited.
  • the pH can be adjusted as appropriate by adjusting the type and amount of the ingredients while confirming the pH value.
  • the following means (1) Means using the acid addition salt (inorganic acid salt, organic acid salt, etc.) as the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof; (2)
  • An acidic-to-neutral pharmaceutical additive specifically, for example, one having a pH value of 25 or less at 25 ° C. when dissolved in water
  • acidic to neutral formulation additives include acids such as organic acids and inorganic acids, and components having acidic functional groups such as carboxyl groups.
  • the specific shape (dosage form) of the “pharmaceutical composition” is not particularly limited, and may be any of a solid, semi-solid, and liquid form, and for the purpose of use thereof. Can be selected accordingly.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include the dosage forms described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. More specifically, dosage forms for oral administration include tablets (including, for example, ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, and dissolving tablets), capsules, and granules.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, inhalants, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, external solid preparations, external liquid preparations, sprays, ointments, creams, gels. And patches.
  • a dosage form of the pharmaceutical composition a solid preparation for oral administration is preferable from the viewpoint of ease of administration, and a tablet, capsule, granule or powder is particularly preferable.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a known method described in, for example, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations, etc. according to the dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added to the pharmaceutical composition.
  • additives include excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, and diluents. However, it is not limited to these.
  • the pyrimidine compound (1) has a CETP inhibitory action, a PCSK9 protein amount reducing action, and the like. Therefore, the pharmaceutical composition containing the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is a medicament useful for the prevention and / or treatment of diseases such as dyslipidemia, hyper-LDL blood disease, and low HDL blood disease.
  • Available as The administration method of the pharmaceutical composition containing the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof may be oral administration or parenteral administration, but oral administration is preferable from the viewpoint of ease of administration.
  • the dose of the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof varies depending on the weight, age, sex, symptom, etc.
  • pyrimidine compound (1) is converted to the free form of the pyrimidine compound (1).
  • About 0.01 to 1000 mg can be administered 1 to 4 times a day.
  • about 0.1-100 mg can be administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • pyrimidine compound (1) After dissolving cetyltrimethylammonium bromide in an amount of 0.1 w / v% in the obtained buffer solution, pyrimidine compound (1) in an amount of 0.08 mg / mL was dissolved and dispersed to obtain various pH values. A test solution of the conditions was obtained.
  • the obtained various test solutions were stored at 25 ° C. for 3 hours, and the residual ratio of the pyrimidine compound (1) was evaluated at the start of the test and after storage for 3 hours.
  • the residual ratio was measured as an area percentage with respect to the total peak area derived from the pyrimidine compound (1) and its decomposition product for each test solution using an HPLC apparatus.
  • the measurement using the HPLC apparatus was performed using an ODS column as a column, an acetonitrile / water / TFA mixture as a mobile phase, and an ultraviolet absorptiometer (wavelength: 242 nm) as a detector.
  • the results are shown in Tables 1 and 2.
  • the pyrimidine compound (1) is stable in an environment of pH 8.0 or lower, and the residual ratio is improved as the pH value is lowered toward pH 5.0, while pH 8.0 is increased.
  • the pH exceeds 9.0 the mixture becomes unstable, and at pH 9.0, the residual ratio becomes 0% after storage for 3 hours.
  • the pH value of the liquid obtained when the pharmaceutical composition containing the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is dissolved or dispersed in a 0.1 w / v% aqueous cetyltrimethylammonium bromide solution is obtained. It became clear that the pharmaceutical composition which is excellent in stability of pyrimidine compound (1) or its salt, or those solvates is obtained by setting it as 8.0 or less.
  • Example 1 Using pyrimidine compound (1) monohydrochloride crystals and general-purpose additives (excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc.), tablets of 312 mg per tablet were produced by a conventional method. The obtained tablet contained 104.5 mg of crystals of pyrimidine compound (1) monohydrochloride per tablet (100 mg in terms of free form of pyrimidine compound (1)).
  • ⁇ PH value of the tablet of Example 1> The tablet of Example 1 was ground, and a tablet powder (24.96 mg) containing 8 mg of the pyrimidine compound (1) in free form was dissolved in 100 mL of a 0.1 w / v% cetyltrimethylammonium bromide aqueous solution at 25 ° C. -When dispersed, the pH value was 3.9.
  • ⁇ Stability of Pyrimidine Compound (1) in Tablet of Example 1> The tablet of Example 1 was stored for 6 months in an unwrapped state at 25 ° C. and 60% relative humidity.
  • the content of the pyrimidine compound (1) in the tablet was measured, and the change in content (residual rate) of the pyrimidine compound (1) in the tablet before and after storage was evaluated.
  • the content of the pyrimidine compound (1) in the tablet was measured by a method in which the peak area obtained using high performance liquid chromatography was compared with the peak area of the standard substance of the pyrimidine compound (1) having a known concentration. The residual rate was 100%, and it was revealed that the tablet of Example 1 was excellent in stability.
  • Powder X-ray diffraction measurement was performed on the crystals obtained in 1-3. The powder X-ray diffraction was measured by filling the crushed crystal sample in the sample holder portion of the silicon non-reflective sample plate for X-ray diffraction and under the following conditions.
  • Powder X-ray diffractometer RINT-UltimaIV-Protectus (manufactured by Rigaku Corporation)
  • Sampling width 0.02 °
  • Scan speed 2.00 ° / min
  • the obtained diffraction pattern is shown in FIG.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (count / second (cps)), and the horizontal axis indicates the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • Table 9 shows the diffraction angle 2 ⁇ , the half width, the d value, the intensity, and the relative intensity for main peaks having a relative intensity of 30 or more. 1 and Table 9, from 14.0 ⁇ 0.2 °, 18.3 ⁇ 0.2 °, 20.1 ⁇ 0.2 °, 20.5 ⁇ 0.2 °, 21.3 It has major peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) around ⁇ 0.2 °, 21.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 °, and 24.0 ⁇ 0.2 °.
  • the crystal obtained in Reference Example 1-3 was subjected to thermal analysis measurement.
  • the thermal analysis measurement about 5 mg of a sample is accurately weighed in an aluminum pan for thermal analysis, Al 2 O 3 is used as a reference material, under a nitrogen atmosphere (150 mL / min), at a heating rate of 10 ° C./min.
  • a thermal analyzer Thermo Plus 2 system manufactured by Rigaku Corporation
  • DTA differential thermal analysis
  • TG thermal mass measurement
  • the vertical axis represents the thermoelectromotive force ( ⁇ V) of the thermocouple for the DTA curve
  • the mass change (mg) for the TG curve and the horizontal axis represents the temperature (° C.).
  • the crystal of pyrimidine compound (1) hydrochloride had an endothermic peak around 162 ⁇ 5 ° C. (specifically, 161.6 ° C.) in differential thermal analysis (DTA).
  • DTA differential thermal analysis
  • Residual rate (%) area percentage of pyrimidine compound (1) after storage / area percentage of pyrimidine compound (1) before storage ⁇ 100
  • a pyrimidine compound (1) useful for the prevention and / or treatment of diseases such as dyslipidemia can be provided and a pharmaceutical composition having good stability can be provided, it can be used in the pharmaceutical industry, for example. .

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Abstract

　安定性に優れる、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供すること。 （Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下である、医薬組成物。

Description

医薬組成物
　本発明は、脂質異常症等の疾患の予防及び／又は治療に有用なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物である、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物等に関する。
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において、「ピリミジン化合物（１）」と表記する場合がある。）は、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ　ｅｓｔｅｒ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害作用、プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ　ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ　９)タンパク量低下作用等を有し、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献１、２、３）。
　ところで、医薬品の有効成分として有用な化合物は通常何らかの医薬組成物として製剤化されて投与されることとなるが、医薬組成物が製造されてから投与されるまでに長期間経過することも珍しいことではない。そのため、期待する薬効の発揮の観点や予期せぬ副作用の回避の観点から、医薬組成物中での有効成分の安定性の確保が極めて重要となる。
　しかしながら、有効成分の安定性はその物理的・化学的特性に大きく左右されるところ、当該特性はその化学構造等から予め予測出来ないことが多く、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。
　そのため、医薬組成物中での有効成分の安定性を確保する技術の確立には多大な試行錯誤を要するのが通常である。
国際公開第２００８／１２９９５１号 国際公開第２０１１／１５２５０８号 国際公開第２０１２／０４６６８１号
　ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物についてはこれまでに具体的に検討されておらず、医薬組成物中での安定性についてはこれまでに全く報告されていない。そこで、本発明は、安定性に優れる、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供することを課題とする。
　本発明者は、安定性に優れるピリミジン化合物（１）含有医薬組成物を提供するため、まずピリミジン化合物（１）の物理的・化学的特性につき鋭意検討した。しかるところ、その安定性がｐＨ環境に大きく影響を受け、高ｐＨ環境では極めて不安定であり速やかに分解される一方で低ｐＨ環境では極めて安定であること、そして、ピリミジン化合物（１）のｐＨ環境が低ｐＨ値となるように製剤化すれば安定性に優れるピリミジン化合物（１）含有医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下である、医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を８．０以下に調整する、医薬組成物中の（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法を提供するものである。
　本発明によれば、ピリミジン化合物（１）の、医薬組成物中での安定性を良好なものとすることができる。
参考例１中、１－３で得られたピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 参考例１中、１－３で得られたピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の熱分析測定（ＴＧ－ＤＴＡ測定）データを示す図である。
　本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様の発明を開示する。
［１］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下（好適には、２．０～８．０）である、医薬組成物。
［２］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．５以下（好適には、２．０～７．５）である、［１］記載の医薬組成物。
［３］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．０以下（好適には、２．０～７．０）である、［１］記載の医薬組成物。
［４］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．５以下（好適には、２．０～６．５）である、［１］記載の医薬組成物。
［５］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．０以下（好適には、２．０～６．０）である、［１］記載の医薬組成物。
［６］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．８以下（好適には、２．０～５．８）である、［１］記載の医薬組成物。
［７］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．０以下（好適には、２．０～５．０）である、［１］記載の医薬組成物。
［８］経口投与用固形製剤（好適には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤よりなる群から選ばれる経口投与用固形製剤）である、［１］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、以下の＜Ａ＞～＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物：
＜Ａ＞（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の塩酸塩；
＜Ｂ＞１塩酸塩である、＜Ａ＞記載の塩酸塩；
＜Ｃ＞（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶；
＜Ｄ＞１塩酸塩である、＜Ｃ＞記載の結晶；
＜Ｅ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｆ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｇ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｈ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｉ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｊ＞示差熱分析（ＤＴＡ）において、１６２±５．０℃付近に吸熱ピークを有する、＜Ｃ＞～＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶；
＜Ｋ＞熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が、図２に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞～＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶。
［１０］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を、８．０以下に調整する工程を含む、医薬組成物中の（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法。
［１１］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．５以下（好適には、２．０～７．５）である、［１０］記載の方法。
［１２］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．０以下（好適には、２．０～７．０）である、［１０］記載の方法。
［１３］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．５以下（好適には、２．０～６．５）である、［１０］記載の方法。
［１４］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．０以下（好適には、２．０～６．０）である、［１０］記載の方法。
［１５］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．８以下（好適には、２．０～５．８）である、［１０］記載の方法。
［１６］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．０以下（好適には、２．０～５．０）である、［１０］記載の方法。
［１７］医薬組成物が、経口投与用固形製剤（好適には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤よりなる群から選ばれる経口投与用固形製剤）である、［１０］～［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、以下の＜Ａ＞～＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１０］～［１７］のいずれかに記載の方法：
＜Ａ＞（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の塩酸塩；
＜Ｂ＞１塩酸塩である、＜Ａ＞記載の塩酸塩；
＜Ｃ＞（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶；
＜Ｄ＞１塩酸塩である、＜Ｃ＞記載の結晶；
＜Ｅ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｆ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｇ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｈ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｉ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｊ＞示差熱分析（ＤＴＡ）において、１６２±５．０℃付近に吸熱ピークを有する、＜Ｃ＞～＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶；
＜Ｋ＞熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が、図２に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞～＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶。
　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ピリミジン化合物（１））は、前記式（１）で表される公知の化合物であり、例えば、特許文献２、特許文献３に開示の方法により製造することができる。これらの文献の記載は、本明細書において参照により引用する。
　本明細書において、「（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピリミジン化合物（１）そのもののほか、ピリミジン化合物（１）の薬学上許容される塩、さらにはピリミジン化合物（１）やその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　ピリミジン化合物（１）の塩としては、医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合のｐＨ値を後述の範囲に調整する観点から酸付加塩が好ましい。
　また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩としては、塩酸塩（好適には、１塩酸塩）が好ましく、塩酸塩の結晶（好適には、１塩酸塩の結晶）がより好ましい。ピリミジン化合物（１）のフリー体は結晶化が困難であるところ、本出願人は、別途、種々の塩の中でも塩酸塩とした場合に熱安定性に優れた結晶が得られることを見出し、特許出願を行った（２０１４年５月３０日付の国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１４／０６４３７２））。なお、本出願明細書の記載は、本明細書において参照により引用する。
　従って、ピリミジン化合物（１）の塩として、前記の塩酸塩、特に前記の塩酸塩の結晶を用いる場合には、熱安定性が良好で、品質が良好で、かつ前記脂質異常症予防又は治療効果に優れた医薬組成物を得ることができる。また、塩酸塩の結晶は固体状であるため、医薬組成物、特に固形製剤の製造時において取扱い易いという利点も有する。
　以下、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩について詳述する。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩において、塩酸の数は特に限定されず、１塩酸塩、２塩酸塩、３塩酸塩及び４塩酸塩のいずれでもよく、さらにこれらの混合物であってもよいが、安定な酸付加塩として得られる点から１塩酸塩が好ましい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩としては、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　１塩酸塩が好ましい。
　ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶としては、その具体的な結晶形は特に限定されず、異なる結晶形のいずれでもよく、また、これらの混合物であってもよく、さらに、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の非晶質との混合物であってもよい。
　ピリミジン化合物（１）　塩酸塩が結晶であるか否かは、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析法（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）等）、偏光性の確認（具体的には、偏光顕微鏡による観察等）、固体ＮＭＲ測定など、結晶性を判断する公知の方法により確認できる。例えば、ある固体状のピリミジン化合物（１）　塩酸塩について銅Ｋα線の照射による粉末Ｘ線回折測定を行い、明確なピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）　塩酸塩は結晶であると確認できる。なお、結晶性を判断する方法（粉末Ｘ線回折測定法、熱分析法など）は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等の記載を参考に実施できる。
　また、これらの結晶の確認は他の成分の共存下で行ってもよい。例えば、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩、及び製薬上許容される担体を含有する固形状の医薬組成物（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など）においては、固形状の医薬組成物を必要に応じて粉砕し、Ｘ線回折測定を行い、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩由来のピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）の塩酸塩は結晶であると確認できる。
　ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶としては、銅Ｋα線を照射した場合に得られる粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する結晶が好ましく、少なくとも２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がより好ましく、少なくとも１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらに好ましく、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらにより好ましく、図１に示されたものと実質的に同一である結晶が特に好ましい。
　また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶としては、示差熱分析（ＤＴＡ）において約１６２±５℃付近に吸熱ピークを有する結晶が好ましく、熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が図２に示されたものと実質的に同一である結晶がより好ましい。
　なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、無水物などの非溶媒和物であってもよいが、無水物であるのが好ましい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、例えば、それぞれ以下の工程：
（工程１）ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成
（工程２）ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成
により製造することができる。
　以下、各工程に分けて詳述するが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶の製造方法は、以下に記載の方法に何ら限定されるものではない。
＜工程１：ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成＞
　本工程は、溶媒存在下、ピリミジン化合物（１）と塩化水素を共存させて塩酸塩を形成する工程である。具体的には、本工程は、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給して塩形成を行う工程である。
　本工程において、出発原料となるピリミジン化合物（１）のフリー体は、例えば、特許文献２に記載の方法に従って製造することができる。
　本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては、塩酸塩形成に関与しないものであれば特に制限は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；アセトン、２－ブタノン、３－ペンタノン等のケトン類；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ｎ－オクタン、ｎ－デカン等の脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。なお、２種以上の溶媒を用いる場合には、これらを混合した後にピリミジン化合物（１）を溶解させてもよいし、１種の溶媒にピリミジン化合物（１）を溶解させた後に、残りの溶媒を加えてもよい。
　溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上が好ましく、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上がより好ましく、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル又は酢酸イソプロピルが特に好ましい。
　溶媒の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体の重量に対する容量比として、１～２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは５～１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　塩化水素の供給源は特に制限されず、塩化水素ガスを溶液中に直接吹き込むほか、入手容易な濃塩酸、４Ｍ　ＨＣｌ／酢酸エチル溶液、４Ｍ　ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液等を利用できる。
　塩化水素の量は、特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体に対して、１～５モル当量が好ましく、１～４モル当量が特に好ましい。
　塩形成の温度は、特に制限は無いが、通常－５０～１５０℃の範囲であり、好ましくは－２０～８０℃、より好ましくは－１０～４０℃である。塩形成に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間であり、好ましくは３０分～２４時間、より好ましくは３０分～３時間である。
　生成したピリミジン化合物（１）の塩酸塩は単離できる。この場合においては、固体として析出した塩を、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法により単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０～５０℃がより好ましい。乾燥時間は１～２４時間が好ましく、６～１２時間がより好ましい。
＜工程２：ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成＞
　本工程は、溶媒存在下、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩（例えば、非晶質のもの）を結晶化する工程である。具体的には、本工程は、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に添加し、必要に応じて加熱等して溶解し、その後冷却等して結晶化を行う工程である。
　本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては例えば、２－プロパノールとヘプタンの混液、又はメチルエチルケトンとヘプタンの混液が挙げられ、２－プロパノールとヘプタンの混液が好ましい。溶媒の混合比率は特に限定されないが、２－プロパノール又はメチルエチルケトンの容量に対する容量比として、ヘプタンを０．１～２倍量（Ｖ／Ｖ）、好ましくは０．２～１倍量（Ｖ／Ｖ）用いればよい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解する場合、あらかじめ溶媒を混合した後にピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶解させてもよいが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を２－プロパノール又はメチルエチルケトンに溶解させた後、ヘプタンを添加するのが好ましい。
　溶媒の量は特に制限は無いが、混合溶媒総量として、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の重量に対する容量比として、１～２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは、５～１０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度は、特に制限は無いが、通常４０～１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは５０～８０℃である。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の結晶化の温度は、特に制限は無いが、通常５～４０℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０～３５℃、より好ましくは１０～３０℃、特に好ましくは１５～２５℃である。なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度と、結晶化の温度に乖離がある場合は、温度差に応じて、適宜１～１０時間程度でゆっくりと冷却すればよい。
　結晶化に要する時間は、特に制限は無いが、通常１時間以上、好ましくは６～２４時間、より好ましくは８～１６時間である。
　析出したピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法で単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０～５０℃がより好ましい。乾燥時間は１～２４時間が好ましく、６～１２時間がより好ましい。
　なお、工程２は、別途製造したピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶（種晶）の存在下で行ってもよい。この場合、溶媒としては、前記したものに代えて、酢酸イソプロピルを用いてもよい。種晶の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩に対して、０．００００１～０．０５質量部、好ましくは０．０００１～０．０１質量部を用いればよい。
　種晶は、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解した後に添加するのが好ましい。
　さらに、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶を製造する場合には、製造工程の簡略化の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を単離せず工程１と工程２とを連続して行い、ピリミジン化合物（１）のフリー体から溶媒存在下で塩酸塩の結晶を製造できる。この場合、溶媒としては、酢酸イソプロピルが好ましい。
　また、工程１において塩形成のための時間を省略して工程２を行うことも可能である。すなわち、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給した後、加熱等し、その後冷却等して結晶化を行うことも可能である。
　その他の各工程の操作等は、前記したものと同様である。
　本明細書において、医薬組成物を「０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値」とは、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を、ピリミジン化合物（１）のフリー体換算の濃度として０．０８ｍｇ／ｍＬとなるように、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散し、得られた溶液のｐＨを２５℃で測定して得られる値を意味する。なお、ピリミジン化合物（１）は、水に対する溶解性が低いため、界面活性剤である臭化セチルトリメチルアンモニウムを用いて可溶化することにより、ｐＨ環境による影響をより正確に評価することができる。
　０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値としては、ピリミジン化合物（１）の安定性の観点から、８．０以下である必要があるが、７．０以下（より好適には２．０～７．０）であるのが好ましく、６．５以下（より好適には２．０～６．５）であるのがより好ましく、６．０以下（より好適には２．０～６．０）であるのがさらに好ましく、５．８以下（より好適には２．０～５．８）であるのが特に好ましい。
　医薬組成物を、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を前記の範囲に調整する具体的手段は特に限定されず、当業者であれば、ｐＨ値を確認しつつ配合成分の種類及び量を調整する等により適宜調整し得るが、具体的には例えば、以下のような手段：
（１）ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物として、前記の酸付加塩（無機酸塩、有機酸塩等）を用いる手段；
（２）酸性～中性の製剤添加物（具体的には例えば、水に溶解させたときの２５℃でのｐＨ値が８．０以下の値を示すもの。）を医薬組成物に配合する手段；
を用いることができる。ここで、酸性～中性の製剤添加物としては、具体的には例えば、有機酸、無機酸等の酸類や、カルボキシル基等の酸性官能基を有する成分等が挙げられる。
　本明細書において、「医薬組成物」の具体的形状（剤形）は特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。より具体的には、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む。）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む。）、散剤等の経口投与用固形製剤；経口ゼリー剤等の経口投与用半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む。）等の経口投与用液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
　医薬組成物の剤形としては、服用の容易性の観点から、経口投与用固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤が特に好ましい。
　医薬組成物は、その剤形に応じ、例えば第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。この場合において、医薬組成物には、製薬上許容される担体（添加物）を加えてもよい。こうした添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、希釈剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　ピリミジン化合物（１）は、ＣＥＴＰ阻害作用、ＰＣＳＫ９タンパク量低下作用等を有する。従って、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物は、脂質異常症、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症などの疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬として利用できる。
　ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物の投与方法は、経口投与でも非経口投与でも良いが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。
　ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、ピリミジン化合物（１）のフリー体に換算して、約０．０１～１０００ｍｇを１日１～４回に分けて投与することができる。好ましくは約０．１～１００ｍｇを１日１～４回に分けて投与することができる。
　以下、実施例、試験例、参考例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。以下の実施例、試験例、参考例等において、ピリミジン化合物（１）のフリー体は、特許文献２に記載の方法によって製造することができる。また、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、後記　参考例１に記載の方法によって製造することができる。
　なお、下記実施例、試験例、参考例等で用いられている略号は下記の意味を示す。
　ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
　ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
　ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
　ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
　ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
　Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
　Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
　ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
　1Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
［試験例１］ピリミジン化合物（１）の各種ｐＨ条件下での安定性の検討
　２０１３年版米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）の緩衝液に関する項の記載に準じ、２５℃で以下のｐＨを示す緩衝液を調製した：ｐＨ２．０（塩酸緩衝液）、３．０、４．０（以上、フタル酸緩衝液）、４．５、５．０、５．８（以上、中和フタル酸緩衝液）、６．０、６．５、７．０、７．５（以上、リン酸緩衝液）、８．０、８．５、９．０（以上、ホウ酸緩衝液）。
　得られた緩衝液に０．１ｗ/ｖ％となる量の臭化セチルトリメチルアンモニウムを溶解させた後、０．０８ｍｇ／ｍＬとなる量のピリミジン化合物（１）を溶解・分散させて、各種ｐＨ条件の試験液を得た。
　得られた各種試験液を２５℃にて３時間保存し、試験開始時及び３時間保存後のピリミジン化合物（１）の残存率を評価した。残存率は、各試験液につき、ＨＰＬＣ装置を用いて、ピリミジン化合物（１）及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。なお、ＨＰＬＣ装置を用いた測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、移動相としてアセトニトリル／水／ＴＦＡ混液を、検出器として紫外吸光光度計（波長：２４２ｎｍ）をそれぞれ用いて行った。
　結果を表１及び表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１及び表２に示される試験結果のとおり、ピリミジン化合物（１）はｐＨ８．０以下の環境では安定であり、ｐＨ５．０にかけてｐＨ値が低くなるに従い残存率が向上する一方、ｐＨ８．０を超えると大きく不安定化し、ｐＨ９．０では３時間保存後において残存率が０％となった。
　以上から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を８．０以下とすることにより、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定性に優れる医薬組成物が得られることが明らかとなった。
［実施例１］
　ピリミジン化合物（１）１塩酸塩の結晶、並びに汎用の添加物（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤など）を用いて、常法により１錠当たり３１２ｍｇの錠剤を製造した。
　得られた錠剤は、１錠当たりにピリミジン化合物（１）１塩酸塩の結晶を１０４．５ｍｇ（ピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１００ｍｇ）含有するものであった。
＜実施例１の錠剤のｐＨ値＞
　実施例１の錠剤をすりつぶし、ピリミジン化合物（１）をフリー体換算で８ｍｇ含有する量の錠剤末（２４．９６ｍｇ）を２５℃にて０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液１００ｍＬに溶解・分散させたところ、そのｐＨ値は３．９であった。
＜実施例１の錠剤中のピリミジン化合物（１）の安定性＞
　実施例１の錠剤を無包装状態で２５℃、６０％相対湿度の条件下で６ヶ月間保存した。
　保存後、錠剤中のピリミジン化合物（１）の含量を測定し、保存前後での錠剤中のピリミジン化合物（１）の含量変化（残存率）を評価した。なお、錠剤中のピリミジン化合物（１）の含量は、高速液体クロマトグラフィーを用いて得られるピーク面積を、濃度既知のピリミジン化合物（１）の標準物質のピーク面積と比較する方法により測定した。
　残存率は１００％であり、実施例１の錠剤は安定性に優れることが明らかとなった。
［参考試験例１］結晶化条件の検討
　各種サンプル（ピリミジン化合物（１）のフリー体、及びその塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、Ｄ－（－）－アルギニン塩、シンコニジン塩））について、以下の方法により結晶化条件を検討した。
　なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩は参考例１中、１－１の工程１記載の方法にて得た。また、他の塩類は、メタノールに溶解したピリミジン化合物（１）のフリー体と、水に溶解した酸又は塩基とを、等モルで混合撹拌した後で溶媒を留去することにより得た。
　各種サンプルを４～１００倍量（Ｖ／Ｗ）の溶媒１に溶解した。得られた溶液に、当該溶液が濁り始めるまで溶媒２を添加した後、所定の操作を行った。その後、溶液の状態を目視により観察し、結晶形成の有無を評価した。
　結果を、ピリミジン化合物（１）のフリー体について表３に、塩酸塩について表４に、臭化水素酸塩について表５に、硫酸塩について表６に、Ｄ－（－）－アルギニン塩について表７に、シンコニジン塩について表８にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　以上の検討結果から、ピリミジン化合物（１）は、塩酸塩とした場合に特異的に結晶が析出することが明らかとなった。
［参考例１］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶の製造
１－１：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の製造　その１
工程１
　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体　１．１ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５．３ｋｇ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、得られた溶液に、１６．７％塩酸／１，４－ジオキサン溶液５０３．９ｇ（塩酸２．３１ｍｏｌ）を０～１０℃で滴下した後、同温にて１時間攪拌した。析出した固体をろ取した後、冷却したｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．８５ｋｇ）で洗浄し、４０～５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（収率１００％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：０．７２－０．９２（７Ｈ, ｍ）,１．３０（１Ｈ, ｍ）,１．５０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,１．６２－１．７０（５Ｈ,ｍ）,２．０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,２．７１（１Ｈ,ｍ）,２．７５（１Ｈ,ｂｒｓ）,２．９０（３Ｈ,ｂｒｓ）,３．０７（３Ｈ,ｓ）,３．６２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ）,４．４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ）,４．６７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ）,４．８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．８Ｈｚ）,６．２４（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．１０（１Ｈ,ｓ）,７．３３（１Ｈ,ｂｒｓ）,７．４７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ）,７．８４（２Ｈ,ｓ）,７．９４（１Ｈ,ｓ）,８．３５（２Ｈ，ｓ）．
工程２
　工程１で得られた（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の非晶質（６７６ｍｇ）を２－プロパノール（１．３５ｍＬ）に５０～５５℃で加熱溶解させた後、ヘプタン（６７６μＬ）を５０℃で加え、５～１５℃にて１４時間密栓静置した。析出した固体をろ取し、４０℃にて減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶５７６ｍｇ（収率８５％）を得た。
１－２：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の製造　その２
　前記１－１　工程１記載の方法によって得た（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（９．９８ｋｇ）に懸濁し、６５～７５℃に加熱し溶解させた。得られた溶液に、同温にて前記１－１　工程２記載の方法によって得た（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶１１ｇを種晶として加え３時間撹拌した。その後、２時間かけて４５～５５℃に冷却し、さらに３時間かけて１５～２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（１７２０ｇ）で洗浄した後、３５～４５℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶１．０２ｋｇ（収率８５％）を得た。
　なお、元素分析の結果、以下の通り、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ　５０．９１％、Ｈ　４．９８％、Ｎ　６．６０％、Ｃｌ　４．１７％
実測値：Ｃ　５０．７９％、Ｈ　４．７０％、Ｎ　６．４０％、Ｃｌ　３．９４％
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：０．７２－０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２－１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０－２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).
１－３：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の製造　その３
　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体１６．１ｋｇ（１９．８ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、酢酸イソプロピル（１２４ｋｇ）に溶解し、４０～５０℃に加熱した。次いで、得られた溶液に、６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液１５．０ｋｇ（塩酸２５．９８ｍｏｌ）を滴下した後、６５～７５℃に昇温した。得られた溶液に、同温にて前記１－１　工程２記載の方法によって得た（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶２５ｇを種晶として加え、さらに６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液７．０ｋｇ（塩酸１２．０８ｍｏｌ）を滴下し、７時間撹拌した。その後、３時間かけて４５～５５℃に冷却し、さらに４時間かけて１５～２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、酢酸イソプロピル（３２．４ｋｇ）で洗浄し、４０～５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶１５．３５ｋｇ（収率９１％）を得た。
　なお、元素分析の結果、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ　５０．９１％、Ｈ　４．９８％、Ｎ　６．６０％、Ｃｌ　４．１７％
実測値：Ｃ　５０．８２％、Ｈ　４．９８％、Ｎ　６．５６％、Ｃｌ　４．１５％
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：０．７２－０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２－１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０－２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).
１－４：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の物性評価
　前記１－３で得られた結晶について、下記の通り粉末Ｘ線回折測定、及び熱分析測定を行った。
＜粉末Ｘ線回折測定＞
　前記１－３で得られた結晶について粉末Ｘ線回折の測定を行った。粉末Ｘ線回折の測定は、粉砕した結晶サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、以下の条件で行った。
　粉末Ｘ線回折測定装置：ＲＩＮＴ－ＵｌｔｉｍａＩＶ－Ｐｒｏｔｅｃｔｕｓ（（株）リガク製）
　Ｘ線種：銅Ｋα線（λ＝１．５４Å）
　回折角２θの走査範囲：３．００°～４０．００°
　サンプリング幅：０．０２°
　スキャン速度：２．００°／分
　得られた回折パターンを図１に示す。なお、図１中、縦軸は回折強度（カウント／秒（ｃｐｓ））を、横軸は回折角２θ（°）を示す。
　また、相対強度が３０以上の主要なピークについて、回折角２θ、半価幅、ｄ値、強度及び相対強度を表９に示す。
　図１及び表９から、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）に主要なピークを有することが明らかとなった。
　また、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）、特に２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）に強度の強いピークを有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜熱分析測定＞
　参考例１－３で得られた結晶について熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約５ｍｇを熱分析用アルミパンに精密に秤量し、基準物質としてＡｌ2Ｏ3を使用して、窒素雰囲気下（１５０ｍＬ／ｍｉｎ）、昇温速度１０℃／分とし、熱分析装置Ｔｈｅｒｍｏ　Ｐｌｕｓ　２　システム（リガク社製）を用いて、示差熱分析法（ＤＴＡ）及び熱質量測定法（ＴＧ）によって行った。
　熱分析測定の結果を図２に示す。なお、図２中、縦軸は、ＤＴＡ曲線に対しては熱電対の熱起電力（μＶ）を、ＴＧ曲線に対しては質量変化（ｍｇ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。
　図２で見られるように、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は、示差熱分析（ＤＴＡ）において１６２±５℃付近（詳細には、１６１．６℃）に吸熱ピークを有するものであった。以上の熱分析測定結果から、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は約１６２±５℃付近に融点を有するものと考えられた。
［参考試験例２］熱安定性試験
　試験化合物をガラス瓶に入れ、８０℃、１００℃又は１２０℃の温度条件下にて一定期間保存した後の試験化合物中のピリミジン化合物（１）の残存率（％）を測定した。
　残存率は、試験化合物に含まれるピリミジン化合物（１）の割合を、高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積百分率として測定した。なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定において、カラムとしてはＯＤＳカラムを使用し、溶媒としては０．１％ＴＦＡ水溶液と０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液の２種類を混合して使用し、検出波長は２４２ｎｍとした。
　得られたピリミジン化合物（１）の面積百分率より、以下の計算式にて残存率を算出した。
（数１）
残存率（％）＝保存後のピリミジン化合物（１）の面積百分率／保存前のピリミジン化合物（１）の面積百分率×１００
　なお、試験化合物としては、参考例１－３で得られた結晶（ピリミジン化合物（１）塩酸塩の結晶）及びピリミジン化合物（１）のフリー体を用いた。
　結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１０記載の試験結果から、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は熱安定性に優れることが明らかとなった。
　本発明によれば、脂質異常症などの疾患の予防及び／又は治療に有用なピリミジン化合物（１）を含有し、安定性の良好な医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。

Claims (5)

  1. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下である、医薬組成物。
  2. 　０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が、６．５以下である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　経口投与用固形製剤である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩である、請求項１～３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  5. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩が、結晶である、請求項４記載の医薬組成物。
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