WO2015178380A1 - Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システム - Google Patents

Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システム Download PDF

Info

Publication number
WO2015178380A1
WO2015178380A1 PCT/JP2015/064344 JP2015064344W WO2015178380A1 WO 2015178380 A1 WO2015178380 A1 WO 2015178380A1 JP 2015064344 W JP2015064344 W JP 2015064344W WO 2015178380 A1 WO2015178380 A1 WO 2015178380A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sugar chain
acetylglucosamine sugar
drug
containing compound
acetylglucosamine
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/064344
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
裕彦 伊勢
Original Assignee
ソマール株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソマール株式会社 filed Critical ソマール株式会社
Priority to US15/312,507 priority Critical patent/US10471158B2/en
Priority to EP15796230.9A priority patent/EP3147300B1/en
Priority to CN201580026100.4A priority patent/CN106459259B/zh
Priority to KR1020167035868A priority patent/KR102170249B1/ko
Publication of WO2015178380A1 publication Critical patent/WO2015178380A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F12/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an aromatic carbocyclic ring
    • C08F12/02—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
    • C08F12/04—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring
    • C08F12/14—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring substituted by hetero atoms or groups containing heteroatoms
    • C08F12/26—Nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
    • A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0076—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F12/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an aromatic carbocyclic ring
    • C08F12/02—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
    • C08F12/32—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing two or more rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound containing an N-acetylglucosamine sugar chain group, a carrier compound for drug transport, a preparation, and a drug transport system, and more specifically, easily reaches a cell / site where vimentin or a desmin protein is exposed, and , N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound having excellent binding property with N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein, carrier compound for drug transport comprising the compound, formulation using the carrier compound, and drug transport system It is.
  • an intervention treatment is performed to insert a balloon or a stent into the blood vessel to push the stenotic site.
  • the balloon and the stent are rubbed at the stenosis portion, and the vascular endothelial cells are peeled off to cause injury.
  • inflammation is caused in the blood vessels, or intimal thickening due to abnormal proliferation of smooth muscle cells and cardiomyocytes under the injured site or new thrombus formation is caused to narrow the blood vessels again. Therefore, it is a complicated and heavy burden on the patient by inserting a coil coated with a drug sustained-release preparation for anti-inflammation, thickening prevention, thrombus prevention, etc. to prevent restenosis. Must be given.
  • fibrotic disorders such as a fibrotic disorder in which excessive fibrosis causes pathological disorder and tissue dysfunction are caused by accumulation of fibrous tissue in an abnormal form in the tissue.
  • This fibrotic tissue can also result from surgical processes, trauma, or other non-wound processes such as cirrhosis, liver fibrosis, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, scleroderma, myocardial fibrosis, post-myocardial infarction Chronic, such as central fibrosis after seizures or neurodegenerative disorders (such as Alzheimer's disease), proliferative vitreoretinopathy (PVR), restenosis (such as after angioplasty) and arthritis Also mentioned.
  • neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease
  • PVR proliferative vitreoretinopathy
  • restenosis such as after angioplasty
  • arthritis also mentioned.
  • Non-patent document 1 describes a complex of a neoglycoprotein, which is a sugar chain-introduced drug delivery material, and a liposome as a drug transport system
  • non-patent document 2 is a gene transport agent specific for hepatocytes.
  • a complex of polyethyleneimine and arabinogalactan is described. However, they do not have specific binding properties to the heart or blood vessel injury site.
  • a carrier compound for transporting a drug having a first region having an affinity for a lipid membrane having a drug inside and a second region bound to the first region and containing a self-magnetic organic molecule is used.
  • Drug delivery systems and the like have been proposed.
  • N-acetylglucosamines are used as drug transport agents, but it is difficult for vimentin and desmin-based N-acetylglucosamine-recognizing proteins to reach exposed cells / sites, and drugs reach Even so, it was not yet satisfactory in terms of performance, such as not binding to or difficult to bind to the N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein.
  • an object of the present invention is to provide an N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound that easily reaches a cell or site where vimentin or a desmin-based protein is exposed and has excellent binding properties to an N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein, It is to provide a drug transport carrier compound comprising the compound, a preparation using the drug transport carrier compound, and a drug transport system.
  • the present inventors have found that the above problems can be solved by adjusting the weight average molecular weight of the compound having an N-acetylglucosamine sugar chain group to a specific range.
  • the present invention has been completed.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of the present invention is characterized by having a weight average molecular weight in the range of 15,000 to 100,000.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound of the present invention is preferably a polymer.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound of the present invention preferably has 27 to 175 N-acetylglucosamine sugar chain groups per molecule.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound of the present invention is preferably a biotin compound.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of the present invention preferably has 3-mercaptopropionic acid bonded to the terminal.
  • the carrier compound for drug transport of the present invention is characterized by comprising the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound.
  • the carrier compound for drug transport carries at least one drug among a therapeutic agent, a fluorescent agent and a contrast agent, and the N-acetylglucosamine sugar chain group is exposed on the surface. It is characterized by this.
  • the carrier compound for transporting a drug of the present invention is characterized in that the N-acetylglucosamine sugar chain group is a colloidal particle exposed on the surface.
  • the preparation of the present invention is characterized in that the colloidal particles of the carrier compound for drug transport contain at least one drug among therapeutic agents, fluorescent agents and contrast agents.
  • the drug delivery system includes an N-acetylglucosamine sugar exposed on the surface by binding the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound to the surface of at least one drug among a therapeutic agent, a fluorescent agent and a contrast agent.
  • the drug is guided to a target affected area by a chain group.
  • the colloidal particles having the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound bound to the surface contain at least one drug among a therapeutic agent, a fluorescent agent and a contrast agent,
  • the drug in the colloidal particles is guided to the target affected area by the exposed N-acetylglucosamine sugar chain group.
  • an N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound that easily reaches vimentin or a desmin-based protein / exposed cell and has excellent binding properties to an N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein
  • a drug transport carrier compound comprising a compound, a preparation using the drug transport carrier compound, and a drug transport system can be provided.
  • 3 is a sensorgram for evaluating the binding between the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Comparative Example 2 and vimentin immobilized on the gold surface.
  • 10 is a sensorgram for evaluating the binding between the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Comparative Example 3 and vimentin immobilized on the gold surface.
  • 2 is a sensorgram for evaluating the binding between the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Example 1 and vimentin immobilized on a gold surface.
  • 6 is a sensorgram for evaluating the binding between the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Comparative Example 4 and vimentin immobilized on the gold surface.
  • 6 is a graph showing the staining degree of HeLa cells with the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Comparative Example 1 labeled with FITC.
  • 6 is a graph showing the staining degree of HeLa cells with the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Comparative Example 2 labeled with FITC.
  • 6 is a graph showing the staining degree of HeLa cells with the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Comparative Example 3 labeled with FITC.
  • 2 is a graph showing the staining degree of HeLa cells with the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Example 1 labeled with FITC.
  • 6 is a graph showing the staining degree of HeLa cells with the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of Comparative Example 4 labeled with FITC.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound of the present invention is a compound having a weight average molecular weight in the range of 15,000 to 100,000 and having an N-acetylglucosamine sugar chain group.
  • the weight average molecular weight is preferably in the range of 16,000 to 50,000, more preferably in the range of 16,500 to 40,000, from the viewpoints of synthesis properties, yield, and drug reachability, and 17,000. More preferably, it is in the range of ⁇ 30,000.
  • a vinyl resin in which chitobiose is bonded at the N-acetylglucosamine terminal is used (for example, Example 1 of Patent Document 2), and its weight average molecular weight was about 120,000.
  • a colloid of a drug transporter obtained by binding an N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound (molecular weight of about 700) obtained by binding chitobiose and biotin to a carrier has been used (for example, Patent Document 3).
  • Example 13 ).
  • examples of the N-acetylglucosamine sugar chain group include N-acetylglucosamine groups and chitopolyose groups in which 2 to 6 N-acetylglucosamine groups are bonded, that is, chitobiose.
  • groups chitotriose group, chitotetraose group, chitopentaose group and chitohexaose group.
  • N-acetylglucosamine group and chitobiose group are preferable, and chitobiose group is more preferable.
  • N-acetylglucosamine sugar chain group examples include a chemical formula of a chitobiose group, but the present invention is not limited to this.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound of the present invention preferably has 27 to 175, more preferably 29 to 88, and more preferably 30 to 70 N-acetylglucosamine sugar chain groups per molecule. More preferably, it is more preferably 30-50.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound of the present invention has an N-acetylglucosamine sugar chain group in order to act on an N-acetylglucosamine recognition protein such as vimentin and desmin, and is appropriately selected according to the purpose On the other hand, it can be obtained by introducing an N-acetylglucosamine sugar chain group.
  • the compound of the present invention is more preferably a polymer obtained by polymerizing a monomer having an N-acetylglucosamine sugar chain group, or a compound in which N-acetylglucosamine is bound to a polymer compound such as a polymer.
  • the compound of the present invention is preferably a polymer.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of the present invention may have a hydrophobic group from the viewpoint of adsorptivity with a carrier.
  • the method for producing the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound is not particularly limited.
  • a method for producing a polymer obtained by polymerizing a monomer having the N-acetylglucosamine sugar chain group a compound having a hydrophobic group such as a styrene compound is bonded to the reducing end of the N-acetylglucosamine sugar chain.
  • Examples include a method of polymerizing monomers.
  • the method for binding the N-acetylglucosamine sugar chain to the compound is not particularly limited.
  • the reductive amination method is performed by combining the amino group of the compound having an amino group and the reducing end of the N-acetylglucosamine sugar chain. Can be combined.
  • the hydroxy group of the N-acetylglucosamine sugar chain is substituted with a carboxyl group, and the amino group of the compound having an amino group is obtained by 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) coupling method or the like. It may be combined.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • the method for polymerizing the monomer is not particularly limited, and can be obtained by, for example, a living radical polymerization method or a polymerization method using a chain transfer agent.
  • a monomer is prepared by mixing chitobiose as an N-acetylglucosamine sugar chain and vinylbenzyl phthalimide as a compound having a hydrophobic group in a molar ratio of 1: 1, such as DMF, DMSO or water.
  • Poly [Np-vinylbenzyl-O-2-acetoamid-2-deoxy- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -2-acetoamide-2-deoxy- ⁇ -D-gluconamide ] (PVGlcNAc) can be obtained.
  • a polymer with a controlled molecular weight can be produced by changing the mixing ratio of a chain transfer agent such as mercaptopropionic acid to a monomer during polymerization.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of the present invention may be an N-acetylglucosamine sugar chain group-containing biotin compound.
  • An N-acetylglucosamine sugar chain group-containing biotin compound can be produced by treating an N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound with a weak acid to produce an aldehyde group and reacting biotin having a hydrazine group. .
  • the drug transport carrier compound of the present invention comprises the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of the present invention.
  • the carrier compound for drug transport of the present invention may be composed only of the N-acetylglucosamine group-containing compound, but other materials such as carriers used for drug transport, for example, the N- What combined the acetylglucosamine sugar chain group containing compound may be used.
  • colloidal particles examples include gold or platinum, silver, magnetic materials, ceramic or other metal or inorganic particles, polyethylene glycol, polystyrene, acrylic resin, polylactic acid, polycaprolactone, polyhydroxyalkanoate, polyglycolic acid, modified polyvinyl Synthetic or natural product-derived resin particles such as alcohol, casein, modified starch, cellulose, and protein, and liposomes may be mentioned.
  • the method for binding the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound to the surface of the colloidal particles is not particularly limited.
  • the colloidal particles when they are gold particles, they can be bonded by introducing a thiol group into the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound and covalently bonding to the gold colloid surface.
  • the solution in which the N-acetylglucosamine group-containing compound is dissolved is mixed with polylactic acid, and the surface of the polylactic acid particles is coated with the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound. it can.
  • liposomes they can be bound by coating the liposome surface with an N-acetylglucosamine sugar chain-containing compound into which an alkyl group has been introduced.
  • the particle diameter of the colloidal particles is preferably in the range of 5 to 800 nm in mass average particle diameter. If the particle size is less than 5 nm, it is difficult to bind the N-acetylglucosamine group-containing compound, and particles to which no N-acetylglucosamine group has been added are rapidly excreted in the living body, which is not preferable. Moreover, when the particle size exceeds 800 nm, it is not preferable because it is excluded as a foreign substance in the living body by phagocytic cells. From the viewpoint of N-acetylglucosamine group loading on the particle surface and drug transportability, the thickness is preferably 7 to 500 nm, particularly preferably 10 to 300 nm. By controlling the particle size within this range, it is possible to selectively and efficiently reach only cells or sites such as gaps formed between cells at the site of vascular injury or smooth muscle cells exposed in the blood vessel, and taken into cells and sites. It will be easier.
  • the carrier compound for drug transport carries at least one drug among a therapeutic agent, a fluorescent agent and a contrast agent, and the N-acetylglucosamine sugar chain group is exposed on the surface. It is characterized by this.
  • the carrier compound for drug transport is a colloidal particle having an N-acetylglucosamine sugar chain group exposed on the surface, and the therapeutic agent, the fluorescent agent are contained in the colloidal particle. And at least one kind of drug among the contrast agents.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain group of the carrier compound for drug transport and the N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein interact and attract each other, and adhere to or enter this cell. Thereafter, the drug is exuded and released from the preparation, absorbed by the cells, fluorescent or contrasted, and exhibiting a medicinal effect.
  • fluorescent agent examples include fluorescein isothiocyanate (FITC), and dye for live cell staining, Calcein-AM (manufactured by Doujin Chemical Laboratory Co., Ltd .; trade name).
  • contrast agent examples include gadolinium compounds for nuclear magnetic resonance imaging.
  • therapeutic agents include vascular endothelial cell proliferation promoters, vascular smooth muscle cell proliferation inhibitors, anti-inflammatory agents, anticancer agents, and anti-rheumatic agents.
  • the drug delivery system of the present invention is obtained by binding the compound of the present invention to the surface of at least one of a fluorescent agent, a contrast agent and a therapeutic agent, and the N-acetylglucosamine sugar chain group exposed on the surface. It is characterized in that the drug is guided to the affected area.
  • at least one of a therapeutic agent, a fluorescent agent and a contrast agent is contained in colloidal particles having the compound of the present invention bound to the surface, and exposed to the surface. It is characterized in that the drug in the colloidal particles is guided to a target affected area by an N-acetylglucosamine sugar chain group.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound, the drug transport carrier compound, the drug using the drug transport carrier compound, and the drug transport system of the present invention are more desirable than the conventional drug transport system. Because it can reach the cells / sites (vimestin and desmin-type protein exposed cells / sites), it can be efficiently used in a smaller amount than the conventional drug delivery system. As a result, it is possible to obtain a high drug effect. Therefore, the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound, the drug transport carrier compound, the preparation, and the drug transport system of the present invention are effective in the medical field, particularly in examination, diagnosis, and treatment.
  • Example 1 Preparation of N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound (PV-GlcNAc; weight average molecular weight 17,000)] 0.1BN of the monomer obtained above was mixed with 0.000185 mmol MPA and AIBN in such an amount that the final concentration was 0.5%, and dissolved in 500 ⁇ L of DMSO. This solution was polymerized by incubation in an oil bath at 65 ° C. for 18 hours. After 18 hours, it was dissolved in water and dialyzed overnight. After dialysis, lyophilization was performed.
  • PV-GlcNAc weight average molecular weight 17,000
  • vimentin N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein
  • the recombinant protein of vimentin's N-acetylglucosamine binding domain is immobilized on a sensor chip, and NIA is used with BIACORE-J manufactured by GE Healthcare.
  • BIACORE-J BIACORE-J manufactured by GE Healthcare.
  • the interaction of acetylglucosamine sugar chain-containing compounds with vimentin was investigated by surface plasmon resonance analysis. From the obtained sensorgram, the degree of interaction was relatively judged by observing the sensorgram and comparing the maximum value of the sensorgram visually.
  • FIGS. 1 to 4 The sensorgram results of the N-acetylglucosamine sugar chain-containing compounds of Comparative Example 2, Comparative Example 3, Example 1 and Comparative Example 4 are shown in FIGS. 1 to 4 (for Comparative Example 3, 0.5 ⁇ g / ml). Is not measured).
  • the vertical axis represents the resonance unit, and the horizontal axis represents time (seconds).
  • the vertical axis represents the number of cells, and the horizontal axis represents the fluorescence intensity.
  • the fill-in histogram shows FITC-PV-MA acting as a negative control, and the fill-out histogram shows a HeLa cell population in response to FITC-PV-GlcNAc.
  • the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compounds of the examples are excellent in interaction with the N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein and easily reach the N-acetylglucosamine sugar chain recognition protein in HeLa cells. I understand that.
  • the drug transporter carrier using the N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound of the present invention it is possible to selectively allow the drug to reach desired cells and sites. Recognize. Further, it can be seen that the drug delivery system using the compound of the present invention enables the drug to efficiently reach cells / parts other than the desired cells / parts.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　ビメンチンやデスミン系のタンパク質が露出した細胞・部位に到達し易く、かつ、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質との結合性に優れるＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、該化合物からなる薬剤輸送用キャリアー化合物及び該薬剤輸送用キャリアー化合物を用いた製剤、及び、薬剤輸送システムを提供する。重量平均分子量が１５，０００～１００，０００の範囲であることを特徴とするＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、該化合物からなる薬剤輸送用キャリアー化合物、該薬剤輸送用キャリアー化合物を用いた製剤、及び、薬剤輸送システムである。

Description

Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システム
　本発明は、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システムに関し、詳しくは、ビメンチンやデスミン系のタンパク質が露出した細胞・部位に到達し易く、かつ、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質との結合性に優れるＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、該化合物からなる薬剤輸送用キャリアー化合物、該キャリアー化合物を用いた製剤、及び、薬剤輸送システムに関するものである。
　従来から動脈硬化や血栓形成により冠状動脈血管が狭窄している虚血性心疾患の患者に対し、血管へバルーンやステントを挿入して狭窄部位を押し広げるインターベーション治療がなされている。
　その際にバルーンやステントが狭窄部分で擦れ血管内皮細胞を剥離させて、傷害を与えてしまう。その結果、血管で炎症を引き起こしたり、その傷害部位の内皮下にある平滑筋細胞や心筋細胞の異常な増殖による内膜肥厚や新たな血栓形成を引き起こして血管を再び狭窄させたりする。そのため、抗炎症や肥厚防止や血栓防止等のための薬物の徐放性製剤が塗布されたコイルを、この部位に挿入して、再狭窄等を防止するという、煩雑で患者の負担の大きな処置を施さなければならない。
　また、過剰の線維症が病的障害および組織の機能不全を引き起こす線維性障害など各種線維性障害は、組織内に異常な形で線維性組織が蓄積することにより発生するものである。この線維性組織は、外科手術や外傷あるいは創傷以外の障害プロセスからも生じるものであり、例えば、肝硬変、肝臓線維症、糸球体腎炎、肺線維症、強皮症、心筋線維症、心筋梗塞後の線維症、発作後または神経退行性障害（アルツハイマー病など）後の中枢神経系線維症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、再狭窄（血管形成術後など）および関節炎など慢性的なものも挙げられる。
　前述した症状等の治療（抑制、防止あるいは回復）の際に心臓や血管あるいは線維症の傷害部位へ特異的にこれらの薬物を輸送させることができる簡便なシステムが望まれている。薬物輸送システムとして、非特許文献１に、糖鎖導入ドラッグデリバリー材料であるネオ糖タンパク質とリポソームとの複合体が記載され、また非特許文献２に、肝細胞に特異的な遺伝子輸送剤であるポリエチレンイミンとアラビノガラクタンとの複合体が記載されている。しかし、これらは心臓や血管の傷害部位との特異的結合性がない。
　創傷または線維性障害の部位に局所的に適用される、創傷治癒中の瘢痕形成を減少させるか、または線維性コンディションの治療における線維症を減少させるための医薬の製造におけるコンバターゼインヒビターの使用が提案されている（特許文献１参照）。さらに、薬物輸送剤等に関しては、虚血等により障害を受けた心筋細胞や血管平滑筋細胞、骨格筋芽細胞等の中に存在するビメンチンやデスミンなどの特定タンパク質との特異的相互作用を有する化合物、例えばＮ－アセチルグルコサミン類が露出され、またはコロイド粒子表面にコーティングされたアジピン類を介してＮ－アセチルグルコサミン類が結合されている薬物輸送剤（特許文献２及び３参照）が提案されている。また、内部に薬物を有する脂質膜に親和性を有する第１の領域と、前記第１の領域と結合し、そして自己磁性有機分子を含む第２領域と、を有する薬剤輸送用キャリアー化合物を用いた薬剤輸送システム等（特許文献４参照）が提案されている。
特開２００５－５３５６７４号公報（特許請求の範囲その他） 特開２００７－１９２３号公報（特許請求の範囲その他） 特開２００９－４６４１３号公報（特許請求の範囲その他） 特開２０１３－６３９２６号公報（特許請求の範囲その他）
Noboru Yamazaki, Yoshifumi Jigami, Hans-Joachim Gabius, and ShujiKojima, Trends in Glycoscience and Glycotechnology, Vol.13, No.71, pp.319-329(May 2001) M.Nogawa, T.Ishihara, T.Akaike, and A.Maruyama, S.T.P.PharmaSciences,Vol.11, No.1, pp97-102 (2001)
　前記特許文献１に記載の発明においては、コンバターゼインヒビターを所定の部位に搬送する方法がなく、部位へ直接適用するか、あるいは可能な限り直接届くような方法（例えば肺の創傷治癒の場合、吸入剤として使用）が用いられている。しかしながら、この方法では、コンバターゼインヒビターが局所に適用されるものではないため全身投与となるが、コンバターゼインヒビターの全身投与は有害であるので好ましくない。また前記特許文献２及び３では薬物輸送剤としてＮ－アセチルグルコサミン類を用いているが、ビメンチンやデスミン系のＮ－アセチルグルコサミン認識タンパク質が露出した細胞・部位に到達しにくく、また、薬剤が到達したとしてもＮ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質と結合しない、あるいは結合しにくい等、性能面で未だ満足するものではなかった。
　そこで本発明の目的は、ビメンチンやデスミン系のタンパク質が露出した細胞・部位に到達し易く、かつ、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質との結合性に優れるＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、該化合物からなる薬剤輸送用キャリアー化合物、該薬剤輸送用キャリアー化合物を用いた製剤、及び、薬剤輸送システムを提供することである。
　本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を有する化合物の重量平均分子量を特定の範囲に調整することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、重量平均分子量が１５，０００～１００，０００の範囲であることを特徴とするものである。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、ポリマーであることが好ましい。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を１分子当たり２７～１７５個有することが好ましい。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、ビオチン化合物であることが好ましい。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、末端に３－メルカプトプロピオン酸が結合されていることが好ましい。
　本発明の薬剤輸送用キャリアー化合物は、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物からなることを特徴とするものである。
　本発明の製剤は、前記薬剤輸送用キャリアー化合物が、治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤を担持し、かつ、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基が表面に露出していることを特徴とするものである。
　本発明の薬剤輸送用キャリアー化合物は、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基が表面に露出しているコロイド状粒子であることを特徴とするものである。
　本発明の製剤は、前記薬剤輸送用キャリアー化合物の前記コロイド状粒子中に、治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤が含有されていることを特徴とするものである。
　本発明の薬剤輸送システムは、治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤の表面に前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を結合させて、表面に露出したＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基によって前記薬剤を目的の患部領域に誘導することを特徴とするものである。
　本発明の薬剤輸送システムは、表面に前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を結合させたコロイド状粒子中に治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤を含有させ、表面に露出したＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基によって前記コロイド状粒子中の前記薬剤を目的の患部領域に誘導することを特徴とするものである。
　本発明によれば、ビメンチンやデスミン系のタンパク質が露出した細胞・部位に到達し易く、かつ、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質との結合性に優れるＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、該化合物からなる薬剤輸送用キャリアー化合物、該薬剤輸送用キャリアー化合物を用いた製剤、及び、薬剤輸送システムを提供することができる。
比較例２のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物と、金表面に固定化したビメンチンとの結合を評価したセンサーグラムである。 比較例３のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物と、金表面に固定化したビメンチンとの結合を評価したセンサーグラムである。 実施例１のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物と、金表面に固定化したビメンチンとの結合を評価したセンサーグラムである。 比較例４のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物と、金表面に固定化したビメンチンとの結合を評価したセンサーグラムである。 ＦＩＴＣラベルした比較例１のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物によるＨｅＬａ細胞の染色度を示すグラフである。 ＦＩＴＣラベルした比較例２のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物によるＨｅＬａ細胞の染色度を示すグラフである。 ＦＩＴＣラベルした比較例３のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物によるＨｅＬａ細胞の染色度を示すグラフである。 ＦＩＴＣラベルした実施例１のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物によるＨｅＬａ細胞の染色度を示すグラフである。 ＦＩＴＣラベルした比較例４のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物によるＨｅＬａ細胞の染色度を示すグラフである。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、重量平均分子量が１５，０００～１００，０００の範囲であり、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を有することを特徴とする化合物である。重量平均分子量が１５，０００未満であるとビメンチンやデスミン等のＮ－アセチルグルコサミン認識タンパク質には結合性が低い。また、１００，０００を超えると所望の細胞・部位への薬剤到達率が低下する。前記重量平均分子量は、合成性や収率及び薬剤到達率の面から、１６，０００～５０，０００の範囲であることが好ましく、１６，５００～４０，０００の範囲がより好ましく、１７，０００～３０，０００の範囲であることがさらに好ましい。尚、従来のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物としては、キトビオースがＮ－アセチルグルコサミン末端で結合したビニル系樹脂が用いられており（例えば、特許文献２の実施例１）、その重量平均分子量は１２０，０００程度であった。また、キトビオースとビオチンとを結合して得られるＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物（分子量７００程度）を担体に結合して得られる薬物輸送剤のコロイドも用いられていた（例えば、特許文献３の実施例１３）。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物においてＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基としては、例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン基や、Ｎ－アセチルグルコサミン基が２～６個結合したキトポリオース基、即ち、キトビオース基、キトトリオース基、キトテトラオース基、キトペンタオース基、キトヘキサオース基が挙げられる。中でも、Ｎ－アセチルグルコサミン基及びキトビオース基が好ましく、キトビオース基がより好ましい。
　Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基の具体例として、キトビオース基の化学式を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を１分子当たり２７～１７５個であることが好ましく、２９～８８個であることがより好ましく、３０～７０個であることがさらに好ましく、３０～５０個であることが特に好ましい。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、ビメンチンやデスミン等のＮ－アセチルグルコサミン認識タンパク質と作用するためにＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基を有するものであり、目的に応じ適宜選択した化合物に対して、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を導入して得ることができる。本発明の化合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を有するモノマーを重合して得られるポリマーや、ポリマー等の高分子化合物にＮ－アセチルグルコサミンを結合させた化合物であることがより好ましい。本発明の化合物は、ポリマーであることが好ましい。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、担体との吸着性の観点から、疎水性基を有していてもよい。
　Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物の製造方法は特に限定されない。例えば、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を有するモノマーを重合して得られるポリマーの製造方法としては、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖の還元末端に、スチレン化合物等の疎水性基を有する化合物が結合したモノマーを重合する方法等が挙げられる。より詳しい製造方法としては、疎水性基を有する化合物であるビニルベンジルアミンのアミノ基をキトビオースで還元的アミノ化することによって、Ｎ－アセチルグルコサミン基を導入したスチレン系モノマーを得た後、該モノマーを重合させて製造する方法等が挙げられる。また、前記高分子化合物にＮ－アセチルグルコサミンを結合させた化合物の製造方法としては、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖の還元末端でカチオン性ポリマーであるポリエチレンイミンやｐｏｌｙ－Ｌ－ｌｙｓｉｎｅ等の疎水性基を有するポリマー化合物とを結合する方法等が挙げられる。
　ここで、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖を化合物に結合させる方法は、特に限定されないが、例えば、アミノ基を有する化合物のアミノ基と、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖の還元末端とを、還元アミノ化法で結合することができる。また、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖のヒドロキシ基をカルボキシル基で置換し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）カップリング法等によって、アミノ基を有する化合物のアミノ基と結合させてもよい。
　また、前記モノマーを重合する方法は特に限定されず、例えば、リビングラジカル重合法や連鎖移動剤による重合法等によって得ることができる。具体例としては、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖としてキトビオースと、疎水性基を有する化合物としてビニルベンジルフタルイミドとをモル比で１：１の割合で混合してモノマーを製造し、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又は水などの溶液中でラジカル重合することによりpoly[N-p-vinylbenzyl-O-2-acetoamid-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-2-acetoamide-2-deoxy-β-D-gluconamide]（ＰＶＧｌｃＮＡｃ）を得ることができる。連鎖移動剤を用いた重合法では、重合時にモノマーに対するメルカプトプロピオン酸等の連鎖移動剤の混合比を変化させ重合することで、分子量が制御されたポリマーを製造することができる。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有ビオチン化合物であってもよい。Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有ビオチン化合物の製造は、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を弱い酸で処理してアルデヒド基を作製させ、ヒドラジン基を有するビオチンを反応させることで行うことができる。
〔薬剤輸送用キャリアー化合物〕
　本発明の薬剤輸送用キャリアー化合物は、本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物からなるものである。本発明の薬剤輸送用キャリアー化合物は、前記Ｎ－アセチルグルコサミン基含有化合物のみから構成されてもよいが、薬剤輸送に用いられる担体等の他の材料、例えば、コロイド状粒子の表面に前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を結合させたものであってもよい。コロイド状粒子としては、例えば金、白金、銀、磁性体、セラミックなどの金属又は無機粒子、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、アクリル系樹脂、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸、変性ポリビニルアルコール、カゼイン、変性澱粉及びセルロース、プロテインなどの合成又は天然物由来樹脂粒子、リポソームなどが挙げられる。このコロイド状粒子の表面にＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を結合させる方法は特に限定されない。例えば、コロイド状粒子が金粒子の場合、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物にチオール基を導入し、金コロイド表面への共有結合を行うことにより結合させることができる。また、ポリ乳酸の場合、Ｎ－アセチルグルコサミン基含有化合物を溶解させた溶液をポリ乳酸と混合し、ポリ乳酸粒子の表面にＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物をコーティングすることにより結合させることができる。さらにリポソームの場合は、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物にアルキル基を導入したものをリポソーム表面にコーティングすることにより結合させることができる。
　コロイド状粒子の粒径は、質量平均粒子径が５～８００ｎｍの範囲であることが好ましい。この粒径が５ｎｍ未満であると、Ｎ－アセチルグルコサミン基含有化合物を結合させることが難しく、Ｎ－アセチルグルコサミン基が付加されなかった粒子は生体中で速やかに排泄されてしまうので好ましくない。また、粒径が８００ｎｍを超えると貪食細胞などによって生体中の異物として排除されてしまうので好ましくない。粒子表面へのＮ－アセチルグルコサミン基の負荷性および薬剤輸送性の面から好ましくは７～５００ｎｍ、特に好ましくは１０～３００ｎｍの範囲である。粒径をこの範囲内にコントロールすることで血管傷害部位の細胞間に生じた間隙や血管内で露出した平滑筋細胞等の細胞又は部位にのみ選択的に効率よく到達し、細胞・部位に取り込まれ易くなる。
〔製剤〕
　本発明の製剤は、前記薬剤輸送用キャリアー化合物が、治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤を担持し、かつ、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基が表面に露出していることを特徴とするものである。また、本発明の他の製剤は、前記薬剤輸送用キャリアー化合物がＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基が表面に露出しているコロイド状粒子であって、前記コロイド状粒子中に、治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤が含有されていることを特徴とするものである。これらの本発明の製剤は投与されると、ビメンチンやデスミン等のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質を露出している細胞・部位に血液循環により到達する。すると薬剤輸送用キャリアー化合物のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基と、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質とが相互作用して引き寄せあい、この細胞に付着したり侵入したりする。その後、前記薬剤が製剤中から滲出して放出され、細胞に吸収され、蛍光させたり造影させたり薬効を発現するものである。
　蛍光剤は、例えばフロオロセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、生細胞染色用色素Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ（株式会社同人化学研究所製；商品名）が挙げられる。造影剤は、例えば核磁気共鳴画像診断用ガドリニウム化合物が挙げられる。治療剤は、例えば血管内皮細胞増殖促進剤、血管平滑筋細胞増殖抑制剤、抗炎症剤、抗癌剤、抗リウマチ剤が挙げられる。
〔薬剤輸送システム〕
　本発明の薬剤輸送システムは、蛍光剤、造影剤および治療剤のうち少なくとも１種の薬剤の表面に、本発明の化合物を結合させて、表面に露出したＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基によって、前記薬剤を患部領域に誘導することを特徴とするものである。また、本発明の他の薬剤輸送システムは、表面に本発明の化合物を結合させたコロイド状粒子中に治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤を含有させ、表面に露出したＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基によって前記コロイド状粒子中の前記薬剤を目的の患部領域に誘導することを特徴とするものである。
　本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、該薬剤輸送用キャリアー化合物を用いた薬剤、及び、薬剤輸送システムは、従来の薬剤輸送システムに比べ薬剤を効率的に所望の細胞・部位（ビメンチンやデスミン系のタンパク質が露出した細胞・部位）に到達させることができるため、これまでの薬剤輸送システムで使用される薬剤量よりも少ない量で効率よく、所望部位に薬剤を到達させることができ、その結果高い薬剤効果を得ることを可能にできるものである。そのため本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システムは、医療分野、特に検査・診断・治療に有効なものである。
　以下、本発明を、実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（モノマーの作製）
　キトビオース（０．５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解して、１．４２５ｇのヨウ素を添加した。４％ＫＯＨをヨウ素の茶色が消えるまで滴下して加えた。その後、ジエチルエーテルで再結晶させた後、結晶物を水に溶解してイオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ－１２０）でキトビオン酸を精製した。ビニルベンジルアミンにＷＳＣ（水溶性カルボジイミド）を用いてキトビオン酸を縮合した。作製されたモノマーはクロロホルムで沈殿精製した。その後、沈殿物を水に溶解して凍結乾燥を行った。
［比較例１：Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物（ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃ；重量平均分子量９，３００）の作成］
　上記で得たモノマー　０．１８５ｍｍｏｌに、０．００１８５ｍｍｏｌ　３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、及び、終濃度が０．５％になる量でアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を混合し、５００μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。この溶液を６５℃のオイルバス中で１８時間インキュベーションを行い重合した。１８時間後、水に溶解させ一昼夜透析を行った。透析後、凍結乾燥を行った。
［比較例２：Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物（ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃ；重量平均分子量１１，０００）の作成］
　上記で得たモノマー　０．１８５ｍｍｏｌに、０．０００９ｍｍｏｌ　ＭＰＡ、及び、終濃度が０．５％になる量でＡＩＢＮを混合し、５００μＬのＤＭＳＯに溶解させた。この溶液を６５℃のオイルバス中で１８時間インキュベーションを行い重合した。１８時間後、水に溶解させ一昼夜透析を行った。透析後、凍結乾燥を行った。
［比較例３：Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物（ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃ；重量平均分子量１４，０００）の作成］
　上記で得たモノマー　０．１８５ｍｍｏｌに、０．０００３７ｍｍｏｌ　ＭＰＡ、及び、終濃度が０．５％になる量でＡＩＢＮを混合し、５００μＬのＤＭＳＯに溶解させた。この溶液を６５℃のオイルバス中で１８時間インキュベーションを行い重合した。１８時間後、水に溶解させ一昼夜透析を行った。透析後、凍結乾燥を行った。
［実施例１：Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物（ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃ；重量平均分子量１７，０００）の作成］
　上記で得たモノマー　０．１８５ｍｍｏｌに、０．０００１８５ｍｍｏｌ　ＭＰＡ、及び、終濃度が０．５％になる量でＡＩＢＮを混合し、５００μＬのＤＭＳＯに溶解させた。この溶液を６５℃のオイルバス中で１８時間インキュベーションを行い重合した。１８時間後、水に溶解させ一昼夜透析を行った。透析後、凍結乾燥を行った。
［比較例４：Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物（ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃ；重量平均分子量１２０，０００）の作成］
　上記で得たモノマー　０．１８５ｍｍｏｌに、終濃度が０．５％になる量でＡＩＢＮを混合し、５００μＬのＤＭＳＯに溶解させた。この溶液を６５℃のオイルバス中で１８時間インキュベーションを行い重合した。１８時間後、水に溶解させ一昼夜透析を行った。透析後、凍結乾燥を行った
　各種物性値の測定方法、及び諸特性の評価方法を以下に示す。得られた結果を表１に示す。
（１）Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質（ビメンチン）との相互作用
　ビメンチンのＮ－アセチルグルコサミン結合ドメインの組み替えタンパク質をセンサーチップに固定化して、ＧＥヘルスケア社製ＢＩＡＣＯＲＥ－Ｊを用いて、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物のビメンチンへの相互作用を表面プラズモン共鳴解析によって検討した。得られたセンサーグラムから相互作用の程度を、センサーグラムを観察し、目視により、センサーグラムの最大の値を比較して相対的に判断した。
（２）解離定数（ＫＤ（Ｍ））
　Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物の５種類の濃度系列（０．５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌの５種類）を用意して、金表面に固定化したビメンチンと用意したＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物との結合（分子間相互作用）をＧＥヘルスケア社製ＢＩＡＣＯＲＥ－Ｊで検討した。各濃度のセンサーグラムの結果から、Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物の解離定数を算出した。比較例２、比較例３、実施例１および比較例４のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖含有化合物のセンサーグラムの結果をそれぞれ、図１～４に示す（比較例３については、０．５μｇ／ｍｌは未測定）。縦軸はレゾナンスユニットを、横軸は時間（秒）を表す。これらの図は、各濃度の化合物のビメンチンに対する反応性を示したものである。高濃度になるにつれて反応性が上昇している。Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物をビメンチンに反応させてから１２０秒（比較例は６０秒）まではビメンチンとの結合を示し１２０秒（比較例は６０秒）以降は、ビメンチンからのＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物の解離を示している。これらの反応経過から解離定数を算出した。尚、比較例２については、０．５μｇ／ｍｌはほとんど変化せず、解離定数の計算から外した。
（３）ＦＩＴＣ－ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃとの相互作用
　５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＨｅＬａ細胞懸濁液５００μＬにＦＩＴＣラベルしたＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物（ＦＩＴＣ－ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃ）を４μｇ／ｍＬで反応させた。反応は、４℃で３０分行った。その後、遠心を行いＰＢＳに再懸濁して、その細胞染色をフローサイトメーター（ＧＵＡＶＡ　ｅａｓｙＣｙｔｅ、ミリポア社製）でフローサイトメトリーを行い、ＦＩＴＣ－ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃによるＨｅＬａ細胞の染色を検討した。比較例１、比較例２、比較例３、実施例１および比較例４のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖含有化合物のフローサイトメトリーの結果をそれぞれ、図５～９に示す。縦軸は細胞数、横軸は蛍光強度を表す。中塗りつぶしのヒストグラムは、ネガティブコントロールとしてＦＩＴＣ－ＰＶ－ＭＡを作用させたものであり、中抜けのヒストグラムはＦＩＴＣ－ＰＶ－ＧｌｃＮＡｃに反応したＨｅＬａ細胞集団を示している。
（４）重量平均分子量
　高速ＧＰＣ装置（東ソー社製、ＨＬＣ－８２２０ＧＰＣ）を用いて、次の条件で各材料の重量平均分子量を測定した。カラムは、ＴＳＫｇｅｌ　Ｇ６０００ＰＷｘＬ－ＣＰ＋Ｇ５０００ＰＷｘＬ－ＣＰ＋３０００ＰＷｘＬ－ＣＰを用いて溶離液は、２００ｍＭ　硝酸ナトリウム／アセトニトリル＝８０／２０で行った。流量は１ｍＬ／ｍｉｎ、検出器はＲＩ検出器、カラム温度は４０℃で行った。分子量の標準曲線はプルランで実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　表中の「－」は測定不能を示す。
　これらの結果から、実施例のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物はＮ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質との相互作用に優れ、また、ＨｅＬａ細胞におけるＮ－アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質に到達し易いことがわかる。これらのことから、本発明のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を用いた薬剤輸送剤キャリアーによれば、所望の細胞及び部位に対して選択的に薬剤を到達させることが可能となることがわかる。また、本発明の化合物を用いた薬剤輸送システムによれば、所望の細胞・部位以外の細胞・部位に、効率的に薬剤を到達させることが可能となることがわかる。

Claims (11)

  1. 　重量平均分子量が１５，０００～１００，０００の範囲であることを特徴とするＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物。
  2. 　ポリマーであることを特徴とする請求項１記載のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物。
  3. 　前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基を１分子当たり２７～１７５個有することを特徴とする請求項１記載のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物。
  4. 　ビオチン化合物であることを特徴とする請求項１記載のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物。
  5. 　末端に３－メルカプトプロピオン酸が結合されていることを特徴とする請求項２記載のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項記載のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物からなることを特徴とする薬剤輸送用キャリアー化合物。
  7. 　前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基が表面に露出しているコロイド状粒子であることを特徴とする請求項６記載の薬剤輸送用キャリアー化合物。
  8. 　請求項６記載の薬剤輸送用キャリアー化合物が、治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤を担持し、かつ、前記Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基が表面に露出していることを特徴とする製剤。
  9. 　請求項７記載の薬剤輸送用キャリアー化合物の前記コロイド状粒子中に、治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤が含有されていることを特徴とする製剤。
  10. 　治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤の表面に請求項１～５のいずれか一項記載のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を結合させて、表面に露出したＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基によって前記薬剤を目的の患部領域に誘導することを特徴とする薬剤輸送システム。
  11. 　表面に請求項１～５のいずれか一項記載のＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物を結合させたコロイド状粒子中に治療剤、蛍光剤および造影剤のうち少なくとも１種の薬剤を含有させ、表面に露出したＮ－アセチルグルコサミン糖鎖基によって前記コロイド状粒子中の前記薬剤を目的の患部領域に誘導することを特徴とする薬剤輸送システム。
PCT/JP2015/064344 2014-05-21 2015-05-19 Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システム WO2015178380A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/312,507 US10471158B2 (en) 2014-05-21 2015-05-19 N-acetylglucosamine sugar chain group-containing compound, carrier compound for drug delivery, drug preparation, and drug delivery system
EP15796230.9A EP3147300B1 (en) 2014-05-21 2015-05-19 N-acetylglucosamine sugar chain group-containing polymer, carrier compound for drug delivery, drug preparation, and drug delivery system
CN201580026100.4A CN106459259B (zh) 2014-05-21 2015-05-19 含n-乙酰葡糖胺糖链基化合物、药剂输送用载体化合物、制剂、及药剂输送系统
KR1020167035868A KR102170249B1 (ko) 2014-05-21 2015-05-19 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 약제 수송용 캐리어 화합물, 제제, 및 약제 수송 시스템

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014104811A JP6472608B2 (ja) 2014-05-21 2014-05-21 Ｎ−アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システム
JP2014-104811 2014-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015178380A1 true WO2015178380A1 (ja) 2015-11-26

Family

ID=54554048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/064344 WO2015178380A1 (ja) 2014-05-21 2015-05-19 Ｎ－アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システム

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10471158B2 (ja)
EP (1) EP3147300B1 (ja)
JP (1) JP6472608B2 (ja)
KR (1) KR102170249B1 (ja)
CN (1) CN106459259B (ja)
TW (1) TWI723951B (ja)
WO (1) WO2015178380A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0347802A (ja) * 1989-04-20 1991-02-28 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ―アセチルキトオリゴ糖鎖を有するスチレン誘導体及びその製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206318A (en) * 1989-04-20 1993-04-27 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Styrene derivatives having N-acetylchito-oligosaccharide chains and method for the same
JP3200607B2 (ja) 1995-03-17 2001-08-20 財団法人神奈川科学技術アカデミー 細胞診断用標識剤及びそれを用いた細胞診断システム
EP0866802A1 (en) * 1995-11-21 1998-09-30 Novartis AG Multivalent polymers, processes for their preparation, and their use for preparing biologically active compounds.
US20050245735A1 (en) * 2001-08-01 2005-11-03 Shawn Defrees Neutral glycosphingolipids and glycosyl-sphingosines and methods for isolating the same
GB0217136D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Renovo Ltd Wound healing & treatment of fibrosis
JP2007001923A (ja) 2005-06-23 2007-01-11 Shinshu Univ Ｎ−アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質
JP2009046413A (ja) 2007-08-17 2009-03-05 Shinshu Univ Ｎ−アセチルグルコサミン糖鎖認識タンパク質
EP2684899B1 (en) * 2011-03-10 2018-04-25 Glytech, Inc. Method for producing glycopeptide having sialyl sugar chain, sialyl sugar chain-added amino acid derivative to be used in same, and glycopeptide
JP5829871B2 (ja) 2011-09-16 2015-12-09 株式会社Ihi リポソーム薬剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0347802A (ja) * 1989-04-20 1991-02-28 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ―アセチルキトオリゴ糖鎖を有するスチレン誘導体及びその製造方法

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROHIKO ISE ET AL.: "N-acetylglucosamine Gan'yu Tosa Kobunshi PV-GlcNAc o Mochiita Saibo Kino Seigyo", DAI 33 KAI THE ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE SOCIETY FOR BIOMATERIALS YOKOSHU, 2011, pages 148, XP008185586 *
HIROHIKO ISE ET AL.: "Vimentin and desmin possess GlcNAc-binding lectin-like properties on cell surfaces", GLYCOBIOLOGY, vol. 20, no. 7, 2010, pages 843 - 864, XP055238008, ISSN: 0959-6658 *
KENTA KOMURA ET AL.: "Dynamic behaviors of vimentin induced by interaction with GlcNAc molecules", GLYCOBIOLOGY, vol. 22, no. 12, 2012, pages 1741 - 1759, XP055238005, ISSN: 0959-6658 *
MAMIKO ISE ET AL.: "Targeting N-acetylglucosamine-bearing polymer-coated liposomes to vascular smooth muscle cells", J. ARTIF. ORGANS, vol. 14, no. 4, 2011, pages 301 - 309, XP019987754, ISSN: 1619-0904 *
SATOSHI KOBAYASHI ET AL.: "Surface coating of bone marrow cells with N-acetylglucosamine for bone marrow implantation therapy", BIOMATERIALS, vol. 30, no. 4, 2009, pages 574 - 582, XP025693614, ISSN: 0142-9612 *
See also references of EP3147300A4 *
SHIN-ICHI ASO ET AL.: "Effective uptake of N-acetylglucosamine-conjugated liposomes by cardiomyocytes in vitro", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 122, no. 2, 2007, pages 189 - 198, XP028926714, ISSN: 0168-3659 *
SUN-JUNG KIM ET AL.: "Interactions of vimentin- or desmin-expressing liver cells with N-acetylglucosamine-bearing polymers", BIOMATERIALS, vol. 33, no. 7, 2012, pages 2154 - 2164, XP028442464, ISSN: 0142-9612 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3147300A1 (en) 2017-03-29
US10471158B2 (en) 2019-11-12
TWI723951B (zh) 2021-04-11
TW201620552A (zh) 2016-06-16
KR102170249B1 (ko) 2020-10-26
JP2015218314A (ja) 2015-12-07
EP3147300B1 (en) 2020-06-24
US20170095564A1 (en) 2017-04-06
EP3147300A4 (en) 2017-12-27
CN106459259B (zh) 2022-07-15
KR20170012369A (ko) 2017-02-02
CN106459259A (zh) 2017-02-22
JP6472608B2 (ja) 2019-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mottaghitalab et al. Targeted delivery system based on gemcitabine-loaded silk fibroin nanoparticles for lung cancer therapy
Luong et al. Polyvalent folate-dendrimer-coated iron oxide theranostic nanoparticles for simultaneous magnetic resonance imaging and precise cancer cell targeting
Le Droumaguet et al. Versatile and efficient targeting using a single nanoparticulate platform: application to cancer and Alzheimer’s disease
Rajan et al. Poly-carboxylic acids functionalized chitosan nanocarriers for controlled and targeted anti-cancer drug delivery
JP5914366B2 (ja) 誘導体化超分岐ポリグリセロール類
JP5597396B2 (ja) 葉酸修飾されたシクロデキストリン化合物、その製造方法、標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤、医薬組成物及び造影剤
Wu et al. In vitro drug release and biological evaluation of biomimetic polymeric micelles self-assembled from amphiphilic deoxycholic acid–phosphorylcholine–chitosan conjugate
Zhu et al. Vinblastine-loaded nanoparticles with enhanced tumor-targeting efficiency and decreasing toxicity: developed by one-step molecular imprinting process
Deng et al. Reactive oxygen species (ROS) responsive PEG–PCL nanoparticles with pH-controlled negative-to-positive charge reversal for intracellular delivery of doxorubicin
Wilms et al. Catechol-initiated polyethers: multifunctional hydrophilic ligands for PEGylation and functionalization of metal oxide nanoparticles
Lee et al. Mussel-inspired hyaluronic acid derivative nanostructures for improved tumor targeting and penetration
Liu et al. Self-assembled nanospheres of folate-decorated zein for the targeted delivery of 10-hydroxycamptothecin
Sharma et al. Hyaluronic acid anchored paclitaxel nanocrystals improves chemotherapeutic efficacy and inhibits lung metastasis in tumor-bearing rat model
Li et al. Smart pH-responsive and high doxorubicin loading nanodiamond for in vivo selective targeting, imaging, and enhancement of anticancer therapy
Yang et al. Comparison of tumor penetration of Podophyllotoxin–Carboxymethylcellulose conjugates with various chemical compositions in tumor spheroid culture and in vivo solid tumor
Morgese et al. Ultrastable suspensions of polyoxazoline-functionalized ZnO single nanocrystals
Wang et al. pH-sensitive and tumor-targeting nanogels based on ortho ester-modified PEG for improving the in vivo anti-tumor efficiency of doxorubicin
Lu et al. Micellar nanoparticles inhibit the postoperative inflammation, recurrence and pulmonary metastasis of 4T1 breast cancer by blocking NF-κB pathway and promoting MDSCs depletion
Khoshnood et al. N doped-carbon quantum dots with ultra-high quantum yield photoluminescent property conjugated with folic acid for targeted drug delivery and bioimaging applications
Liu et al. High-order assembly toward polysaccharide-based complex coacervate nanodroplets capable of targeting cancer cells
Chen et al. Branched polyethyleneimine modified with hyaluronic acid via a PEG spacer for targeted anticancer drug delivery
Zhao et al. Robust construction of supersmall zwitterionic micelles based on hyperbranched polycarbonates mediates high tumor accumulation
Atrei et al. Covalent hyaluronic-based coating of magnetite nanoparticles: Preparation, physicochemical and biological characterization
Li et al. Effect of protein adsorption on cell uptake and blood clearance of methoxy poly (ethylene glycol)‐poly (caprolactone) nanoparticles
JP6472608B2 (ja) Ｎ−アセチルグルコサミン糖鎖基含有化合物、薬剤輸送用キャリアー化合物、製剤、及び、薬剤輸送システム

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15796230

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15312507

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015796230

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015796230

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167035868

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A