WO2015113176A1

WO2015113176A1 - 喜树碱衍生物在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途

Info

Publication number: WO2015113176A1
Application number: PCT/CN2014/000111
Authority: WO
Inventors: 周文强; 邓静
Original assignee: 周文强
Priority date: 2014-01-28
Filing date: 2014-01-28
Publication date: 2015-08-06
Also published as: EP3100734A1; CN106714807A; EP3100734A4; US20160375042A1

Abstract

本发明涉及一种喜树碱衍生物在制备用于冶疗多发性骨髓瘤的药物中的用途，该药具有式I的结构或者是其可药用盐，在治疗多发性骨髓瘤方面显现出优势，可以避免现有药物的耐药性问题。

Description

喜树碱衍生物在制备用于治疗多发性骨髄瘤的药物中的用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及抗癌药领 ¾：，更具体涉及小分子药物化合物医药用途。背景技术

多发性骨髓瘤（multiple myeloma ) 是一种浆细胞的恶性克隆性疾病，以患者骨髓中恶性浆细胞克隆性增生为特征，在造血组织肿瘤屮「' 10%，占全部恶性肿瘤的 1%。目前多发性骨髓瘤的治疗以化疗和骨髓移植相结合办法进行（综述： The New England Journal of Medicine 2011, 364:1046-60； Clinical Lymphoma & Myeloma 2009, vol.9, No.4, 278-288), 经有效治疗，患者的生命可延长数年（Blood 200ο， 111:2521-2526)。在二十世纪末期，标准化疗药品为 DNA烷化剂（例如马法林（Melphalan )、环磷酰胺（cyclophosphamide) )和肾上腺皮激素

(例如强尼松（Prednisone)、地塞米松（dexa ethasone) )。虽然由以上化疗剂组成的化疗方案部分患者初治有效，但这些患者在几个疗程后都不可避免地对以上化疗剂产生耐药性，导致病症复发和治疗失败。稍后， "致畸剂" 的沙利度胺（thalidomide ) 及其衍生物来那度胺

( lenalidomide), 泊利度胺 ( Pomalidomick ) 作为免疫调节剂被发现可以加强 DNA垸化剂和肾上腺皮激素药物的治疗效果，在 2000年左右批准加入临床治疗。 2003年，蛋白体酶抑制剂硼替佐米（Bortezomid ) 作为新机理化疗剂被批准加入临床治疗，其对经 DNA烷化剂和肾上腺皮激素药物的治疗复发或难治的多发性骨髓瘤有一定治疗效果，可以延长患者生命，但经使用几个疗程后也因耐药性出现而失效。由于上述治疗多发性骨髓瘤的主要化疗剂在临床使用一段时间后都出现耐药现象，患者最终都不可避免地面对因癌症复发而死亡的威胁。因此，多发性骨髓瘤抗癌化疗领域迫切需要加入更多具有与现有药物不同药学机理和不交叉耐药的抗癌化疗剂，为增加有效治疗方案提供药物基础。

在近年的临床研究中，拓扑替康被对多发性骨髓瘤的治疗有针对性，并对小部分经 DNA烷化剂和贤上腺皮激¾药物的治疗复犮或难治的多发性骨髓瘤有一定治疗效果，体现了喜树碱类拓扑异构酶 I 型抑制剂在多发性 fr髓瘤治疗的应用前景。 ϋ Clin Oncol 1998, 16:589-592; Leukemia & Lymphoma 2004, vol.45, No.4, 755-759; Bone Marrow Transplantation 2011, 46: 510-515)。拓扑替康是天然产物喜树碱的水溶性衍生物，目前已被批准为临床上治疗其他多种癌症的化疗剂（综述： Nature Review/Cancer, October 2006 Vol.6, pp789-802)。因附加化学修饰基团的影响，拓扑替康已被确认是细胞耐药蛋白 ABCG¾/BCRP的底物（ Cancer Res 1999, 59: 5938-5946)。 ABCG2是一种 ATP结合转运膜表面蛋白，在人的正常细胞和肿瘤组织中均有表达。作为有针对性的药物排出泵， ABCG2的高表达可导致肿瘤细胞产生多药耐药现象。因耐药多发性骨髓瘤细胞中 ABCG2蛋白的^达水平较高，这些高表达的 ABCG¾ BCR蛋白可以把拓扑替康泵出这些癌细胞外，导致拓扑替康失去杀死这些骨髓瘤细胞的治疗效果 (Blood 2006, 108(12): 3881-3889; Biochem Pharmacol. 2012, 83( ): 1084-1103) =

因此很有必要发现一种适于药用的新型喜树碱类拓扑异构酶 -I型抑制剂，其一方面对多发性骨髓瘤癌细胞有好的杀死效果，另一方面不是细胞耐药蛋白 ABCG¾/BCRP的底物。能满足以上要求的适于药用的新型喜树碱类拓扑异构酶 -1 型抑制剂将是多发性骨髓瘤化疗的重要补充。发明内容

本发明的一个目的是提供一种喜树碱衍生物在治疗多发性骨髓瘤中的应用，该药物具有良好的抑制骨髓瘤生长的效果。

本发明的另一个目的是提供一种喜树碱衍物在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途，以解决多发性骨髓瘤对现有药物具有耐药性的问题。

本发明涉及的化合物是具有下式的 CPT亚磷酸酯或其可药用盐：

其中，

R R²独立地代表氢，羟基，硝基，腈基，素，羧基，可选取代的氨基，含 C1-C6烷基的硅烷基或硅垸基氧基，单环芳氧基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6 链烷基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基収代的 C3-C6环烷基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6垸氧基，可¾地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6酰基，或者， R R²通过另外的一个 · 三个原子连接成杂环；

R³、 R⁴独立地代表氢，羟基，硝基，腈《, ^素，羧基，可选取代的氨基，含 C1-C6烷基的硅烷基或硅烷基氧基，单环芳氧基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6 链垸基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤¾、或氨 ¾収代的 C3-C6环垸基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6烷氧基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6酰基，或者， R³, R⁴代表氧并通过一个或两个碳原子形成杂环。

典型地，所述可药用盐的阳离子部分选自由 K⁺、 a Li⁺、 Mg²⁺、 Ca² Zn²⁺、 Fe³⁺、和铵离子构成的组。

优选地，这些喜树碱衍生物衍生自由喜树碱， 10, 11-亚乙二氧基 CPT, 7-乙基- 10, 11-亚乙二氧基 CPT, 10, 1卜亚甲二氧基 CPT, 7-乙基 - 1ϋ， 1 1-亚甲二氧基 CPT, 7-氯- 10, 11-亚甲二氧基 CPT, 7-乙基 CPT, 10-甲基- 7-乙基 CPT, 7-乙基- 10-氯 CPT, 7-乙基- 10-溴 CPT, 7-乙基- 10 , 11- 二氟 CPT, 10 甲基- 7-乙基- -氟 CPT，7-乙基 -】0, l i-二氯 CPT,吉麻替康，卡诺尼替康，斯拉替康， 10-氯 CPT, 10-甲基 CPT, 10-乙基 CPT, 10-正^基 CPT, 10-正丁基 CPT, 7-甲氧基 CPT, 10—甲基 -7-甲氧基 CPT, 10-乙基-？-甲氧基 CPT, , ϋ-止內 ¾_7-甲氧基 CPT, 10-正丁基 -7-甲氧基 CPT 构成的组中的至少一种。最优选衍生自喜树碱。

本发明涉及的化合物是一种可水溶性的 CPT前药：在生理条件下，这些化合物被特定的酶裂解而释放出有生物活性的喜树碱或相应的带有 20(S)-羟基的喜树碱衍生物。上述化合物还可以与其它具有抗癌活性的物质构成治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、烷化剂、肿瘤坏死因子、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、肾上腺皮激素。这些其它具有抗癌活性的物质例如为他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、非那雄胺、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、贝沙罗汀、维甲酸、 13-顺式-视黄酸、 9-顺式-视黄酸、马法林、异环磷酰 f!安、卡铂、雷莫司汀、福莫司汀、奥沙利铂、米托蒽醌、紫杉醇、拓扑替康、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、沙利度胺、来那度胺、泊利度胺、强尼松、地塞米松、硼替佐米中的一种或多种。附图说明

图 1是大鼠静脉给药 20mg/kg后 WQ1001 ( HM910 ) 及 CPT平均血药浓度曲线。

图 2是实施例 3中各组肿瘤生长曲线图。

图 3是实施例 3 实验结束时各组瘤块的实物照片。具体实施方式

除非另有说明，否则本发明的上下文中所用的术语具有下面给出的含义。本文没有具体给出含义的其他术语具有其在本领域中通常的含义。

术语" CPT前药' '是指带有可生物降解的 20tS)-羟基保护基团的喜树碱衍生物。在生理条件下，这些可生物降解的 20(SH®基的保护基团被特定的酶慢慢裂解而释放出药物活性的喜树碱或相应的带有 20(S)-羟基的喜树碱衍生物。

术语"哺乳动物"包括但不限于灵长类动物，特¾ 人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；家畜，例如兔、马、牛、狗、猫等。在一 4实施方案中，所述哺乳动物是人。

本发明的第一方面涉及一种喜树碱衍生物的医药用途，该衍生物由式 I表示：

其中， R R²独立地代表氢，羟基，硝基，腈 , , 素，羧基，可选取代的氨基，含 C1-C6 垸基的硅烷基或硅烷基氧基，单环芳氧基，可选地 111羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6链垸基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨取代的 C3-C6环烷基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6烷氧基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6酰基，或者， R¹, R²通过 :外的一个至三个原子连接成杂环； R³、 R⁴独立地代表氢，羟基，硝基，腈基，卤素，羧基，可选取代的氨基，含 C1-C6烷基的硅烷基或硅烷基氧基， ^环芳氧基，可选地由羟基、基、腈基、素、或氨基取代的 C1-CG链烷基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取的 C3-C6环烷基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6烷氧基，可选地由羟 ft、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6酰基，或者， R³, R⁴代表氧并通过一个或两个碳原子形成杂环。

进一步地，作为优选，为了利于发挥本发明的 CPT类化合物的活性， R¹, R², R³和 R⁴优先选择对 CPT空间位阻较小的基团，这通常通过选择较低分子量的基团来实现。例如，通常分别控制 R¹, R², R³和 R⁴的分子量在 100以下。

根据本发明的喜树碱衍生物优选是其可药用盐的形式，其由式 II表示。

典型地，其阳离子部分 Xⁿ⁺选自 K+、 Na\ Li\ Mg²⁺、 Ca²⁺、 Zn²⁺、 Fe³⁺、和铵离子。其中的铵离子优选 NH₄+, 但不排除衍生自下列碱巾的一种：一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、一甲基乙胺、二甲基乙胺、二异胺、吡咯垸、二氢异吲哚、吗啉、 Ν,Ν-二烯丙基胺、 4-甲基哌啶、乙醇胺、 5-溴二氢吲哚、硫代吗啉、顺式 -2,6-二甲基吗啉和乙二胺。

上述盐除了具有良好的药物活性外，还 Α有在人体生理条件下良好的稳定性和更佳的水溶性。

发明人发现，根据本发明的喜树碱衍生物及其可药用盐在治疗多发性骨髓瘤方面显现良好的效果，而且与已公开报道的治疗多发性骨髓瘤药物相比具有不同的抗耐药机理。

本发明所涉及化合物的制备方法己详细披露在 CN 102850400A 中，其以引用形式并入本文。

在本发明更加优选的方面，式 II化合物是从表 1中列出的式 IV化合物通过在 C-20位引入亚磷酸根而衍生得到，这些化合物在 C9或 C10位未被羟基或氨基修饰。

式 IV

WQ1113 7-乙基 531.26 -10, 11- 二氯 CPT

WQ1114 吉麻替

康

(Gimate

can)

在将本发明的化合物投药给需要这种治疗的个体时，将有效量的本发明的化合物或含有一种或多种本发明的化合物的制剂施给所述、体。如本文所使用的， "有效量"是指能产生所希望效果的本发明的化合物的量。例如， ^治疗癌症 /恶性肿瘤而言，有效量是这样一种用量，其抑制、减缓癌症的发展，或者杀死癌细胞或肿瘤细胞，例如使恶性肿瘤的症状消退和 /或减轻，例如减小肿瘤的体积或大小，或完全消除 L P瘤。本发明的化合物的有效量 (剂量)优选为每公斤体重 0.1-100mg—种本发明的化合物。更优选地，有效量 (剂量)为每公斤体重 l-50mg的一种或多种的本发明的化合物。如果医生或兽医认为必要和可行，有效量可以在上述范围之外。当本发明的化合物以可药用的盐、剂物、水合物的形式施用时，所述有效量是指游离化合物的量。

本发明的化合物和药物组合物可以以任何途径给药，例如以液体或固体的形式采用口服、经鼻、非肠胃、静脉、皮内注射、皮下注射或者局部给药。

为了非肠胃给药的目的，可以将活性成分置于溶液或混悬液中。溶液和混悬液还可以包含下面的成分：用于注射的无菌稀释剂，例如,王射用水：脂质体颗粒混悬物，其中在颗粒的中心包含稳定的活性药，该颗粒具有预定的 pH值和受保护的内环境；脂质体颗粒混悬物，其中活性药外挂在颗粒的外表或是双膜的任何一膜；盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其他合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对 ¾基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙缓冲剂，例如乙酸 (盐)、柠檬酸 (盐)以及用于调节张力的物质，例如氯化钠或者葡萄糖。非肠胃给药的制剂可以装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或者多次剂量的小瓶中。口服组合物通常包含惰性稀释剂或者可 ΐί, 载体。它们可被装在明胶胶囊中或者压成片剂。为了口服给药，可将本发明的化合物制各成片¾、九剂、胶囊剂、锭剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、膜剂、咀嚼片剂等。这些片剂九剂、胶囊剂等可以包含下面的成分：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如褐藻酸、 Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或者 Steute; 助流剂，例如硅胶；以及甜味剂，例如蔗糖或者糖精，或者矫味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味剂 (orange flavoring),, 胶囊剂可以除上述成分之外还包含液态载体例如脂肪油。其他剂型可以包含调节剂型物理形态的其他多种物质，例如涂层。例如，丸剂和片剂可以川糖、虫胶或其他肠溶物质包覆。糖浆剂除活性化合物外可以包含蔗糖作为甜味剂以及一些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。用于制备药物组合物的材料应该是可药用的。

本发明的化合物可以与一种或多种其他抗癌药组合使用。上下文中所述的其他抗癌药包括： 1)雌激素受体调节剂，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多 ¾ '芬； 2)雄激素受体调节剂，例如非那雄胺、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺； 3)类视色素受体调节剂，例如贝沙罗汀、维甲酸、 13-顺式-视黄酸、 9-顺式-视黄酸； 4)细胞毒物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶抑制剂，例如马法林、异环磷酰胺、卡铂、雷莫司汀、福莫司汀、奥沙利铂、米托蒽醌、紫杉醇、拓扑替康； 5)抗增殖剂，例如三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨； 6)异戊烯基蛋白转移酶抑制剂， 7) HMG-CoA还原 K抑制剂, 8) 蛋白酶仰制剂，例如硼替佐米； 9)肾上腺皮激素，例如强尼松、地塞米松等。

根据本发明的式 I或式 II化合物在进入体内后经血液循环系统输送，可以经酶促反应分别降解为相应的式 IV化合物。作为优选，本发明的式 1或式 li化合物衍生于喜树碱或如表 1所代表的在 C9或 C10位没有羟基及氨基修饰的式 IV化合物（例如喜树碱， 10, 11-亚乙二氧基 CPT, 7-乙基- 10, 11-亚乙二氧基 CPT, 10, 11-亚二氧基 CPT, 7-乙基- 10, 11-亚甲二氧基 CPT, 7- 氯 -10, 11-亚甲二氧基 CPT, 7-乙基 CPT, 10-甲基- 7-乙基 CPT, 7-乙基- 10-氯 CPT, 7-乙基- 10 -溴 CPT, 7-乙基 -10, 11-二氟 CPT, 10-甲基- 7-乙基- 11-氟 CPT, 7-乙基- 10， 11-二氯 CPT,吉麻替康，卡诺尼替康，斯拉替康， 10-氯 CPT, 10-¥ ¾I CPT, 10-乙基 CPT, i0-正丙基 CPT, 10-正丁基 CPT, 7- 甲氧基 CPT, 10-甲基- 7-甲氧基 CPT， 10-乙基 -7-甲氧基 GPT, 10-正丙基 -7-甲氧基 CPT, 10-正丁基- 7-甲氧基 CPT) , 其在进入细胞后被细胞膜面的蛋白 BCRP/ABCG2选择性泵出细胞外的效率远低于拓扑替康。

喜树碱或如表 1所列的式 IV化合物本身有很差的水溶性，不适宜直接给。通过在 C-20 位以亚磷酸根取代羟基后，得到的本发明式 I I所代表的相应化合物有良好的水溶性。实施例 1: 静脉注射 WQ1001后大鼠体内 WQ1001及其代谢物 CPT的血药浓度变化大鼠静脉给药：健康 SD大鼠 6只，体重 180 ~ 220 g雌雄各半。给药前禁食 12 h，自由饮水。经尾静脉推注给予 HM 910, 20mg/kg, 给药容积为 1.0mlJkg。动物通过颈静脉取血 0.25 mL，肝素钠抗凝，抗凝剂中加入 0.2%甲酸，釆集时间点为：给药前和给药后 5 min , 15 min, 30 min, 45min, 1 h, 1.5h, 2 h, 2.5 h, 3 , 4 h。血液样本采集后置于冰上，并于 30分钟之内离心分离血浆 (离心条件： 8000转 /分钟， 6分钟，室温)。收集的血浆分析前存放于 _ 80° Co 表 2和图 1给出了给药^大鼠在不同时间的血药浓度，从中可以看出，测试药物在进入大鼠体内后发生降解，释放出喜树碱。表 2大鼠静脉给药 20 mg/kg不同吋问的血药浓度（ng/mL) 大鼠 1 2 3 4 5 6 Mean SD 时间（hr) HM 910血药浓度 (ng/mL)

0 BLQ Bi Q BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA

0.083 56652 3 1029 37348 5672 45165 21 141 41343 14254

0.25 13690 9484 7271 16294 6761 5639 9856 4250

0.5 2530 1425 1633 4582 1 536 1628 2223 1222

0.75 919 574 539 ■ 578 6 1 7 607 806 402.2

1 499 259 240 668 240 256 360.2 181.0

1.5 97.2 78.0 45.2 162 59.0 96.4 89.6 40.8

2 1 8.3 25.7 51.5 39.5 20.8 53.7 34.9 15.5

2.5 28.2 BLQ BLQ 17.2 18.4 1 1.0 18.7 NA

3 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA

4 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA 时间 (hr) CP r血药浓度 (ng/mL)

0 BLQ BLQ BLQ BLg BLQ BLQ NA NA

0.083 6920 6450 6669 4092 645 1 4697 5880 1179

0.25 12649 7935 7656 7878 7194 7812 8521 2040

0.5 1 1096 4385 5455 10296 4998 10090 7720 3076

0.75 7123 2397 2441 6595 2490 3941 4165 2173

1 4428 1 100 1 160 4442 I 149 1733 2335 1643

1.5 945 279 217 1234 327 531 589 412

2 67.1 90.9 349 339 126 206 196 124

2.5 158 41.1 20.8 129 68.0 60.8 79.6 53

3 72.8 25.2 18.6 56.4 30.9 40.4 40.7 20

4 25.2 1 1.1 8.0 21.2 13.1 14.4 15.5 6.5

实施例 2 抗耐药性试验

取对数生长期的 S1和 Sl-Ml-80(特征表达 ABCG¾/BCRP)分别制成 2.5x104个细胞 /ml和 6x104个细胞 /ml的细胞悬液，按 0.19ml/孔接种到 96孔板， f 37° (：、 5%C02细胞培养箱中培养 24小时后，按 0.01ml/孔加入不同浓度的样品溶液，另设生理盐水对照孔，每种处理设 3 个平行孔。加药后再培养 72小时，培养结束前 "小时按 0.02ml/孔加入浓度为 5mg/ml的 MTT, 培养结束时去除培养液，每孔加 0.1ml的 DMSO，于测量波长 540nm参比波长 655nm下测量 OD值。实验重复 3次。按公式 1计算细胞生长抑制率（IR) , 按公式 2计算耐药倍数，以 Bliss 法计算半数抑制浓度（IC50)。表 3给出了各试验药物的耐药倍数。

表 3. 典型化物的耐药倍数

以上耐药倍数可以看出，本发明涉及的喜树碱衍生物在耐药试验中，比现有已经上巿的喜树碱衍生物（如拓扑替康）的耐药倍数要低数十倍。可以预测，本发明的化合物将来制成药物通过临床检验进入骨髓癌的治疗应用中，-将会体现比拓扑替康有更好的抗耐药性。

实施例 3: WQ1001对多发性骨髓瘤细胞 NCI-H929裸鼠移植瘤的抑瘤作用

取多发性骨髓瘤细胞常规体外培养传 1 , 接种 40只 6-7周龄的 BALB/c裸小鼠，每鼠右腋皮下注射人多发性骨髓瘤细胞 NCI-H923, 接种后 2人称体重，随机分 5组，每组 8只，分组当日按如下方案给药：

i、生理盐水阴性对照组

ii、 Topotecan阳性对照组， 2mg/kg， 4天一次，腹腔注射

iii、 WQ1001, 高剂量组， 35mg/kg， 4天一次，腹腔注射

iv、 WQ1001, 中剂量组， 25mg/kg, 4天一次，腹腔注射

v、 WQ1001, 低剂量组， 18mg/kg， 4天一次，腹腔注射每 2日测定 1次体重及肿瘤的长径和短径，按公式 1计算肿瘤体积。接种后第 11日结束实验，称体重，测定肿瘤的长径和短径，按公式 2 ί十算相对肿瘤体枳（RTV)，颈椎脱臼处死裸鼠剥离瘤块并称重，按公式 3计算抑瘤率（IR)。采,¹ Tj t检验对各组的 RTV及瘤重进行统计分析。试验结果在表 4和图 3中提供。肿瘤体积= 长径 XH²X -^— (公式 1) 实验结束 IN肿瘤体积

RTV = (公式 2)

实验开始吋肿瘤体积对照组平均 RTV (或瘤重）一给药组平均 RTV (或瘤重）

IR= X100% (公式 3) 对照组平均 RTV ( 瘤重）

WQIOOI (HM910) 等对 NCI-H929裸鼠移植瘤的抑制作用

力物体重（士 SD, 肿瘤体积 IR IR 数 g) ( ±SD, am) RTV (按 RTV计） (按瘤重计）组别

( 土 SD) ( 土 SD, g)

开始结束开始结束

始束

1972. b

】7.4 20.6 49.0

NS 10 8 8 + 1004. 40.3±】8.5 1.49±0.89

±0.7 ±" ±12.

0

17.2 19.2

Topot ecan 2 S 8 45.9 1123.2 3(.3 0.0953 (J.71 ±0.44 52.0 0.0451

± 1.3 25 3± ]·1.8

士 6.0 + 608.9

HM910高 17.3 18.8

35 8 8 46.9 272.3土 86. 1 0.0004 0. 18±0.36 88.2 0.0018 剂量组 ±0. , ±0.6 5.61 ±9.74

±8.8 483. 1

HM910中 17.3 18.5

25g 8 8 48.2 480. 1 + 75.7 0.0015 0.27±0.35 82.0 0.0029 剂量组土 0.7 ±0.7 9.80±】】.6

±7.8 570.6

HM910低 21.0 19.2

18 8 8 48.6 653.0士 66.5 0.0035 0.41 ±0.34 72.7 0.0063 剂量组 ± 1.6 ±0.9 13.5±〗〗.0

+ 4.9 560.4

表 4和网 3显示， Topotecan组（2: /kg ) ^入多发性骨髓瘤细胞 NCI-H929裸鼠移植瘤无显著抑瘤作用， HM910 剂量（35mg/l¾ ) , 中¾. ( 25mg/kg) 和低剂量组（18mg/kg)对多发性骨髓瘤细胞 NCI-H929裸鼠移植瘤有显著. 瘤作用 _u

根据本发明的喜树碱衍生物在抑制骨髓瘤生长方面具有明显的作用，也显示出它们具有有益的抗耐药性，从而比现有的骨髓瘤治疗药具¾"优势。

实施例 4 ：式 II和式 IV的化合物的水溶性 i则试

表 5列出了本发明式 II和式 IV的化合物的水溶忭。

表 5: 式 11和式 IV化合物的水溶性

式 II的化合物编号式 IV的化合物水溶性式 II的化合物水溶性

WQ1001 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1102 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1103 <ϋ.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1104 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

Q1105 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1106 <G.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1107 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1108 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1109 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1110 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1111 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1112 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1113 <0.01 p g/mL > 10 mg/mL

WQ1114 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1115 :0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1116 <0.01 n^/mL > 10 mg/mL

WQ1117 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1118 0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1119 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1120 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL WQ1121 <0.01 pig/'mL > 10 mg/mL Q1122 <0.01 mg/ rriL > 10 mg/mL

WQ1123 <0.01 mg/ti'L > 10 mg/mL

WQ1124 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ1125 <0.01 mg/mL > 10 mg/mL

WQ112C <C01 mg/mL > 10 mg/mL

Claims

1. 式 1的喜树碱衍生物或其可药用盐在制备川于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途:

权

其屮,

R' R²独立地代表氢，羟基， ¾ ,腊基， ¾i基，可选取代的 ¾基，含 C1-C6 垸基的硅烷 ¾或硅烷基氧¾，单环芳氧¾ 可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6链烷基，可选地由羟 ¾、硝^、腈、（ί[素、或氨基取代的 C3-C6环烷基，可选地由^基、硝 · 腈、卤素、成 t、¾取代的 C1-C6烷氧基，可选地由羟 ¾、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6K ，者， i^ R²通过另外的一个至二个原子连接成杂环；

R R⁴独立地代表氢，羟基，硝基， ^基，卤素，羧基，可选取代的氨基，含 C1-C6 烷基的硅烷基或硅垸基氧基，单环氧基， "」选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6链垸基，可选地由羟基、硝基、腈基、卤素、或氨基取代的 C3-C6环烷基，可选地由羟基、础基、腈基、卤素、或氨基取代的 C1-C6烷氧基，可选地山羟基、硝基、腈基、卤素、或氨棊取代的 C1-C6酰基，者， R³ R⁴代表氧并通过另外的一个或两个碳原子连接成杂环。

2. 权利要求 1所述的用途， K巾，所述可药用盐的阳离了部分选自 Fll K⁺ Na\ U⁺ Mg²⁺ Ca² Zu²\ Fe³ 和离亍构成的 fK

3. 权利要求 2所述的途，其屮，所述铰离 f衍生 S卜'列碱中的任 ·种:

ΝΗ₃ -φ胺、二胺、 =φ胺、乙胺、二乙胺、 =乙胺、 · -甲基乙胺、二甲基乙胺、二异丙胺、吡咯烷、二氢异 i哚、吗啉、 N N-— 丙基胺、 4-甲基哌啶、乙醇胺、 5-溴二氢异吲哚、硫代吗啉、顺式 -2,6-.二甲基吗啉和乙—胺。

4. 权利要求 1所述的 ffl途,其中，所述喜树碱衍生物衍生 Θ由喜树碱、 10,11-亚乙二氧基 CPT, 7-乙基 -10,1 亚乙二氧基 CPT, I0 U-亚甲二氧 ¾ CPT, 7-乙基 -10,11-亚甲二氧基 CPT, 7-氯 -ΙΟ,η-亚甲二氧基 CPT, 7-乙棊 CPT,10-甲棊 -7-乙基 CPT, 7-乙基 -10-¾CPT 7-乙基 -10-溴 CPT, 7-乙基 -10 1 二氟 CPT, 10-φ¾-7-乙！ £-11-氟 CPT 7-乙基 -10, 11-二氯 CPT, 吉麻替康，卡诺替康，斯拉替康， 10-氯 CPT, ΙΟ-φ-MCPT, 10-乙基 CPT, 10-正丙基 CPT, 10-正丁 ¾ CPT， 7-φ氧 ¾ CPT， i L ψ ½-7- ' Π氧^ CPT， 10-乙 ¾-7-φ氧^ CPT， 10-正丙基 -7-甲氧 S CPT, 10-正 j -7- u ¾ err构成的组中的至少一种。

权利要求 4所述的用途，其中，所 ¾树碱衍生物衍生 Π喜树碱。

权利要求 1 所述的用途，其中，所述药牧¹ ; ¹还可以含有其它具有抗癌活性的物质，其选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、烷化剂、肿瘤坏死因子、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、

HMG-CuA还原¾抑制剂、蛋 Α酶 ' 剂、丄腺皮激素。

权利要求 6所述的用途，其中，所述其它 A抗癌活性的物质为他莫昔芬、雷洛 ϊί芬、艾多昔芬、非那雄胺、尼鲁米特、氟他) &'、比卡魯胺、贝沙罗汀、维甲酸、 13-顺式 -视黄酸、 9-顺式 -视黄酸、马法林、异环磷酰). 、 Π、 ^莫司汀、福莫司汀、奥沙利铂、米托蒽醌、紫杉醇、拓扑替康、二甲;¹ 沙、氟达滨、卡培他滨、沙利度、来那度胺、泊利度胺、强尼松、地塞米松、硼替 ^米中的种或多种。

权利要求 1 所述的用途，其中，述药牧为口 )ϋ给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或者经皮给药剂型。

权利要求 1 所述的用途， K巾，所述药物为 ) 剂、胶¾剂、颗粒剂、口服液、注射剂、贴剂或者凝胶剂。