WO2015190760A1 - 비알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

비알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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WO2015190760A1
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장봉근
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(주)제이비케이자연의학연구소
박형진
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a composition effective for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease caused by fat accumulation in the liver due to excessive nutrient intake or subjective syndrome regardless of alcohol consumption.
  • Fatty liver disease is a disease in which fat accumulates in the liver and is classified into alcoholic fatty liver disease due to excessive alcohol consumption and non-alcoholic fatty liver disease irrelevant to alcohol consumption.
  • Nonalcoholic fatty liver disease includes nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis.
  • Non-alcoholic fatty liver disease is classified into macrovesicular fatty liver disease and microvesicular fatty liver disease according to the size of fat vesicles appearing in liver cells. Most nonalcoholic steatohepatosis is large vesicles, but several microvesicles appear in the liver cells at the onset of the onset, and as the disease progresses, the vesicles grow and become large vesicles.
  • Non-alcoholic fatty liver disease is closely related to excessive nutrient intake and metabolic syndrome.
  • the incidence of nonalcoholic fatty liver disease rises significantly from 10 to 15% in people with normal weight but to 80% in people with overweight.
  • the prevalence of obesity among Korean adults increased from 26.3% in 1998 to 31.5% in 2005, and from 29.1% to 34.8% in the same period.
  • the incidence of non-alcoholic fatty liver disease is 50% and is highly correlated with insulin-resistant diabetes. Therefore, non-alcoholic fatty liver disease has emerged as a hot spot in modern society where metabolic syndrome such as obesity is increasing.
  • Non-alcoholic steatohepatosis is chronic and progresses slowly, so there is no specific symptom at the beginning of the onset, but gradually progresses to non-alcoholic steatotic hepatitis (NASH), resulting in poor liver function.
  • NASH non-alcoholic steatotic hepatitis
  • necrosis of liver cells occurs and stellate cells are activated, resulting in fibrosis, especially in the hepatic vein region.
  • Hepatic fibrosis occurs in 15-50% of NASH patients, and cirrhosis develops 10 years later in 30% of liver fibrosis patients. Therefore, non-alcoholic steatohepatitis, if left untreated, proceeds with fibrosis or hardening of the liver, and after liver hardening.
  • the present inventors have studied and tried to provide a composition for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease, black chokeberry ( Aronia melanocarpa ) extract, thistle Silibum marianum extract or Phellinus linteus ) has been completed the present invention by finding that the mixed composition containing the extract is excellent in the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease.
  • black chokeberry Aronia melanocarpa
  • an object of the present invention is to provide a composition effective for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease, including black chokeberry extract, thistle extract or situation mushroom extract.
  • Thistle ( Silibum marianum extract, Phellinus linteus ) is characterized in that the composition for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease comprising an extract or a mixture thereof.
  • the present invention is characterized by a pharmaceutical preparation for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease comprising the composition and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention is characterized by a health supplement or health functional food for the prevention and improvement of non-alcoholic fatty liver disease, including the composition and a food acceptable carrier.
  • the composition of the present invention can significantly improve liver weight increase, hepatic triglyceride accumulation, serum ALT concentration, hepatic SOD activity decrease, and hepatic total antioxidant activity in high-fat diet animals bred for a long time. Since fatty liver disease induced by high fat diet in laboratory animals exhibits pathological and immunological findings similar to those of non-alcoholic fatty liver disease in humans, the composition of the present invention is an excellent pharmaceutical preparation for use in the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease or It can be provided as a dietary supplement.
  • Figure 1 is a photograph showing the effect of the composition of the present invention on the gross findings (top) and pathological findings (bottom) of the liver in experimental animals reared for 12 weeks in a high-fat diet. Liver tissues were stained with Oil Red O and Hematoxylin-Eosin, respectively, in a conventional manner to examine the histological changes of liver cells due to fat accumulation.
  • NC normal control group
  • HFC high-fat diet control group
  • APS group administered the composition of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the effect on the liver weight in the experimental animals reared for 12 weeks in a high-fat diet composition of the present invention.
  • NC normal control group
  • HFC high-fat control group
  • A black chokeberry extract alone composition group
  • AP black chokeberry extract and situation mushroom extract combination group
  • AS black chokeberry extract and thistle extract combination group
  • APS Black chokeberry extract, situation mushroom extract and thistle extract mixed composition administration group.
  • ⁇ significantly higher than NC (p ⁇ 0.001)
  • ⁇ significantly lower than HFC (p ⁇ 0.01)
  • ⁇ significantly lower than HFC and A (p ⁇ 0.01).
  • Figure 3 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on liver triglyceride content in experimental animals reared for 12 weeks in a high fat diet.
  • NC normal control group
  • HFC high-fat control group
  • A black chokeberry extract alone composition group
  • AP black chokeberry extract and situation mushroom extract combination group
  • AS black chokeberry extract and thistle extract combination group
  • APS Black chokeberry extract, situation mushroom extract and thistle extract mixed composition administration group.
  • ⁇ significantly higher than NC (p ⁇ 0.001)
  • ⁇ significantly lower than HFC (p ⁇ 0.05)
  • ⁇ significantly lower than HFC and A (p ⁇ 0.05).
  • Figure 4 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on serum ALT concentration in experimental animals reared for 12 weeks in a high fat diet.
  • NC normal control group
  • HFC high-fat control group
  • A black chokeberry extract alone composition group
  • AP black chokeberry extract and situation mushroom extract combination group
  • AS black chokeberry extract and thistle extract combination group
  • APS Black chokeberry extract, situation mushroom extract and thistle extract mixed composition administration group.
  • ⁇ significantly higher than NC (p ⁇ 0.001)
  • ⁇ significantly lower than HFC (p ⁇ 0.01)
  • ⁇ significantly lower than HFC and A (p ⁇ 0.01).
  • Figure 5 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on liver SOD activity in experimental animals reared for 12 weeks in a high fat diet.
  • NC normal control group
  • HFC high-fat control group
  • A black chokeberry extract alone composition group
  • AP black chokeberry extract and situation mushroom extract combination group
  • AS black chokeberry extract and thistle extract combination group
  • APS Black chokeberry extract, situation mushroom extract and thistle extract mixed composition administration group.
  • ⁇ significantly higher than NC (p ⁇ 0.001)
  • ⁇ significantly lower than HFC (p ⁇ 0.001)
  • ⁇ significantly lower than HFC and A (p ⁇ 0.001).
  • Figure 6 is a graph showing the effect of the composition of the present invention on liver total antioxidant capacity in experimental animals reared for 12 weeks in a high fat diet.
  • NC normal control group
  • HFC high-fat control group
  • A black chokeberry extract alone composition group
  • AP black chokeberry extract and situation mushroom extract combination group
  • AS black chokeberry extract and thistle extract combination group
  • APS Black chokeberry extract, situation mushroom extract and thistle extract mixed composition administration group.
  • ⁇ significantly higher than NC (p ⁇ 0.001)
  • ⁇ significantly lower than HFC (p ⁇ 0.05)
  • ⁇ significantly lower than HFC and A (p ⁇ 0.001).
  • the present invention is black chokeberry ( Aronia melanocarpa ) extract, thistle ( Silibum marianum ) extract or Phellinus ( Phellinus) linteus ) is characterized in that the composition for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease comprising an extract.
  • the black chokeberry Aronia melanocarpa
  • the black chokeberry is a taxonomy belonging to the perennial shrub Rosaceae, it is known to contain the highest content of anthocyanin and catechin among the berries of the berries found so far.
  • the anthocyanins are natural color glycosides present mainly in petals and fruits, leaves and stems of plants, and are mainly found in intense ultraviolet light, harsh cold and high humidity environments, and high concentrations of anthocyanins are found on the plant surface or intermediate layer. It appears to produce anthocyanins, which are absorbers.
  • the black chokeberry extract is preferably used as the flesh extract of the shrub high anthocyanin content.
  • the extract may be a solvent extract using a pulverized extract or extraction solvent of the flesh, the extraction solvent may be water, alcohol of C 1 ⁇ C 4 may be used, preferably ethanol.
  • thistle Silibum marianum
  • thistle extract contains various flaborgignan compounds such as sililybin, isisolybin, sillychristin, and sillydianin, which are collectively called silymarin. .
  • thistle seed or flesh extract of thistle it is preferable to use thistle seed or flesh extract of thistle, and it is more preferable to use the seed extract extracted from the seed of a dry state.
  • water C 1 ⁇ C 4 alcohol may be used as the extraction solvent, preferably ethanol is used.
  • the situation mushroom also known as woody mud
  • Phellinus linteus is a perennial wood fungus that overlaps with mulberry.
  • mud lumps seemed to be agglomerate, and after they are grown, they are sometimes called snow solstice because the tongue is placed on a stump.
  • beta-glucan a polysaccharide extracted from the situation mushroom, is known to have an immunomodulatory effect.
  • the situation mushroom extract is preferably used fruiting body extract extracted from the dried fruiting body.
  • water, C 1 ⁇ C 4 alcohol may be used as the extraction solvent, it is preferable to extract using hot water.
  • composition of the present invention comprises the black chokeberry extract, and comprises the thistle extract, the situation mushroom extract or a mixture thereof, and preferably comprises all of the black chokeberry extract, thistle extract and situation mushroom extract good.
  • composition of the present invention preferably contains 10 to 500 parts by weight of the thistle extract or situation mushroom extract, based on 100 parts by weight of the black chokeberry extract, more preferably 30 to 300 parts by weight, most preferably 50 to 200 parts by weight is preferably included.
  • the composition of the present invention suppresses the increase in liver weight caused by a high fat diet, and suppresses the increase in the content of liver triglycerides caused by a high fat diet.
  • the composition of the present invention inhibits the increase of serum alanine transaminase (ALT) concentration induced by high fat diet, improves the activity of liver superoxide dismutase (SOD) inhibited by high fat diet, and by high fat diet Improves the total antioxidant activity of the liver.
  • ALT serum alanine transaminase
  • SOD liver superoxide dismutase
  • composition of the present invention can be used for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease associated with excessive nutrient intake, metabolic syndrome and the like.
  • composition of the present invention can be prepared as a pharmaceutical formulation with a pharmaceutically acceptable carrier, the daily dosage of the pharmaceutical formulation is 5 mg depending on the content of anthocyanin, silymarin and betaglucan which are indicator components of each extract The enemy can be controlled within the range of / kg to 100 mg / kg.
  • pharmaceutical preparations can be administered orally, can be formulated in the form of pills, capsules or liquid.
  • the pharmaceutical preparations may include various excipients, diluents and the like known to those skilled in the art.
  • composition of the present invention may be prepared as a dietary supplement or functional food for the prevention and improvement of non-alcoholic fatty liver disease with a food acceptable carrier.
  • the precipitate was removed to obtain a squeezed extract.
  • the squeezed residue was mixed with 50 wt% ethanol and 1: 2 by weight, and extracted at room temperature for 2 hours to obtain an ethanol extract .
  • the mixture of the compressed extract and the ethanol extract was clarified using an Alfa-Lawal disk type separator, concentrated by distillation, and powdered with a spray dryer to prepare black chokeberry extract.
  • the dried fruiting body of the situation mushroom in distilled water of twice the weight, and heated at 100 °C for 12 hours and then filtered to remove the solid component. Then, concentrated under reduced pressure at 50 °C, and lyophilized to prepare a situation mushroom extract.
  • mice of C57BL / 6-based were used for experiments after adapting for one week in an environment where the room temperature and humidity were constantly controlled.
  • NC group normal control group
  • 0.1 ml of distilled water was orally administered once daily from the beginning to the end of the experiment while raising the animals as general feed (containing 12 Kcal% of crude fat).
  • the experimental animals were reared for 12 weeks in a high fat diet (containing 60 Kcal% of crude fat) and divided into the control group (HFC) and the experimental group to induce fatty liver disease.
  • HFC control group
  • Experimental group was administered with black chokeberry extract alone composition (A); Black chokeberry extract and situation mushroom extract composition (AP) administration group; Black chokeberry extract and thistle extract mixed composition (AS) administration group; Black chokeberry extract, mushroom mushroom extract and thistle extract mixed composition (APS) administration group was divided into each. 50 mg / kg of black chokeberry extract daily for body weight of A-treated animals, 50 mg / kg of black chokeberry extract and situational mushroom extracts daily for AP-treated animals. The black chokeberry extract and thistle extract were each administered 50 mg / kg of body weight per day, and the experimental animals of the APS group were administered the black chokeberry extract, the situation mushroom extract and thistle extract each 50 mg / kg per body weight.
  • HFC high-fat diet control
  • NC normal control
  • liver weights of the experimental animals are shown in FIG. 2.
  • Liver weight of the high-fat control group (HFC) was 47.81% higher than that of the normal control group (NC).
  • the liver weight of the A group, the AP group, the AS group, and the APS group decreased by 21.12%, 18.12%, 31.92%, and 32.81%, respectively, compared to the liver weight of the HFC group.
  • the mixed composition (APS) most strongly suppressed the increase in liver weight caused by the high fat diet.
  • the hepatic triglyceride content measured in the liver tissue of the experimental animals is shown in FIG.
  • the hepatic triglyceride content of the high-fat diet control (HFC) was increased by 1,076.12% compared to the hepatic triglyceride content of the normal control (NC).
  • the hepatic triglyceride contents of the A group, the AP group, the AS group, and the APS group decreased by 23.44%, 31.72%, 41.78%, and 51.43%, respectively.
  • ALT concentrations measured in the serum of experimental animals collected 12 weeks after the start of the experiment are shown in FIG. 4.
  • the serum ALT concentration of the high-fat control group (HFC) was 290.73% higher than that of the normal control group (NC).
  • Serum ALT concentrations in the A, AP, AS, and APS groups were decreased by 35.33%, 38.04%, 51.06%, and 71.50%, respectively, compared to the serum ALT levels in the HFC group.
  • Hepatic SOD activity measured in the liver tissues of the experimental animals is shown in FIG. 5.
  • Hepatic SOD activity of the high-fat diet control (HFC) was 26.54% lower than that of the normal control (NC).
  • the hepatic SOD activity of A group, AP group, AS group and APS group increased by 37.79%, 42.97%, 58.72% and 90.78%, respectively.
  • the total antioxidant capacity of liver tissue measured in the experimental animals 12 weeks after the start of the experiment is shown in FIG.
  • the total hepatic antioxidant activity of the high-fat diet control (HFC) was 36.12% lower than that of the normal control (NC).
  • the hepatic total antioxidant activity of the A, AP, AS and APS groups increased by 39.56%, 74.47%, 113.62% and 150.26%, respectively.
  • composition of the present invention reduced the increase in liver weight and hepatic triglyceride content, respectively, and suppressed the increase in serum ALT concentration in the experimental animals reared in a high fat diet. It means that it prevents liver fat accumulation caused by high fat diet and prevents liver function impairment.
  • composition of the present invention significantly increased the liver SOD activity and liver antioxidant activity, respectively, inhibited by the high fat diet, and the composition of the present invention greatly improved the antioxidant activity of the liver, and caused by the high fat diet. It has been shown to reduce fat accumulation, inhibiting progression to hepatitis.

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Abstract

본 발명은 알코올 섭취와 무관하게 과도한 영양분 섭취 또는 대상성 증후군에 의해 간에 지방이 축적하여 발생하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료에 유효한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 고지방식이로 장기간 사육한 실험동물에서 간 무게 증가, 간 중성지방 축적, 혈청 ALT 농도 상승, 간 SOD 활성도 감소 및 간 총 항산화능 감소 등을 크게 개선할 수 있다. 실험동물에서 고지방식이로 유발된 지방간 질환이 인간의 비 알코올성 지방간 질환과 유사한 병리학적 및 면역학적 소견을 나타내므로, 본 발명의 조성물은 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료에 사용되는 우수한 약학제제 또는 건강보조식품으로 제공될 수 있다.

Description

비알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물
본 발명은 알코올 섭취와 무관하게 과도한 영양분 섭취 또는 대상성 증후군에 의해 간에 지방이 축적하여 발생하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료에 유효한 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2014년 6월 10일에 출원된 한국특허출원 제10-2014-0070363호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
지방간 질환(fatty liver disease)은 간에 지방이 축적하는 질환으로 과다한 알코올 섭취로 인한 알코올성 지방간 질환과 알코올 섭취와 무관한 비 알코올성 지방간 질환으로 구분된다. 비 알코올성 지방간 질환에는 비 알코올성 지방간증과 비 알코올성 지방간염이 포함된다.
비 알코올성 지방간증은 병리학적으로 간 세포에 출현하는 지방소포의 크기에 따라 거대 소포성 지방간증과 미세 소포성 지방간증으로 구분된다. 대부분의 비알코올성 지방간증은 거대 소포성이나 발병 초기에는 간 세포 내에 여러 개의 미세소포가 출현하며 병이 진행함에 따라 소포가 점점 커지면서 거대소포가 만들어 진다.
한편 비알코올성 지방간 질환은 과도한 영양분 섭취 및 대사성 증후군과 밀접한 관계가 있다. 비알코올성 지방간 질환의 발병률은 정상 체중을 지닌 사람에서는 10 ~ 15%이나 과 체중을 지닌 사람에서는 80%로 크게 상승한다. 국내 성인의 비만 유병률은 20세 이상에서는 1998년의 26.3%에서 2005년에 31.5%로 증가하였으며, 같은 기간에 30세 이상에서는 29.1%에서 34.8%로 증가하는 등 지속적으로 증가하고 있는 추세이다. 당뇨병 환자에서는 비 알코올성 지방간 질환의 발병률이 50%에 달하며 특히 insulin 저항성 당뇨병과 상관성이 매우 높다. 따라서 비만증 등 대사성 증후군이 증가하는 현대 사회에서 비 알코올성 지방간 질환은 주목 받는 질환으로 대두되고 있다.
비 알코올성 지방간증은 만성적으로 서서히 진행되므로 발병 초기에는 특이한 증상이 없으나 점차 비 알코올성 지방간염(non-alcoholic steatotic hepatitis, NASH)으로 진행하면서 간 기능이 나빠진다. 광범위한 NASH에서는 간 세포의 괴사가 일어나며 또한 성상세포가 활성화되어 섬유화가 일어나게 되는데 특히 간정맥 말단 부위에서 심하게 나타난다. NASH 환자의 15 ~ 50%에서 간의 섬유화가 나타나며 간 섬유화 환자의 30%에서는 10년 후에 간 경변이 발생한다. 따라서 비 알코올성 지방간증은 방치하면 NASH에 이어 간의 섬유화 또는 경화로 진행되며 간 경화 이후에는 간암으로 진행되는 등 그 예후가 매우 불량하게 된다.
비 알코올성 지방간 질환을 예방하기 위해서는 간에 지방이 축적하는 현상을 억제해야 하나 아직까지 그 방법으로는 칼로리 섭취를 줄이면서 운동으로 칼로리 소모를 증가시키는 방법 외에는 이렇다 할 방안이 제시되어 있지 않다.
이에 본 발명자들은 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하고자 연구, 노력한 결과, 블랙 초크베리(Aronia melanocarpa) 추출물을 포함하고, 엉겅퀴(Silibum marianum) 추출물 또는 상황버섯(Phellinus linteus) 추출물이 포함된 혼합 조성물이 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료 효과가 우수함을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 블랙 초크베리 추출물과, 엉겅퀴 추출물 또는 상황버섯 추출물을 포함하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료에 유효한 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은,
블랙 초크베리(Aronia melanocarpa) 추출물을 포함하고,
엉겅퀴(Silibum marianum) 추출물, 상황버섯(Phellinus linteus) 추출물 또는 이의 혼합물을 포함하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 및 치료용 약학제제를 또 다른 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물 및 식품학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 및 개선용 건강보조 또는 건강기능성 식품을 또 다른 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 고지방식이로 장기간 사육한 실험동물에서 간 무게 증가, 간 중성지방 축적, 혈청 ALT 농도 상승, 간 SOD 활성도 감소 및 간 총 항산화능 감소 등을 크게 개선할 수 있다. 실험동물에서 고지방식이로 유발된 지방간 질환이 인간의 비 알코올성 지방간 질환과 유사한 병리학적 및 면역학적 소견을 나타내므로, 본 발명의 조성물은 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료에 사용되는 우수한 약학제제 또는 건강기능성 식품으로 제공될 수 있다.
도 1은 본 발명의 조성물이 고지방식이로 12주 동안 사육한 실험동물에서 간의 육안적 소견(위) 및 병리학적 소견(아래)에 미치는 효과를 나타낸 사진이다. 지방 축적으로 인한 간 세포의 조직학적 변화를 검사하기 위하여 간 조직을 통상적인 방법에 따라 Oil Red O 및 Hematoxylin-Eosin으로 각각 염색한 것이다. NC: 정상 대조군, HFC: 고지방식이 대조군, APS: 본 발명의 조성물 투여군.
도 2는 본 발명의 조성물이 고지방식이로 12주 동안 사육한 실험동물에서 간 무게에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다. NC: 정상 대조군, HFC: 고지방식이 대조군, A: 블랙 초크베리 추출물 단독조성물 투여군, AP: 블랙 초크베리 추출물과 상황버섯 추출물 혼합조성물 투여군, AS: 블랙 초크베리 추출물과 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군, APS: 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군. ※: NC에 비해 유의하게(p<0.001) 높음, ‡: HFC에 비해 유의하게(p<0.01) 낮음, ★: HFC와 A에 비해 유의하게(p<0.01) 낮음.
도 3는 본 발명의 조성물이 고지방식이로 12주 동안 사육한 실험동물에서 간 중성지방 함량에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다. NC: 정상 대조군, HFC: 고지방식이 대조군, A: 블랙 초크베리 추출물 단독조성물 투여군, AP: 블랙 초크베리 추출물과 상황버섯 추출물 혼합조성물 투여군, AS: 블랙 초크베리 추출물과 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군, APS: 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군. ※: NC에 비해 유의하게(p<0.001) 높음, ‡: HFC에 비해 유의하게(p<0.05) 낮음, ★: HFC와 A에 비해 유의하게(p<0.05) 낮음.
도 4은 본 발명의 조성물이 고지방식이로 12주 동안 사육한 실험동물에서 혈청 ALT 농도에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다. NC: 정상 대조군, HFC: 고지방식이 대조군, A: 블랙 초크베리 추출물 단독조성물 투여군, AP: 블랙 초크베리 추출물과 상황버섯 추출물 혼합조성물 투여군, AS: 블랙 초크베리 추출물과 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군, APS: 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군. ※: NC에 비해 유의하게(p<0.001) 높음, ‡: HFC에 비해 유의하게(p<0.01) 낮음, ★: HFC와 A에 비해 유의하게(p<0.01) 낮음.
도 5는 본 발명의 조성물이 고지방식이로 12주 동안 사육한 실험동물에서 간 SOD 활성도에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다. NC: 정상 대조군, HFC: 고지방식이 대조군, A: 블랙 초크베리 추출물 단독조성물 투여군, AP: 블랙 초크베리 추출물과 상황버섯 추출물 혼합조성물 투여군, AS: 블랙 초크베리 추출물과 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군, APS: 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군. ※: NC에 비해 유의하게(p<0.001) 높음, ‡: HFC에 비해 유의하게(p<0.001) 낮음, ★: HFC와 A에 비해 유의하게(p<0.001) 낮음.
도 6는 본 발명의 조성물이 고지방식이로 12주 동안 사육한 실험동물에서 간 총 항산화능에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다. NC: 정상 대조군, HFC: 고지방식이 대조군, A: 블랙 초크베리 추출물 단독조성물 투여군, AP: 블랙 초크베리 추출물과 상황버섯 추출물 혼합조성물 투여군, AS: 블랙 초크베리 추출물과 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군, APS: 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물 혼합조성물 투여군. ※: NC에 비해 유의하게(p<0.001) 높음, ‡: HFC에 비해 유의하게(p<0.05) 낮음, ★: HFC와 A에 비해 유의하게(p<0.001) 낮음.
본 발명은 블랙 초크베리(Aronia melanocarpa) 추출물과, 엉겅퀴(Silibum marianum) 추출물 또는 상황버섯(Phellinus linteus) 추출물을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물을 그 특징으로 한다.
상기 블랙 초크베리(Aronia melanocarpa)는 분류학적으로 다년생 관목 장미과(Rosaceae)에 속하며, 지금까지 발견된 베리류의 과일 중에 가장 높은 함량의 안토시아닌과 카테킨을 포함하는 것으로 알려져 있다. 상기 안토시아닌은 주로 식물의 꽃잎과 과실, 잎과 줄기에 존재하며 색깔을 나타내는 천연색소 배당체로서, 주로 강렬한 자외선, 가혹한 추위와 높은 습도의 환경에서 고농도의 안토시아닌이 발견되는데, 이는 식물 표면이나 중간층에 자외선 흡수물질인 안토시아닌을 생성시키기 때문으로 보여진다.
본 발명에서 블랙 초크베리 추출물은 안토시아닌 함량이 높은 관목의 과육 추출물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 추출물은 과육의 압착 추출물 또는 추출 용매를 이용한 용매 추출물을 사용할 수 있고, 상기 추출 용매로는 물, C1 ~ C4의 알코올을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 에탄올을 사용하는 것이 좋다.
한편, 엉겅퀴(Silibum marianum)는 국화과(Asteraceae)의 다년생 초본으로서 우리나라 전국 각처의 산과 들에서 자생하며, 약재로서는 대계라고 불리며 지혈, 해독 및 소염의 효능이 있는 것으로 알려진 바 있다. 특히 엉겅퀴 추출물에는 실리빈(silybin)을 비롯하여, 이소실리빈(isosilybin), 실리크리스틴(silychristin), 실리디아닌(silydianin) 등 다양한 플라보리그난 화합물이 존재하는데, 이를 총칭하여 실리마린(silymarin)이라 칭한다.
본 발명에서 엉겅퀴 추출물은 엉겅퀴의 종자 또는 과육 추출물을 사용하는 것이 바람직하며, 건조 상태의 종자로부터 추출한 종자 추출물을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 추출 용매로는 물, C1 ~ C4의 알코올을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 에탄올을 사용하는 것이 좋다.
또한, 상황버섯(Phellinus linteus)은 목질진흙버섯이라고도 하며, 다년생으로 뽕나무 등에 겹쳐서 나는 목재부후균이다. 초기에는 진흙 덩어리가 뭉쳐진 것처럼 보이다가 다 자란 후에는 나무 그루터기에 혓바닥을 내민 모습이어서 수설(樹舌)이라고도 한다. 또한, 상기 상황버섯에서 추출한 다당류인 베타-글루칸은 면역 조절 효능 등이 알려져 있다.
본 발명에서 상황버섯 추출물은 건조 상태의 자실체로부터 추출한 자실체 추출물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 추출 용매로는 물, C1 ~ C4의 알코올을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 열수를 사용하여 추출하는 것이 좋다.
본 발명의 조성물은 상기 블랙 초크베리 추출물을 포함하고, 상기 엉겅퀴 추출물, 상기 상황버섯 추출물 또는 이의 혼합물을 포함하여 이루어지며, 바람직하게는 블랙 초크베리 추출물, 엉겅퀴 추출물 및 상황버섯 추출물을 모두 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 조성물은 상기 블랙 초크베리 추출물 100 중량부에 대하여, 상기 엉겅퀴 추출물 또는 상황버섯 추출물이 각각 10 ~ 500 중량부가 포함되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 30 ~ 300 중량부, 가장 바람직하게는 50 ~ 200 중량부가 포함되는 것이 좋다.
상기 본 발명의 조성물은, 고지방식이로 유발된 간 무게의 증가를 억제하고, 고지방식이로 유발된 간 중성지방 함량의 증가를 억제한다. 또한, 본 발명의 조성물은 고지방식이에 의해 유발된 혈청 alanine transaminase(ALT)농도의 상승을 억제하고, 고지방식이에 의해 억제된 간 superoxide dismutase(SOD) 활성도를 향상시키며, 고지방식이에 의해 억제된 간 총 항산화능(total antioxidant activity)을 향상시킨다.
따라서 본 발명의 조성물은 과도한 영양분 섭취, 대사성 증후군 등에 수반되는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약학 제제로서 제조될 수 있으며, 상기 약학 제제의 1일 투여량은 각 추출물의 지표성분인 안토시아닌, 실리마린 및 베타글루칸의 함량에 따라 5 mg/kg ~ 100 mg/kg 범위 내에서 적의 조절될 수 있다. 그리고 상기 약학 제제는 경구적으로 투여될 수 있고, 알약, 캡슐 또는 액상의 형태로 제형화 될 수 있다. 상기 약학 제제에는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 다양한 부형제, 희석제 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 식품학적으로 허용되는 담체와 함께 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 개선용 건강보조 또는 건강기능성 식품으로 제조될 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나 이는 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것으로 여겨져서는 안 된다.
제조예 : 각 추출물의 제조
냉동 보관된 블랙 초크베리의 과육을 압착하여 추출한 후 침전물을 제거하여 압착 추출물을 얻었고, 압착하고 남은 찌꺼기를 50 중량% 에탄올과 중량 대비 1 : 2로 혼합하여 실온에서 2시간 추출하여 에탄올 추출물을 얻었다. 압착추출물과 에탄올 추출물의 혼합물을 Alfa-Lawal disk 형 분리기를 이용하여 청징화한 다음 증류농축하고, 분무건조기로 분말화하여 블랙 초크베리 추출물을 제조하였다.
또한, 엉겅퀴의 건조된 종자를 중량 대비 2배의 에탄올에 넣고 실온에서 6시간 동안 추출한 후 여과하여 고형성분을 제거하였다. 다음 분무건조기로 분말화하여 엉겅퀴 추출물을 제조하였다.
또한, 상황버섯의 건조된 자실체를 중량 대비 2배의 증류수에 넣고 100 ℃에서 12 시간 동안 가열한 후 이를 여과하여 고형성분을 제거하였다. 다음, 50 ℃에서 감압 농축하고, 동결 건조하여 상황버섯 추출물을 제조하였다.
실험예 1 : 실험동물에서 지방간증의 유발 및 조성물 투여
실험동물을 고지방식이로 장기간 사육하면 간에 지방축적이 유발되어 지방간 질환이 일어나는데 이렇게 유발된 지방간 질환은 인간의 비 알코올성 지방간 질환과 매우 유사한 병리학적 및 면역학적 소견을 나타낸다(Journal of Hepatology (2011), doi:10.1016/j.jhep, 2010.08.19). 그러므로 상기 모델을 이용하여 상기 조성물이 비알코올성 지방간 질환에 유효함을 입증하고자 한다.
5 주령의 C57BL/6계의 수컷 마우스를 실온 및 습도가 일정하게 조절되는 환경에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
정상 대조군(NC군)에서는 실험동물을 일반사료(조지방 12 Kcal% 함유)로 사육하면서 증류수 0.1 ml을 실험 시작부터 끝까지 매일 1회씩 경구투여 하였다.
고지방식이군에서는 지방간증을 유발하기 위하여 실험동물을 고지방 사료 (조지방 60 Kcal% 함유)로 12주 동안 사육하며 대조군(HFC)과 실험군으로 나누었다.
대조군에서는 증류수 0.1 ml을 그리고 실험군에서는 해당 조성물을 0.1 ml 증류수에 녹여 실험기간 동안 매일 1회씩 경구투여 하였다.
실험군은 블랙 초크베리 추출물 단독 조성물(A) 투여군; 블랙 초크베리 추출물과 상황버섯 추출물 혼합조성물(AP) 투여군; 블랙 초크베리 추출물과 엉겅퀴 추출물 혼합조성물(AS) 투여군; 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물 혼합조성물(APS) 투여군으로 각각 나누었다. A 투여군의 실험동물에게는 블랙 초크베리 추출물을 매일 체중당 50 mg/kg씩, AP 투여군의 실험동물에게는 블랙 초크베리 추출물과 상황버섯 추출물 각각을 매일 체중당 50 mg/kg씩, AS 투여군의 실험동물에게는 블랙 초크베리 추출물과 엉겅퀴 추출물 각각을 매일 체중당 50 mg/kg씩, 그리고 APS 투여군의 실험동물에게는 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물 각각을 매일 체중당 50 mg/kg씩 투여하였다.
실험예 2 : 간의 육안 및 병리학적 검사
실험 시작 12주 후 실험동물에서 적출한 간의 육안적 및 조직학적 변화를 도 1에 나타내었다.
고지방식이 대조군(HFC)의 간이 정상 대조군(NC)의 간에 비해 비대해지며 노랗게 변색되는 것이 관찰되나 블랙 초크베리 추출물, 상황버섯 추출물 및 엉겅퀴 추출물의 혼합조성물(APS) 투여군의 간에서는 간 비대 및 변색이 관찰되지 않았다.
또한, 간 세포 내에 축적된 지방을 통상적인 Oil Red O 법으로 염색한 결과 NC군의 간 세포에는 지방소포가 존재하지 않으며 HFC군의 간에서는 붉게 염색된 거대 지방소포로 채워진 간 세포가 소정맥을 중심으로 집단적으로 존재하는 것으로 나타났다. 그러나 APS 투여군의 간 세포에서는 붉게 염색된 미세 지방소포가 관찰될 뿐 거대 지방소포가 발견되지 않았다. 이러한 양상은 hematoxylin-eosin으로 염색한 간 조직에서도 관찰되었다. 즉, HFC군의 간에서는 지방이 빠져나간 큰 공포가 출현하는 반면에 APS 투여군의 간 세포에서는 거대 공포 보다는 미세 공포가 나타났다.
이러한 결과는 상기 혼합조성물(APS)이 고지방식이로 유발한 간 비대 및 간 세포 내 거대 지방소포의 출현을 현저히 억제함을 의미한다.
실험예 3 : 간 무게에 대한 효과
실험 시작 12주 후 실험동물의 간 무게를 도 2에 나타내었다. 고지방식이 대조군(HFC)의 간 무게는 정상 대조군(NC)의 간 무게에 비해 47.81% 증가하였다. A 투여군, AP 투여군, AS 투여군 그리고 APS 투여군의 간 무게는 HFC군의 간 무게에 비해 각각 21.12%, 18.12%, 31.92% 그리고 32.81%씩 감소하였다.
상기 실험을 통하여 상기 혼합조성물(APS)이 고지방식이로 유발된 간 무게의 증가를 가장 강력하게 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4 : 간 중성지방 함량에 대한 효과
실험 시작 12주 후 실험동물의 간 조직에서 측정한 중성지방 함량을 도 3에 나타내었다. 고지방식이 대조군(HFC)의 간 중성지방 함량은 정상 대조군(NC)의 간 중성지방 함량에 비해 1,076.12% 증가하였다. A 투여군, AP 투여군, AS 투여군 그리고 APS 투여군의 간 중성지방 함량은 HFC군의 간 중성지방 함량에 비해 각각 23.44%, 31.72%, 41.78%, 그리고 51.43%씩 감소하였다.
상기 실험을 통하여 상기 혼합조성물(APS)이 고지방식이로 유발된 간 중성지방 함량의 증가를 가장 강력하게 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5 : 혈청 ALT 농도에 대한 효과
실험 시작 12주 후 채혈한 실험동물의 혈청에서 측정한 ALT 농도를 도 4에 나타내었다. 고지방식이 대조군(HFC)의 혈청 ALT 농도는 정상 대조군(NC)의 혈청 ALT 농도에 비해 290.73% 상승하였다. A 투여군, AP 투여군, AS 투여군 그리고 APS 투여군의 혈청 ALT 농도는 HFC군의 혈청 ALT 농도에 비해 각각 35.33%, 38.04%, 51.06% 그리고 71.50%씩 감소하였다.
상기 실험을 통하여 상기 혼합조성물(APS)이 고지방식이로 유발된 혈청 ALT 농도의 상승을 가장 강력하게 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6 : 간 SOD 활성에 대한 효과
실험 시작 12주 후 실험동물의 간 조직에서 측정한 SOD 활성도를 도 5에 나타내었다. 고지방식이 대조군(HFC)의 간 SOD 활성도는 정상 대조군(NC)의 간 SOD 활성도에 비해 26.54% 낮아졌다. A 투여군, AP 투여군, AS 투여군 그리고 APS 투여군의 간 SOD 활성도는 HFC군의 간 SOD 활성도에 비해 각각 37.79%, 42.97%, 58.72% 그리고 90.78%씩 상승하였다.
상기 실험을 통하여 상기 혼합조성물(APS)이 고지방식이로 유발된 간 SOD 활성도의 감소를 가장 강력하게 상승시키는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 7 : 간 총 항산화능에 대한 효과
실험 시작 12주 후 실험동물에서 측정한 간 조직의 총 항산화능을 도 6에 나타내었다. 고지방식이 대조군(HFC)의 간 총 항산화능은 정상 대조군(NC)의 간 총 항산화능에 비해 36.12% 낮아졌다. A 투여군, AP 투여군, AS 투여군 그리고 APS 투여군의 간 총 항산화능은 HFC군의 간 총 항산화능에 비해 각각 39.56%, 74.47%, 113.62% 그리고 150.26%씩 상승하였다.
상기 실험을 통하여 상기 혼합조성물(APS)이 고지방식이로 유발된 총 항산화능의 감소를 가장 강력하게 상승시키는 것을 확인할 수 있었다.
상기 실험 결과를 통하여 본 발명의 조성물이 고지방식이로 사육한 실험동물에서 간 무게 및 간 중성지방 함량의 증가를 각각 감소시키고, 또한 혈청 ALT 농도의 상승을 억제함을 확인한 바, 이는 상기 조성물이 고지방식이로 유발되는 간 지방 축적을 억제하며 나아가 간 기능 손상을 예방함을 의미한다.
또한, 본 발명의 조성물이 고지방식이에 의해 억제되는 간 SOD 활성도 및 간 항산화능을 각각 크게 상승시키는 것을 확인한 바, 본 발명의 조성물이 간의 항산화 작용을 크게 향상시키고, 고지방식이로 유발되는 간 지방 축적을 감소시켜, 지방간염으로의 진행을 억제하는 것으로 보여진다.
이상에서는 본 발명의 실시예를 중심으로 설명하였으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 기술자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 이하에 기재되는 특허청구범위에 의해서 판단되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 블랙 초크베리(Aronia melanocarpa) 추출물을 포함하고,
    엉겅퀴(Silybum marianum) 추출물, 상황버섯(Phellinus linteus) 추출물 또는 이의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 엉겅퀴 추출물은 엉겅퀴의 종자로부터 추출된 추출물이고, 상기 상황버섯 추출물은 상황버섯 자실체로부터 추출된 추출물인 것을 특징으로 하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 블랙 초크베리 추출물 100 중량부에 대하여, 상기 엉겅퀴 추출물 10 ~ 500 중량부가 포함되는 것을 특징으로 하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 블랙 초크베리 추출물 100 중량부에 대하여, 상기 상황버섯 추출물 10 ~ 500 중량부가 포함되는 것을 특징으로 하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 선택된 어느 한 항의 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 치료용 약학제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 선택된 어느 한 항의 조성물 및 식품학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비 알코올성 지방간 질환의 예방 및 개선용 건강보조 또는 건강기능성 식품.
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