WO2015050209A1 - 錠剤の製造方法 - Google Patents

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WO2015050209A1
WO2015050209A1 PCT/JP2014/076413 JP2014076413W WO2015050209A1 WO 2015050209 A1 WO2015050209 A1 WO 2015050209A1 JP 2014076413 W JP2014076413 W JP 2014076413W WO 2015050209 A1 WO2015050209 A1 WO 2015050209A1
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WO
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mass
examples
granulated powder
parts
tablet
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English (en)
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晋一郎 津江
霜鳥　武司
伊藤　彰彦
洋文 竹内
淑子 竹内
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Nippon Soda Co Ltd
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing tablets. More specifically, the present invention relates to a method for producing a tablet having good fluidity of a tablet raw material mixture and excellent properties such as hardness and disintegration.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2013-209151 filed in Japan on October 4, 2013, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • a direct tableting method is known as a method for producing tablets.
  • This direct tableting method is a method for producing a tablet by directly tableting a mixture comprising an active ingredient and other components such as excipients.
  • the direct tableting method is simple because tablets can be prepared in two steps, a mixing step and a tableting step.
  • the mixture of the active ingredient and other ingredients has low fluidity, the mixture does not flow out of the hopper of the tableting machine, and tableting cannot be performed. There may be inconveniences such as significant deviation.
  • erythritol used as a flavoring agent has poor compression moldability and poor fluidity, and it has been difficult to produce tablets by directly compressing a mixture containing an active ingredient and erythritol.
  • Patent Document 1 comprises a taste-masking agent such as erythritol and lactose, and crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium, and carmellose potassium. At least one binder powder selected from the group is mixed, and a granulated product is obtained by a wet granulation method in which an aqueous solution of reduced maltose water candy is sprayed on the mixture; the granulated product, an active ingredient, Disclosed is a method for producing a rapidly disintegrating tablet comprising mixing an excipient, a disintegrant, a fluidizing agent, and a lubricant, and directly compressing the resulting mixture.
  • a taste-masking agent such as erythritol and lactose
  • crystalline cellulose crystalline cellulose / carmellose sodium, and carmellose potassium
  • At least one binder powder selected from the group is mixed, and a granulated product is obtained by a wet granulation method in which an aqueous
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a tablet having good fluidity of a tablet raw material mixture and excellent properties such as hardness and disintegration.
  • a granulating step for producing a granulated powder containing a hydroxyalkyl cellulose, a disintegrant and a corrigent A method for producing a tablet comprising the granulated powder and a tableting step of tableting a mixture obtained by mixing at least one selected from the group consisting of a lubricant, a fluidizing agent, a disintegrant and a colorant. .
  • a granulating step for producing a granulated powder containing a hydroxyalkyl cellulose, a disintegrant and a corrigent
  • a method for producing a tablet comprising the granulated powder and a tableting step of tableting a mixture obtained by mixing at least one selected from the group consisting of a lubricant, a fluidizing agent, a disintegrant and a colorant.
  • [3] The production method according to [1] or [2], wherein the disintegrant is at least one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, and corn starch. .
  • [4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein the granulated powder does not pass through a 75 ⁇ m sieve.
  • [5] The production method according to any one of [1] to [4], wherein the granulated powder passes through a 600 ⁇ m sieve.
  • [6] The production method according to any one of [1] to [5], wherein the granulated powder is produced by dry granulation.
  • [7] The production method according to any one of [1] to [6], comprising adding a medicinal component in the granulation step or the tableting step.
  • the present invention it is possible to easily produce a tablet having good fluidity of the tablet raw material mixture and excellent properties such as hardness and disintegration.
  • the tablet production method of the present invention is selected from the group consisting of a granulating step for producing a granulated powder containing a hydroxyalkyl cellulose, a disintegrant and a corrigent, and a lubricant, a fluidizing agent, a disintegrant and a colorant.
  • the granulated powder used in the present invention contains a hydroxyalkyl cellulose, a disintegrant and a corrigent.
  • Hydroxyalkyl cellulose can be produced according to a known method described in WO2011 / 065350 and the like. Specifically, it can be obtained by reacting sodium hydroxide with raw material cellulose to obtain alkali cellulose, and then subjecting alkali cellulose and alkylene oxide to a substitution reaction. After the substitution reaction, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid can be added to the reaction solution to neutralize sodium hydroxide, followed by purification. By this substitution reaction, a part or all of —OH groups in the glucose ring unit of cellulose are substituted with —O— (R—O) m —H groups.
  • R represents a divalent alkyl group.
  • m is a natural number of 1 or more.
  • alkylene oxide used in the substitution reaction examples include ethylene oxide and propylene oxide. Of these, propylene oxide is preferably used in the present invention. When a substitution reaction is performed using propylene oxide, hydroxypropyl cellulose is obtained.
  • the hydroxyalkyl cellulose used in the present invention has a hydroxyalkyl group content of preferably 40 to 80% by mass, more preferably 53 to 78% by mass, from the viewpoint of tablet strength and disintegration.
  • the hydroxyalkyl group content can be determined by a method according to USP24 (United States Pharmacopeia) or a method according to the method described in JP-A-2002-207030.
  • the viscosity of a 2% aqueous solution at 20 ° C. is preferably 2.0 to 20.0 mPa ⁇ s, more preferably 2.0 to 2.9 mPa ⁇ s. Viscosity is measured based on the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the hydroxyalkyl cellulose used in the present invention is preferably granular.
  • the hydroxyalkyl cellulose particles preferably used in the present invention have a 10% particle diameter (D10) in a volume-based cumulative particle size distribution of preferably 10 ⁇ m or less, more preferably 2 to 10 ⁇ m, and even more preferably 3 to 9 ⁇ m.
  • the 90% particle diameter (D90) in the volume-based cumulative particle size distribution is preferably 30 to 60 ⁇ m, more preferably 30 to 50 ⁇ m, and still more preferably 30 to 40 ⁇ m.
  • the ratio of (D90-D10) / D50 is preferably 0.1 to 7, more preferably 0.5 to 5, and still more preferably 1 to 3.
  • the particle size distribution of the hydroxyalkyl cellulose particles can be adjusted, for example, by classification, pulverization, spray drying, or the like.
  • the hydroxyalkyl cellulose particles having the volume-based cumulative particle size distribution can be obtained by classification with an ultrasonic sieve and pulverization with a jet mill.
  • the volume-based cumulative particle size distribution was measured using a laser diffraction particle size distribution measuring apparatus (for example, “LDSA-2400” manufactured by East Japan Computer Co., Ltd.) under the conditions of air pressure of 3.0 kgf / cm 2 and focal length of 100 mm. It is.
  • the amount of hydroxyalkyl cellulose contained in the granulated powder is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 10% by mass, more preferably from the viewpoints of fluidity of the granulated powder, storage stability of the tablet, and disintegration. Is 1 to 5% by mass, particularly preferably 2 to 5% by mass.
  • the flavoring agent contained in the granulated powder is added to make the tablet easy to drink by dripping the bitterness of medicinal ingredients.
  • Specific examples include erythritol, xylitol, mannitol, lactose, and sucrose.
  • the corrigent used in the present invention is preferably granular.
  • the volume-based 50% particle size of the corrigent is not particularly limited, but is preferably 5 to 30 ⁇ m.
  • the amount of the corrigent contained in the granulated powder is preferably 90 to 99.5% by mass, more preferably 95 to 99% by mass.
  • the disintegrant contained in the granulated powder plays a role of controlling disintegration in the oral cavity.
  • Specific examples include croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, corn starch, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • the disintegrant used in the present invention is preferably granular.
  • the volume-based 50% particle size of the disintegrant is not particularly limited, but is preferably 5 to 30 ⁇ m.
  • the amount of the disintegrant to be contained in the granulated powder is preferably 1 to 10% by mass, more preferably 3 to 8% by mass.
  • the method for preparing the granulated powder is not particularly limited, but the dry granulation method is preferable.
  • Preparation of the granulated powder by the dry granulation method can be performed by dry-mixing hydroxyalkyl cellulose, a corrigent and, if necessary, a disintegrant and compressing the mixture.
  • a compression granulator such as a roller compactor is used.
  • the roll pressure is preferably 3 to 11 MPa.
  • the rotational speed of the powder supply screw is preferably 1 to 7 rpm. By adjusting the roll pressure, the intended granulated powder having a loose bulk density can be obtained.
  • the loose bulk density of the granulated powder used in the present invention is preferably 0.5 to 0.7 g / cm 3 .
  • the loose bulk density is a packing density in a state where the granulated powder is naturally dropped.
  • the flakes obtained by roller compression can be crushed and sized to obtain a granulated powder having a desired size.
  • the granulated powder is preferably one that has not passed through the 75 ⁇ m sieve from the viewpoint of fluidity. Further, the granulated powder is not limited in its upper limit as long as tableting can be performed, but it is preferable that the granulated powder passes through a 600 ⁇ m sieve.
  • the medicinal component used in the production method of the present invention is not particularly limited as long as it can be contained in a tablet.
  • the medicinal components those suitable for use are used as necessary.
  • the medicinal properties include nourishing tonics, antipyretic analgesics, antipsychotics, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system drugs, brain metabolism improving agents, antiepileptics, sympathetic nerves Stimulants, gastrointestinal drugs, antacids, anti-ulcers, antitussives, antiemetics, antiemetics, respiratory enhancers, bronchodilators, antiallergic drugs, dental and oral drugs, antihistamines, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, diuretics, blood pressure Hypotensive agent, vasoconstrictor, coronary vasodilator, peripheral vasodilator, antihyperlipidemic agent, antibacterial agent, antibiotic, chemotherapy, antidiabetic agent, osteopo
  • Examples of nourishing tonic health agents include vitamin A, vitamin D, vitamin E (such as d- ⁇ -tocopherol acetate), vitamin B1 (such as dibenzoylthiamine and fursultiamine hydrochloride), vitamin B2 (such as riboflavin butyrate), Vitamins such as vitamin B6 (such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (such as ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin B12 (such as hydroxocobalamin acetate); minerals such as calcium, magnesium, iron; proteins, amino acids, oligosaccharides, Herbal medicines are listed.
  • vitamin A vitamin D
  • vitamin E such as d- ⁇ -tocopherol acetate
  • vitamin B1 such as dibenzoylthiamine and fursultiamine hydrochloride
  • vitamin B2 such as riboflavin butyrate
  • Vitamins such as vitamin B6 (such as pyridoxine hydrochloride)
  • vitamin C such as ascorbic acid, sodium
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents include, for example, aspirin, acetaminophen, etenzaamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine dl-maleate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine In, serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocine and the like.
  • Examples of psychotropic drugs include chlorpromazine, reserpine and the like.
  • Examples of anti-anxiety drugs include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
  • Examples of the antidepressant include imipramine, maprotiline, amphetamine and the like.
  • Examples of the hypnotic sedative include estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapine, phenobarbital sodium and the like.
  • Examples of antispasmodic agents include scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, papaverine hydrochloride, and the like.
  • Examples of the central nervous system drug include citicoline and rotilenin.
  • Examples of the brain metabolism improving agent include vinpocetine and meclofenoxate hydrochloride.
  • Examples of the antiepileptic agent include phenytoin and carbamazepine.
  • Examples of the sympathomimetic agent include isoproterenol hydrochloride.
  • gastrointestinal agents include healthy gastrointestinals such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, and cinnamon oil;
  • antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and the like.
  • anti-ulcer agent include lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, famotidine, cimetidine, ranitidine hydrochloride and the like.
  • Examples of the antitussive expectorant include cloperastine hydrochloride, dextromelt fan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, and codeine phosphate.
  • Examples of the antiemetic include diphenidol hydrochloride and metoclopramide.
  • Examples of the respiratory accelerator include levallorphan tartrate.
  • Examples of bronchodilators include theophylline and salbutanol sulfate.
  • Examples of the antiallergic agent include amlexanox, seratrodast and the like.
  • Examples of dental oral medicine include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, and the like.
  • Examples of the cardiotonic agent include caffeine and digoxin.
  • Examples of the antiarrhythmic drug include procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
  • diuretics examples include isosorbide and furosemide.
  • antihypertensive agents include delapril hydrochloride, captopril, hexamethonium bromide, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, manidipine hydrochloride, candesartan cilexetil, methyldopa, losartan, valsartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan, pomisartan, ripipartan, Forasartan and the like can be mentioned.
  • vasoconstrictor examples include phenylephrine hydrochloride.
  • coronary vasodilator examples include carbochromene hydrochloride, molsidomine, verapamil hydrochloride and the like.
  • peripheral vasodilators examples include cinnarizine and the like.
  • antihyperlipidemic agent examples include selivastatin sodium, simvastatin, pravastatin sodium and the like.
  • astringent examples include dehydrocholic acid and trepibutone.
  • Antibiotics include, for example, cephem antibiotics such as cephalexin, amoxicillin, pibmesilinum hydrochloride, cefotiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride, cefmenoxime hydrochloride, cefthrodine sodium; ampicillin, cyclacillin, sulbenicillin sodium, nalidixic acid, enoxacin, etc.
  • cephem antibiotics such as cephalexin, amoxicillin, pibmesilinum hydrochloride, cefotiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride, cefmenoxime hydrochloride, cefthrodine sodium; ampicillin, cyclacillin, sulbenicillin sodium, nalidixic acid, enoxacin, etc.
  • Antibacterial agents monobactam antibiotics such as carmonam sodium; penem antibiotics and carbapenem antibiotics.
  • Examples of the chemotherapeutic agent include sulfamethizole hydrochloride and thiazosulfone.
  • Examples of the antidiabetic agent include tolbutamide, voglibose, (hydrochloric acid) pioglitazone, troglitazone, acarbose, miglitol, emiglitate and the like.
  • Examples of the osteoporosis agent include ipriflavone.
  • Examples of the skeletal muscle relaxant include metcarbamol.
  • Examples of the antidepressant include meclizine hydrochloride and dimenhydrinate.
  • hormone agents include liothyronine sodium, dexamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendron, leuprorelin acetate, and the like.
  • alkaloid narcotic include opium, morphine hydrochloride, tocone, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride, and the like.
  • sulfa drugs include sulfamine and sulfamethizole.
  • therapeutic agents for gout include allopurinol and colchicine.
  • the blood coagulation inhibitor include dicumarol.
  • antineoplastic agent include 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.
  • Alzheimer's disease therapeutic agent include idebenone and vinpocetine.
  • the medicinal component may be coated to mask its taste, odor, etc., or enteric or sustained release.
  • the coating agent include enteric polymers, gastric polymers, water-soluble polymers, poorly soluble polymers, and waxes.
  • Examples of the lubricant used in the production method of the present invention include magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid.
  • Examples include esters (eg, stearic acid, palmitic acid, myristic acid, oleic acid, lauric acid, behenic acid, erucic acid).
  • Examples of the fluidizing agent used in the production method of the present invention include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, and talc.
  • Examples of the disintegrant used in the production method of the present invention include croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the colorant used in the production method of the present invention include food colors such as food yellow No. 5, food red No. 2, and food blue No. 2, food lake dye, and iron sesquioxide.
  • a mixture is prepared by mixing the granulated powder described above, a medicinal component, and at least one selected from the group consisting of a lubricant, a fluidizing agent, a disintegrant, and a colorant.
  • the mixture further includes an excipient, a binder, a sustained release agent, a pH adjuster, a pH buffer, a surfactant, a stabilizer, a sour agent, a fragrance, a refreshing agent, a sweetener, an umami component, Additives such as a sweetness enhancer may be included as necessary.
  • Excipients include, for example, oligosaccharides (eg lactose), saccharides, starch, modified starch, sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol, xylitol, lactitol), inorganic salts, calcium sulfate, aluminum and magnesium silicate complexes and oxidation Such as things.
  • examples of inorganic salt excipients include phosphates or sulfates such as dicalcium phosphate dihydrate.
  • binder examples include povidone, lactose, starch, modified starch, sugar, gum arabic, tragacanth gum, guar gum, pectin, wax binder, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, copolyvidone, gelatin, sodium alginate and the like. It is done.
  • sustained release agent examples include sodium alginate, carboxyvinyl polymer; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension [ Acrylic polymer such as Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • pH adjuster those which are usually used in the field of pharmaceutical technology can be used.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, malic acid , Oxalic acid, lactic acid, glutaric acid, salicylic acid, tartaric acid and other organic acids, or salts thereof.
  • pH buffering agents include amine-based buffers and carbonate-based buffers.
  • surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, hydrogenated oil, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and the like.
  • Examples of the stabilizer include tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, and cyclodextrins.
  • Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and the like.
  • Examples of the flavor include various fruit flavors including strawberry, yogurt flavor, lemon oil, orange oil, menthol and the like.
  • Examples of the refreshing agent include terpene compounds (such as monoterpene alcohol) such as menthol, camphor and borneol.
  • Sweeteners include artificial and natural sweeteners such as aspartame, acesulfame potassium, saccharin, sodium saccharin, sucralose, sugar sweeteners (e.g. xylose, ribose, glucose, mannose, galactose, fructose, dextrose, sucrose, maltose, partial hydration Degraded starch (eg, maltitol syrup), corn syrup solid), and sugar alcohols (eg, sorbitol, xylitol, mannitol, glycerin) and combinations thereof.
  • the umami component include glutamic acid, inosinic acid or a salt thereof.
  • the sweetness enhancer include sodium chloride, potassium chloride, organic acid salts and phosphates.
  • the mixture to be used for tableting is obtained by mixing a predetermined amount of each component according to a conventional method, for example, using a mixer.
  • the mixing time is preferably 5 to 40 minutes, more preferably 5 to 30 minutes.
  • the obtained mixture is tableted using a known apparatus.
  • the pressure at the time of tableting is preferably 3 to 30 kN / cm 2 , more preferably 10 to 20 kN / cm 2 , and still more preferably 10 to 15 kN / cm 2 .
  • the characteristics of the tablet were measured by the following method.
  • (hardness) Ten tablets were measured using a load cell type tablet hardness tester (PC-30, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.). Arithmetic mean and coefficient of variation of those measured values were calculated.
  • (Abrasion degree) 30 tablets were put into a friability tester (diameter 27 cm, TFT-1200, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) and measured after 100 rotations.
  • Collapse time According to the fifteenth revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method, the time until the tablets completely disintegrated in purified water at 37 ° C. was measured for each of the 6 tablets. Arithmetic mean and coefficient of variation of those measured values were calculated.
  • Example 1 97 parts by mass of erythritol, 1 part by mass of hydroxypropylcellulose, and 2 parts by mass of crospovidone were mixed.
  • the mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 .
  • the compressed mixture was crushed and then classified with a 75 ⁇ m sieve and a 600 ⁇ m sieve, and the granulated powder remaining on the 75 ⁇ m sieve was recovered.
  • the recovered granulated powder 96 parts by mass, hydroxypropyl cellulose 1 part by mass, crospovidone 2 parts by mass, and silica 0.5 part by mass were mixed.
  • 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • the thickness was 3.22 mm and the weight was 201.44 mg.
  • Example 2 97 parts by mass of erythritol, 1 part by mass of hydroxypropylcellulose, and 2 parts by mass of crospovidone were mixed. The mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 . The compressed mixture was crushed and then classified with a 75 ⁇ m sieve and a 600 ⁇ m sieve, and the granulated powder remaining on the 75 ⁇ m sieve was recovered. 95 parts by mass of the recovered granulated powder, 2 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 2 parts by mass of crospovidone, and 0.5 parts by mass of silica were mixed. 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • the thickness was 3.20 mm and the weight was 201.36 mg.
  • Example 3 96 parts by mass of erythritol, 2 parts by mass of hydroxypropylcellulose, and 2 parts by mass of crospovidone were mixed. The mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 . The compressed mixture was crushed and then classified with a 75 ⁇ m sieve and a 600 ⁇ m sieve, and the granulated powder remaining on the 75 ⁇ m sieve was recovered. 97 parts by mass of the recovered granulated powder, 2 parts by mass of crospovidone, and 0.5 parts by mass of silica were mixed. 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • the thickness was 3.28 mm and the weight was 207.15 mg.
  • Example 4 96 parts by mass of erythritol, 2 parts by mass of hydroxypropylcellulose, and 2 parts by mass of crospovidone were mixed.
  • the mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 .
  • the compressed mixture was crushed and then classified with a 75 ⁇ m sieve and a 600 ⁇ m sieve, and the granulated powder remaining on the 75 ⁇ m sieve was recovered.
  • the recovered granulated powder 96 parts by mass, hydroxypropyl cellulose 1 part by mass, crospovidone 2 parts by mass, and silica 0.5 part by mass were mixed.
  • 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • the thickness was 3.24 mm and the weight was 204.58 mg.
  • Example 5 80.75 parts by mass of erythritol, 2.55 parts by mass of hydroxypropylcellulose, and 1.70 parts by mass of crospovidone were mixed. The mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 . The compressed mixture was crushed and the granulated powder was recovered. 85 parts by mass of the recovered granulated powder, 10 parts by mass of ibuprofen, 2 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 2 parts by mass of crospovidone, and 0.5 parts by mass of silica were mixed. 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • the obtained mixture was tableted with a tableting pressure of 10 kN / cm 2 using a small rotary tablet machine (VELA5 Kikusui Seisakusho) to obtain tablet E (tablet mass 200 mg).
  • Table 1 shows the hardness, weight, tablet thickness, friability, and disintegration time of the tablet E immediately after production.
  • Example 6 80.75 parts by mass of erythritol, 2.55 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 10 parts by mass of ibuprofen, and 1.70 parts by mass of crospovidone were mixed. The mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 . The compressed mixture was crushed and the granulated powder was recovered. 95 parts by mass of the recovered granulated powder, 2 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 2 parts by mass of crospovidone, and 0.5 parts by mass of silica were mixed. 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • the obtained mixture was tableted with a tableting pressure of 10 kN / cm 2 using a small rotary tablet machine (VELA5 Kikusui Seisakusho) to obtain tablet F (tablet mass 200 mg).
  • Table 1 shows the hardness, weight, tablet thickness, friability, and disintegration time of the tablet F immediately after production.
  • Comparative Example 1 98 parts by mass of erythritol and 2 parts by mass of hydroxypropylcellulose were mixed. The mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 . The compressed mixture was crushed and then classified with a 75 ⁇ m sieve and a 600 ⁇ m sieve, and the granulated powder remaining on the 75 ⁇ m sieve was recovered. 96 parts by mass of the recovered granulated powder, 1 part by mass of hydroxypropylcellulose, and 3 parts by mass of crospovidone were mixed. 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • Tablet G (tablet mass 200 mg).
  • the thickness was 3.19 mm and the weight was 209.54 mg.
  • Comparative Example 2 98 parts by mass of erythritol and 2 parts by mass of crospovidone were mixed. The mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 . The compressed mixture was crushed and then classified with a 75 ⁇ m sieve and a 600 ⁇ m sieve, and the granulated powder remaining on the 75 ⁇ m sieve was recovered. 94 parts by mass of the recovered granulated powder, 3 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 2 parts by mass of crospovidone, and 0.5 parts by mass of silica were mixed. 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • the thickness was 3.22 mm and the weight was 203.15 mg.
  • Comparative Example 3 98 parts by mass of erythritol and 2 parts by mass of crospovidone were mixed. The mixture was compressed with a roller compactor at 10 kN / cm 2 . The compressed mixture was crushed and then classified with a 75 ⁇ m sieve and a 600 ⁇ m sieve, and the granulated powder remaining on the 75 ⁇ m sieve was recovered. 95 parts by mass of the recovered granulated powder, 2 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 2 parts by mass of crospovidone, and 0.5 parts by mass of silica were mixed. 0.5 parts by mass of magnesium stearate was added to the mixture and mixed.
  • Tablet I tablette mass 200 mg.
  • the thickness was 3.24 mm and the weight was 203.25 mg.
  • Example 5 in which ibuprofen, which is a medicinal ingredient, was added in the granulation step, and in which ibuprofen, which was a medicinal ingredient, was added in the tableting step, tablets with excellent hardness and disintegration were obtained. It was.
  • tableting was performed in the same manner as in Example 1 using the granulated powder that passed through the 75 ⁇ m sieve, but the fluidity was poor and tableting could not be performed stably.
  • the tablet raw material mixture since the tablet raw material mixture has good fluidity and can easily produce a tablet having excellent properties such as hardness and disintegration, it is industrially useful.

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Abstract

　本発明は、ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有する造粒粉を製造する造粒工程と、前記造粒粉と、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合して得られる混合物を打錠成形する打錠工程とを含む錠剤の製造方法を提供する。

Description

錠剤の製造方法
本発明は錠剤の製造方法に関する。より詳細に、本発明は、錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を製造する方法に関する。
本願は、２０１３年１０月４日に、日本に出願された特願２０１３－２０９１５１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
錠剤の製造法として直接打錠法が知られている。この直接打錠法は、有効成分と、賦形剤などの他の成分とからなる混合物を直接打錠して錠剤を製造する方法である。直接打錠法は混合工程と打錠工程の２つの工程で錠剤が調製できるので簡便である。ところが、有効成分とその他成分とからなる混合物の流動性が低い場合には、打錠機のホッパーから該混合物が流出せず、打錠ができなかったり、キャッピングによる収率の低下、錠剤の重量偏差が著しく大きくなるなどの不都合が生じたりすることがある。たとえば、矯味剤として使用されるエリスリトールは、圧縮成形性が悪く、流動性も悪いので、有効成分とエリスリトールとを含む混合物を直接打錠して錠剤を製造するのが困難であった。
　錠剤原料混合物の流動性などに影響されずに錠剤を製造するための手法として、特許文献１は、エリスリトール、乳糖などの矯味剤と、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカリウムからなる群より選ばれる少なくとも一つの結合剤の粉体とを混合し、該混合物に還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧する湿式造粒法により造粒物を得；この造粒物と、有効成分と、賦形剤と、崩壊剤と、流動化剤と、滑剤とを混合し、得られた混合物を直接打錠することを含む速崩壊性錠剤の製造方法を開示している。
ＷＯ　２００７／１１９７９２　Ａ１
　本発明の目的は、錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を製造する方法を提供することである。
　前記目的を達成するために鋭意検討した結果、以下の態様の本発明を完成するに至った。
〔１〕ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有する造粒粉を製造する造粒工程と、
前記造粒粉と、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合して得られる混合物を打錠成形する打錠工程と
を含む錠剤の製造方法。
〔２〕前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコーンスターチからなる群より選ばれる少なくとも一つである、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記造粒粉が、７５μｍの篩を通過しなかったものである、〔１〕～〔３〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
〔５〕前記造粒粉が、６００μｍ篩を通過するものである、〔１〕～〔４〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
〔６〕前記造粒粉が、乾式造粒によって製造されたものである、〔１〕～〔５〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
〔７〕前記造粒工程、または前記打錠工程において、薬効成分を加えることを含む、〔１〕～〔６〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
　本発明によれば、錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を簡便に製造することができる。
　本発明の錠剤の製造方法は、ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有する造粒粉を製造する造粒工程と、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、必要に応じて薬効成分とを混合して得られる混合物を打錠成形する打錠工程とを含む。
　本発明に用いられる造粒粉は、ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有して成るものである。
　ヒドロキシアルキルセルロースは、ＷＯ２０１１／０６５３５０などに記載の公知の方法に従って製造することができる。具体的には、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得ることができる。置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸などの酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の－ＯＨ基の一部または全部が－Ｏ－（Ｒ－Ｏ）m－Ｈ基に置換される。ここでＲは２価のアルキル基を表す。ｍは１以上の自然数である。
　置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどが挙げられる。これらのうち、本発明ではプロピレンオキサイドが好ましく用いられる。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させると、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、錠剤の強度および崩壊性の観点から、ヒドロキシアルキル基の含有量が、好ましくは４０～８０質量％、より好ましくは５３～７８質量％である。ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特開２００２－２０７０３０号公報に記載の方法に準じた方法によって求めることができる。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度が、好ましくは２．０～２０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．０～２．９ｍＰａ・ｓである。粘度は第十六改正日本薬局方に基づき測定される。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは粒状になったものが好ましい。本発明に好ましく用いられるヒドロキシアルキルセルロース粒子は、体積基準累積粒度分布における１０％粒子径（Ｄ１０）が、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは２～１０μｍ、さらに好ましくは３～９μｍである。また体積基準累積粒度分布における９０％粒子径（Ｄ９０）が、好ましくは３０～６０μｍ、より好ましくは３０～５０μｍ、さらに好ましくは３０～４０μｍである。さらに（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０の比は、好ましくは０．１～７、より好ましくは０．５～５、さらに好ましくは１～３である。ヒドロキシアルキルセルロース粒子の粒度分布は、例えば、分級や粉砕、噴霧乾燥などにより調整することができる。好ましくは、超音波篩による分級、ジェットミルによる粉砕により、上記の体積基準累積粒度分布を有するヒドロキシアルキルセルロース粒子を得ることができる。なお、体積基準累積粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、東日本コンピュータ社製「ＬＤＳＡ－２４００」）を用いて、空気圧３．０ｋｇｆ／ｃｍ2、焦点距離１００ｍｍの条件で測定したものである。
　造粒粉に含有されるヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に制限されないが、造粒粉の流動性、錠剤の保存安定性および崩壊性の観点から、好ましくは０．５～１０質量％、より好ましくは１～５質量％、特に好ましくは２～５質量％である。
　造粒粉に含有される矯味剤は、薬効成分の苦味などを紛らして、錠剤を飲みやすくするために添加されるものである。具体的には、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖などが挙げられる。本発明に用いられる矯味剤は粒状になったものが好ましい。矯味剤の体積基準５０％粒子径は、特に制限されないが、好ましくは５～３０μｍである。造粒粉に含有させる矯味剤の量は、好ましくは９０～９９．５質量％、より好ましくは９５～９９質量％である。
　造粒粉に含有される崩壊剤は、口腔内における崩壊性を制御する役割をなすものである。具体的には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。本発明に用いられる崩壊剤は粒状になったものが好ましい。崩壊剤の体積基準５０％粒子径は、特に制限されないが、好ましくは５～３０μｍである。造粒粉に含有させる崩壊剤の量は、好ましくは１～１０質量％、より好ましくは３～８質量％である。
　造粒粉の調製法は、特に制限されないが、乾式造粒法が好ましい。乾式造粒法による造粒粉の調製は、ヒドロキシアルキルセルロース、矯味剤および必要に応じて崩壊剤を乾式混合し、該混合物を圧縮することによって行うことができる。圧縮には、例えば、ローラーコンパクター等の圧縮造粒機等が用いられる。ロール圧力は好ましくは３～１１ＭＰａである。また粉体供給スクリュー回転速度は好ましくは１～７ｒｐｍである。ロール圧力を調整することで、目的とするゆるめ嵩密度の造粒粉を得ることができる。本発明に用いられる造粒粉のゆるめ嵩密度は、好ましくは０．５～０．７ｇ／ｃｍ3である。ゆるめ嵩密度は、造粒粉を自然落下させた状態での充填密度である。ローラー圧縮により得られるフレークを、解砕および整粒して、目的とする大きさの造粒粉を得ることができる。造粒粉は、流動性の観点から、７５μｍ篩を通過しなかったものが好ましい。また、造粒粉は、打錠成形可能であればその大きさの上限に制限はないが、６００μｍ篩を通過するものであることが好ましい。
　本発明の製造方法に用いられる薬効成分は、錠剤に含ませることができるものであれば特に制限されない。薬効成分は用途に適したものが必要に応じて用いられる。
　薬効成分としては、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、抗不整脈薬、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗高脂血症剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、抗糖尿病剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　滋養強壮保健薬としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ－α－トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）などのビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
　解熱鎮痛消炎薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
　向精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。催眠鎮静薬としては、例えば、エスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。鎮痙薬としては、例えば、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えば、シチコリン、ロチレニンなどが挙げられる。脳代謝改善剤としては、例えば、ビンポセチン、塩酸メクロフェノキセートなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えば、フェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
　胃腸薬としては、例えば、ジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩酸ペルペリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
　鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば、酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えば、テオフィリン、硫酸サルブタノールなどが挙げられる。抗アレルギー薬としては、例えば、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
　歯科口腔用薬としては、例えば、オキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えば、カフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。抗不整脈薬としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
　利尿薬としては、例えば、イソソルビド、フロセミドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば、塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタン　シレキセチル、メチルドーパ、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポミサルタン、リピサルタン、フォラサルタンなどが挙げられる。
　血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば、塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ベラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えば、シンナリジンなどが挙げられる。抗高脂血症剤としては、例えば、セリバスタンチンナトリウム、シンバスタチン、プラバススタチンナトリウムなどが挙げられる。利胆剤としては、例えば、デヒドロコール酸、トレピブトンなどが挙げられる。抗生物質としては、例えば、セファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；ペネム系抗生物質およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。抗糖尿病剤としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、（塩酸）ピオグリタゾン、トログリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えば、イプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、例えば、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮うん剤としては、例えば、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
　ホルモン剤としては、例えば、リオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬としては、例えば、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えば、スルファミン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えば、アロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えば、ジクマロールなどが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば、５－フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。アルツハイマー病治療薬としては、例えば、イデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。
　薬効成分は、その味や、臭気などをマスクするために、または腸溶化あるいは徐放化などのために、コーティングされていてもよい。コーティング剤としては、例えば、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、水溶性ポリマー、難溶性ポリマー、ワックスなどが挙げられる。
　本発明の製造方法に用いられる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ベヘニン酸、エルカ酸）などが挙げられる。
　本発明の製造方法に用いられる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
　本発明の製造方法に用いられる崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　本発明の製造方法に用いられる着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
　本発明の製造方法においては、前述の造粒粉と、薬効成分と、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合して混合物を調製するが、該混合物には、さらに賦形剤、結合剤、徐放化剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などの添加剤が、必要に応じて含まれていてもよい。
　賦形剤としては、例えば、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、糖類、スターチ、加工デンプン、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩、硫酸カルシウム、アルミニウムおよびマグネシウムシリケート錯体および酸化物などが挙げられる。無機塩の賦形剤の例は、第二リン酸カルシウム二水和物のようなリン酸塩または硫酸塩などが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、ポビドン、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、ペクチン、ワックス系結合剤、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　徐放化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、製剤技術の分野で通常使用されるものであれば使用でき、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸、またはこれらの塩などが挙げられる。
　ｐＨ緩衝剤としては、アミン系緩衝剤および炭酸塩系緩衝剤などが挙げられる。
　界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシポロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
　安定化剤としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
　酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
　香料としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト香料、レモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。
　清涼化剤としては、メントール、カンフルおよびボルネオールなどのテルペン系化合物（モノテルペンアルコールなど）などが挙げられる。
　甘味料としては、人工および天然甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、糖の甘味料（例えば、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解デンプン（例えば、マルチトールのシロップ）、粉あめ（ｃｏｒｎ　ｓｙｒｕｐ　ｓｏｌｉｄ））、および糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン）ならびに、それらの組み合わせが挙げられる。
　旨み成分としては、グルタミン酸、イノシン酸又はその塩などが挙げられる。
　甘味増強剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、有機酸塩およびリン酸塩などが挙げられる。
　打錠成形に供される混合物は、所定量の各成分を、常法に従って、例えば、混合機を用いて混合することによって得られる。混合時間は、好ましくは５～４０分間、より好ましくは５～３０分間である。
　得られた混合物は、公知の装置を用いて打錠成形される。打錠成形時の圧力は、好ましくは３～３０ｋＮ／ｃｍ2、より好ましくは１０～２０ｋＮ／ｃｍ2、さらに好ましくは１０～１５ｋＮ／ｃｍ2である。
　以下、実施例および比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらの実施例および比較例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
　錠剤の原材料として、以下のとおりの特性を有するものを用いた。
　エリスリトール：体積基準１０％粒子径８μｍ、体積基準５０％粒子径１７μｍ、体積基準９０％粒子径３０μｍ
　ヒドロキシプロピルセルロース：体積基準１０％粒子径６．５μｍ、体積基準５０％粒子径１７μｍ、体積基準９０％粒子径３５μｍ、２％水溶液の２０℃における粘度２．６ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシアルキル基の含有量６３質量％（日本曹達社製）
　シリカ：サイシリア３５０（富士シリシア社製）
　錠剤の特性を以下の方法で測定した。
（硬度）
　ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ－３０　岡田精工社製）を用いて、錠剤１０錠について測定した。それら測定値の算術平均と変動係数を算出した。
（摩損度）
　錠剤３０錠を摩損度試験機（径２７ｃｍ、TFT-1200、富山産業（株）社製）に入れ、１００回転させた後に測定した。
（崩壊時間）
　第十五改正日本薬局方崩壊試験法に準じて３７℃の精製水中で錠剤が完全に崩壊するまでの時間を、錠剤６錠についてそれぞれ測定した。それら測定値の算術平均と変動係数を算出した。
実施例１
　エリスリトール９７質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ａ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ａは、硬度５．９ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕６．７、摩損度１．０２％、崩壊時間０．３６分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕９．６、厚さ３．２２ｍｍ、重量２０１．４４ｍｇであった。
実施例２
　エリスリトール９７質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｂ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ｂは、硬度６．２ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕７．４、摩損度０．７８％、崩壊時間０．３６分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕９．６、厚さ３．２０ｍｍ、重量２０１．３６ｍｇであった。
実施例３
　エリスリトール９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９７質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｃ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ｃは、硬度５．６ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕８．５、摩損度１．１１％、崩壊時間０．３５分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕９．８、厚さ３．２８ｍｍ、重量２０７．１５ｍｇであった。
実施例４
　エリスリトール９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｄ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ｄは、硬度６．２ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕７．８、摩損度１．００％、崩壊時間０．４３分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕１０．５、厚さ３．２４ｍｍ、重量２０４．５８ｍｇであった。
実施例５
　エリスリトール８０．７５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２．５５質量部、およびクロスポビドン１．７０質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉８５質量部、イブプロフェン１０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｅ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ｅの硬度、重量、錠剤厚、摩損度、崩壊時間を表１に示す。
実施例６
　エリスリトール８０．７５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２．５５質量部、イブプロフェン１０質量部、およびクロスポビドン１．７０質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｆ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ｆの硬度、重量、錠剤厚、摩損度、崩壊時間を表１に示す。
比較例１
　エリスリトール９８質量部、およびヒドロキシプロピルセルロース２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、およびクロスポビドン３質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｇ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ｇは、硬度４．３６ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕１１．３、摩損度１．７７％、崩壊時間１．３５分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕１０．９、厚さ３．１９ｍｍ、重量２０９．５４ｍｇであった。
比較例２
　エリスリトール９８質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９４質量部、ヒドロキシプロピルセルロース３質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｈ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ｈは、硬度７．１ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕６．１、摩損度０．６８％、崩壊時間０．３１分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕２３．３、厚さ３．２２ｍｍ、重量２０３．１５ｍｇであった。
比較例３
　エリスリトール９８質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
　回収された造粒粉９５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５　菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｉ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
　製造直後の錠剤Ｉは、硬度６．３ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕９．３、摩損度１．００％、崩壊時間０．２９分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕１７．４、厚さ３．２４ｍｍ、重量２０３．２５ｍｇであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
以上の結果が示すように、造粒工程において、ヒドロキシプロピルセルロースを加えた実施例１～４では、造粒工程において、ヒドロキシプロピルセルロースを加えなかった比較例１～２に比べて、硬度および崩壊性が優れた錠剤が得られた。
また、造粒工程において、崩壊剤であるクロスポビドンを加えた実施例１～４では、造粒工程において、クロスポビドンを加えなかった比較例１に比べて、硬度および崩壊性が優れた錠剤が得られた。
また、造粒工程において薬効成分であるイブプロフェンを加えた実施例５、および打錠工程において薬効成分であるイブプロフェンを加えた実施例６では、両方とも、硬度および崩壊性が優れた錠剤が得られた。
また、実施例１において、７５μｍ篩を通過した造粒粉を用いて、実施例１と同様に打錠を行ったが、流動性が悪く、安定して打錠を行うことができなかった。
　本発明によれば、錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を簡便に製造することができるので、産業上有用である。

Claims (7)

  1. 　ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有する造粒粉を製造する造粒工程と、
    前記造粒粉と、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合して得られる混合物を打錠成形する打錠工程と
    を含む錠剤の製造方法。
  2. 　前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコーンスターチからなる群より選ばれる少なくとも一つである、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 前記造粒粉が、７５μｍの篩を通過しなかったものである、請求項１～３のいずれかひとつに記載の製造方法。
  5. 前記造粒粉が、６００μｍ篩を通過するものである、請求項１～４のいずれかひとつに記載の製造方法。
  6. 　前記造粒粉が、乾式造粒によって製造されたものである、請求項１～５のいずれかひとつに記載の製造方法。
  7. 　前記造粒工程、または前記打錠工程において、薬効成分を加えることを含む、請求項１～６のいずれかひとつに記載の製造方法。
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