KR102170249B1 - N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 약제 수송용 캐리어 화합물, 제제, 및 약제 수송 시스템 - Google Patents

N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 약제 수송용 캐리어 화합물, 제제, 및 약제 수송 시스템 Download PDF

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Abstract

비멘틴이나 데스민계의 단백질이 노출된 세포·부위에 도달하기 쉽고, 또한 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질과의 결합성이 우수한 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 상기 화합물로 이루어지는 약제 수송용 캐리어 화합물 및 상기 약제 수송용 캐리어 화합물을 사용한 제제, 및 약제 수송 시스템을 제공한다. 중량 평균 분자량이 15,000∼100,000의 범위인 것을 특징으로 하는 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 상기 화합물로 이루어지는 약제 수송용 캐리어 화합물, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물을 사용한 제제, 및 약제 수송 시스템이다.

Description

N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 약제 수송용 캐리어 화합물, 제제, 및 약제 수송 시스템{N-ACETYLGLUCOSAMINE SUGAR CHAIN GROUP-CONTAINING COMPOUND, CARRIER COMPOUND FOR DRUG DELIVERY, DRUG PREPARATION, AND DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은, N-아세틸글루코사민 당쇄기(糖鎖基) 함유 화합물, 약제 수송용 캐리어(carrier) 화합물, 제제, 및 약제 수송 시스템에 관한 것이며, 상세하게는, 비멘틴이나 데스민계의 단백질이 노출된 세포·부위에 도달하기 쉽고, 또한 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질과의 결합성이 우수한 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 상기 화합물로 이루어지는 약제 수송용 캐리어 화합물, 상기 캐리어 화합물을 사용한 제제, 및 약제 수송 시스템에 관한 것이다.
종래부터 동맥 경화나 혈전 형성에 의해 관상 동맥 혈관이 협착되어 있는 허혈성 심질환의 환자에 대하여, 혈관에 벌룬이나 스텐트를 삽입하여 협착 부위를 가압하여 넓히는 인타벤션 치료가 행해지고 있다.
이 때 벌룬이나 스텐트가 협착 부분에서 마찰 혈관 내피 세포를 박리시켜, 상해를 입히게 된다. 그 결과, 혈관에서 염증을 일으키거나 그 상해 부위중 피하에 있는 평활근 세포나 심근 세포의 이상(異常) 증식에 의한 내막(內膜) 비후(肥厚)나 새로운 혈전 형성을 일으켜 혈관을 다시 협착시킨다. 이 때문에, 항염증이나 비후 방지나 혈전 방지 등의 위한 약물의 서방성(徐放性) 제제가 도포된 코일을, 이 부위에 삽입하여, 재협착 등을 방지하는, 번잡하며 환자의 부담의 큰 처치를 실시하지 않으면 안된다.
또한, 과잉의 섬유증이 병적 장해 및 조직의 기능 부전을 일으키는 섬유성 장애 등 각종 섬유성 장애는, 조직 내에 이상 형태로 섬유성 조직이 축적됨으로써 발생하는 것이다. 이 섬유성 조직은, 외과적 수술이나 외상 또는 창상(創傷) 이외의 장애 프로세스로부터도 생기며, 예를 들면, 간경변, 간섬유증, 사구체 신염, 폐섬유증, 강피증(强皮症), 심근 섬유증, 심근 경색 후의 섬유증, 발작 후 또는 신경 퇴행성 장애(알츠하이머병 등) 후의 중추신경계 섬유증, 증식성 초자체(硝子體) 망막증(PVR), 재협착(혈관 형성 수술 후 등) 및 관절염 등 만성적인 것이 있다.
전술한 증상 등의 치료(억제, 방지 또는 회복) 시에 심장이나 혈관 또는 섬유증의 상해 부위에 특이적으로 이들 약물을 수송시킬 수 있는 간편한 시스템이 요구되고 있다. 약물 수송 시스템으로서, 비특허 문헌 1에, 당쇄 도입 약물 수송 재료인 네오 당단백질과 리포솜과의 복합체가 기재되어 있고, 또한 비특허 문헌 2에, 간세포에 특이적인 유전자 수송제인 폴리에틸렌이민과 아라비노갈락탄과의 복합체가 기재되어 있다. 그러나, 이들은 심장이나 혈관의 상해 부위와의 특이적 결합성이 없다.
창상 또는 섬유성 장애의 부위에 국소적으로 적용되는, 창상 치유 중의 반흔(瘢痕) 형성을 감소시키거나 또는 섬유성 컨디션의 치료에서의 섬유증을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 전환 효소 억제제(convertase inhibitor)의 사용이 제안되어 있다(특허 문헌 1 참조). 또한, 약물 수송제 등에 관한 것으로서는, 허혈 등에 의해 장애를 입은 심근 세포나 혈관 평활근 세포, 골격근아세포 등의 중에 존재하는 비멘틴이나 데스민 등의 특정 단백질과의 특이적 상호 작용을 가지는 화합물, 예를 들면, N-아세틸글루코사민류가 노출되고, 또는 콜로이드 입자 표면에 코팅된 아비딘류를 통하여 N-아세틸글루코사민류가 결합되어 있는 약물 수송제(특허 문헌 2 및 3 참조)가 제안되어 있다. 또한, 내부에 약물을 가지는 지방질막에 친화성을 가지는 제1 영역과, 상기 제1 영역과 결합하고, 그리고 자기 자성 유기 분자를 포함하는 제2 영역을 가지는 약제 수송용 캐리어 화합물을 사용한 약제 수송 시스템 등(특허 문헌 4 참조)이 제안되어 있다.
일본공개특허 제2005-535674호 공보(특허 청구의 범위 및 그 외) 일본공개특허 제2007-1923호 공보(특허 청구의 범위 및 그 외) 일본공개특허 제2009-46413호 공보(특허 청구의 범위 및 그 외) 일본공개특허 제2013-63926호 공보(특허 청구의 범위 및 그 외)
Noboru Yamazaki, Yoshifumi Jigami, Hans-Joachim Gabius, and ShujiKojima, Trends in Glycoscience and Glycotechnology, Vol.13, No.71, pp.319-329(May 2001) M. Nogawa, T. Ishihara, T. Akaike, and A. Maruyama, S. T. P. PharmaSciences, Vol.11, No.1, pp97-102 (2001)
상기 특허 문헌 1에 기재된 발명에 있어서는, 전환 효소 억제제를 소정의 부위에 반송(搬送)하는 방법이 없어, 부위에 직접 적용하거나, 또는 가능한 한 직접 도달하는 방법(예를 들면, 폐의 창상 치유의 경우, 흡입제로서 사용)이 사용되고 있다. 그러나, 이 방법에서는, 전환 효소 억제제가 국소에 적용되는 것은 아니므로, 전신 투여하게 되지만, 전환 효소 억제제의 전신 투여는 유해하므로 바람직하지 않다. 또한 상기 특허 문헌 2 및 3에서는 약물 수송제로서 N-아세틸글루코사민류를 사용하고 있지만, 비멘틴이나 데스민계의 N-아세틸글루코사민 인식 단백질이 노출된 세포·부위에 도달하기 어렵고, 또한 약제가 도달하더라도 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질과 결합하지 않거나, 또는 결합하기 어려운 등, 성능 면에서 아직도 만족할 수 없다.
이에, 본 발명의 목적은, 비멘틴이나 데스민계의 단백질이 노출된 세포·부위에 도달하기 쉽고, 또한 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질과의 결합성이 우수한 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 상기 화합물로 이루어지는 약제 수송용 캐리어 화합물, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물을 사용한 제제, 및 약제 수송 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명자는, 상기한 문제점을 해결하기 위해 예의(銳意) 검토한 결과, N-아세틸글루코사민 당쇄기를 가지는 화합물의 중량 평균 분자량을 특정한 범위로 조정함으로써, 상기 문제점을 해결할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 중량 평균 분자량이 15,000∼100,000의 범위인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 폴리머인 것이 바람직하다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기를 1분자당 27∼175 개 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 비오틴 화합물인 것이 바람직하다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 말단에 3-메르캅토프로피온산이 결합되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제 수송용 캐리어 화합물은, 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제제는, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물이, 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제를 담지(擔持)하고, 또한 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기가 표면에 노출되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약제 수송용 캐리어 화합물은, 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기가 표면에 노출되어 있는 콜로이드상(狀) 입자인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제제는, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물의 상기 콜로이드상 입자 중에, 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제가 함유되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약제 수송 시스템은, 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제의 표면에 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 결합시키고, 표면에 노출된 N-아세틸글루코사민 당쇄기에 의해 상기 약제를 목적으로 하는 환부 영역으로 유도하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약제 수송 시스템은, 표면에 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 결합시킨 콜로이드상 입자 중에 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제를 함유시키고, 표면에 노출된 N-아세틸글루코사민 당쇄기에 의해 상기 콜로이드상 입자 중의 상기 약제를 목적으로 하는 환부 영역으로 유도하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 비멘틴이나 데스민계의 단백질이 노출된 세포·부위에 도달하기 쉽고, 또한 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질과의 결합성이 우수한 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 상기 화합물로 이루어지는 약제 수송용 캐리어 화합물, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물을 사용한 제제, 및 약제 수송 시스템을 제공할 수 있다.
도 1은 비교예 2의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물과, 금 표면에 고정화한 비멘틴과의 결합을 평가한 센서그램(sensorgram)이다.
도 2는 비교예 3의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물과, 금 표면에 고정화한 비멘틴과의 결합을 평가한 센서그램이다.
도 3은 실시예 1의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물과, 금 표면에 고정화한 비멘틴과의 결합을 평가한 센서그램이다.
도 4는 비교예 4의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물과, 금 표면에 고정화한 비멘틴과의 결합을 평가한 센서그램이다.
도 5는 FITC 라벨한 비교예 1의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 의한 HeLa 세포의 염색도를 나타낸 그래프이다.
도 6은 FITC 라벨한 비교예 2의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 의한 HeLa 세포의 염색도를 나타낸 그래프이다.
도 7은 FITC 라벨한 비교예 3의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 의한 HeLa 세포의 염색도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 FITC 라벨한 실시예 1의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 의한 HeLa 세포의 염색도를 나타낸 그래프이다.
도 9는 FITC 라벨한 비교예 4의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 의한 HeLa 세포의 염색도를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 중량 평균 분자량이 15,000∼100,000의 범위이며, N-아세틸글루코사민 당쇄기를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물이다. 중량 평균 분자량이 15,000 미만이면 비멘틴이나 데스민 등의 N-아세틸글루코사민 인식 단백질에는 결합성이 낮다. 또한, 100,000을 넘으면 원하는 세포·부위로의 약제 도달 비율이 저하된다. 상기 중량 평균 분자량은, 합성성이나 수율 및 약제 도달 비율의 면을 고려하면, 16,000∼50,000의 범위인 것이 바람직하고, 16,500∼40,000의 범위인 것이 보다 바람직하고, 17,000∼30,000의 범위인 것이 더욱 바람직하다. 그리고, 종래의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물로서는, 키토비오스(chitobiose)가 N-아세틸글루코사민 말단에서 결합한 비닐계 수지가 사용되고 있고(예를 들면, 특허 문헌 2의 실시예 1), 그 중량 평균 분자량은 120,000 정도였다. 또한, 키토비오스와 비오틴을 결합하여 얻어지는 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물(분자량 700 정도)을 담체에 결합하여 얻어지는 약물 수송제의 콜로이드도 사용되고 있다(예를 들면, 특허 문헌 3의 실시예 13).
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 있어서 N-아세틸글루코사민 당쇄기로서는, 예를 들면, N-아세틸글루코사민기나, N-아세틸글루코사민기가 2∼6 개 결합한 키토폴리오스기, 즉 키토비오스기, 키토트리오스기, 키토테트라오스기, 키토펜타오스기, 키토헥사오스기가 있다. 그 중에서도, N-아세틸글루코사민기 및 키토비오스기가 바람직하고, 키토비오스기가 더욱 바람직하다.
N-아세틸글루코사민 당쇄기의 구체예로서, 키토비오스기의 화학식을 들 수 있지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
Figure 112016125864153-pct00001
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기가 1분자당 27∼175 개인 것이 바람직하고, 29∼88 개인 것이 보다 바람직하고, 30∼70 개인 것이 더욱 바람직하고, 30∼50 개인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 비멘틴이나 데스민 등의 N-아세틸글루코사민 인식 단백질과 작용하므로 N-아세틸글루코사민 당쇄기를 가지는 것이며, 목적에 따라 적절하게 선택 한 화합물에 대하여, N-아세틸글루코사민 당쇄기를 도입하여 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물은, N-아세틸글루코사민 당쇄기를 가지는 모노머를 중합하여 얻어지는 폴리머나, 폴리머 등의 고분자 화합물에 N-아세틸글루코사민을 결합시킨 화합물인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 화합물은, 폴리머인 것이 바람직하다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, 담체와의 흡착성의 관점에서, 소수성기를 가지고 있어도 된다.
N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기를 가지는 모노머를 중합하여 얻어지는 폴리머의 제조 방법으로서는, N-아세틸글루코사민 당쇄의 환원 말단에, 스티렌 화합물 등의 소수성기를 가지는 화합물이 결합한 모노머를 중합하는 방법 등이 있다. 더욱 상세한 제조 방법으로서는, 소수성기를 가지는 화합물인 비닐벤질아민의 아미노기를 키토비오스로 환원적 아미노화하는 것에 의해, N-아세틸글루코사민기를 도입한 스티렌계 모노머를 얻은 후, 상기 모노머를 중합시켜 제조하는 방법 등을 예로 들 수 있다. 또한, 상기 고분자 화합물에 N-아세틸글루코사민을 결합시킨 화합물의 제조 방법으로서는, N-아세틸글루코사민 당쇄의 환원 말단에서 카티온 성 폴리머인 폴리에틸렌이민이나 폴리-L-리신(-poly-L-lysine) 등의 소수성기를 가지는 폴리머 화합물을 결합하는 방법 등을 예로 들 수 있다.
여기서, N-아세틸글루코사민 당쇄를 화합물에 결합시키는 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아미노기를 가지는 화합물의 아미노기와, N-아세틸글루코사민 당쇄의 환원 말단을, 환원 아미노화법으로 결합할 수 있다. 또한, N-아세틸글루코사민 당쇄의 하이드록시기를 카르복실기로 치환하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 커플링법 등에 의해, 아미노기를 가지는 화합물의 아미노기와 결합시켜도 된다.
또한, 상기 모노머를 중합하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 리빙 라디칼 중합법이나 연쇄 이동제에 의한 중합법 등에 의해 얻을 수 있다. 구체예로서는, N-아세틸글루코사민 당쇄로서 키토비오스와, 소수성기를 가지는 화합물로서 비닐벤질프탈이미드를 몰비로 1:1의 비율로 혼합하여 모노머를 제조하고, DMF, DMSO 또는 물 등의 용액 중에서 라디칼 중합함으로써 폴리[N-p-비닐벤질-O-2-아세토아미드-2-데옥시-β-D-글루코피라노실-(1→4)-2-아세토아미드-2-데옥시-β-D-글루콘아미드]: poly[N-p-vinylbenzyl-O-2-acetoamid-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-2-acetoamide-2-deoxy-β-D-gluconamide](PVGlcNAc)를 얻을 수 있다. 연쇄 이동제를 사용한 중합법에서는, 중합 시에 모노머에 대한 메르캅토프로피온산 등의 연쇄 이동제의 혼합비를 변화시켜 중합함으로써, 분자량이 제어된 폴리머를 제조할 수 있다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은, N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 비오틴 화합물이라도 된다. N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 비오틴 화합물의 제조는, N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 약산으로 처리하여 알데히드기를 제조시키고, 히드라진기를 가지는 비오틴을 반응시킴으로써 행할 수 있다.
[약제 수송용 캐리어 화합물]
본 발명의 약제 수송용 캐리어 화합물은, 본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물로 이루어지는 것이다. 본 발명의 약제 수송용 캐리어 화합물은, 상기 N-아세틸글루코사민기 함유 화합물만으로 구성해도 되지만, 약제 수송에 사용되는 담체 등의 다른 재료, 예를 들면, 콜로이드상 입자의 표면에 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 결합시킨 것이라도 된다. 콜로이드상 입자로서는, 예를 들면, 금, 백금, 은, 자성체, 세라믹 등의 금속 또는 무기 입자, 폴리에틸렌글리콜, 폴리스티렌, 아크릴계 수지, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리글리콜산, 변성 폴리비닐알코올, 카세인, 변성 전분 및 셀룰로오스, 프로테인 등의 합성 또는 천연물 유래 수지 입자, 리포솜 등이 있다. 이 콜로이드상 입자의 표면에 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 결합시키는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 콜로이드상 입자가 금 입자인 경우, N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 티올기를 도입하고, 금 콜로이드 표면으로의 공유 결합을 행함으로써 결합시킬 수 있다. 또한, 폴리락트산인 경우, N-아세틸글루코사민기 함유 화합물을 용해시킨 용액을 폴리락트산과 혼합하고, 폴리락트산 입자의 표면에 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 코팅함으로써 결합시킬 수 있다. 또한 리포솜인 경우에는, N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물에 알킬기를 도입한 것을 리포솜 표면에 코팅함으로써 결합시킬 수 있다.
콜로이드상 입자의 입경은, 질량 평균 입자 직경이 5∼800 nm의 범위인 것이 바람직하다. 이 입경이 5 nm 미만이면, N-아세틸글루코사민기 함유 화합물을 결합시키는 것이 어렵고, N-아세틸글루코사민기가 부가되지 않은 입자는 생체 중에서 신속하게 배설되므로, 바람직하지 않다. 또한, 입경이 800 nm를 넘으면 대식 세포 등에 의해 생체 중의 이물질로서 배제되므로, 바람직하지 않다. 입자 표면으로의 N-아세틸글루코사민기의 부하성 및 약제 수송성의 면에서 바람직하게는 7∼500 nm, 특히 바람직하게는 10∼300 nm의 범위이다. 입경을 전술한 범위 내로 컨트롤함으로써 혈관 상해 부위의 세포 사이에 생긴 간극(間隙)이나 혈관 내에서 노출된 평활근 세포 등의 세포 또는 부위에만 선택적으로 효율적으로 도달하여, 세포·부위에 용이하게 받아들여진다.
[제제]
본 발명의 제제는, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물이, 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제를 담지하고, 또한 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기가 표면에 노출되어 있는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 다른 제제는, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물이 N-아세틸글루코사민 당쇄기가 표면에 노출되어 있는 콜로이드상 입자로서, 상기 콜로이드상 입자 중에, 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제가 함유되어 있는 것을 특징으로 한다. 이들 본 발명의 제제는 투여되면, 비멘틴이나 데스민 등의 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질을 노출하고 있는 세포·부위에 혈액 순환에 의해 도달한다. 이렇게 되면 약제 수송용 캐리어 화합물의 N-아세틸글루코사민 당쇄기와, N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질이 상호 작용하여 서로 끌어당기고, 이 세포에 부착되거나 침입한다. 그 후, 상기 약제가 제제 중으로부터 삼출(渗出)하여 방출되고, 세포에 흡수되어 형광시키거나 조영시키거나 약효를 발현하는 것이다.
형광제는, 예를 들면, 플로오로세인이소티오시아네이트(FITC), 살아있는 세포 염색용 색소 Calcein-AM(가부시키가이샤 도진 화학 연구소 제조; 상품명)가 있다. 조영제는, 예를 들면, 핵자기 공명 화상 진단용 가돌리늄 화합물이 있다. 치료제는, 예를 들면, 혈관 내피 세포 증식 촉진제, 혈관 평활근 세포 증식 억제제, 항 염증제, 항암제, 항류머티즘제가 있다.
[약제 수송 시스템]
본 발명의 약제 수송 시스템은, 형광제, 조영제 및 치료제 중 적어도 1종의 약제의 표면에, 본 발명의 화합물을 결합시키고, 표면에 노출된 N-아세틸글루코사민 당쇄기에 의해, 상기 약제를 환부 영역으로 유도하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 다른 약제 수송 시스템은, 표면에 본 발명의 화합물을 결합시킨 콜로이드상 입자 중에 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제를 함유시키고, 표면에 노출된 N-아세틸글루코사민 당쇄기에 의해 상기 콜로이드상 입자 중의 상기 약제를 목적으로 하는 환부 영역으로 유도하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 약제 수송용 캐리어 화합물, 상기 약제 수송용 캐리어 화합물을 사용한 약제, 및 약제 수송 시스템은, 종래의 약제 수송 시스템에 비해 약제를 원하는 세포·부위(비멘틴이나 데스민계의 단백질이 노출된 세포·부위)에 효율적으로 도달시킬 수 있으므로, 지금까지 약제 수송 시스템에 의해 사용되는 약제 양보다 적은 양으로 효율적으로, 원하는 부위에 약제를 도달시킬 수 있고, 그 결과 높은 약제 효과를 얻는 것을 가능하게 할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물, 약제 수송용 캐리어 화합물, 제제, 및 약제 수송 시스템은, 의료 분야, 특히 검사·진단·치료에 유효하다.
[실시예]
이하, 본 발명을, 실시예를 사용하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
(모노머의 제조)
키토비오스(0.5 g)를 메탄올(20 mL)에 용해하고, 1.425 g의 요오드를 첨가하였다.4% KOH를 요오드의 갈색이 없어질 때까지 적하하여 가하였다. 그 후, 디에틸 에테르로 재결정시킨 후, 결정물을 물에 용해하고 이온 교환 수지(앰버라이트(Amberlite) IR-120)로 키토비온산(chitobionic acid)을 정제하였다. 비닐벤질아민에 WSC(수용성 카르보디이미드)를 사용하여 키토비온산을 축합했다. 제조된 모노머는 클로로포름으로 침전 정제하였다. 그 후, 침전물을 물에 용해하고 동결 건조를 행하였다.
[비교예 1: N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물(PV-GlcNAc; 중량 평균 분자량 9,300)의 제조]
상기에서 얻은 모노머 0.185 mmol에, 0.00185 mmol 3-메르캅토프로피온산(MPA), 및 최종 농도가 0.5%가 되는 양으로 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)을 혼합하고, 500μL의 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시켰다. 이 용액을 65℃의 오일배스(oil bath) 중에서 18시간 인큐베이션을 행하여 중합하였다. 18시간 후, 물에 용해시키고 일주야 동안 투석(透析)을 행하였다. 투석 후, 동결 건조를 행하였다.
[비교예 2: N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물(PV-GlcNAc; 중량 평균 분자량 11,000)의 제조]
상기에서 얻은 모노머 0.185 mmol에, 0.0009 mmol MPA, 및 최종 농도가 0.5%가 되는 양으로 AIBN을 혼합하고, 500μL의 DMSO에 용해시켰다. 이 용액을 65℃의 오일배스 중에서 18시간 인큐베이션을 행하여 중합하였다. 18시간 후, 물에 용해시키고 일주야 동안 투석을 행하였다. 투석 후, 동결 건조를 행하였다.
[비교예 3: N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물(PV-GlcNAc; 중량 평균 분자량 14,000)의 제조]
상기에서 얻은 모노머 0.185 mmol에, 0.00037 mmol MPA, 및 최종 농도가 0.5%가 되는 양으로 AIBN을 혼합하고, 500μL의 DMSO에 용해시켰다. 이 용액을 65℃의 오일배스 중에서 18시간 인큐베이션을 행하여 중합하였다. 18시간 후, 물에 용해시키고 일주야 동안 투석을 행하였다. 투석 후, 동결 건조를 행하였다.
[실시예 1: N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물(PV-GlcNAc; 중량 평균 분자량 17,000)의 제조]
상기에서 얻은 모노머 0.185 mmol에, 0.000185 mmol MPA, 및 최종 농도가 0.5%가 되는 양으로 AIBN을 혼합하고, 500μL의 DMSO에 용해시켰다. 이 용액을 65℃의 오일배스 중에서 18시간 인큐베이션을 행하여 중합하였다. 18시간 후, 물에 용해시키고 일주야 동안 투석을 행하였다. 투석 후, 동결 건조를 행하였다.
[비교예 4: N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물(PV-GlcNAc; 중량 평균 분자량 120,000)의 제조]
상기에서 얻은 모노머 0.185 mmol에, 최종 농도가 0.5%가 되는 양으로 AIBN을 혼합하고, 500μL의 DMSO에 용해시켰다. 이 용액을 65℃의 오일배스 중에서 18시간 인큐베이션을 행하여 중합하였다. 18시간 후, 물에 용해시키고 일주야 동안 투석을 행하였다. 투석 후, 동결 건조를 행하였다.
각종 물성값의 측정 방법, 및 다양한 특성의 평가 방법을 이하에 나타낸다. 얻어진 결과를 표 1에 나타내었다.
(1) N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질(비멘틴)과의 상호 작용
비멘틴의 N-아세틸글루코사민 결합 도메인의 재조합 단백질을 센서 칩에 고정화하고, GE 헬스케어사에서 제조한 BIACORE-J를 사용하여, N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물의 비멘틴으로의 상호 작용을 표면 플라즈몬 공명 해석에 의해 검토했다. 얻어진 센서그램으로부터 상호 작용의 정도를, 센서그램을 관찰하고, 육안에 의해, 센서그램의 최대의 값을 비교하여 상대적으로 판단하였다.
(2) 해리 상수(KD(M))
N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물의 5종류의 농도 계열(0.5μg/ml, 1μg/ml, 2.5μg/ml, 5μg/ml, 10μg/ml의 5 종류)을 준비하고, 금 표면에 고정화한 비멘틴과 준비한 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물과의 결합(분자간 상호 작용)을 GE 헬스케어사에서 제조한 BIACORE-J로 검토했다. 각각의 농도의 센서그램의 결과로부터, N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물의 해리 상수를 산출하였다. 비교예 2, 비교예 3, 실시예 1 및 비교예 4의 N-아세틸글루코사민 당쇄 함유 화합물의 센서그램의 결과를 각각, 도 1∼4에 나타낸다(비교예 3에 대해서는, 0.5μg/ml는 미측정). 세로축은 공명 유닛(resonance unit)을, 가로축은 시간(초)을 나타낸다. 이들 도면은, 각각의 농도의 화합물의 비멘틴에 대한 반응성을 나타낸 것이다. 고농도로 됨에 따라 반응성이 상승하고 있다. N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 비멘틴에 반응시키고 나서 120초(비교예는 60초)까지는 비멘틴과의 결합을 나타내고 120초(비교예는 60초) 이후는, 비멘틴으로부터의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물의 해리를 나타내고 있다. 이들 반응 경과로부터 해리 상수를 산출하였다. 그리고, 비교예 2에 대해서는, 0.5μg/ml는 거의 변화하지 않으며, 해리 상수의 계산으로부터 제외하였다.
(3) FITC-PV-GlcNAc와의 상호 작용
5×105 cells/mL의 HeLa 세포 현탁액 500μL에 FITC 라벨한 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물(FITC-PV-GlcNAc)을 4μg/mL로 반응시켰다. 반응은, 4℃에서 30분 행하였다. 그 후, 원심분리를 행하여 PBS에 재현탁하고, 그 세포 염색을 플로우 사이토미터(flow cytometer)(GUAVA easyCyte, 밀리포아사 제조)로 유세포 분석을 행하고, FITC-PV-GlcNAc에 의한 HeLa 세포의 염색을 검토했다. 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3, 실시예 1 및 비교예 4의 N-아세틸글루코사민 당쇄 함유 화합물의 유세포 분석의 결과를 각각, 도 5∼9에 나타낸다. 세로축은 세포수, 가로축은 형광 강도를 나타낸다. 각각의 도포된 히스토그램은, 네가티브 컨트롤로서 FITC-PV-MA를 작용시킨 것이며, 도포되지 않은 히스토그램은 FITC-PV-GlcNAc에 반응한 HeLa 세포 집단을 나타내고 있다.
(4) 중량 평균 분자량
고속 GPC 장치(도소사 제조, HLC-8220GPC)를 사용하여, 하기 조건 하에서 각 재료의 중량 평균 분자량을 측정하였다. 컬럼은, TSKgel G6000PWxL-CP＋G5000PWxL-CP＋3000PWxL-CP를 사용하였고 용리액은, 200 mM 질산 나트륨/아세토니트릴=80/20이 사용되었다. 유량은 1 mL/min, 검출기는 RI 검출기, 컬럼 온도는 40℃였다. 분자량의 표준 곡선은 풀루란으로 실시하였다.
[표 1]
Figure 112016125864153-pct00002
표 중의 「-」은 측정 불가능을 나타낸다.
이들 결과로부터, 실시예의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물은 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질과의 상호 작용이 우수하며, 또한 HeLa 세포에서의 N-아세틸글루코사민 당쇄 인식 단백질에 도달하기 쉬운 것을 알 수 있다. 이러한 사실로부터, 본 발명의 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 화합물을 사용한 약제 수송제 캐리어에 의하면, 원하는 세포 및 부위에 대하여 선택적으로 약제를 도달시키는 것이 가능하게 되는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 사용한 약제 수송 시스템에 의하면, 원하는 세포·부위에, 효율적으로 약제를 도달시키는 것이 가능하게 되는 것을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 중량 평균 분자량이 15,000∼100,000의 범위인 N-아세틸글루코사민 당쇄기 함유 폴리머를 포함하는, 약제 수송용 캐리어(carrier) 화합물로서,
    상기 폴리머 말단에 3-메르캅토프로피온산이 결합되어 있고,
    상기 약제 수송용 캐리어 화합물은, 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기가 표면에 노출되어 있는 콜로이드상(狀) 입자인, 약제 수송용 캐리어 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머가, N-아세틸글루코사민 당쇄기를 1분자당 27∼175 개 가지는, 약제 수송용 캐리어 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머가 비오틴 화합물인, 약제 수송용 캐리어 화합물.
  4. 제1항에 기재된 약제 수송용 캐리어 화합물을 포함하는 제제로서,
    상기 약제 수송용 캐리어 화합물이 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제를 담지(擔持)하고, 또한 상기 N-아세틸글루코사민 당쇄기가 표면에 노출되어 있는, 제제.
  5. 제1항에 기재된 약제 수송용 캐리어 화합물을 포함하는 제제로서,
    상기 콜로이드상 입자 중에, 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제가 함유되어 있는, 제제.
  6. 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제의 표면에 결합된, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 약제 수송용 캐리어 화합물의 폴리머를 포함하고,
    상기 약제는, 표면에 노출된 N-아세틸글루코사민 당쇄기에 의해 목적으로 하는 환부 영역으로 유도되는, 약제 수송 시스템.
  7. 제1항에 기재된 약제 수송용 캐리어 화합물의 폴리머가 그 표면에 결합된 콜로이드상 입자 중에 함유된 치료제, 형광제 및 조영제 중 적어도 1종의 약제를 포함하고,
    상기 콜로이드상 입자 중의 상기 약제는, 상기 표면에 노출된 N-아세틸글루코사민 당쇄기에 의해 목적으로 하는 환부 영역으로 유도되는, 약제 수송 시스템.
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