WO2014198886A1 - Galenische formulierung in kolloidaler form enthaltend ceramid-oligomere und deren verwendung - Google Patents

Galenische formulierung in kolloidaler form enthaltend ceramid-oligomere und deren verwendung Download PDF

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WO2014198886A1
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ceramide
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lipids
galenic formulation
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Definitions

  • the present invention relates to a formulation in colloidal form for topical application to and / or in the skin and / or skin appendages and / or mucous membranes, containing a lipophilic phase in an amount of 0.1-50 wt .-%, comprising a hybrid molecule two lipids or lipid-analogous compounds from the group consisting of ceramides,
  • Sphingosines Sphingosines, phospholipids, glycolipids, fatty acids, sterols and their
  • all biological membranes in particular cell membranes, contain as essential constituents so-called lipids and lipid-analogous substances which are of structurally different composition but whose basic structure is similar.
  • the basic similarity of the structure is that they are composed of a lipophilic (hydrophobic) and a hydrophilic (lipophobic) part of the molecule that they thus have a so-called amphiphilic structure, which is sometimes very pronounced.
  • the amphiphilic structure of the lipids and lipid-analogous substances i. the simultaneous presence of a (strongly) hydrophobic and a hydrophilic, polar portion of the molecular structure causes the lipids and lipid-analogous substances in an aqueous phase (usually together with other lipids) to spontaneously form a lipid bilayer, a so-called Arrange "lipid bilayer", the u. a. represents the basis of the structure of biological membranes.
  • the construction principle of this bilayer is the same for all lipids and lipid analogues. They arrange themselves in two parallel, narrow
  • Intrazeilularraumes are in contact.
  • the tendency to form this lipid bilayer exists both inside and outside an organism, e.g. In an aqueous system in which the properties of the lipid bilayers can be studied in dedicated experimental arrangements.
  • the group of lipids and lipid-analogous substances consists essentially of different ceramides of different structure (ceramide 1-9), free fatty acids (especially palmitic acid), cholesterol and various cholesterol esters, e.g. Cholesterol sulfate together.
  • the lipophilic region consists of the alkane radical of the sphingosine basic structure and the fatty acid radical (acyl radical) coupled to the NH group of sphingosine, while the hydrophilic region is represented by the two OH groups and by the -IMH-CO structure of the Sphingosine body is formed.
  • the lipophilic region consists of the two alkane radicals of the fatty acids bonded in the 2- and 3-positions of glycerol via an ester bond, while the hydrophilic region consists of the glycerol and the phosphate group bonded in the 1-position of the glycerol and of the phosphate group bound further components serine,
  • Ethanolamine, choline and inositol is formed.
  • the lipophilic region consists of the alkane residue of the sphingosene basic structure and the alkane or alkene residue of the fatty acid bound to the NH 2 group, while the hydrophilic region is defined by the two OH groups and by the NH-CO structure of sphingosine
  • Main body and by the bound to the hydroxymethylene monosaccharide unit is formed.
  • the hydrophobic part of the molecule consists of the alkane or alkene residue of the fatty acid, while the hydrophilic part is a carboxyl group.
  • the lipophilic part of the molecules consists of the cyclopentano-perhydrophenanthrene skeleton with the branched aliphatic side chain bonded in position 17, while the hydrophilic structure is the same as in
  • Position 3 of the ring system standing OH group which may also be esterified with the highly hydrophilic sulfate.
  • the structure of the lipid bilayer in an organism is spontaneously formed. Although it has a considerable stability, z.
  • the potential for a biological membrane to lose some of its lipid components is because these molecules are either too slow and / or inadequately formed or metabolized too rapidly.
  • the respective membranes impoverish the respective components, which u. a. leads to a disruption of the membrane structure and function.
  • the physiological composition of the membrane lipids of the stratum corneum of the human skin is still of vital importance for the normal structure and function of the skin for a second reason.
  • the presence of sufficient levels of these lipids assures the unrestricted ability of the skin to bind a physiological amount of water.
  • the loss of part of the stratum corneum lipids therefore leads to a restriction of the water-binding capacity, which can be determined clinically by the so-called corneometry. Further increases in the course of
  • ceramide 3 Lipid bilayers of the stratum corneum of human skin on ceramides.
  • ceramide 4 ⁇ -hydroxyceramides (Macheleidt O, Kaiser HW and Sandhoff K (2002): Jnvest Dermatol 119 (1): 166-173) and sphingosine.
  • the therapeutic measures described here can certainly be regarded as fundamentally correct, since they logically attempt to compensate for the existing deficits of the stratum corneum on lipids and lipid-analogous substances.
  • the experience gained during the last few years with these therapeutic measures shows that, despite the fact that the therapeutic approach is in principle correct, the results of these cosmetic and medical treatments are by no means convincing.
  • the success of the measures carried out is uncertain or unsustainable. Even if an approximately acceptable success of the curative treatment arises, such a treatment has at least two serious disadvantages:
  • the said lipids and lipid-anaiogen substances must be permanently supplied to the skin at short intervals, i. the active substances used show no lasting effectiveness.
  • lipids are not static components of the skin, but they are intermediates of a reaction sequence in which the lipids required by the skin, for example, by syntheses of the organism or from the diet be prepared and incorporated into the biological membrane. After performing their function as a membrane component of the stratum corneum they are subsequently introduced into specific degradation reactions of the organism.
  • This reaction sequence represents a flow equilibrium in which a certain amount of said components is synthesized by the action of certain enzymes and released from the membrane after a certain residence time in the membrane, in order then to be eliminated via enzyme-controlled metabolic degradation processes. There is thus a certain throughput of substance.
  • the lipids exogenously supplied as skin therapeutics are introduced into this reaction effluent.
  • a therapeutic success depends to a large extent on the currently available therapeutic possibilities that the relevant therapeutic substitutes can penetrate the skin more quickly than they are introduced into the existing physiological degradation steps, and that they are present over a longer period of time Extremely life-long, continuously supplied.
  • the present problem is not easily solved.
  • the rate of uptake of lipids and Ltpid-analogous substances into the stratum corneum has certain physiological and physicochemical or biochemical limits, e.g. B. with regard to the diffusion speed of the cosmetic and therapeutic active substances. This speed can not be increased arbitrarily.
  • the lipid-synthesizing and lipid-degrading enzymes involved in the mentioned reaction sequences are not or not without serious problems in the sense of an increase ⁇ synthesizing enzymes) or a reduction of their activity (metaboiizing enzymes) to influence by exogenous measures.
  • lipid-synthesizing enzymes by exogenous drugs eg nicotinamide
  • exogenous drugs eg nicotinamide
  • the second therapeutic approach i.e., the inhibition of lipid-metabolizing enzymes by exogenous drugs has apparently not yet been successful, since apparently inhibitors of lipid-metabolizing enzymes with sufficiently high specificity do not exist.
  • lipids or lipid-analogous compounds are often very difficult to incorporate into cosmetic and dermatopharmaceutical formulations, there is an urgent need for suitable formulations which allow sufficient penetration into the human stratum corneum.
  • This problem is particularly acute in hybrid molecules consisting of two lipids or lipid-analogous compounds, since these are rigid as extremely lipophilic lipids and therefore both difficult to incorporate into galenic formulations and do not penetrate from classic semi-solid formulations into the stratum corneum.
  • the invention relates to a galenic formulation in colloidal form for topical application to the skin and / or mucous membrane, which contains the following components: a) a hybrid molecule of two lipids or lipid-analogous compounds from the group consisting of ceramides, sphingosines,
  • Phospholipids Phospholipids, glycolipids, fatty acids, sterols and combinations thereof, the lipids or lipid-analogous compounds being linked together via their lipophilic end, in a concentration of 0.001-5% by weight, b) a mixture of surfactant and cosurfactant in an amount of 5-65 parts by weight
  • the topical formulation in colloidal form consists of four essential constituents. It thus contains a ceramide or a ceramide mixture, a lipophiie, a mixture of surfactant and cosurfactant and a hydrophilic phase.
  • the proposed colloidal carrier systems showed a greatly improved bioavailability of incorporated ceramides in the galenic target compartment lower stratum corneum (stratum compactum) with unusually good skin compatibility compared to previously known vehicle systems.
  • the ceramide-containing systems formed spontaneously at unexpectedly low surfactant / cosurfactant levels.
  • the hybrid moieties of two lipids or lipid-analogous compounds are preferably selected from the group consisting of ceramides, sphingosines, phospholipids, glycolipids, fatty acids, sterols and combinations thereof, the lipids or lipid-analogous compounds being linked to one another via their lipophilic end.
  • the contained hybrid molecules according to the invention have the following properties:
  • the structure of the lipids or lipid-analogous substances used is modified so that they only function to a lesser extent as substrates of the metabolizing enzymes present in the skin, especially in the stratum corneum. This means that they are much less extensive than the
  • a comparably low, controllable degradability of the lipid hybrid molecules is achieved by covalent bonding between the two original lipid molecules via an oxygen atom.
  • This oxygen atom acts as a metabolic breaking point, since, for example, cytochrome P 4S0- dependent mixed-function monooxygenases oxidatively attack the carbon atoms in the immediate vicinity of the oxygen atom, which leads to a break-up of the hybrid molecule to form the ⁇ -hydroxylated original lipids.
  • a certain degree of enzymatic metabolism of the lipid hybrid molecules which, however, is to be regarded as significantly lower than that of the monomeric lipid molecules, is thus a property of the molecule which is desirable for pharmacokinetic and pharmacodynamic reasons, because this ensures better the controllability of the therapy than if no metabolic degradation would be possible.
  • Some controlled rate of metabolism of the lipid hybrid molecules can be achieved by having an oxygen atom between the two lipid molecules coupled together.
  • the carbon atoms adjacent to this oxygen atom can be hydroxylated enzymatically, such as by the cytochrome P 4 50-dependent mixed-function monooxygenases.
  • Hydroxyiierung leads to the formation of unstable compounds with hemiacetal structure, which decompose into the corresponding reaction products.
  • the one reaction product is a lipid molecule with ⁇ -standing OH group
  • the other reaction product is a lipid molecule with ⁇ -standing aldehyde function, which is further oxidized to the carboxylic acid group. It thus becomes apparent that oxidative biochemical degradation of the described lipid hybrid molecules gives rise to reaction products which are very similar to the starting compounds of the original lipid molecules.
  • Another essential aspect of the pathogenesis of the abovementioned skin changes or skin diseases is the reduced water-binding capacity of the skin tissue, in particular in the region of the stratum corneum.
  • the water is not within, but because there are several parallel arranged lipid layers, in the space between the embedded individual lipid bilayers. This is due to the fact that the interior of the lipid double layer is composed of the highly hydrophobic fatty acid residues, while the medium outside the lipid bilayer is hydrophilic in nature. A storage of water in the hydrophobic inner regions of the upide double membrane is practically impossible.
  • the skin changes and diseases mentioned above are due, on the one hand, to the loss of part of the lipids from the parallel lipid bilayers and, on the other, to the partial loss of water from the hydrophilic interlayers located between these bilayers.
  • the aim of the therapeutic measures in these diseases is thus not only the reconstruction and stabilization of the lipid bilayers themselves, as is done with the aid of the above-described lipid hybrid molecules, but also the structure and stabilization of a pronounced hydrosphere on the surface of the lipid - Double layer, which is crucial for the water binding capacity of the skin.
  • ceramide-1 ceramide EOS
  • ceramide-2 ceramide NS
  • ceramide-3 ceramide NP
  • ceramide-4 ceramide EOH
  • Ceramide-5 Ceramide AS
  • ceramide-6 ceramide AP
  • ceramide-7 ceramide AH
  • ceramide-8 ceramide NH
  • ceramide-9 ceramide EOP
  • each ceramide does not constitute uniform substances with a precisely defined relative molar mass, but each ceramide represents a family of compounds with different lengths of the amide-like fatty acid present in the molecule and / or of the alkyl radical present in the sphingosine fraction.
  • the lipids from the group of sphingosine derivatives are preferably
  • the lipids from the group of phospholipids are preferably
  • Phosphatidylserine Phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylcholine and phosphatidylinositol.
  • the lipids from the group of glycolipids are preferably the cerebrosides with the sphinosine skeleton and a sugar residue (glucose or galactose) and the complex glycolipids with up to seven sugar residues, which are called gangliosides.
  • the lipid-analogous substances from the group of fatty acids preferably consist of palmitic acid, stearic acid or oleic acid or of other saturated or unsaturated monocarboxylic acids having a chain length between 10 and 40 carbon atoms.
  • the fatty acids are selected from the group consisting of n-hexadecanoic acid (palmitic acid, cisH 3 i-COOH), n-dodecanoic acid (lauric acid, C u H 2 3-COOH), n-tetradecanoic acid
  • the lipid-analogous substances from the group of sterols are preferably the cholesterol, cholesterol sulfate and various cholesterol esters as well as other sterols such as lanosterol and sitosterol.
  • Biological membranes are structurally lipid double membranes in which the lipophilic regions of the membrane-forming lipids, i.a. also the ceramides, are arranged inside the membrane, whereby a general structure arises, in which hydrophilic areas of the molecules at the
  • the OH group denotes the hydrophilic region of the respective lipid, eg the OH groups contained in the sphingosine structure of the ceramides or the OH group in the 3-position of the cholesterol molecule or the OH group in the carboxyl function of the fatty acids (such as palmitic acid)
  • the CH3 group indicated denotes the hydrophobic region of the membrane lipid in question, for example the Aikan or alkene residue of the amide-like bound fatty acid in the ceramides, the branched alkyl side chain of the cholesterol moiety or the alkane or alkene residue of a fatty acid.
  • HO-MemLipid-CH 2 -CH2-MemLipid-OH shows that the connection of two identical lipid molecules to the dimer or two different lipid molecules to the so-called lipid hybrid molecule via the two terminal CH3 groups of the respective lipid monomers.
  • the two OH groups of the resulting compound characterize the two hydrophilic regions at the ends of the dimer or lipid hybrid molecule.
  • Lipid layers but there is also a reduced water-binding capacity or an increased transepidermal water loss (TEWL) of different skin layers.
  • TEWL transepidermal water loss
  • the advantage of the colloidal system of the invention lies in particular in the composition of exclusively dermatologically very well-tolerated ingredients, in relatively low emulsifier concentrations and in the small particle size of the dispersed lipophilic phase.
  • connection variants for the formation of hybrid molecules depending on the respective lipids.
  • covalent bonding takes place either via the alkyl chain of the sphingosine basic structure or via the fatty acid radical or via the combination of the two points of attack, in the case of the fatty acids via the alkyl group on the alkyl chain, in the case of sterols and their derivatives (esters) via one of the two terminal methyl groups of the branched alkyl chain in position 17 of the sterol structure and in the case of phospholipids via the respective terminal methyl group of one of the two standing in the 2-position or 3-position of glycerol fatty acid residues or via the combination both attack points.
  • the lipids or lipid-analogous compounds are connected via a spacer.
  • the surfactant-cosurfactant mixture which is used at 5-65% by weight, preferably at 15-30% by weight.
  • various skin-compatible surfactants in particular selected from the group consisting of fatty alcohols, glycerol fatty acid esters, polyglycerol fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid glycerides, sugar fatty acid esters, in particular sucrose fatty acid esters and alkylpolyglycosides, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, poloxamers,
  • the mixing ratio of surfactant to cosurfactant is preferably 0.5-3.5 for surfactant and 1.5-4.5 for the cosurfactant, more preferably preferably 1: 4 to 1: 2 and especially 1: 3.
  • Wetterhin is a hydrophilic phase, e.g. composed of alcohols, glycols, polyols or liquid macrogia and water or buffer, individually or in combination, preferably from a mixture of 1,2-pentanediol and water in a mass ratio of 20: 1 to 2: 1, preferably 15: 1 to 5: 1, more preferably 10: 1.
  • the proportion of 1,2-pentanediol is 10-70% by weight, preferably 50% by weight, and that of the water is 1-50% by weight, preferably 5-15% by weight.
  • the preparation of the colloidal carrier systems takes place in which the lipid or the lipid mixture in the either in the lipophilic phase or in the
  • Cosolventien ⁇ glycols or polyols solved. Thereafter, surfactant and cosurfactant are dissolved in the mixture of lipophilic phase and cosolvents.
  • the water fraction is mixed with the water-soluble cosolvents (glycols or polyols) and, by intensive shaking, the lipophilic phase containing the surfactant mixture is incorporated into the hydrophilic phase.
  • the lipophilic phase consists in this system of a skin-friendly oil, in particular medium-chain triglycerides, fatty oils, especially native vegetable oils, such as olive oil or avocado oil.
  • the lipophilic and at the same time colloidal phase is present at 0.1-50% by weight, with 5% by weight being preferred.
  • the hydrophilic phase is a liquid synthetic wax, in particular isopropyl palmitate, isopropyl myristate, oleyl oleate, decyl oleate,
  • Ethyl oleate and an unsaturated fatty acid in particular linoleic acid or oleic acid in a mass ratio of 20: 1 to 1:20, preferably from 10: 1 to 1: 1 and more preferably 5: 1.
  • the above-described galenic formulation can be used as a medicament, in particular for the treatment of diseases in which there is a disturbance of the lipid composition of the cell membranes of an organism with regard to their content of lipids or lipid-analogous substances.
  • the galenical composition of the present invention can be used for the treatment of diseases in which there is a disturbance in the composition of the lipid bilayers of the stratum corneum of the skin in terms of its content of lipids or lipid-analogous substances.
  • galenic composition according to the invention relates to the preparation of cosmetic preparations, in particular as microemulsion.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung in kolloidaler Form zur topischen Anwendung auf und/oder in die Haut und/oder Hautanhangs-gebilde und/oder Schleimhäute, enthaltend eine lipophile Phase in einer Menge von 0,1-50 Gew.-%, die ein Hybridmolekül aus zwei Lipiden oder Lipid-analogen Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Ceramiden, Sphingosinen, Phospholipiden, Glykolipiden, Fettsäuren, Sterolen und deren Kombinationen, enthält, eine Mischung aus Tensid und Co-Tensid in einer Menge von 5-65 Gew.-% sowie eine hydrophile Phase, die geeignete Mischungen aus Cosolventien und Wasser enthält, in einer Menge von 20-95 Gew.-%.

Description

Galenische Formulierung in kolloidaler Form enthaltend Ceramid-Oligomere und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung in kolloidaler Form zur topischen Anwendung auf und/oder in die Haut und/oder Hautanhangsgebilde und/oder Schleimhäute, enthaltend eine lipophile Phase in einer Menge von 0,1-50 Gew.-%, die ein Hybridmolekül aus zwei Lipiden oder Lipid- analogen Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Ceramiden,
Sphingosinen, Phospholipiden, Glykolipiden, Fettsäuren, Sterolen und deren
Kombinationen, enthält, eine Mischung aus Tensid und Co-Tensid in einer Menge von 5-65 Gew.-% sowie eine hydrophile Phase, die geeignete Mischungen aus Cosolventien und Wasser enthält, in einer Menge von 20-95 Gew.- . Grundsätzlich enthalten alle biologischen Membranen, insbesondere Zellmembranen, als essentielle Bestandteile sog. Lipide und üpid-analoge Substanzen, die strukturell unterschiedlich aufgebaut sind, die sich jedoch in ihrer prinzipiellen Bauweise ähneln. Die prinzipielle Ähnlichkeit der Struktur besteht darin, dass sie aus einem lipophilen (hydrophoben) und einem hydrophilen (lipophoben) Molekülteil aufgebaut sind, dass sie somit eine sog. amphiphile Struktur besitzen, die zum Teil sehr stark ausgeprägt ist.
Die amphiphile Struktur der Lipide und Lipid-analogen Substanzen, d.h. die gleichzeitige Anwesenheit eines (stark) hydrophoben und eines hydrophilen, polaren Anteils der Molekülstruktur, führt dazu, dass sich die Lipide und Lipid- analogen Substanzen in einer wässrigen Phase (meist zusammen mit anderen Lipiden) spontan zu einer Lipid-Doppelschicht, einem so genannten "Lipid- Bilayer" anordnen, der u. a. die Grundlage der Struktur biologischer Membranen darstellt. Das Bauprinzip dieser Doppelschicht ist für alle Lipide und Lipid- analogen Substanzen gleich. Sie ordnen sich in zwei parallelen, eng
zusammenliegenden Schichten an, wobei sich jeweils die hydrophoben Reste der betreffenden Moleküle im Innern der Membran direkt gegenüberliegen und in Kontakt treten. Sie bilden somit den hydrophoben inneren Bereich der Membrandoppelschicht, während die hydrophilen Reste auf beiden Seiten der Lipid-Doppeischicht mit der wässrigen Phase des Extra- und des
Intrazeilularraumes in Kontakt stehen. Die Tendenz zur Ausbildung dieser Lipid-Doppelschicht besteht sowohl innerhalb als auch außerhalb eines Organismus, z. B. in einem wässrigen System, in welchem die Eigenschaften der Lipid-Doppelschichten in eigens hierzu ausgelegten experimentellen Anordnungen untersucht werden können.
Die Gruppe der Lipide und Lipid-analogen Substanzen setzt sich im Wesentlichen aus verschiedenen Ceramiden mit unterschiedlicher Struktur (Ceramid 1 - 9), freien Fettsäuren (insb. Palmitinsäure), Cholesterol und verschiedenen Cholesterolestern, wie z.B. Cholesterolsulfat zusammen.
Im Fall der Ceramide besteht der lipophile Bereich aus dem Alkanrest der Sphingosin-Grundstruktur und dem an der NH-Gruppe des Sphingosins angekoppelten Fettsäurerest (Acylrest), während der hydrophile Bereich durch die beiden OH-Gruppen und durch die -IMH-CO- Struktur des Sphingosin- Grundkörpers gebildet wird. Im Fall der Phospholipide besteht der lipophile Bereich aus den beiden Alkanresten der in 2- und 3-Position des Glycerins über eine Esterbindung gebundenen Fettsäuren, während der hydrophile Bereich durch das Glycerin und die in 1-Position des Glycerins gebundene Phosphatgruppe sowie die an der Phosphatgruppe gebundenen weiteren Komponenten Serin,
Ethanolamin, Cholin und Inositol gebildet wird. im Fall der Glykolipide (Cerebroside) besteht der lipophile Bereich aus dem Alkanrest der Sphingosän-Grundstruktur und dem Alkan- oder Alken-Rest der an der NH2-Gruppe gebundenen Fettsäure, während der hydrophile Bereich durch die beiden OH-Gruppen und durch die -NH-CO-Struktur des Sphingosin-
Grundkörpers sowie durch die an der Hydroxymethylengruppe gebundene Monosaccharid-Einheit gebildet wird.
Im Fail der geradkettigen, unverzweigten gesättigten und ungesättigten Fettsäuren wie z.B. der Palmitinsäure und der Linolsäure besteht der hydrophobe Molekülbereich aus dem Alkan- oder Alken-Rest der Fettsäure, während der hydrophile Anteil eine Carboxyl-gruppe ist.
Im Fall des Choiesterols und seiner Ester sowie des Lanosterols und des Sitosterols besteht der lipophile Teil der Moleküle aus dem Cyclopentano- perhydrophenanthren-Grundgerüst mit der in Position 17 gebundenen ver- zweigten aliphatischen Seitenkette, während die hydrophile Struktur die in
Position 3 des Ringsystems stehende OH-Gruppe ist, die überdies noch mit dem stark hydrophilen Sulfat verestert sein kann.
Die Struktur der Lipid-Doppelschicht in einem Organismus bildet sich spontan aus. Obwohl sie eine erhebliche Stabilität besitzt, besteht z. B. bei Vorliegen einer Lipid-StoffwechselstÖrung die Möglichkeit, dass eine biologische Membran einen Teil ihrer Lipid-Komponenten verliert, weil diese Moleküle entweder zu langsam und/oder in einem unzureichenden Ausmaß gebildet oder zu schnell verstoffwechselt werden. Dadurch verarmen die betreffenden Membranen an den jeweiligen Komponenten, was u. a. zu einer Störung der Membranstruktur und -funktion führt.
Die physiologische Zusammensetzung der Membran-Lipide des Stratum corneum der menschlichen Haut ist allerdings noch aus einem zweiten Grund für die normale Struktur und Funktion der Haut von essentieller Bedeutung. Die Anwesenheit eines ausreichenden Gehalts an diesen Lipiden gewährieistet die uneingeschränkte Fähigkeit der Haut zur Bindung einer physiologischen Menge an Wasser. Der Verlust eines Teils der Stratum-corneum-Lipide führt daher zu einer Einschränkung der Wasserbindefähigkeit, was durch die sog. Corneometrie klinisch feststeilbar ist. Weiterhin erhöht sich im Zuge des
Lipidverlustes der sog. Transepidermale Wasserverlust (Trans Epidermal Water Loss = TEWL) der Haut. Dies zeigt sich im Auftreten einer "trockenen" und faltigen Haut, die insb. häufig, aber nicht ausschließlich, im höheren Lebensalter auftritt. Ein bekanntes Beispiel für derartige Veränderungen ist die Verarmung der
Lipid-Doppelschichten des Stratum corneum der menschlichen Haut an Ceramiden. Beispielsweise zeigten sich im Fall der Atopischen Dermatitis in der Haut der Patienten erniedrigte Gehalte u.a. an Ceramid 3, Ceramid 4, ω- Hydroxyceramiden (Macheleidt O, Kaiser HW und Sandhoff K (2002): J tnvest Dermatol 119(1): 166-173) und Sphingosin.
Wie zahlreiche weitere wissenschaftliche Publikationen der vergangenen Jahre zeigen, basieren verschiedene Hautveränderungen und Hauterkrankungen auf den Veränderungen nicht nur der Ceramid- sondern der gesamten Lipid- Zusammensetzung der Stratum-corneum-Schicht der menschlichen Haut. Die- se Veränderungen führen zu einem mehr oder weniger stark erniedrigten
Wasserbindevermögen und zu einer eingeschränkten Barrierefunktäon der betroffenen Hautpartien für Wasser, d.h. zu einer Erhöhung des TEWL-Werts (Mclntosh TJ, Stewart ME, Downing DT (1996): Biochemistry 35(12): 3.649- 3.653; Coderch L, de Pera M, Perez-Cullell N, Estelrich J, de la Maza A, Parra JL (1999): Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 12(5): 235-246). Hautveränderungen und Hauterkrankungen dieser Art sind beispielsweise:
• Atopische Dermatitis
• "trockene" Haut-Xerose, Xerodermie
• dyshidrotisches Ekzem · chronisches kumulativ-toxisches Kontaktekzem
• alternde Haut • durch UV-Licht stark beanspruchte Haut
• Sebostase
• Verhornungsstörungen
• Diabetes-bedingte Hautschäden Insbesondere auf dem Gebiet der Klinischen Medizin ist es in den genannten
Fällen von Erkrankungen wünschenswert, die Struktur der im Organismus vorhandenen biologischen Membran, i. e. der Lipid-Doppelschichten, in geeigneter Weise zu verändern und/oder zu stabilisieren.
Gemäß neueren Erkenntnissen zum Pathomechanismus der Atopischen Der- matitis (Arikawa J, !shibashi M, Kawashima M, Takagi Y, lchikawa Y, Imokawa
G (2002); J Invest Dermatol 119(2): 433-439) und verwandter Erkrankungen ist die Ursache für die Anfälligkeit der Haut im Fall einer derartigen Erkrankung u. a. ein veränderter Lipidstoffwechsel bzw. reduzierter üpid-Gehalt des Stratum corneum. Diese Veränderungen betreffen neben dem Ceramid-Stoffwechsel u.a. den Fettsäure-Stoffwechsel. So zeigten sich bei der Atopischen Dermatitis, aber auch bei anderen Hauterkrankungen wie bei Psoriasis, bei (lamella- rer) Ichthyosis und bei Kontaktdermatitis in der Haut der Patienten erniedrigte Gehalte an freien Fettsäuren (Pilgram GS, Vissers DC, van der Meulen H, Pavel S, Lavrijsen SP, Bouwstra JA, Koerten HK (2001): J Invest Dermatol 117(3): 710-717); Man MQM, Feingold KR, Thornfeldt CR, Elias PM (1996): J
Invest Dermatol 106(5): 1096-1101; Mao-Qiang M, Elias PM, Feingold KR (1993): J Clin Invest 92: 791-798; Mao-Qiang M, Jain M, Feingold KR, Elias PM (1996): J Invest Dermatol 106(1): 57-63; Velkova V, Lafleur M (2002): Chem Phys Lipids 117(1-2): 63-74. Die heutigen Möglichkeiten, die Symptome und Folgen der genannten Hautkrankheiten, insb. der Atopischen Dermatitis, zu lindern (von einer Heilung kann derzeit noch keine Rede sein), sind nach wie vor noch sehr begrenzt. Die topische Anwendung spezieller Glucocorticoide und immunsuppressiver Wirkstoffe ist wegen der Toxizität dieser Substanzen mit erheblichen Risiken ver- bunden. Bestimmte Corticoide verursachen sogar einen geradezu kontraproduktiven Effekt, indem sie zu einem Verlust an Lipiden, insb. an Ceramiden, Cholesterol und freien Fettsäuren führen. Unter Berücksichtigung des heutigen Kenntnisstands über die Bedeutung einer physiologischen Lipid-Zusammensetzung der Stratum-corneum- embranen ist es folgerichtig, dass versucht wird, die im Stratum corneum vorhandenen Defizite an Membran-Lipiden durch exogene Zufuhr auszugleichen. In der Praxis versucht man daher, mit Hilfe von Salben, Cremes und dergleichen die fehlenden Lipide, z.B. Ceramide und Freie Fettsäuren, der veränderten bzw. erkrankten Haut zuzuführen. Dies erfolgt beispielsweise durch speziell hierfür formulierte Lipid-Präparate, u. a. unter Verwendung von Liposomen als Vehikel zum Transport der Lipide in die Haut. Zahlreiche Produkte sind zu kosmetischen Zwecken und zur Therapie der genannten Hautkrankheiten inzwischen auf dem Markt.
Die hier geschilderten therapeutischen Maßnahmen sind sicherlich als prinzipiell richtig anzusehen, da sie in logischer Weise die vorhandenen Defizite des Stratum corneum an Lipiden und Lipid-analogen Substanzen auszugleichen versuchen. Die während der letzten Jahre mit diesen therapeutischen Maßnahmen gemachten Erfahrungen zeigen jedoch, dass trotz der prinzipiellen Richtigkeit des therapeutischen Ansatzes die Ergebnisse dieser kosmetischen und medizinischen Behandlungen keineswegs überzeugend sind. Zum Teil ist der Erfolg der durchgeführten Maßnahmen unsicher bzw. nicht nachhaltig. Selbst dann, wenn sich ein annähernd akzeptabler Erfolg der Heilbehandlung einstellt, hat eine derartige Behandlung zumindest zwei gravierende Nachteile:
• Das Ausmaß des Heilerfolgs ist nicht so groß, dass von einer vollständigen Gesundung der erkrankten Haut gesprochen werden kann.
• Um einen einigermaßen akzeptablen Heilerfolg an der Haut über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten, müssen die genannten Lipide und Lipid-anaiogen Substanzen in kurzen Zeitabständen permanent der Haut zugeführt werden, d.h. die eingesetzten Wirksubstanzen zeigen keine nachhaltige Wirksamkeit.
Beide Nachteile sind auf eine gemeinsame Ursache zurückzuführen. Die genannten Lipide sind keine statischen Komponenten der Haut, sondern sie sind Zwischenprodukte einer Reaktionsfolge, in der die von der Haut benötigten Lipide z.B. durch Synthesevorgänge des Organismus oder aus der Nahrung bereitgestellt und in die biologische Membran eingebaut werden. Nach Wahrnehmung ihrer Funktion ais Membranbestandteii des Stratum corneum werden sie anschließend in spezifische Abbaureaktionen des Organismus eingeschleust. Diese Reaktionsabfolge stellt ein Fließgleichgewicht dar, in welchem eine gewisse Menge der genannten Komponenten durch die Wirkung bestimmter Enzyme synthetisiert und nach einer bestimmten Verweildauer in der Membran aus dieser wieder freigesetzt wird, um dann über enzymgesteuerte metabolische Abbauprozesse eliminiert zu werden. Es liegt somit ein gewisser Durchsatz an Substanz vor. Die als Hauttherapeutica exogen zugeführten Lipi- de werden in diese Reaktionsabfo!ge eingeschleust. Liegt a priori eine Störung dieser Reaktionsabfolge vor, die dann zu einer pathologisch verminderten Lipid-Zusammensetzung des Stratum corneum führt, so ist zu erwarten, dass die exogene Zufuhr von Lipiden in Form eines T erapeuticums an diesem pa- thologischen Zustand grundlegend nichts oder nicht viel ändern kann, da der exogen zugeführte Lipid-Antei! vom Organismus in gleicher Weise
metabolisiert wird, wie dies bei dem endogen vorhandenen Lipid-Anteil der Fall ist.
Ein Heilerfolg ist daher mit den derzeit zur Verfügung stehenden therapeuti- sehen Möglichkeiten in hohem Maße davon abhängig, dass die betreffenden therapeutischen Ersatzstoffe schneller in die Haut eindringen können als sie in die vorhandenen physiologischen Abbauschritte eingeschleust werden, und dass sie über einen längeren Zeitraum, im Extremfall lebenslang, kontinuierlich zugeführt werden. Das vorliegende Problem ist nicht ohne weiteres lösbar. Der Geschwindigkeit der Aufnahme von Lipiden und Ltpid-analogen Substanzen in das Stratum corneum hinein sind gewisse physiologische und physikalisch-chemische bzw. biochemische Grenzen gesetzt, z. B. hinsichtlich der Diffusionsgeschwtndigkeit der kosmetischen und therapeutischen Wirksubstanzen. Diese Geschwindig- keit kann nicht beliebig gesteigert werden. Zum anderen sind die an den genannten Reaktionsfolgen beteiligten Lipid-synthetisierenden und Lipid- abbauenden Enzyme durch exogene Maßnahmen nicht oder nicht ohne gravierende Probleme im Sinne einer Erhöhung {synthetisierende Enzyme) oder einer Minderung ihrer Aktivität(metaboiisierende Enzyme) zu beeinflussen. Der erstgenannte therapeutische Ansatz, i.e., die Aktivierung
lipidsynthetisierender Enzyme durch exogene Wirkstoffe (z.B. Nicotinamid), ist nur in begrenztem Umfang möglich und bisher lediglich in vitro gelungen (Tanno O, Ota Y, Kitamura N, Katsube T, Inoue S (2000): British J Dermatol 143(3): 524-531). Der zweite therapeutische Ansatz, i.e., die Hemmung Lipid- metabolisierender Enzyme durch exogene Wirkstoffe ist bisher offenbar noch nicht gelungen, da offensichtlich Hemmstoffe Lipid-metabolisierender Enzyme mit ausreichend hoher Spezifität nicht existieren.
Da sich Lipide bzw. Lipid-analoge Verbindungen oft nur sehr schwer in kosmetische und dermatopharmazeutische Formulierungen einarbeiten lassen, besteht ein dringendes Bedürfnis nach geeigneten Formulierungen, die eine ausreichende Penetration in das menschliche Stratum corneum ermöglichen. Dieses Problem ist besonders prägnant bei Hybridmolekülen, die aus zwei Lipiden oder Lipid-analogen Verbindungen, da diese als extrem lipophile Lipide rigide sind und deshalb sowohl schwer in galenische Formulierungen zu inkorporieren sind als auch nicht aus klassischen halbfesten Formulierungen in das Stratum corneum penetrieren.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine galenische Formulierung für Lipide oder Lipid-analoge Verbindungen bereitzustellen, die gute Penetrationseigenschaften in das Stratum corneum aufweist.
Diese Aufgabe wird durch die galenische Formulierung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Ausführungsformen auf. In den Ansprüchen 16 und 17 werden erfindungsgemäße Verwendungen angegeben.
Die Erfindung betrifft eine galenische Formulierung in kolloidaler Form zur topischen Applikation auf der Haut und/oder Schleimhaut, die folgende Komponenten enthält: a) ein Hybridmolekül aus zwei Lipiden oder Lipid-analogen Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Ceramiden, Sphingosinen,
Phospholipiden, Glykolipiden, Fettsäuren, Sterolen und deren Kombinationen, wobei die Lipide oder Lipid-analogen Verbindungen über ihr lipophiles Ende miteinander verknüpft sind, in einer Konzentration von 0,001-5 Gew.- , b) eine Mischung aus Tensid und Cotensid in einer Menge von 5-65 Gew.-
% c) eine lipophiie Phase in einer Menge von 0,1-50 Gew.-% und d) eine hydrophile Phase in einer Menge von 20-95 Gew.-%. Erfindungsgemäß wird somit vorgeschlagen, dass die topische Formulierung in kolloidaler Form aus vier wesentlichen Bestandteilen besteht. Sie enthält somit ein Ceramid oder ein Ceramidgemisch, eine lipophiie, eine Mischung aus Tensid und Cotensid und eine hydrophile Phase.
Die vorgeschlagenen kolloidalen Trägersysteme zeigten im Vergleich zu bisher bekannten Vehikelsystemen eine stark verbesserte Bioverfügbarkeit von inkorporierten Ceramiden im galenischen Zielkompartiment unteres Stratum corneum (Stratum compactum) bei ungewöhnlich guter Hautverträglichkeit. Die Ceramid-haltigen Systeme bildeten sich spontan bei unerwartet geringen Tensid/Cotensid-Mengen. Die Hybridmoieküle aus zwei Liptden oder Lipid-analogen Verbindungen sind dabei vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ceramiden, Sphingosinen, Phospholipiden, Glykolipiden, Fettsäuren, Sterolen und deren Kombinationen, wobei die Lipide oder Lipid-analogen Verbindungen über ihr lipophiles Ende miteinander verknüpft sind. Die erfindungsgemäßen enthalteneen Hybridmoleküle weisen folgende Eigenschaften auf:
• Die grundsätzliche Struktur der eingesetzten Lipide oder Lipid-analogen Substanzen, welche die Ausbildung der Lipid-Doppelmembran ermöglicht, bleibt nicht nur erhalten, sondern die Fähigkeit zur Ausbildung der Dop- pelmembran wird verstärkt, weil die durch die genannten Erkrankungen geschädigte Haut ohnehin nur eine eingeschränkte Fähigkeit zum Aufbau und zum Erhalt der physiologischen Lipid-Doppelmembran besitzt.
• Die Struktur der eingesetzten Lipide oder Lipid-analogen Substanzen wird bei erhaltener Grundstruktur so verändert, dass sie nur noch in geringe- rem Umfang als Substrate der in der Haut, speziell im Stratum corneum, vorhandenen metabolisierenden Enzyme fungieren können. Dies bedeu- tet, dass sie in deutlich geringerem Umfang als die
originären Lipide oder Lipid-analogen Substanzen in die jeweiligen enzy- matischen Reaktionsfolgen eingeschleust werden und somit als wesentliche strukturelle Bestandteile des Stratum corneum über einen längeren Zeitraum als die originären Lipide bzw. Lipid-analogen Substanzen erhalten bleiben.
• Die Abänderung der olekülstruktur erfolgt jedoch andererseits nur in einem so geringen Umfang, dass durch den geringen stoffwechselbedingten Um- oder Abbau der zugeführten Lipid-Hybridmoieküle solche Substanzen entstehen, die den körpereigenen Lipiden oder Lipid-ana!ogen Substanzen möglichst ähnlich sind. Auf diese Weise wird die Gefahr erheblich verringert, dass Stoffwechselprodukte mit toxischer Wirkung entstehen,
• Eine vergleichsweise geringe, steuerbare Abbaubarkeit der Lipid- Hybridmoleküle wird dadurch erreicht, dass die kovalente Bindung zwischen den beiden originären Lipidmoiekülen über ein Sauerstoffatom erfolgt. Dieses Sauerstoffatom wirkt als metabolische Sollbruchstelle, da z.B. Cytochrom-P4S0-abhängige mischfunktionelle Monooxygenasen die in unmittelbarer Nachbarschaft zum Sauerstoffatom stehenden Kohlenstoffatome oxidativ angreifen, was zu einem Auseinanderbrechen des Hybrid- moleküis unter Bildung der ω-hydroxy!ierten originären Lipide führt.
Diese Eigenschaften werden erfindungsgemäß dabei folgendermaßen realisiert. Durch die Kopplung zweier Lipidmoleküle zu Lipid-Hybridmolekülen ist die Gewähr gegeben, dass ein derartiges Molekül durch die im Organismus vorhandenen Enzyme des Lipid-Stoffwechseis sehr viel langsamer ab- bzw. umgebaut wird, als dies für die originären Lipide zutrifft. Die mit der kovalen- ten Bindung zwischen zwei Lipidmoiekülen verbundene Molekülvergrößerung führt zu einer starken Minderung der enzymatisch gesteuerten
Metabolisierung, weil bei der bekanntermaßen hohen Substratspezifität der meisten Enzyme die (annähernde) Verdopplung der Größe des Lipidmoleküls die Geschwindigkeit des Lipidumsatzes bzw. des Lipidabbaus erheblich abfallen lässt. Andererseits sind die entstehenden Abbauprodukte von ihrem allgemeinen Aufbau her den natürlicherweise vorkommenden Folgeprodukten des Lipid- Stoffwechsels so ähnlich, dass ein Einschleusen in die entsprechenden Reaktionsfolgen nach einem langsam ablaufenden Abbau der erfindungsgemäßen Wirksubstanzen ohne Probleme möglich ist. Darüber hinaus ist auch in keiner Weise damit zu rechnen, dass die Lipid-Hybridmoleküle wegen der großen Ähnlichkeit mit den originären Lipid-Molekülen eine relevante Toxizität besitzen.
Ein gewisser Grad der enzymatischen Metabolisierung der Lipid- Hybridmoleküle, die allerdings als deutlich geringer anzusehen ist als die der monomeren Lipid-Moleküle, ist somit eine aus pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Gründen erwünschte Eigenschaft des Moleküls, weil hierdurch die Steuerbarkeit der Therapie besser gewährleistet ist, als wenn kein metabolischer Abbau möglich wäre.
Eine gewisse kontrollierte Metabolisierungsgeschwindigkeit der Lipid- Hybridmoleküle lässt sich dadurch erreichen, dass zwischen den beiden anei- nandergekoppelten Lipidmolekülen ein Sauerstoffatom vorhanden ist. Die in Nachbarschaft zu diesem Sauerstoffatom stehenden Kohlenstoffatome können enzymatisch hydroxyliert werden, etwa durch die Cytochrom-P450- abhängigen mischfunktionellen Monooxygenasen. Eine derartige, in unmittelbarer Nachbarschaft zum Sauerstoffatom stattfindende Hydroxyiierung führt zur Bildung instabiler Verbindungen mit Halbacetalstruktur, die in die entsprechenden Reaktionsprodukte zerfallen. Das eine Reaktionsprodukt ist ein Lipidmoleküi mit ω-ständiger OH-Gruppe, das andere Reaktionsprodukt ist ein Lipidmoleküi mit ω-ständiger Aldehydfunktion, die zur Carbonsäuregruppe weiteroxidiert wird. Damit wird offensichtlich, dass durch einen oxidativ ablaufenden biochemischen Abbau der beschriebenen Lipid-Hybridmoleküle Reaktionsprodukte entstehen, die den Ausgangsverbindungen der originären Lipidmoieküle sehr ähnlich sind.
Ein weiterer wesentlicher Aspekt der Pathogenese der oben genannten Hautveränderungen bzw. Hauterkrankungen ist die reduzierte Wasserbindefähigkeit des Hautgewebes, insbesondere im Bereich des Stratum corneum.
Physiologischerweise wird das Wasser nicht innerhalb, sondern, da mehrere parallel angeordnete Lipid-Schichten vorliegen, in den Raum zwischen den einzelnen Lipid-Doppelschichten eingelagert. Dies liegt in der Tatsache begründet, dass das Innere der Lipid-Doppeischicht aus den stark hydrophoben Fettsäureresten aufgebaut ist, während das Medium außerhalb der Lipid- Doppelschicht hydrophiler Natur ist. Eine Speicherung von Wasser in den hydrophoben inneren Bereichen der Upid-Doppelmembran ist praktisch nicht möglich.
Die anfangs genannten Hautveränderungen und -erkrankungen sind zum einen auf den Verlust eines Teiles der Lipide aus den parallel angeordneten Lipid-Doppelschichten, zum anderen auf den partiellen Verlust von Wasser aus den zwischen diesen Doppelschichten angeordneten hydrophilen Zwischenschichten zurückzuführen. Ziel der therapeutischen Maßnahmen bei diesen Erkrankungen ist somit nicht nur der Wiederaufbau und die Stabilisierung der Lipid-Doppelschichten selbst, wie dies mit Hilfe der oben beschriebenen Lipid- Hybridmoleküle erfolgt, sondern weiterhin auch der Aufbau und die Stabilisierung einer ausgeprägten Hydrosphäre an der Oberfläche der Lipid- Doppelschicht, die für die Wasserbindefähigkeit der Haut von ausschlaggebender Bedeutung sind.
Die Lipide aus der Gruppe der Ceramide bestehen dabei bevorzugt aus den bisher in der wissenschaftlichen Literatur beschriebenen Verbindungen Ceramid-1 (Ceramid EOS), Ceramid-2 (Ceramid NS), Ceramid-3 (Ceramid NP), Ceramid-4 (Ceramid EOH), Ceramid-5 (Ceramid AS), Ceramid-6 (Ceramid AP), Ceramid-7 (Ceramid AH), Ceramid-8 (Ceramid NH) und Ceramid-9 (Ceramid EOP) sowie den entsprechenden ω-Hydroxyceramiden. Die genannten Ceramide stellen allerdings keine einheitlichen Substanzen mit genau definierter relativer Molmasse dar, sondern jedes Ceramid stellt eine Familie von Verbindungen mit unterschiedlicher Länge der im Molekül vorhandenen amidartig gebundenen Fettsäure und/oder des im Sphingosinanteil vorhandenen Alkylrestes dar.
Die Lipide aus der Gruppe der Sphingosinderivate sind bevorzugt das
Sphingosin selbst und das Sphingomyeiin, die strukturelle Ähnlichkeit mit den Ceramiden besitzen. Die Lipide aus der Gruppe der Phospholipide sind bevorzugt das
Phosphatidylserin, Phosphatidylethanol-amin, Phosphatidylcholin sowie Phosphatidylinositol.
Die Lipide aus der Gruppe der Glykolipide sind bevorzugt die Cerebroside mit dem Sphinosin-Grundgerüst und einem Zuckerrest (Glucose oder Galaktose) sowie die komplexen Glykolipide mit bis zu sieben Zuckerresten, die als Ganglioside bezeichnet werden.
Die Lipid-analogen Substanzen aus der Gruppe der Fettsäuren bestehen bevorzugt aus Palmitinsäure, Stearinsäure oder Oleinsäure oder aus anderen gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren mit einer Kettenlänge zwischen 10 und 40 C-Atomen. Bevorzugt sind die Fettsäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Hexadecansäure (Palmitinsäure, CisH3i-COOH), n- Dodecansäure (Laurinsäure, CuH23-COOH), n-Tetradecansäure
(Myristicinsäure, Ci3H27-COOH), n-Octadecansäure {Stearinsäure,
Ci7H35-COOH), n-Eico-sansäure (Arachinsäure, C19H39.COOH), n-Tetracosan- säure {Ugnocerinsäure, C23H47-COOH), 9-Hexadecensäure (Palmitoleinsäure, Ci5H29-COOH), 9-Octadecensäure (Oleinsäure, Ölsäure, Ci7H33-COOH), 9,11- Octadecadiensäure (Ci7H3i-COOH), 9,12-Octadecadiensäure (Linolsäure, Ci7H31-COOH), 9,12,15-Octadecatriensäure (Linolensäure, CX7H29-COOH), 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure („E A", Ci9H29-COOH), 4,7,10,13,16,19- Docosahexaensäure („DHA", C2iH3i-COOH), Decansäure (Ci0H2i-COOH), Octacosansäure (C2gH57-COOH) und 9-Octacosensaure (C28H55-COOH).
Die Lipid-analogen Substanzen aus der Gruppe der Sterole sind bevorzugt das Cholesterol, Cholesterolsulfat und verschiedene Cholesterotester sowie weitere Sterole wie Lanosterol und Sitosterol.
Biologische Membran sind ihrer Struktur nach Lipiddoppelmembranen, in denen die lipophilen Bereiche der membranbiidenden Lipide, u.a. auch der Ceramide, im Innern der Membran angeordnet sind, wodurch eine allgemeine Struktur entsteht, bei die hydrophilen Bereiche der Moleküle an der
Membranoberfläche dem Extra- bzw. dem Intrazellularraum zugewandt sind. In der allgemeinen Struktur der Membraniipide
HO-MemLipid-CH3 kennzeichnet die OH-Gruppe den hydrophilen Bereich des jeweiligen Lipids, z.B. die in der Sphingosinstruktur der Ceramide enthaltenen OH-Gruppen oder die in 3-Position des Cholesterolmoleküls stehende OH-Gruppe oder die OH- Gruppe in der Carboxylfunktion der Fettsäuren (wie z.B. Palmitinsäure). Die angegebene CH3-Gruppe kennzeichnet den hydrophoben Bereich des betreffenden Membranlipids, z.B. den Aikan- oder Alken-Rest der amidartig gebundenen Fettsäure in den Ceramiden, die verzweigte Alkylseitenkette des Cholesterol-Moieküls oder den Alkan- oder Alkenrest einer Fettsäure.
Zwischen den lipophilen Bereichen der Lipidmoleküle wirken relativ schwache molekulare Anziehungskräfte, sog. Van-der-Waals-Kräfte. Die Kräfte sind genügend groß, um der Membran eine gewisse Stabilität verleihen, was u.a. daran zu erkennen ist, dass sich die Struktur der Membran spontan ausbildet. Die Kräfte sind andererseits jedoch nicht so groß, dass sie einem (insb. krankheitsbedingten) teilweisen Verlust von Lipiden aus der Membran entgegen- wirken könnten.
Der Verlust von Lipiden aus der Membran kann jedoch dann wirksam vermindert oder verhindert werden, wenn zwischen den lipophilen Bereichen bestimmter Lipidmoleküle nicht nur Van-der-Waals-Kräfte wirken, sondern wenn sie durch eine kovalente Bindung verknüpft sind, wie es im nächstfolgenden Schema angegeben ist. Dieses Schema beschreibt eine Lipid-Doppelmembran, in die Membraniipide („MemLipid") eingelagert sind, die jeweils zwischen den beiden lipophilen Enden der Lipid-Moleküle eine kovalente Bindung aufweisen. Aus der schematischen Darstellung einer derartigen Verknüpfung
HO-MemLipid-CH2-CH2-MemLipid-OH geht hervor, dass die Verknüpfung zweier identischer Lipidmoleküle zum Dimer oder zweier unterschiedlicher Lipidmoleküle zum sog. Lipid- Hybridmolekül über die beiden endständigen CH3-Gruppen der jeweiligen Lipid-Monomere erfolgt. Die beiden OH-Gruppen der resultierenden Verbindung kennzeichnen die beiden hydrophilen Bereiche an den Enden des Dimers oder des Lipid-Hybridmoleküls.
Wegen der unter Punkt 4 der oben angegebenen Anforderungen erwünschten (geringen) Metabolisierbarkeit empfiehlt es sich, zwischen die beiden zu ver- bindenden Lipid-Moleküle ein Sauerstoffatom einzufügen. Damit ergibt sich die folgende Struktur:
HO-Memüptd-CH2-0-CH2-MemLipid-OH
Durch die kovalente Bindung innerhalb der nun vorliegenden Lipid- Hybridmoieküle nimmt die Stabilität dieser Membranstruktur gegenüber der normalen biologischen Membranstruktur erheblich zu.
Bei der alternden Haut und verschiedenen Hauterkrankungen tritt jedoch nicht nur ein partieller Lipidverlust der in der Haut vorhandenen
Lipidschichten auf, sondern es findet sich auch eine erniedrigte Wasserbindefähigkeit bzw. ein erhöhter transepidermaler Wasserverlust (TEWL) verschiedener Hautschichten.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen kolloidalen Systems liegt insbesondere in der Zusammensetzung aus ausschließlich dermatologisch sehr gut verträglichen Inhaltsstoffen, in verhältnismäßig niedrigen Emulgatorkonzentrationen sowie in der geringen Teilchengröße der dispergierten lipophilen Phase.
Es gibt unterschiedliche Verbindungsvarianten für die Bildung der Hybridmo- ieküle in Abhängigkeit von den jeweiligen Lipiden.
Im Falle der Ceramide und der Glykolipide (Cerebroside) erfolgt die kovalente Bindung entweder über die Alkylkette der Sphingosin-Grundstruktur oder über den Fettsäurerest oder über die Kombination beider Angriffspunkte, im Fall der Fettsäuren über die an der Alkylkette endständige Methylgruppe, im Fall der Sterole und ihrer Derivate (Ester) über eine der beiden endständigen Methylgruppen der in Position 17 der Sterolstruktur stehenden verzweigten Alkylkette und im Fall der Phospholipide über die jeweils endständige Methylgruppe einer der beiden in der 2-Positton oder 3-Position des Glycerins stehenden Fettsäurereste oder über die Kombination beider Angriffspunkte.
Eine andere bevorzugte Variante steht vor, dass die Lipide oder Lipid-analogen Verbindungen über einen Spacer verbunden sind. Der Spacer besteht bevorzugt aus mindestens einem Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff oder Kombinationen hiervon. Beson- ders bevorzugt besteht der Spacer aus einem Sauerstoffatom oder einer -O- {CH2)n-0-Gruppe mit n = 1 bis 20.
Essentiell für die Entstehung der kolloidalen Trägersysteme ist das Tensid- Cotensid-Gemisch, welches zu 5-65 Gew.-%, bevorzugt zu 15-30 Gew.- ein- gesetzt wird. Aus stofflicher Sicht sind Kombinationen aus verschiedenen hautverträglichen Tensiden, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholen, Giycerolfettsäureester, Polyglycerolfettsäure-ester, Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureglyceride, Zuckerfettsäureester, insbesondere Saccharosefettsäureester und Alkylpolyglycoside, Sorbitan-fettsäureester, Polyoxyethylenfettalkoholether, Poloxamere,
Cholesteroi bevorzugt. Das Mischungsverhältnis Tensid zu Cotensid beträgt bevorzugt 0,5-3,5 für Tensid und 1,5-4,5 für das Cotensid, besonders bevorzugt vorzugsweise 1:4 bis 1:2 und insbesondere 1:3.
Wetterhin enthalten ist eine hydrophile Phase, z.B. zusammengesetzt aus Al- koholen, Glykoien, Polyolen bzw. flüssige Macrogoie und Wasser bzw. Puffer, einzeln oder in Kombination, vorzugsweise aus einer Mischung aus 1,2- Pentandiol und Wasser im Masseverhältnis von 20:1 bis 2:1, bevorzugt 15:1 bis 5:1, besonders bevorzugt 10:1. Der Anteil des 1,2-Pentandiols beträgt 10- 70 Gew-% vorzugsweise 50 Gew-% und der des Wassers beträgt 1-50 Gew.-%, vorzugsweise 5-15 Gew.-%.
Die Herstellung der kolloidalen Trägersysteme erfolgt, in dem das Lipid oder das Lipidgemisch in der entweder in der lipophilen Phase oder in den
Cosolventien {Glycole oder Polyole) gelöst. Danach werden Tensid und Cotensid im Gemisch aus lipophiler Phase und Cosolventien gelöst. Der Was- seranteil wird mit den wasserlöslichen Cosolventien (Glycolen oder Polyolen) vermischt und durch intensives Schütteln wird die lipophile Phase, die das Tensidgemisch enthält, in die hydrophile Phase inkorporiert.
Die lipophile Phase besteht in diesem System aus einem hautverträglichen Öl, insbesondere aus mittelkettigen Triglyceriden, fette Öle, insbesondere native pflanzliche Öle, wie z.B. Olivenöl bzw. Avocadoöl. Die lipophile und gleichzeitig kolloidale Phase ist zu 0,1-50 Gew.-%, enthalten, wobei 5 Gew.-% bevorzugt werden. Vorzugsweise ist als iipophile Phase ein flüssiges synthetisches Wachs, insbesondere Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Oleyloleat, Decyloleat,
Ethyloleat und eine ungesättigte Fettsäure, insbesondere Linolsäure oder Ölsäure im Masseverhältnis von 20:1 bis 1:20, bevorzugt von 10:1 bis 1:1 und besonders bevorzugt 5:1 enthalten.
Erfindungsgemäß kann die zuvor beschriebene galenische Formulierung als Arzneimittel eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Störung der Lipidzusammensetzung der Zellmembranen eines Organismus hinsichtlich ihres Gehalts an Lipiden oder Lipid-analogen Substanzen vorliegt.
Ebenso kann die erfindungsgemäße galenische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Störung der Zusammensetzung der Lipid-Doppelschichten des Stratum corneum der Haut hinsichtlich ihres Gehaltes an Lipiden oder Lipid-analogen Substanzen vorliegt, eingesetzt werden.
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen galenischen Zusammensetzung betrifft die Herstellung von kosmetischen Zubereitungen, insbesondere als Mtkroemulsion.

Claims

Patentansprüche
1. Galenische Formulierung in kolloidaler Form, enthaltend: a) ein Hybridmolekül aus zwei Lipiden oder Lipid-analogen Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Ceramiden, Sphingosinen, Phospholipiden, Glykolipiden, Fettsäuren, Sterolen und deren Kombinationen, wobei die Lipide oder Lipid- analogen Verbindungen über ihr lipophiles Ende miteinander verknüpft sind, in einer Konzentration von 0,001-5 Gew.-%, b) eine Mischung aus Tensäd und Cotensid in einer Menge von 5-65 Gew.-%, c) eine lipophile Phase in einer Menge von 0,1-50 Gew.-% und d) eine hydrophile Phase in einer Menge von 20-95 Gew.- .
2. Galenische Formulierung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass die Ceramid-Moieküle ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ceramid-1, Ceramid-2, Ceramid-3, Ceramid-4, Ceramid-5, Ceramid-6, Ceramid-7, Ceramid-8, Ceramid-9 sowie deren ω-Hydroxyceramiden.
3. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die Lipide oder Lipid-analogen Verbindungen über ihr lipophiles Ende kovalent miteinander verbunden sind.
4. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die kova!ente Bindung der Lipide oder Lipid-analogen Verbindungen über ihr lipophiles Ende im Fall der Ceramide und der Giykolipide (Cerebroside) entweder über die Alkylkette der Sphingosin-Grundstruktur oder über den Fettsäurerest oder über die Kombination beider Angriffspunkte, im Fall der Fettsäuren über die an der Alkylkette endständige Methylgruppe, im Fall der Sterole und ihrer Derivate (Ester) über eine der beiden endständigen Methylgruppen der in Posi- tion 17 der Steroistruktur stehenden verzweigten Alkylkette und im Fall der
Phospholipide über die jeweils endständige ethylgruppe einer der beiden in der 2- Position oder 3-Position des Glycerins stehenden Fettsäurereste oder über die Kombination beider Angriffspunkte erfolgt.
5. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die Lipide oder Lipid-analogen Verbindungen über einen Spacer verbunden sind.
6. Galenische Formulierung nach dem vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass der Spacer aus mindestens einem Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff oder Kombinationen hiervon besteht oder diese enthält.
7. Galenische Formulierung nach dem vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass der Spacer vorzugsweise aus einem Sauerstoffatom oder einer -0-(CH2)n-0-Gruppe mit n = 1 bis 20 besteht.
8. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid und/oder Co-Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholen, Glycerolfettsäureester, Poiyglycerolfettsäure- ester, Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureglyceride, Zuckerfettsäureester, insbesondere Saccharosefettsäureester und Alkylpolyglycoside, Sorbitan- fettsäureester, Polyoxyethylenfettalkoholether, Poloxamere, Cholesterol und Lecithin.
9. Gaienische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die Tensid-Cotensid-Mischung in einem Masseverhältnis von 0,5-3,5 für Tensid und 1,5-4,5 für das Cotensid, eingesetzt wird.
10. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die Tensid-Cotensid-Mischung aus Polyglycerolfettsäureestern in einem Massenverhältnis von 1:1 besteht.
11. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile Phase ausgewählt ist aus Alkoholen, Glykolen, Polyolen bzw. flüssige Macrogole und Wasser bzw. Puffer.
12. Galenische Formulierung nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile Phase aus einer Mischung aus 1,2- Pentandiol und Wasser im Masseverhältnis von 20:1 bis 2:1, bevorzugt 15:1 bis 5:1 und besonders bevorzugt 10:1, besteht.
13. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass als lipophile Phase mittelkettige Triglyceride, fette Öle, insbesondere native pflanzliche Öle, wie z.B. Olivenöl bzw. Avocadoöl enthalten sind.
14. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass als lipophile Phase ein flüssiges synthetisches Wachs, insbesondere Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Oleyloteat, Decyloleat, Ethyloieat und eine ungesättigte Fettsäure, insbesondere Linolsäure oder Ölsäure, im Masseverhältnis von 20:1 bis 1:20, bevorzugt von 10:1 bis 1:1 und besonders bevorzugt 5:1 enthalten ist.
15. Galenische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Störung der Lipidzusammensetzung der Zellmembranen eines Organismus hinsichtlich ihres Gehalts an Lipiden oder Lipid-analogen Substanzen vorliegt, oder von Erkrankungen, bei denen eine Störung der Zusammensetzung der Lipid-Doppelschichten des Stratum corneum der Haut hinsichtlich ihres Gehaltes an Lipiden oder Lipid-analogen Substanzen vorliegt.
16. Verwendung der galenischen Formulierung nach einem Ansprüche 1 bis 14 zur
topischen Applikation auf Haut und/oder Nagel und/oder Haar und/oder Schleim- haut.
Verwendung der galenischen Formulierung nach einem Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von kosmetischen Zubereitungen, insbesondere in Form einer Mikro- emulsion.
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