WO2015126232A1 - Mucílago de nopal (opuntia ficus indica) como excipiente de liberación controlada y adyuvante regenerador de las mucosas del tracto gastrointestinal - Google Patents

Mucílago de nopal (opuntia ficus indica) como excipiente de liberación controlada y adyuvante regenerador de las mucosas del tracto gastrointestinal Download PDF

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ranitidine
release
gastric
nopal
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David Quintanar Guerrero
José Luis DELGADILLO LARA
Maria de la Luz ZAMBRANO ZARAGOZA
Elsa GUTIERREZ CORTEZ
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Universidad Nacional Autónoma de México
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • Nopal mucilage (Opuntia ficus indica) as a controlled release excipient and regenerative adjuvant of the mucous membranes of the gastrointestinal tract.
  • the present invention is related to the techniques used in the pharmaceutical industry, and more particularly, it is associated with the design of solid oral pharmaceutical forms of controlled release for the treatment of dysfunctions in the gastrointestinal tract such as gastric ulcer and active duodenal ulcer.
  • Veterinary and agricultural use as a modulator system for the release of substances from a material of natural origin is not ruled out.
  • the mucilage is a biopolymer that is extracted from certain cacti, is composed of polysaccharides such as arabinose, xylosa, galactose and galacturonic acids, has the ability to retain water and swell.
  • These polymers being biocompatible, non-toxic, low cost, fast acting and non-irritating nature are preferred over synthetic excipients such as hydroxypropyl cellulose, carbopol 940, chitosan, etc.
  • Mucilages are commonly used as excipients in pharmaceutical preparations such as binders, disintegrants, suspending agents, emulsifiers and stabilizers of the gel type.
  • mucilages Due to their long carbon chain, up to 30,000 sugars, and their property of retaining water, mucilages can be used in controlled or sustained release formulations (Singh, SK et al., Isolation and evaluation of bindingproperty of Zizyphus ujubalamk. Seed mucilage in Tablet formulations. 2010, Dept. of Pharmacy, Shree HN Shukla Institute of Pharmaceutical Education and Research, Rajkot, India).
  • Mucilages of several plants such as Plantagoovata have been used as gelling agents in different pharmaceutical formulations, their mucoadhesivity and viscosity have been shown to be greater than those of synthetic polymers such as hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) and carbopol® 940, which are conventionally used for similar purposes (Rishabha, Applications of Mucilages in DrugDelivery - A Review. 2011, Department of Pharmaceutical Technology, India).
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • carbopol® 940 carbopol® 940
  • Ranitidine is a ista receptor antagonist histamine. It is used in this invention as an active model capable of relieving some diseases such as: active duodenal ulcer, gastric ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastroesophageal reflux and erosive esophagitis.
  • the recommended oral dose for adults is 150 mg twice daily or 300 mg once daily. Effective treatment of erosive esophagitis requires the administration of 150 mg of Ranitidine four times a day.
  • a conventional dose of 150 mg can inhibit acid secretion for up to 5 hours but does not reach 10 hours.
  • An alternative dose of 300 mg leaves fluctuations in the plasma; therefore a controlled release dose is desirable.
  • your Short half-life (2.55 to 3 h) amply justifies the development of a controlled release system.
  • the cactus is an important part of Mexican culture, it is intended to take advantage of the properties of this plant as well as the advantage that it is grown in many states of the Mexican Republic, which facilitates its obtaining and low price. For this reason it is proposed as a controlled release excipient and there is also evidence that nopal has been used as an asset in the treatment of gastric ulcers so Ranitidine is added to the formulation to obtain a pharmaceutical form that combines the therapeutic values of nopal and its ability to function as a controlled release platform for a proton pump blocker drug that treats gastrointestinal diseases. Also, the present invention offers an excipient of natural, economic, non-toxic origin and with regenerative properties, which releases the active in controlled release (from 8 to 12 hours). The commercial application of the invention is the production of a natural excipient with herbal history as well as Economic and functional for controlled release of therapeutic substances.
  • Prickly pear mucilage is proposed as an excipient for the controlled release of gastric regenerators such as H2 pump antagonists, for the treatment of gastric conditions such as gastric ulcer, active duodenal ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastroesophageal reflux and erosive esophagitis. .
  • the invention takes advantage of the properties of the mucilage as a natural water-soluble polymer, capable of functioning as an inflatable platform for controlled release that allows orally assigning the active ingredient (s) efficiently and constantly over time (8 to 12 hours) in therapeutic doses
  • This fact allows, on the one hand, to offer a material of natural, economic origin, with herbal tradition and extracted from a renewable source and on the other, to take advantage of the known effects (disinflammatory, hypoglycemic, analgesic, antidiabetic, antiulcer, antiviral, diuretic, modulators of cholesterol and antioxidants, among others) of the mucilage that allow to have a bifunctional effect, by increasing the effect of the active ingredients included and causing the formation of a regenerative film on the mucosa of the gastrointestinal tract.
  • the purpose of the present invention is to use the prickly pear mucilage as a controlled release platform capable of yielding the active ingredient (Ranitidine) constantly for more than eight hours without the need to add excipients that generate the cost increase in the manufacture of said pharmaceutical form .
  • the prickly pear mucilage increases the regeneration rate of the gastric mucosa and provides a cytoprotective effect
  • this tablet is able to cure and / or relieve some gastrointestinal diseases with the advantage to have a natural, biocompatible, non-toxic, safe and fast-acting excipient that with one shot protects for eight hours.
  • these tablets have great adhesiveness thanks to the rheological and interpenetration properties of the mucilage.
  • a traditional controlled-release formulation releases most of the drug in the colon, although the drug should be absorbed either in the colon or through the gastrointestinal tract.
  • Ranitidine is absorbed only in the initial part of the small intestine and has 50% bioavailability.
  • the metabolism of the Ranitidine in the colon is partly responsible for its low bioavailability.
  • Nopal mucilage is proposed as an excipient for the controlled release of gastric regenerators such as H2 pump antagonists, for the treatment of gastric conditions such as gastric ulcer, active duodenal ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, gastroesophageal reflux and erosive esophagitis.
  • gastric regenerators such as H2 pump antagonists
  • the idea is to take advantage of the properties of the mucilage as a natural water-soluble polymer, capable of functioning as an inflatable platform for controlled release that allows the active ingredient (s) to be transferred orally efficiently constant over time (8 to 12 hours) in therapeutic doses.
  • composition of the invention is as follows:
  • the prepared tablets had controlled release for Ranitidine (model drug), which can be easily adapted to the therapeutic needs in time and amount by means of changes in the drug-mucilage ratio or by the addition of soluble excipients (for example mannitol).
  • Ranitidine model drug
  • soluble excipients for example mannitol
  • the formulation with mucilage is compared with that of N.D. Trivedi, because it contains three synthetic excipients for controlled release, are tablets made by the direct uncoated compression technique such as the tablets of the invention and the dissolution profile is similar to that of the present invention at eight hours and has Ranitidine as active ingredient .
  • the formulation of the invention is the formulation with 10% wetting agent (mannitol) since the data of its release profile have a behavior very similar to the Higuchi equation (describes controlled release model) and in addition there is no statistical evidence of that is different from the theoretical release profile, the other formulations serve to demonstrate how the wetting agent (mannitol) causes Ranitidine to be released faster by increasing the concentration.
  • wetting agent is used and can also be expanded to any soluble excipient, since mannitol was used to increase ranitidine dissolution in the last hours, then any soluble excipient either economical or of greater size can be used. performance, as long as it allows the entry of water into the tablet.
  • the preparation of the tablets consisted of varying the amount of nopal and mannitol mucilage while maintaining the single dose of Ranitidine, resulting in the following formulations.
  • 700 mg tablets were obtained due to the high amount of prickly pear mucilage that functions as an excipient.
  • Each formulation was mixed in a 50 mL beaker for 5 minutes.
  • the tablets were prepared by the direct compression technique in a monopunsonic tablet presser at 2 Tons of force for 15 seconds as shown below. Compression procedure
  • the cactus is a plant of Mexican origin, economic that has the property of growing from arid areas at sea level or deserts and up to high or cold areas of -40 degrees.
  • the mucilage extraction process is very simple and economical.
  • the production of nopal mucilage tablets with Ranitidine is very economical, since they are manufactured by the direct compression method (less time in the process, less process stages, less work area), you can even save on the formulation by changing to mannitol and use other soluble direct compression agents.
  • the novelty of the product lies in obtaining tablets with nopal mucilage as a controlled, natural, non-toxic, soluble and quick-acting release agent that can be mixed with any drug, but mixed with one of the proton pump inhibitor type
  • the nopal mucilage is used as a release platform in tablets made by the direct compression route that can be mixed with an active ingredient to obtain a double effect: a controlled release (from 8 to 12 hours) and a mucosal regenerating effect gastric, and the use of a proton pump inhibitor as an active ingredient model to increase the speed and relief of gastrointestinal conditions.
  • Figure 1 shows the release profile calculated according to the 300 mg of Ranitidine as a maintenance dose for the 8 hours required in a controlled release. This profile shows that from the second start time, the release of Ranitidine is constant and releases 99.96% at 8 hours as shown in the following table:
  • Figure 2 shows the release profile of the first formulation consisting of 336 mg of Ranitidine hydrochloride equivalent to 300 mg of Ranitidine and 364 mg of dried powder mucilage. It can be seen that after nine hours almost 90% of the asset has been released.
  • Figure 2 shows the second tablet formulation where 5% mannitol is added to increase the release rate, whereby the formulation consists of 336 mg of Ranitidine, 329 mg of mucilage and 35 mg of mannitol. In the first hours the two profiles closely resemble each other but in the end only 88.21% are released. Formulation with 5%
  • Figure 3 shows the third formulation consisting of 336 mg of Ranitidine 294 mg of mucilage and 70 mg of mannitol equivalent to 10%. This formulation releases the
  • Figure 5 shows the release profile of the fourth formulation consisting of 336 mg of Ranitidine, 224 mg of mucilage and 140 mg of mannitol equivalent to 20%.
  • Figure 6 shows the release profile reported by the literature consisting of 336 mg of Ranitidine, 100 mg of Carbopol 940, 100 mg of Poly (Styrene - divinyl benzene), 50 mg of chitosan ⁇ 10 mg of talc and 5 mg of magnesium stearate. All
  • Figure 7 shows all the release profiles as well as their data, in which the rate of release increases as the percentage of mannitol in the formulation increases, in addition the profile of the formulation with which the Nopal mucilage is compared (Bibliographic formulation) and it can be seen that the profile of the Nopal mucilage with 10% mannitol is more constant although in the end its release decreases.
  • Figure 8 shows the final tablet at 2 tons of pressure for 15 s, with an average weight of 0.70038 g, width of 1.11 cm, thickness of 0.57 cm, hardness of 17.26 kg strength and 0.1385% friability.
  • Figure 9 shows the adhesiveness of the tablets after five hours of hydration.
  • the tablets have a consistency on the outside and solid in the center, showing a behavior similar to other non-regenerating synthetic polymers.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición de Ranitidina, mucílago de nopal (como excipiente natural de liberación controlada con propiedades regenerativas de mucosa gástrica) y un agente humectante para usarse en el tratamiento de afecciones gástricas tales como ulcera gástrica, úlcera duodenal activa, síndrome de Zollinger- Ellison, reflujo gastroesofágico y esofagitis erosiva.

Description

Mucilago de Nopal (Opuntia ficus indica) como excipiente de liberación controlada y adyuvante regenerador de las mucosas del tracto gastrointestinal .
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención está relacionada con las técnicas utilizadas en la industria farmacéutica, y más particularmente, está asociada con el diseño de formas farmacéuticas solidas orales de liberación controlada para el tratamiento de disfunciones en el tracto gastrointestinal como úlcera gástrica y úlcera duodenal activa. No se descarta el uso veterinario y agrícola como sistema modulador de la liberación de sustancias a partir de un material de origen natural.
Antecedentes de la invención
El mucilago es un biopolímero que se extrae de ciertas cactáceas, está compuesto por polisacáridos como arabinosa, xylosa, galactosa y de ácidos galacturónicos , tiene la capacidad de retener agua e hincharse. Estos polímeros al ser biocompatibles , no tóxicos, de bajo costo, rápida acción y su naturaleza no irritante son preferidos ante los excipientes sintéticos como hidroxipropil celulosa, carbopol 940, chitosan, etc. Los mucílagos son comúnmente usados como excipientes en preparaciones farmacéuticas como aglutinantes, desintegrantes, agentes suspensores, emulsificantes y estabilizantes de tipo gelante. Debido a su larga cadena de carbonos, de hasta 30,000 azúcares, y a su propiedad de retener agua, los mucilagos pueden ser usados en formulaciones de liberación controlada o sostenida (Singh, S. K. et al., Isolation and evaluation of bindingproperty of Zizyphus ujubalamk. Seed mucilage in Tablet formulations . 2010, Dept. of Pharmacy, Shree H.N. Shukla Institute of Pharmaceutical Education and Research, Rajkot, Gujarat, India) .
Los mucilagos de varias plantas como el de Plantagoovata han sido usados como agentes gelificantes en distintas formulaciones farmacéuticas, su mucoadhesividad y viscosidad han demostrado ser mayores que las de los polímeros sintéticos tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y carbopol® 940, los cuales son convencionalmente usados con propósitos similares (Rishabha, Applications of Mucilages in DrugDelivery - A Review. 2011, Department of PharmaceuticalTechnology, India) .
Una de las características más importantes de los mucílagos es su efecto protector y regenerador de la mucosa gástrica, que ha sido documentado en varios artículos (Galati E.M. Mucilages show cytoprotectiveeffectongastric mucosa in rats. 2007, School of Pharmacy, University of Messina, Italy y Galati E.M. Study on the increment of the production of gastric mucus in rats treated with Opuntiaficusindica . 2002, School of Pharmacy, University of Messina, Italy) donde se estudia el incremento de mucus gástrico y posteriormente su efecto citoprotector en ratas con daño gastrointestinal provocado por etanol. Estos estudios demuestran que la administración de Opuntia ficus indica da lugar al efecto de citoprotección por el aparente rompimiento de las células epiteliales además de estimular un aumento de la producción de mucus. Incluso, administrado como preventivo, actúa disminuyendo considerablemente la posibilidad de ulceración.
La Ranitidina es una histamina antagonista receptor de ¾ . Es utilizada en esta invención como un modelo de activo capaz de aliviar algunas enfermedades como: ulcera duodenal activa, ulcera gástrica, síndrome de Zollinger-Ellison, reflujo gastroesofágico y esofagitis erosiva. La dosis oral recomendada para adulto es de 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez al día. El tratamiento efectivo de la esofagitis erosiva requiere de la administración de 150 mg de Ranitidina cuatro veces al día. Una dosis convencional de 150 mg puede inhibir la secreción ácida hasta por 5 horas pero no llega a 10 horas. Una dosis alternativa de 300 mg deja fluctuaciones en el plasma; por lo tanto es deseable una dosis de liberación controlada. De igual manera, su corta vida media (2.55 a 3 h) justifica ampliamente el desarrollo de un sistema de liberación controlada.
Debido a que el nopal es parte importante de la cultura mexicana, se pretende aprovechar las propiedades de esta planta asi como la ventaja de que se cultive en muchos estados de la República Mexicana, lo que facilita su obtención y bajo precio. Por este motivo se propone como excipiente de liberación controlada y además existe evidencia de que el nopal se ha usado como activo en el tratamiento de ulceras gástricas por lo que se añade Ranitidina a la formulación para obtener una forma farmacéutica que combine los valores terapéuticos del nopal y su capacidad de funcionar como plataforma de liberación controlada para un fármaco de tipo bloqueador de la bomba de protones que trate las enfermedades gastrointestinales . Asimismo, la presente invención ofrece un excipiente de origen natural, económico, no toxico y con propiedades regenerativas , que libera el activo en liberación controlada (de 8 a 12 horas) . La aplicación comercial de la invención es la producción de un excipiente natural con antecedentes herbolarios asi como económico y funcional para liberación controlada de sustancias terapéuticas.
El mucilago de nopal es propuesto como excipiente para la liberación controlada de regeneradores gástricos tales como antagonistas de la bomba de H2, para el tratamiento de afecciones gástricas tales como ulcera gástrica, ulcera duodenal activa, síndrome de Zollinger-Ellison, reflujo gastroesofágico y esofagitis erosiva.
La invención aprovecha las propiedades del mucilago como un polímero natural soluble al agua, capaz de funcionar como una plataforma hinchable de liberación controlada que permite ceder oralmente el o los principios activos de manera eficiente y constante a través del tiempo (8 a 12 horas) en dosis terapéuticas. Este hecho permite por un lado, ofrecer un material de origen natural, económico, con tradición herbolaria y extraído de una fuente renovable y por otro, aprovechar los conocidos efectos (desinflamatorios, hipoglicemicos , analgésicos, antidiabéticos, antiulcerosos, antivirales, diuréticos, moduladores de colesterol y antioxidantes, entre otros) del mucilago que permitan tener un efecto bifuncional, al incrementar el efecto de los principios activos incluidos y provocar la formación de una película regenerativa sobre la mucosa del tracto gastrointestinal. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
El propósito de la presente invención es utilizar el mucilago de nopal como plataforma de liberación controlada capaz de ceder el activo (Ranitidina) constantemente por más de ocho horas sin la necesidad de agregar excipientes que generen la elevación del costo en la fabricación de dicha forma farmacéutica. Además, considerando las investigaciones que demuestran que el mucilago de nopal aumenta la velocidad de regeneración de la mucosa gástrica y proporciona un efecto citoprotector , y que actuando sinérgicamente con la Ranitidina este comprimido es capaz de curar y/o aliviar algunas enfermedades gastrointestinales con la ventaja de tener un excipiente natural, biocompatible, no tóxico, seguro y de rápida acción que con una sola toma protege durante ocho horas. Además, estos comprimidos presentan una gran adhesividad gracias a las propiedades reológicas y de interpenetración del mucilago.
Una formulación tradicional de liberación controlada libera la mayoría del fármaco en el colon, aunque el fármaco debería absorberse ya sea en el colon o a través del tracto gast ointestinal. La Ranitidina se absorbe únicamente en la parte inicial del intestino delgado y tiene 50% de biodisponibilidad . Sin embargo, el metabolismo de la Ranitidina en el colon es en parte responsable de su baja biodisponibilidad . Estas propiedades de la Ranitidina no favorecen el enfoque tradicional de la liberación controlada. Por lo tanto, las formas de liberación controlada de Ranitidina clínicamente aceptables preparadas con la tecnología convencional pueden no ser exitosas (N.D. Trivedi. Preparation and evaluation of floating matrix tablet of Ranitidine. 2011, Jodhpur National University, Jodhpur, Rajastan, India).
Es un objeto de la presente invención mostrar como el mucílago de nopal puede usarse como plataforma de liberación en comprimidos elaborados por la vía de compresión directa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El mucílago de Nopal es propuesto como excipiente para la liberación controlada de regeneradores gástricos tales como antagonistas de la bomba de H2, para el tratamiento de afecciones gástricas tales como ulcera gástrica, ulcera duodenal activa, síndrome de Zollinger-Ellison, reflujo gastroesofágico y esofagitis erosiva. La idea es aprovechar las propiedades del mucílago como un polímero natural soluble al agua, capaz de funcionar como una plataforma hinchable de liberación controlada que permite ceder oralmente el o los principios activos de manera eficiente y constante a través del tiempo (8 a 12 horas) en dosis terapéuticas .
Este hecho permite por un lado, ofrecer un material de origen natural, económico, con tradición herbolaria y extraído de una fuente renovable y por otro, aprovechar los conocidos efectos (desinflamatorios, hipoglicemicos , analgésicos, antidiabético, anti ulceroso, antiviral, diurético y además disminuye colesterol y es anti oxidante) del mucílago que permitan tener un efecto bifuncional, al incrementar el efecto de los principios activos incluidos y provocar la formación de una película regenerativa sobre la mucosa del tracto gastrointestinal. La composición de la invención es la siguiente:
Figure imgf000010_0001
Los comprimidos preparados presentaron liberación controlada para Ranitidina (fármaco modelo), la cual puede ser fácilmente adaptada a las necesidades terapéuticas en tiempo y cantidad por medio de cambios en la proporción fármaco - mucilago o por la adición de excipientes solubles (por ejemplo manitol) .
La formulación con mucilago se compara con la de N.D. Trivedi debido a que contiene tres excipientes sintéticos para liberación controlada, son comprimidos elaborados por la técnica de compresión directa sin recubrimiento como los comprimidos de la invención y el perfil de disolución es parecido al de la presente invención a ocho horas y tiene Ranitidina como principio activo.
La formulación de la invención es la formulación con 10% de agente humectante (manitol) ya que los datos de su perfil de liberación tienen un comportamiento muy parecido a la ecuación de Higuchi (describe modelo de liberación controlada) y además no existe evidencia estadística de que sea diferente al perfil de liberación teórico, las demás formulaciones sirven para demostrar cómo es que el agente humectante (manitol) hace que se libere más rápido la Ranitidina al aumentar la concentración.
Sin embargo se usa el término "agente humectante" y además se puede expandir a cualquier excipiente soluble, puesto que el manitol se usó para aumentar la disolución de Ranitidina en las últimas horas, entonces se puede usar cualquier excipiente soluble ya sea económico o de mayor rendimiento, siempre y cuando permita el ingreso de agua hacia el interior del comprimido.
La preparación de los comprimidos consistió en variar la cantidad de mucilago de nopal y manitol mientras se mantenía la dosis única de Ranitidina, dando como resultado las siguientes formulaciones.
Tabla 2. Ingredientes de cada formulación
Figure imgf000012_0001
Se obtuvieron comprimidos de 700 mg debido a la cantidad alta de mucílago de nopal que funciona como excipiente. Cada formulación se mezcló en un vaso de precipitados de 50 mL por 5 minutos.
Los comprimidos se prepararon por la técnica de compresión directa en una tableteadora monopunsonica a 2 Toneladas de fuerza por 15 segundos tal como se muestra a continuación. Procedimiento de compresión
1. Pesar cada uno de los ingredientes de la formulación.
2. Mezclar todos los ingredientes en un vaso de precipitado de 50 mL por 5 minutos.
3. Separar la mezcla homogénea en tres porciones de 700 +0.01 mg y rotularlas como 1, 2 y 3.
. Preparar el punzón y la cámara de llenado limpiándolos y lubricándolos con la mínima cantidad de estearato de magnesio.
5. Comprimir cada porción a 2 Ton de fuerza por 15 segundos .
6. Pesar los comprimidos individualmente y llevarlos a disolución . Una vez obtenidos los comprimidos se realizaron los perfiles de disolución de cada formulación de acuerdo a la USP en el aparato 2 con una modificación en el uso de las canastillas del aparato 1 como contenedores de los comprimidos para evitar que se adhieran al vaso (estas canastillas son de acero inoxidable por lo cual no afectan la disolución o las mediciones de la misma), las paletas giran a 75 rpm con 2.5 cm de distancia entre la paleta y el vaso por lo que no golpea la canastilla que se encuentra de forma horizontal al fondo del mismo, se usan 900mL de HCl 0.1N (pH= 1.04) a 37 °C como diluyente en cada vaso. Cada hora se toma una alícuota de 10 mL de la solución con una pipeta volumétrica y se reemplazan con 10 mL de HCl 0.1 N (pH=1.04), los 10 mL tomados se vierten en un vaso de precipitados de 50 mL como contenedor y se toman 6 mL que se llevan a un matraz aforado de 25 mL, se llena hasta la marca de aforo con la misma solución de HC1 0.1 N y esta solución se lleva a leer en el espectrofotómetro UV-Visible a una longitud de onda de 313 nm.
El nopal es una planta de origen mexicano, económica que tiene la propiedad de crecer desde zonas áridas a nivel del mar o desiertos y hasta zonas altas o frías de -40 grados. El proceso de extracción del mucílago es muy sencillo y económico. La producción de comprimidos de mucílago de nopal con Ranitidina es muy económica, ya que se fabrican por el método de compresión directa (menor tiempo en el proceso, menores etapas de proceso, menor área de trabajo), incluso se puede ahorrar en la formulación cambiando al manitol y usar otros agentes solubles de compresión directa.
La novedad del producto radica en la obtención de comprimidos con mucílago de nopal como agente de liberación controlada, natural, no tóxico, soluble y de rápida acción que puede mezclarse con cualquier fármaco, pero que mezclado con uno del tipo inhibidor de la bomba de protones como Ranitidina aumenta la rapidez de alivio y curación de la enfermedad gastrointestinal debido al sinergismo entre mucílago y Ranitidina. El mucilago de nopal se usa como plataforma de liberación en comprimidos elaborados por la via de compresión directa que se puede mezclar con un principio activo para obtener un efecto doble: una liberación controlada (de 8 a 12 horas) y un efecto regenerador de la mucosa gástrica, y el uso de un inhibidor de la bomba de protones como modelo de principio activo para aumentar la rapidez y alivio de las afecciones gastrointestinales .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra el perfil de liberación calculado de acuerdo a los 300 mg de Ranitidina como dosis de mantenimiento para las 8 horas requeridas en una liberación controlada. Éste perfil muestra que a partir de la segunda hora de inicio, la liberación de Ranitidina es constante y libera el 99.96% a las 8 horas como lo muestra la siguiente tabla :
Perfil teórico
liberación
tiempo o
o
0 0
1 33.6
2 43.08
3 52.56
4 62.04
5 71.52
6 81
7 90.48
8 99.96 También se muestran los gráficos de los perfiles de liberación de las formulaciones elaboradas, asi como su tiempo y porcentaje liberado.
En la figura 2 se muestra el perfil de liberación de la primera formulación que consta de 336 mg de clorhidrato de Ranitidina equivalentes a 300 mg de Ranitidina y 364 mg de mucilago en polvo seco. Se puede ver que después de nueve horas se ha liberado casi el 90 % del activo.
Figure imgf000016_0001
En la figura 3 se muestra la segunda formulación de comprimidos en donde se añade 5% de manitol para aumentar la velocidad de liberación, por lo que la formulación consta de 336 mg de Ranitidina, 329 mg de mucilago y 35 mg de manitol. En las primeras horas los dos perfiles se asemejan mucho pero al final solo se alcanza a liberar el 88.21%. Formulación con 5%
de manitol
hora promedio teórica
0 0 0
1 33.40 33.6
2 47.37 43.08
3 59.26 52.56
4 68.43 62.04
5 75.59 71.52
6 79.88 81
7 84.31 90.48
8 88.21 99.96
En la figura 4 se muestra la tercera formulación que consta de 336 mg de Ranitidina 294 mg de mucilago y 70 mg de manitol equivalentes al 10 %. Esta formulación libera el
92.20% del activo a las 8 horas.
Figure imgf000017_0001
La figura 5 muestra el perfil de liberación de la cuarta formulación que consta de 336 mg de Ranitidina, 224 mg de mucilago y 140 mg de manitol equivalentes al 20 %. Con esta formulación se llega al 99.24 % de liberación del activo a las 8 horas pero libera muy rápido en los primeros puntos, además hay evidencia estadística de que se aleja demasiado del perfil teórico.
Figure imgf000018_0002
La figura 6 muestra el perfil de liberación reportado por la bibliografía que consta de 336 mg de Ranitidina, 100 mg de Carbopol 940, 100 mg de Poli (Estireno - divinil benceno), 50 mg de chitosan^ 10 mg de talco y 5 mg de estearato de magnesio. Todo
Figure imgf000018_0001
tina liberación controlada de 8 horas, realizada en JodhpurNationalUniversity, Rajasthan, India, por N. D. Trivedi en 2011.
Tiempo Liberación
(h)
0 0
1 30.38
2 48.46
3 64.57
4 70.87
5 78.53
6 88.84
7 95.11
8 97.68 En la figura 7 se muestran todos los perfiles de liberación así como sus datos, en los que se nota como aumenta la velocidad de liberación a medida que se incrementa el porcentaje de manitol en la formulación, además se muestra el perfil de la formulación con que se compara la del mucílago de Nopal (formulación bibliográfica) y se puede ver que el perfil del mucílago de Nopal con 10% de manitol es más constante aunque al final disminuya su liberación.
Figure imgf000019_0001
La Figura 8 muestra el comprimido final a 2 toneladas de presión por 15 s, con un peso -promedio de 0.70038 g, ancho de 1.11 cm, grosor de 0.57 cm, dureza de 17.26 Kg fuerza y 0.1385 % de friabilidad.
La figura 9 muestra la adhesividad de los comprimidos después de cinco horas de hidratación. Los comprimidos presentan consistencia gelosa por fuera y sólida en el centro, mostrando un comportamiento similar a otros polímeros sintéticos no regenerantes

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición caracterizada porque comprende Ranitidina, mucilago de nopal y un agente humectante (manitol) para usarse en el tratamiento de afecciones gástricas tales como ulcera gástrica, ulcera duodenal activa, síndrome de Zollinger-Ellison, reflujo gastroesofágico y esofagitis erosiva.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque comprende
Ranitidina 48 % en peso
Mucilago de nopal 42 % en peso
Agente humectante 10 % en peso
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, para usarse como medicamento.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, donde el medicamento es un comprimido.
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