WO2015055193A1

WO2015055193A1 - Zusammensetzung zur oralen administration von curcumin

Info

Publication number: WO2015055193A1
Application number: PCT/DE2014/200508
Authority: WO
Inventors: Uwe-Bernd Rose
Original assignee: Briu Gmbh
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2015-04-23
Also published as: EP3057578A1; DE102013220974A1

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung zur oralen Administration von Curcumin, die folgende Merkmale aufweist: a) die Zusammensetzung ist ölbasiert, b) sie enthält Curcumin in dem Öl gelöst, c) sie enthält einen Komplex aus Curcumin und amphiphilen Komplexbildnern, d) der Curcumingehalt der Zusammensetzung beträgt wenigstens 3 Gew.-%.

Description

Zusammensetzung zur oralen Administration von Curcumin

Gebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur oralen Administration von Curcumin. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst Curcumin in einer olbasierten Zusammensetzung. Die Zusammensetzung kann ein oder mehrere Öle und ein oder mehrere amphiphile Komplexbildner enthalten. Die Zusammensetzung kann ebenfalls weitere Zusatz- oder Hilfsstoffe enthalten, wie Dispergiermittel, Antiklebe-/Gleitmittel, Antioxidantien, Chelatbildner und/oder Konservierungsmittel. Darüber hinaus betrifft die Erfindung auch Methoden zur Herstellung der Zusammensetzungen und deren Verwendung als Medikament in der Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten. Hintergrund der Erfindung

Curcumin [l,7-Bis(4-hydroxyl-3-methoxyphenyl)-l,6-heptadien-3,5-dion] ist ein natürlicher Nahrungsinhaltsstoff, der in Kurkuma/Gelbwurz vorkommt, ein Gewürz, welches aus Curcuma longa Linn hergestellt wird. Curcumin zeigt eine antiinflammatorische Wirkung, sowie Wirkung als Antioxidans und kann die Expression von Cyclooxygenase 2 (COX 2) inhibieren. Curcumin zeigt ebenfalls antineoplastische Eigenschaften und konnte Krebszellen in vitro inhibieren und daher im Nagermodellen Krebs des Darm, der Haut, des Magens, des Zwölffingerdarms, des Gaumensegels, der Zunge, der Talgdrüsen und der Brust vorbeugen.

Durch seine antiinflammatorischen und antineoplastischen Eigenschaften hat Curcumin Potenzial sowohl als therapeutisches als auch prophylaktisches Mittel.

Curcumin lässt sich aus natürlichen Quellen (beispielsweise javanischer Gelbwurz) extrahieren oder synthetisch herstellen.

Die orale Bioverfügbarkeit von Curcumin ist jedoch durch seine niedrige Absorptionsrate gering, welche von einem langsamen und unvollständigen Lösungsverhalten im Lumen des Gastrointestinaltrakts herrührt. Curcumin ist praktisch wasserunlöslich. Die Bioverfügbarkeit von Curcumin für therapeutische oder prophylaktische Zwecke ist daher nur schwer zu erreichen. Es wurden verschiede Ansätze verfolgt um die Bioverfügbarkeit von Curcumin zu verbessern, einschließlich dem Einschluss von Curcumin in Liposomen oder Nanopartikeln, der Herstellung von selbst-mikroemulgierenden Verabreichungssystemen und der Synthese von strukturellen Analoga von Curcumin. Diese Ansätze zeigten unterschiedlichen Erfolg.

Daher ist die Entwicklung einer Curcuminzusammensetzung, welche die Bioverfügbarkeit von Curcumin verbessert, wünschenswert, um das Leistungsvermögen von Curcumin als pharmazeutischen Wirkstoff zu realisieren.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung der eingangs genannten Art zu schaffen, die einfach handhabbar und administrierbar ist und die sich deswegen auch für eine prophylaktische Verwendung eignet. Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine ölbasierte Zusammensetzung umfassend Curcumin.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist gekennzeichnet durch folgende Merkmale:

a) die Zusammensetzung ist ölbasiert,

b) sie enthält Curcumin in dem Öl gelöst,

c) sie enthält einen Komplex aus Curcumin und amphiphilen Komplexbildnern, d) der Curcumingehalt der Zusammensetzung beträgt wenigstens circa 3 Gew.-%.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist geeignet zur oralen Administration. Sie kann somit oral eingenommen und im Magen-Darm-Trakt verwertet werden.

Zunächst seien einige im Zusammenhang mit der Erfindung verwendete Begriffe erläutert.

Die Zusammensetzung ist ölbasiert. Dies bedeutet, dass sie als Trägerflüssigkeit ein oder mehrere Öle und somit eine Ölphase aufweist. Die stabile ölbasierte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst Curcumin.

Der Begriff Öl bezeichnet Fette bzw. Fettsäuretriglyceride, die bei Anwendungstemperatur (bevorzugt Raumtemperatur) hinreichend flüssig sind. Es kann sich hierbei um pflanzliche, tierische oder synthetische Öle handeln. Im Öl ist Curcunnin gelöst. Der Begriff Curcumin bezeichnet im Rahmen der Erfindung Curcumin sowie geeignete Curcuminderivate. Der Begriff Curcumin kann reines Curcumin, einen Metabiloten davon, ein Derivat davon oder ein Curcuminoid umfassen.

Zum Beispiel kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung Ar-tumeron, Methylcurcumin, Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcumin, Natriumcurcuminat, Dibenzoylmethan, Acetylcurcumin, Feruloylmethan, Tetrahydrocurcumin, l,7-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-l,6-heptadien-3,5-dion (curcumin 1 ), l,7-Bis(piperonyl)-l,6-heptadien-3,5-dion (Piperonylcurcumin), l,7-Bis(2-hydroxynaphthyl)-l,6-heptadien-2,5-dion (2-Hydroxylnaphthylcurcumin), 1 ,1 -Bis(phenyl)-l,3,8,10 undecatetraen-5,7-dion oder Kombinationen davon enthalten.

Der Begriff Curcuminderivat bezeichnet im Rahmen der Erfindung natürliche und synthetische Curcuminderivate. Beispielhaft genannt seien natürlich vorkommende Curcuminoide. Dies sind sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, die in den Rhizomen verschiedener Curcuma-Gewächse wie z.B. Curcuma longa vorkommen. Unter dem Begriff Curcuminoide werden die drei Substanzen Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin zusammengefasst. Chemisch betrachtet handelt es sich bei den Curcuminoiden um konjugierte Diarylheptanoide, im weiteren Sinne also Polyphenole.

Tabelle 1 : Physikalische und chemische Eigenschaften von Curcuminoiden

(Govindarajan, 1980; Pedersen et al., 1985; Tonnesen et al., 1995).

Des Weiteren können synthetisch abgewandelte Moleküle hergestellt werden, die gleiche oder ähnliche physikalisch-chemische Eigenschaften aufweisen, aber physiologisch wirksamer sein können. Ein Beispiel dafür ist EF-24:

EF-24 ist ein IKK-Inhibitor und synthetisches Curcuminanalogon. EF-24 ist potenter als Curcumin und weist eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit auf, außerdem besitzt es eine 10fach höhere Potenz in der Zelltodinduktion. Im Anti-Tumor-Screening zeigt es sich effektiver als Cisplatin mit wesentlich geringerem Nebenwirkungspotential. Die Curcuminderivate sind somit erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcumin und synthetischen Curcuminanaloga, insbesondere EF-24. Es ist ein wesentlicher Aspekt und Vorteil der Erfindung, dass das eine oder die mehreren Öle als Trägerflüssigkeit in einem gewissen Umfang Curcumin lösen können und überraschenderweise im Magen-Darm-Trakt hinreichend bioverfügbar machen können. Die Zusammensetzung enthält ferner einen Komplex aus Curcumin und einem oder mehreren amphiphilen Komplexbildnern. Amphiphile Komplexbildner sind Moleküle, die sowohl hydrophile als auch lipophile Bereiche aufweisen und somit in polaren Lösungsmitteln wie Wasser als auch unpolaren Losungsmitteln wie Ölen löslich, bevorzugt gut löslich sind. Die amphiphilen Komplexbildner komplexieren das Curcumin, dieser Komplex wird in dem als Trägerflüssigkeit verwendeten Öl dispergiert. Auf diese Art und Weise wird die mögliche Konzentration von Curcumin in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weit über die Löslichkeit von Curcumin in dem Trageröl hinaus erhöht, die Amphiphilie des Komplexbildners verbessert ferner die Bioverfügbarkeit des Curcumins bei der Passage durch den Magen-Darm-Trakt .

Kern der Erfindung ist es somit, eine Formulierung zur oralen Administration von Curcumin zur Verfügung zu stellen, die durch die Verwendung eines Öls als Basis und die Dispersion eines Curcuminkomplexes in dieser Trägerflüssigkeit Curcumin auf zwei verschiedene Arten enthält (gelöst im Öl und als Komplex dispergiert im Öl) und damit mit vertretbarem Volumina große Mengen Curcumin dem Organismus zugeführt und über den Magen-Darm-Trakt bioverfügbar gemacht werden können. Der Curcumingehalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt wenigstens circa 3 Gew.-%. Somit können erfindungsgemäß mit vertretbaren Mengen Flüssigkeit (beispielsweise mit einem 200 ml Glas) große Mengen Curcumin dem Organismus zugeführt werden. Die orale Administration ist problemlos auch außerhalb einer klinischen Umgebung möglich und eignet sich daher insbesondere auch, wenn Curcumin prophylaktisch angewendet werden soll.

Die Zusammensetzung kann ein oder mehrere Öle umfassen. In einigen Ausführungsformen sind das eine oder die mehreren Öle ausgewählt aus Sojaöl, Maisöl, mittelkettigen Triglyceriden, Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesam- öl, Dieselöl, Kokosfett, Palmkernöl, Gycerolmonostearat oder Gycerolmonooleat und Mischungen davon. Erfindungsgemäß ist das eine oder die mehreren Öle bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pflanzlichen Ölen.

Besonders bevorzugt umfasst das eine oder die mehreren Öle erfindungsgemäß mittelkettige Triglyceride (MCT). Es handelt sich dabei um Triglyceride mittelkettiger Fettsäuren, insbesondere der Capron-, Capryl-, Caprin- und Laurinsäure (C6, C8, C10 und C12). MCTs werden industriell beispielsweise durch Hydrolyse von Kokosfett und Palmkernöl, Fraktionierung der mittelkettigen Fettsäuren und anschließender Veresterung mit Glycerin gewonnen. Ein solches MCT-ÖI wird als pflanzliches Öl deklariert, ist im wässrigen Milieu relativ gut löslich aufgrund der relativ kurzen Fettsäurekettenlänge und kann ohne Gallensäuren verstoffwechselt werden. Durch die metabolischen Charakteristika von MCT-Ölen und kommen sie unter anderem als Bestandteil der Ernährungstherapie bei diversen Krankheitsbildern zum Einsatz. Tropische Pflanzenfette wie bspw. Kokosfett oder Palmkernöl sind in diesem Zusammenhang ebenfalls einsetzbar.

Bevorzugt weist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung circa 20 bis circa 80 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 30 bis circa 75 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 40 bis circa 70 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 50 bis circa 70 Gew.-% eines oder mehrerer Öle auf.

Im Rahmen der Erfindung ist die Zusammensetzung bevorzugt wasserfrei. Dies verbessert auch die Stabilität von Curcumin, das im wässrigen Milieu abhängig vom pH-Wert zerfallen kann.

Überraschenderweise ist es jedoch ebenfalls möglich, der Zusammensetzung Wasser hinzuzufügen, bevorzugt als eine Wasser-in-ÖI-Emulsion. Der Wasseranteil in einer solchen Emulsion kann bis zu 50 Gew.-% betragen, beträgt jedoch bevorzugt 40 Gew.-% oder weniger, weiter vorzugsweise 20 Gew.-% oder weniger, weiter vorzugsweise 10 Gew.-% oder weniger, weiter vorzugsweise 5 Gew.-% oder weniger. Besonders bevorzugt ist, wie bereits ausgeführt, eine im Wesentlichen wasserfreie Zusammensetzung.

Der Anteil des im Öl gelösten Curcumins ist, bezogen auf die Einsatzmenge des Öls (also nicht das Gewicht der gesamten Zusammensetzung) bevorzugt circa 0,1 bis circa 1 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 0,2 bis circa 0,7 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 0,3 bis circa 0,6 Gew.-%, besonders bevorzugt circa 0,4 bis circa 0,5 Gew.-%. Als amphiphile Komplexbildner sind Phospholipide besonders bevorzugt. Die Phospholipide können erfindungsgemäß ausgewählt sein aus einem oder mehreren der Gruppe bestehend aus Phosphatidylcholinen, Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylserinen, Phosphatidylsphingomyelinen, Phosphatidsäuren, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin und/oder Diphosphatidylglycerin (Cardiolipin), wobei die zwei Kohlenstoffketten typischerweise zwischen 14-22 Kohlenstoffatome in der Kette ausweisen und in ihrem Sättigungsgrad variieren können. Die zwei Kohlenstoffketten des Lipids können symmetrisch oder unsymmetrisch sein.

Phosphatidylcholine können ausgewählt sein aus Dilauroylphophatidylcholin, Dimyristoylphophatidylcholin, Dipalmitoylphophatidylcholin, Distearoylphophatidylcholin, Diarachidoylphophatidylcholin, Dioleoylphophatidylcholin, Dilinoleoylphophatidylcholin, Dierucoyl- phophatidylcholin, Palmitoyloleoylphophatidylcholin, Phosphatidylcholin des Eis, Myristoylpalmitoyl- phosphatidylcholin, Palmitoylmyristoylphosphatidylcholin, Myristoylstearoylphosphatidylcholin, Palmitoylstearoylphosphatidylcholin, Stearoylpalmitoylphosphatidylcholin, Stearoyloleoyl- phosphatidylcholin, Stearoyllinoleoylphosphatidylcholin und Palmitoyllinoleoylphosphatidylcholin, sind aber nicht darauf beschränkt.

Phosphatidylethanolamine können ausgewählt sein aus

Dimyristoylphosphatidylethanolamin, Dipalmitoylphosphatidylethanolamin, Distearoylphosphatidylethanolamin, Dioleoylphosphatidyl- ethanolamin und Phosphatidylethanolamin des Eis, sind aber nicht darauf beschränkt.

Phosphatidsäuren können ausgewählt sein aus Dimyristoylphosphatidsäure, Dipalmitoylphosphatidsäure und Dioleoylphosphatidsäure, sind aber nicht darauf beschränkt.

Phosphatidylserine können ausgewählt sein aus Dimyristoylphosphatidylserin, Dipalmitoyl- phosphatidylserin, Dioleoylphosphatidylserin,

Distearoylphosphatidylserin, Painnitoyloleyl- phosphatidylserin und Phosphatidylserin des Gehirns, sind aber nicht darauf beschränkt.

Phosphatidylglycerine können ausgewählt sein aus Dilauryloylphosphatidylglycerin, Dipalmitoylphosphatidylglycerin, Distearoylphosphatidylglycerin, Dioleoylphosphatidylglycerin, Dimyristoylphosphatidylglycerin, Palmitoyloleoylphosphatidylglycerin und Phosphatidylglycerin des Eis, sind aber nicht darauf beschränkt.

Zusätzlich können die Phospholipide „eingeschlossene" ("caged") Phospholipide sein, die Aminophospholipide sind, welche ein Liposom pH-sensitiv machen können. Als ein Ergebnis, werden die eingeschlossenen Gruppen freigesetzt, sobald sie in die Zielzellen endozytiert werden, was das Liposom destablisieren kann und verursacht, dass die nicht-eingeschlossenen Lipide des Liposoms fusogen werden und dadurch der aktive Stoff, der von dem Liposom getragen wird, in das Zellzytosom freigesetzt wird.

In einigen Ausführungsformen, umfassen die amphiphilen Komplexbildner Lecithin. Häufig wird es bevorzugt sein, dass Lecithin als natürliche Quelle von Phosphatidylcholinen eingesetzt wird.

In einigen Ausführungsformen, liegen die amphiphilen Komplexbildner in Form von Liposomen, Mizellen oder einer Kombination aus beiden vor.

In einigen Ausführungsformen, liegen der oder die amphiphilen Komplexbildner in einem Komplex mit Curcumin vor. Phospholipide können Curcumin in der Ölphase in Mizellen oder besonders bevorzugt in Liposomen einschließen und damit komplexieren.

Der Anteil amphiphiler Komplexbildner, wie insbesondere Phospholipide an der Gesamtmenge der Zusammensetzung beträgt erfindungsgemäß bevorzugt circa 4 bis circa 30 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 5 bis circa 25 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 10 bis circa 20 Gew.-%.

Der Curcumingehalt der gesamten Zusammensetzung (gelöstes und komplexiertes Curcumin) beträgt erfindungsgemäß bevorzugt circa 3 bis circa 20 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 5 bis circa 18 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 10 bis circa 15 Gew.-%.

Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein Dispergierhilfsmittel das insbesondere in Liposomen komplexierte Curcumin in Dispersion hält. Als Dispergierhilfsmittel können insbesondere Wachse verwendet werden, beispielsweise hydriertes Rizinusöl. Grundsätzlich können im Rahmen der Erfindung auch andere geeignete Wachse verwendet werden, die als Dispergierhilfsmittel bzw. Viskositätsregulatoren eingesetzt werden können. Der Begriff Wachse ist im Rahmen der Erfindung so zu verstehen wie in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Auflage, Band 39, Seite 135 ff erläutert.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann anstatt oder zusätzlich zu den Dis- pergierhilfsmitteln weitere Zusatz- oder Hilfsstoffe enthalten, wie Antiklebe-/Gleit- mittel, Antioxidanzien, Chelatbildner, Konservierungsmittel oder Kombinationen davon.

Zur Sicherstellung der Fließfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können geeignete Antiklebemittel bzw. Gleitmittel eingesetzt werden, die beispielsweise auch bei der Tabletten- oder Granulatherstellung verwendet werden. Ein geeignetes Mittel ist beispielsweise Magnesiumstearat.

Ferner möglich ist der Zusatz von einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Beispiele solcher Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure, butyliertes Hydroxyanisol, Butyl-4-hydroxybenzoat (Butylparaben), Chlorbutanol, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben, Phenoxyethanol und Phenylethylalkohol, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugt ist das Konservierungsmittel Butyl-4-hydroxybenzoat.

Beispiele von Antioxidantion umfassen α-Tocopherol, Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluen, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Monothioglycerin, Propansäure, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfit, Natriumulfit, Weinsäure und Vitamin E, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele von Chelatbildnern umfassen Ethylendiamintetraessigsäure /Ethylendiamin- tetraacetat (EDTA), Ethylenediamintriessigsäure und Diethylentriaminpenta- essigsäure (DTPA), sind aber nicht darauf beschränkt.

Gegebenenfalls können geeignete Geschmacksstoffe wie beispielsweise Natriumchlorid, Zucker- oder Süßungsmittel, Aromen oder dergleichen zugesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung als Medikament. Es kann insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe inflammatorischer Erkrankungen oder verschiedener Krebserkrankungen verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Methoden zur Verabreichung von stabilen, ölbasierten Zusammensetzungen wie zuvor beschrieben. In Ausführungsformen der Erfindung werden die ölbasierten Zusammensetzungen den Patienten oral verabreicht. Jede effektive Dosis an Curcumin kann verabreicht werden, wie zum Beispiel Dosen von ungefähr 10-200 mg Curcumin pro kg Körpergewicht, und bevorzugt Dosen von 40-100 mg/kg.

Die Zusammensetzungen können verabreicht werden um Patienten zu behandeln, welche diese Zusammensetzungen benötigen. Die Zusammensetzungen können auch verabreicht werden, um eine Krankheit in einem Patienten zu Behandeln oder der Krankheit vorzubeugen. Die Krankheit kann eine maligne oder eine nicht-maligne proliferative Erkrankung, eine autoimmune oder auto-inflammatorische Erkrankung oder eine degenerative Erkrankung sein. Beispiele von malignen Erkrankung zur Behandlung durch die vorliegende Erfindung sind Hautkrebs, Krebs des Gastrointestinal Trakts (Oesophagus, Magen, Dünn- und Dickdarm), Lungenkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Prostatakrebs, Gebärmutterhals- und Vaginalkrebs, Krebs des Kopfes, des Nackens und Teilen des blutbildenden Systems (Leukämien, Lymphome), sind aber nicht darauf beschränkt.

Beispiele von nicht-malignen proliferativen Gewebserkrankungen umfassen gastro- intestinale Polypbildung, multible Polyposis und Neurofibromatosis, sind aber nicht darauf beschränkt.

Beispiele von Autoimmunerkrankungen oder auto-inflammatorischen Erkrankung umfassen Anaphylaxie, Arthritis, oder Reizdarmsyndrom, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele für neurodegenerative Erkrankungen umfassen frontotem porale Demenz (Pick-Krankheit), Alzheimer, Parkinson, Huntington, Carpaltunnelsyndrom und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele für degenerative Erkrankungen des Weichgewebes/der Weichteile welche durch die vorliegende Erfindung behandelt werden können umfassen Katarakte, Arthritis, neurale Erkrankungen, muskuläre Erkrankungen, Bindegewebs- erkrankungen, oder Kombinationen davon, sind aber nicht darauf beschränkt.

Curcumin hat in vielfältigen in vitro Studien einen Effekt auf zahlreichen Krebstypen gezeigt. In einigen Ausführungsformen können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Behandlung oder Vorbeugung von Krebs hilfreich sein, zum Beispiel bei Krebs des Gastrointestinal Trakts, des Weichteilgewebes u.s.w..

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Methoden zur Herstellung der stabilen, ölbasierten Zusammensetzungen wie oben beschrieben. In einigen Ausführungsformen, umfasst die Methode das Mischen von ein oder mehreren Ölen mit ein oder mehreren amphiphilen Komplexbildnern. Anschließend kann Curcumin der Mischung zugesetzt werden, wobei Curcumin in dem ein oder mehreren Ölen gelöst wird und mit den ein oder mehreren amphiphilen Komplexbildnern Komplexe bilden kann.

Somit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, mit den Schritten:

a) Mischen von einem oder mehreren Ölen und einem oder mehreren amphiphilen Komplexbildnern,

b) Zugabe von Curcumin unter Herstellung des Komplexes aus Curcumin und amphiphilem Komplexbildner. Insbesondere bei der Verwendung von Phospholipiden als amphiphile Komplexbildner ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, dass die Herstellung des Komplexes unter Scherung zur Öffnung von Phospholipidmizellen oder -liposomen erfolgt. Wenn Phospholipide und das als Trägerphase dienende Öl gemischt werden, bilden sich darin von vornherein (leere) Liposome bzw. Mizellen. Um darin Curcumin einschließen zu können, müssen diese zunächst geöffnet werden, dies geschieht physikalisch durch geeignetes Scheren.

In beispielhaften Ausführungsformen kann die Zusammensetzung eine Formulierung wie in Tabelle 2 gezeigt umfassen. Tabelle 2. Curcumin Zusammensetzungen gemäß Ausführungsformen der Erfindung.

In speziellen Ausführungsformen, kann die Zusammensetzung eine Formulierung wie in Tabelle 3 gezeigt umfassen.

Tabelle 3. Curcumin Zusammensetzungen gemäß Ausführungsformen der Erfindung.

Ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung wird nachfolgend erläutert. Folgende Inhaltsstoffe werden bereitgestellt:

Mittelkettige Triglyceride 63 Gew.-%

Phosphaditylcholin 15 Gew.-%

Curcumin 12,5 Gew.-%

Cutina HR 7,5 Gew.-%

Magnesiumstearat 1 Gew.-%

Butyl-4-hydroxybenzoat 1 Gew.-% Cutina ® HR ist ein hydriertes Rizinusöl erhältlich von der Firma Cognis (CRS-Nr. 8001 -78-3). Die Phospholitpide und Cutina HR werden unter Rühren auf etwa 50° C erwärmt. Die mittelkettigen Triglyceride werden zugegeben und es wird fortlaufend gerührt, bis eine homogene Masse entstanden ist.

Anschließend wird das Curcumin zugegeben und die Mischung mittels eines Ultraturrax hochtourig etwa eine Minute verquirlt und geschert, bis wieder eine homogene Masse entstanden ist. Im nächsten Schritt werden das Antioxidans 4-Butylhydroxybenzoat sowie das Antiklebemittel/Gleitmittel Magnesiumstearat zugegeben und verrührt.

Fakultativ können anschließend Aromastoffe und andere Geschmacksstoffe bzw. Süßungsmittel zugegeben werden.

Man erhält eine erfindungsgemäße ölbasierte Zusammensetzung, deren Curcumin- gehalt 12,5 Gew.-% beträgt. Sie ist lagerfähig und kann oral zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken eingenommen werden. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist die Stabilität der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im Einklang mit dem was kommerziell sinnvoll und/oder kommerziell für ein oral verabreichtes Produkt machbar ist. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Haltbarkeitsdauer und einen Verunreinigungsgrad nach der Lagerung aufweisen, welcher für oral verabreichte Produkte üblich ist.

Die Zusammensetzungen der Erfindung können als Medikament verwendet werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung können verwendet werden um Krankheiten, einschließlich Krebs, zu behandeln oder diesen vorzubeugen.

Ausführungsformen der Erfindung sind:

1. Eine stabile öl-basierte Zusammensetzung zur oralen Administration umfassend:

(a) Curcumin;

(b) ein oder mehrere Öle; und

(c) ein oder mehrere amphiphile Komplexbildner. 2. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das Curcumin reines Curcumin, einen Metabiloten davon, ein Derivat davon oder ein Curcuminoid umfasst.

3. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das Curcumin in der Zusammensetzung einen Gehalt von circa 3 bis circa 20 Gew.-% aufweist.

4. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das eine oder die mehreren Öle ausgewählt sind aus Sojaöl, Maisöl, mittelkettigen Triglyceriden (MCT), Rizinusöl, Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Dieselöl, Gycerol- monostearat oder Gycerolmonooleat und Mischungen davon.

5. Die Zusammensetzung nach 4, wobei das eine oder die mehreren Öle MCT umfassen. 6. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das eine oder die mehreren Öle in der Zusammensetzung einen Gehalt von circa 20 bis circa 80 Gew.-% aufweisen.

7. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das Curcumin in der Zusammensetzung anteilsmäßig zu den ein oder mehreren Ölen in der Zusammensetzung vorliegt, wobei das Verhältnis circa 0.1 bis circa 1 Gew.-% ist.

8. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das eine oder mehreren amphiphilen Komplexbildner ein oder mehrere Phospholipide umfassen. 9. Die Zusammensetzung nach 8, wobei das eine oder die mehreren Phospholipide ausgewählt sind aus Phosphatidylcholinen, Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylserinen, Phosphatidylsphingomyelinen, Phosphatidsäuren, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin, Diphosphatidylglycerin und Kombinationen davon.

10. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das eine oder die mehreren amphiphilen Komplexbildner Lecithin umfassen.

1 1. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das eine oder die mehreren amphiphilen Komplexbildner in Form von Liposomen, Mizellen oder Kombinationen davon vorliegen. 12. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das eine oder die mehreren amphiphilen Komplexbildner in der Zusammensetzung einen Gehalt von circa 4 bis circa 30 Gew.-% aufweisen. 13. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei das eine oder die mehreren amphiphilen Komplexbildner in einem Komplex mit dem Curcumin sind.

14. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei die Zusammensetzung zusätzlich eines oder mehrere aus Dispergiermitteln, Antiklebe-/Gleitmitteln, Antioxidanzien, Chelatbildnern, Konservierungsmitteln oder Kombinationen davon umfasst.

15. Die Zusammensetzung nach 14, wobei das eine oder die mehreren Dispergiermittel hydriertes Rizinusöl umfassen. 16. Die Zusammensetzung nach 14, wobei das eine oder die mehreren Antiklebe-/Gleitmittel Magnesiumstearat umfassen.

17. Die Zusammensetzung nach 14, wobei das eine oder die mehreren Konservierungsmittel Butyl-4-hydroxybenzoat umfassen.

Die Zusammensetzung nach 1 , wobei die Zusammensetzung als Medikament verwendet wird.

19. Die Zusammensetzung nach 1 , wobei die Zusammensetzung verwendet wird um Krebs zu behandeln oder vorzubeugen.

20. Verfahren zur Behandlung von Patienten, umfassend die Verabreichung einer Zusammensatzung nach 1. 21. Verfahren nach 20, wobei die Methode die Behandlung von Krebs darstellt.

22. Verfahren nach 20, wobei die Methode die Behandlung einer auto-inflammatorischen Erkrankung darstellt. 23. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung nach 1. Auch wenn spezifische Ausführungsformen der Erfindung in dieser Anmeldung diskutiert wurden, ist die vorstehende Beschreibung illustrativ und nicht einschränkend. Der Fachmann ist sich bewusst dass zahlreiche Änderungen und Modifikationen der Erfindung möglich sind, und das solche Änderungen und Modifikationen im Sinne der Erfindung sind und in ihrem Bereich liegen. Der Komplette Umfang der Erfindung sollte in Bezug auf die Ansprüche zusammen mit deren Äquivalenten und der Offenbarung der Beschreibung ermittelt werden.

Claims

Patentansprüche

1. Zusammensetzung zur oralen Administration von Curcumin, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:

a) die Zusammensetzung ist ölbasiert,

b) sie enthält Curcumin in dem Öl gelöst,

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Öl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pflanzlichen Ölen.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl mittelkettige Triglyceride (MCT) umfasst.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie circa 20 bis circa 80 Gew.-%, vorzugsweise circa 30 bis circa 75 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 40 bis circa 70 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 50 bis circa 70 Gew.-% Öl enthält.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des im Öl gelösten Curcumins, bezogen auf die Ein- satzmenge des Öls, circa 0,1 bis circa 1 Gew.-%, vorzugsweise circa 0,2 bis circa 0,7 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 0,3 bis circa 0,6 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 0,4 bis circa 0,5 Gew.-% beträgt.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn- zeichnet, dass die amphiphilen Komplexbildner Phospholipide umfassen.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylcholinen, Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylserinen und Phosphatidylsphingomyelinen.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipide Lecithine umfassen.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die amphiphilen Komplexbildner Liposomen und/oder Micellen bilden.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie circa 4 bis circa 30 Gew.-%, vorzugsweise circa 5 bis circa 25 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 10 bis circa 20 Gew.-% amphiphile Komplexbildner enthält.

1 1. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Curcumingehalt circa 3 bis circa 20 Gew.-%, vorzugsweise circa 5 bis circa 18 Gew.-%, weiter vorzugsweise circa 10 bis circa 15 Gew.-% beträgt.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen Wachs als Dispergierhilfsmittel enthält.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wachs hydriertes Rizinusöl umfasst.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Medikament.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.

16. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, mit den Schritten:

a) Mischen von Öl und amphiphilen Komplexbildnern,

b) Zugabe von Curcumin unter Herstellung des Komplexes aus Curcumin und amphiphilem Komplexbildner.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die amphiphilen Komplexbildner Phospholipide umfassen und dass die Herstellung des Komplexes unter Scherung zur Öffnung von Phospholipidmicellen oder -liposomen erfolgt.