WO2014189246A1 - N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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WO2014189246A1
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biguanide
phenyl
piperidine
trifluoromethyl
substituted
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PCT/KR2014/004474
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김성욱
이순임
송연정
신민재
오국환
주경돈
신은경
이지선
허혜진
이홍범
국지애
김민정
엄혜선
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한올바이오파마주식회사
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides

Definitions

  • the present invention relates to a novel use of N1-cyclicamine-N5-substituted biguanide derivatives for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of fibrosis.
  • Fibrosis refers to a phenomenon in which part of the organ is hardened for some reason, and pulmonary fibrosis or liver fibrosis is a representative disease. Fibrosis occurs mainly as a result of a disturbed injury healing process after mental trauma or chronic inflammation. Fibrosis occurs in most organs, but especially in the liver, lungs, kidneys, heart, eyes, skin, pancreas, camphor, bone marrow and the like, and is particularly common in the liver, lungs, skin and kidneys.
  • the organs have a common feature of abnormal fibroblast activation and accumulation of extracellular matrix (ECM), a common feature that results in the loss of organ function, since normal tissue is replaced by scar tissue. .
  • ECM extracellular matrix
  • ETM epidermal mesenchymal transition
  • ECMs extracellular matrix
  • myofibroblasts namely myofibroblasts, fibroblasts, and mesenchymal cells
  • collagen fibers regenerate blood vessels and tissues, remove wounds and normalize them. Will be made.
  • Continuous stimulation leads to excessive accumulation of extracellular matrix and develops into fibrosis (Resident mesenchymal cells and fibrosis, Nicol Hutchison, Cecile Fligny, Jeremy S. Duffield, Biochimica et Biophysica Acta, 2012).
  • the present invention seeks to find novel drugs that inhibit the action of EMT and to provide novel uses of these drugs for use as active ingredients in medicine for the prevention or treatment of fibrosis.
  • the present invention is a novel use of the N1- cyclic amine-N5-substituted biguanide derivative compound of formula 1 for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of fibrosis, N1- cyclic amine-N5-substituted as Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis, including an iguanide derivative compound as an active ingredient; And it provides a method for preventing or treating fibrosis comprising administering to the subject a N1- cyclic amine-N5-substituted biguanide derivative compound of Formula 1:
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl or C 3-6 heterocycloalkene having 4 to 7 ring atoms,
  • R 3 is hydrogen; C 3-7 cycloalkyl; C 3-12 aryl; C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl,
  • C 3-8 heterocycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl is one selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy Unsubstituted or substituted with the above non-hydrogen substituent, the non-hydrogen substituent is further substituted or unsubstituted with halogen.
  • a “substituted” group is one in which one or more hydrogen atoms have been replaced by one or more non-hydrogen atom groups, provided that the valence requirements are met and chemically stable compounds must arise from the substitution.
  • all substituents are to be interpreted as being optionally substituted, unless expressly stated to be “unsubstituted.”
  • the substituents of R 1 to R 3 on the biguanide derivatives according to the present invention may each be substituted with one or more of the above defined substituents.
  • Halogen or "halo” represents fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Alkyl generally refers to straight and branched saturated hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms (eg, 1 to 12 carbon atoms).
  • alkyl groups include, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, pent-1-yl, pent-2-yl, pent-3- 1, 3-methylbut-1-yl, 3-methylbut-2-yl, 2-methylbut-2-yl, 2,2,2-trimethyleth-1-yl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl and the like.
  • Alkyl may be attached to a parent group or substrate at any ring atom if the attachment does not violate valence requirements.
  • an alkyl group may contain one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • haloalkyl refers to -CH 2 (halo) , -CH (halo) 2 or C (halo) 3 , and means a methyl group in which at least one of the hydrogen of the methyl group is replaced by halogen.
  • haloalkyl include, without limitation, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl and triiodomethyl and the like.
  • Alkoxy refers to alkyl-O-, wherein alkyl is defined above.
  • alkoxy groups include without limitation methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, s-pentoxy and the like. do.
  • Alkoxy may be attached to a parent group or substrate at any ring atom if the attachment does not violate valence requirements.
  • an alkoxy group may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • haloalkoxy means -O-CH 2 (halo), -O-CH (halo) 2 or -OC (halo) 3 refers to a methyl group in which at least one of the hydrogen of the methyl group is replaced by halogen.
  • haloalkoxy groups include, without limitation, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, triiodomethoxy and the like.
  • Cycloalkyl refers to saturated monocyclic and bicyclic hydrocarbon rings which generally have a specified number of carbon atoms including the ring (i.e., C 3-8 cycloalkyl refers to 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ring members as ring members). Cycloalkyl group having a carbon atom). Cycloalkyls can be attached to a parent group or substrate at any ring atom unless the attachment would violate valence requirements. Likewise, cycloalkyl groups may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • Heterocycloalkyl refers to monocyclic and bicyclic hydrocarbon rings in which at least one of the ring-based atoms of cycloalkyl is composed of elements other than carbon, including heteroatoms, ie nitrogen, oxygen or sulfur. Heterocycloalkyls can be attached to a parent group or substrate at any ring atom unless the attachment would violate valence requirements. Likewise, heterocycloalkyl groups may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • heterocycloylalkyl groups include without limitation aziridine, azetidine, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, indolyl, indolinyl and the like.
  • Cycloalkenes refer to unsaturated, non-aromatic monocyclic and polycyclic hydrocarbon rings having the specified number of carbon atoms (e.g., C3-8 cycloalkenes have 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms as ring members). Cycloalkene groups). Cycloalkenes may be attached to a parent group or substrate at any ring atom unless the attachment would violate valence requirements. Likewise, cycloalkene groups may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • Heterocycloalkene refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic and polycyclic hydrocarbon ring in which at least one of the ring members of a cycloalkene is composed of a heteroatom, that is, an element other than carbon including nitrogen, oxygen, or sulfur. Heterocycloalkenes may be attached to the parent group or substrate at any ring atom unless the attachment would violate valence requirements. Likewise, a heterocycloalkene group may contain one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements. Examples of heterocycloalkene groups include without limitation dihydroazine, dihydropyrrole, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydroazepine, tetrahydroazepine and the like.
  • Aryl refers to a monocyclic or bicyclic aromatic group, and examples of the “aryl” group include phenyl, naphthyl and anthryl and the like.
  • the “aryl” group may be attached to a parent group or substrate at any ring atom unless the attachment would violate valence requirements.
  • an “aryl” group can include one or more non-hydrogen substituents if the substitution does not violate valence requirements.
  • Heteroaryl means a 5-10 membered aromatic hetero ring including both monocyclic and bicyclic ring systems. “Heteroaryl” is substituted with one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur with carbon atoms. Examples of “heteroaryl” groups include, without limitation, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, Pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, isoquinolinyl, carbazolyl, benzooxazolyl, benzodioxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzothiophenyl, triazinyl, phthalazinyl, quinolinyl , Indolyl, be
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl or C 3-6 heterocycloalkene having 4 to 7 ring atoms,
  • R 3 is hydrogen; C 3-7 cycloalkyl; C 3-12 aryl; C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl,
  • C 3-8 heterocycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl is one selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy Or substituted with the above non-hydrogen substituent, the non-hydrogen substituent is further substituted or unsubstituted with halogen,
  • Said C 3-12 aryl is phenyl or naphthalenyl
  • the C 3-12 heteroaryl may be furanyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrroylyl, imidazolyl or pyrimidinyl.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked are C 3-6 heterocycloalkyl or dehydroa selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl and azepanyl
  • C 3-6 heterocycloalkene selected from the group consisting of zetinyl, dihydropyrrolinyl, dihydropyridinyl and tetrahydropyridinyl
  • R 3 is hydrogen; C 4-7 cycloalkyl; C 3-12 aryl; C 1-4 alkyl unsubstituted or substituted with C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl,
  • C 3-8 heterocycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl is one selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy
  • the non-hydrogen substituent is unsubstituted or substituted, and the non-hydrogen substituent may be further substituted or unsubstituted with halogen.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked are C 3-6 heterocycloalkyl or dehydroa selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl and azepanyl
  • C 3-6 heterocycloalkene selected from the group consisting of zetinyl, dihydropyrrolinyl, dihydropyridinyl and tetrahydropyridinyl
  • R 3 is hydrogen; C 4-7 cycloalkyl; C 3-12 aryl selected from phenyl or naphthalenyl; C 1-4 alkyl unsubstituted or substituted with C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl selected from the group consisting of phenyl, naphthalenyl, furanyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrroylyl and imidazolyl; ,
  • C 3-12 aryl or C 3-12 heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy, wherein the non-hydrogen substituents May be further substituted or unsubstituted with halogen.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl,
  • R 3 is C 5-7 cycloalkyl; Phenyl; C 1-2 alkyl, unsubstituted or substituted with phenyl or thiophenyl,
  • phenyl is unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy, the non-hydrogen substituents being further substituted or unsubstituted with halogen. .
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl,
  • R 3 is unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 alkyl and C 1-2 alkoxy, wherein the non-hydrogen substituent is further substituted or unsubstituted with halogen.
  • non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 alkyl and C 1-2 alkoxy, wherein the non-hydrogen substituent is further substituted or unsubstituted with halogen.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl,
  • R 3 is C 1-2 alkyl substituted with phenyl or thiophenyl
  • the phenyl is unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 alkyl and C 1-2 alkoxy, wherein the non-hydrogen substituent is further substituted or unsubstituted with halogen.
  • non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 alkyl and C 1-2 alkoxy, wherein the non-hydrogen substituent is further substituted or unsubstituted with halogen.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl,
  • R 3 may be C 6-7 cycloalkyl or unsubstituted C 1-2 alkyl.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl,
  • R 3 is cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, benzyl, phenethyl, thiophenylethyl or methyl,
  • phenyl, benzyl or phenethyl are unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy Can be.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a C 3-6 heterocycloalkene selected from the group consisting of dihydroazinyl, dihydropyrrolinyl, dihydropyridinyl and tetrahydropyridinyl,
  • R 3 is hydrogen; C 1-6 alkyl; Phenyl; Or C 1-4 alkyl substituted with phenyl,
  • the C 3-6 heterocycloalkene is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl
  • the phenyl is unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy It may be.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form dihydropyrrolinyl or tetrahydropyridinyl unsubstituted or substituted with C 1-4 alkyl,
  • R 3 is hydrogen; C 1-6 alkyl; Phenyl; Or C 1-4 alkyl substituted with phenyl,
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl and C 1-4 haloalkoxy.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form C 4-5 heterocycloalkenes having 5 to 6 ring atoms
  • R 3 is hydrogen; C 1-6 alkyl; Phenyl; Or C 1-2 alkyl substituted with phenyl,
  • the C 4-5 heterocycloalkene is unsubstituted or substituted with C 1-2 alkyl
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 alkoxy, C 1-2 haloalkyl and C 1-2 haloalkoxy.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form dihydropyrrolinyl or tetrahydropyridinyl unsubstituted or substituted with C 1-2 alkyl,
  • R 3 is hydrogen; C 3-6 alkyl; Phenyl; Or C 1-2 alkyl substituted with phenyl,
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 alkoxy, C 1-2 haloalkyl and C 1-2 haloalkoxy.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a dihydropyrrolinyl or tetrahydropyridinyl unsubstituted or substituted with methyl,
  • R 3 is hydrogen; Butyl; profile; Hexyl; Phenyl; Or methyl substituted with phenyl,
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, methoxy, trihaloalkyl and trihalomethoxy.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are linked form C 3-6 heterocycloalkyl selected from the group consisting of azetidinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl,
  • R 3 is phenyl; Or C 1-4 alkyl substituted with phenyl,
  • the C 3-6 heterocycloalkyl is substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl
  • the phenyl is unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy It may be.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form piperidinyl or pyrrolidinyl
  • R 3 is phenyl; Or C 1-4 alkyl substituted with phenyl,
  • the C 3-6 heterocycloalkyl is substituted with C 1-4 alkyl at one or more positions of 2, 3, 5 and 6,
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-4 haloalkyl and C 1-4 haloalkoxy.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form C 4-5 heterocycloalkyl having 5 to 6 ring atoms,
  • R 3 is phenyl; Or C 1-2 alkyl substituted with phenyl,
  • the C 4-5 heterocycloalkyl is substituted with one or two C 1-2 alkyl
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 haloalkyl and C 1-2 haloalkoxy.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form piperidinyl or pyrrolidinyl substituted with one or two C 1-2 alkyl,
  • R 3 is phenyl; Or C 1-2 alkyl substituted with phenyl,
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 haloalkyl and C 1-2 haloalkoxy.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form piperidinyl or pyrrolidinyl
  • R 3 is phenyl; Or C 1-2 alkyl substituted with phenyl,
  • the piperidinyl or pyrrolidinyl is substituted with one or two C 1-2 alkyl at one or more positions of 2, 3, 5 and 6,
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-2 haloalkyl and C 1-2 haloalkoxy.
  • R 3 is phenyl; Or methyl substituted with phenyl,
  • the piperidine is substituted with one or two methyl at one or more positions of 2, 3, 5 and 6,
  • the phenyl may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl and trihalomethoxy.
  • Compound of Formula 1 is N1-piperidine-N5-phenyl biguanide; N1-piperidine-N5- (3-methyl) phenyl biguanide; N1-piperidine-N5- (3-ethyl) phenyl biguanide; N1-piperidine-N5- (3-methoxy) phenyl biguanide; N1-piperidine-N5- (4-fluoro) phenyl biguanide; N1-piperidine-N5- (3-fluoro) phenyl biguanide; N1-pyrrolidine-N5- (4-chloro) phenyl biguanide; N1-piperidine-N5- (4-chloro) phenyl biguanide; N1-piperidine-N5- (3-bromo) phenyl biguanide; N1-pyrrolidine-N5- (3-chloro) phenyl biguanide; N1-piperidine
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 according to the present invention may be an acid addition salt formed using an organic acid or an inorganic acid.
  • the organic acid is, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic acid monoamide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycol Acids, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, dichloroacetic acid, aminooxy acetic acid, benzenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid salts;
  • Inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbon
  • the above-mentioned acid addition salts can be prepared by, for example, a) mixing the compound of formula 1 and acid directly, b) dissolving one of them in a solvent or a hydrous solvent, or c) compound of formula 1 and acid. May be prepared by applying to a general method for preparing a salt in which these are mixed under a solvent or a hydration solvent.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 is formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic acid mono Amide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, dichloroacetic acid, aminooxyacetic acid, hydrochloric acid, bromine Salts with acids selected from the group consisting of acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid and boric acid.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be usefully used for the prevention or treatment of fibrosis through inhibition of snail, an EMT-related transcription factor, and an excellent EMT inhibitory effect, as can be seen in the following examples. Can be.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of fibrosis, the compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of fibrosis, comprising the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Or the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof and a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided to the subject.
  • the fibrosis may include liver fibrosis (alcoholic, viral, autoimmune, metabolic and genetic chronic diseases), kidney fibrosis (eg, resulting from chronic inflammation, infection, or type II diabetes), lung fibrosis (environmental pollution, including toxic particles, sarcoidosis) , Asbestosis, irritable pneumonia, bacterial infections including tuberculosis, cystic fibrosis, lung transplantation, from drugs), interstitial fibrosis, systemic scleroderma (autoimmune disease in which many organs are fibrous), macular degeneration (fibrotic disease of the eye) ), Pancreatic fibrosis (eg, from alcohol abuse and chronic inflammatory diseases of the pancreas), spleen fibrosis (from sickle cell anemia, other blood diseases), cardiac fibrosis (from infection, inflammation and hypertrophy), septum fibrosis, Myelofibrosis, vascular fibrosis, skin fibrosis, eye fibrosis, articular fibrosis, myo
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient.
  • 'pharmaceutically acceptable carrier refers to known pharmaceutical excipients that are useful when formulating pharmaceutically active compounds for administration and which are virtually nontoxic and insensitive under the conditions of use.
  • compositions of the present invention may be formulated in a form suitable for the desired method of administration using suitable and physiologically acceptable excipients, disintegrants, sweeteners, binders, coatings, swelling agents, lubricants, lubricants, flavoring agents and the like. Can be.
  • the pharmaceutical composition is not limited thereto, but may be formulated in the form of tablets, capsules, pills, granules, powders, injections or solutions.
  • Formulations of the pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable carriers can be appropriately selected according to techniques known in the art, for example, see Urquhart et al., Lancet, 16: 367, 1980. ]; Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., Vol.
  • 'treatment' includes but is not limited to alleviating symptoms, temporarily or permanently eliminating the cause of the symptoms, or preventing or slowing the occurrence of the symptoms and the progression of the above-described diseases, disorders or diseases. It doesn't work.
  • An effective amount of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention means an amount required to achieve the treatment of the disease.
  • the type of disease, the severity of the disease, the type and amount of the active and other ingredients contained in the composition, the type of formulation and the age, weight, general health, sex and diet, sex and diet, time of administration, route of administration and composition of the patient It can be adjusted according to various factors including the rate of secretion, the duration of treatment, and the drug used concurrently.
  • the compound of Formula 1 may be administered at a dose of 50 to 3000 mg / kg in total, once to several times daily.
  • the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be effectively used to prevent and treat fibrosis by inhibiting EMT action.
  • Figure 1 shows the effect of inhibiting the expression of snail, which is an EMT-related transcription factor by the biguanide derivative of formula (1).
  • Figure 2 shows that the thickness of the thickened peritoneum in the peritoneal fibrosis model is normalized by the biguanide derivative of formula (I).
  • 3 is a graph showing the numerical value of the thickness of the peritoneum with or without treatment with the biguanide derivative of the formula (1).
  • Figure 4 shows the expression of EMT-related transcription factors in peritoneal mesothelial cells by the biguanide derivative of formula (1).
  • Figure 5 shows the degree of morphological changes of cells in the peritoneal mesothelial cells by the biguanide derivative of formula (1).
  • EMT inhibitory effect of the biguanide derivatives of the formula (1) according to the present invention was evaluated using SMT, an EMT-related transcription factor.
  • MCF7 cells derived from human breast cancer cells were treated with the Example compound, and snail change was observed.
  • metformin and phenformin which are known to have an EMT inhibitory effect, were compared.
  • Test Example 2 Confirmation of therapeutic effect in Peritoneal fibrosis model
  • Peritoneal fibrosis is a disease that causes occlusion of the ureters, aorta and inferior vena cava due to infiltration of inflammatory cells in the peritoneal cavity and proliferation of fibrous tissues, and also causes hardening of various organs of the pancreas, bile, liver, lungs and salivary glands. .
  • TGF-b-induced EMT is known to be a major factor in the development and progression of peritoneal fibrosis and peritoneal insufficiency.
  • PF peritoneal fibrosis
  • the peritoneum is divided into a visceral peritoneum that covers the internal organs (viscera) such as the liver, stomach, small intestine, and large intestine, and a parietal peritoneum that covers the abdominal wall.
  • viscera internal organs
  • a parietal peritoneum that covers the abdominal wall.
  • the thickness and fibrosis of the peritoneal membrane and the peritoneal peritoneum (liver membrane) were observed.
  • peritoneal fibrosis was induced by the administration of CG, and the thickness of the peritoneum was confirmed.
  • fibrosis was completely improved by the biguanide derivative according to the present invention. It was confirmed that the normalization. Such a phenomenon was also confirmed in the change in the mesentery by CG.
  • the thickness of the peritoneal and mesentery membranes shown in FIG. 2 is shown in the graph, and as shown in FIG. 3, the thickness of the peritoneum and the mesentery was significantly increased by CG and completely normalized by the biguanide derivative. Quantitatively, it was confirmed clearly.
  • mRNA and protein expression levels of fibrosis mediator and extracellular matrix were analyzed by RT-PCR and western blot.
  • Rats of group 3) and group 4) induce an unilateral ureteral occlusion in the manner of inhalation anesthesia, open the ureter, bind the left ureter with surgical thread (4-0 silk) twice, and ligation the ureter.
  • groups 2) and 4) treated the drug over 10 days.
  • Rats of all groups were sacrificed via euthanasia on day 10 of the experiment. Body weights were measured immediately before sacrifice and kidneys were removed and weighed after sacrifice.
  • kidney was embedded and the degree of fibrosis was confirmed by using Masson's trichrome staining.
  • mRNA and protein were isolated and quantified, followed by RT-PCR and Western blot.
  • fibrosis mediators ⁇ -SMA, TGF- ⁇ 1 and extracellular matrix-related substances (type IV collagen, fibronectin) in the kidney tissues was observed by immunohistochemistry.
  • the experimental group was divided into four groups as follows:
  • CTGF extracellular matrix
  • Smad2 / 3 AKT
  • mTOR snail
  • mRNA and protein were isolated and quantified. PCR and Western blot were performed.
  • ⁇ -SMA a fibrous substance
  • type I collagen and fibronectin which are related to extracellular matrix
  • fibrotic markers ⁇ -SMA, type I collagen, and fibronectin were increased due to the fibrosis induction of kidney cells. It was confirmed that their expression is reduced by the id derivatives.

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Abstract

본 발명은 섬유화 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체의 신규 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체는 EMT를 효과적으로 억제함으로써 섬유화를 효과적으로 억제할 수 있게 한다.

Description

N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 섬유화 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
섬유화란 어떠한 이유로 장기의 일부가 굳는 현상을 말하며 폐섬유화나 간섬유화가 대표적인 병으로 꼽힌다. 섬유화는 정신적 외상 또는 만성 염증 후, 교란된 손상치유 과정의 결과로서 주로 발생한다. 섬유화는 대부분의 장기에서 발생하지만, 특히 간, 폐, 신장, 심장, 눈, 피부, 췌장, 장뇌, 골수 등에서 주로 발병하며, 특히 간, 폐, 피부 및 신장에서 일반적이다.
상기 장기들은 비정상적인 섬유아세포(fibroblast) 활성화 및 세포외 기질(ECM)의 축적이라는 공통적인 특징이 있으며, 이러한 공통의 특징은 장기 기능의 손실을 초래하는데, 이는 정상 조직이 반흔 조직으로 대체되기 때문이다.
현재까지 섬유화(Fibrosis)를 유발시키는 주요기전으로는 상피중간엽 세포이동(Epithelial-mesenchymal transition, EMT) 활성이 알려져 있다.
즉, 정상적인 조직은 상피(Epithelial) 또는 내피(Endothelial)에 손상이 오면 다양한 염증 인자들이 유리되고 항섬유소 응고계 (anti-fibrinolytic-coagulation) 과정으로 혈액응고 과정이 시작되어 상처 부위에 백혈구들이 응집된 후 혈관주위세포-근섬유아세포 이동 (pericyte-myofibroblast transition)이 활성화되게 된다. 그로 인해 세포외 기질 (Extracellular Matrix; ECM)들, 즉 근섬유아세포(myofibroblasts), 섬유아세포 (fibroblasts), 간엽세포(mesenchymal cells)가 생성되고 콜라겐 섬유는 혈관과 조직을 재생하고, 상처를 제거하여 정상화가 이루어지게 된다. 그러나 연속적인 자극은 세포외 기질들의 과도한 축적을 유발하여 섬유화로 발달하게 된다(Resident mesenchymal cells and fibrosis, Nicol Hutchison, Cecile Fligny, Jeremy S. Duffield, Biochimica et Biophysica Acta, 2012).
즉, EMT 과정을 통해 세포의 극성(cell polarity)을 상실하고 세포 모양이 변하게 되어 상피성 마커(Epithelial marker)인 Cytokeratins, E-cadherin, Tight junctions은 억제하고 중배엽성 마커(Mesenchymal marker)인 Vimentin, Snail/slug, Extracellular metrix, Matrix metalloproteinase, α-smooth muscle actin (α-SMA)를 활성화시킴으로 섬유화를 일으키게 된다고 알려져 있다 (Differentiation plasticity regulated by TGF-b family proteins in development and disease, Rik Derynck and Rosemary J.Akhurst, Nature Cell Biology, 9(9), 1000-1004, 2007).
본 발명은 EMT 작용을 억제하는 약물을 찾아내어, 섬유화의 예방 또는 치료를 위한 의약의 유효성분으로서 사용하기 위한 이들 약물의 신규 용도를 제공하고자 한다.
본 발명은 섬유화의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물의 신규 용도, 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물; 및 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 섬유화 예방 또는 치료 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2014004474-appb-I000001
상기 식에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
R3 는 수소; C3-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고,
여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된다.
본 명세서에 있어서,
「치환된」 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 「비치환된」이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체 상의 R1 내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
「할로겐」 또는 「할로」는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
「하이드록시」는 -OH를 나타낸다.
「알킬」은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알킬」은 -CH2(할로), -CH(할로)2 또는 C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알킬"기의 예는 제한없이 트리플로로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 및 트리요오도메틸 등이 포함된다.
「알콕시」는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알콕시」는 -O-CH2(할로), -O-CH(할로)2 또는 -O-C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알콕시"기의 예는 제한없이 트리플로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시 등이 포함된다.
「사이클로알킬」은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3-8사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「헤테로사이클로알킬」은 사이클로알킬의 고리계 원자들 중 1개 이상이 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 비롯한 탄소 이외의 원소로 구성되어 있는 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다. 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로일킬기의 예는 제한없이 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸일, 피롤일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐, 인돌일, 인돌린일 등을 포함한다.
「사이클로알켄」은 명시된 수의 탄소원자를 갖는 불포화 비방향족 일환 및 다환 탄화수소 고리를 말한다(예를 들어, C3-8사이클로알켄은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알켄기를 말한다). 사이클로알켄은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알켄기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「헤테로사이클로알켄」은 사이클로알켄의 고리원 중 1개 이상이 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 비롯한 탄소 이외의 원소로 구성되어 있는 불포화 비방향족 일환 및 다환 탄화수소 고리를 말한다. 헤테로사이클로알켄은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로사이클로알켄기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알켄기의 예는 제한없이 디히드로아제틴, 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀 등을 포함한다.
「아릴」은 일환 또는 이환 방향족 기를 말하며, "아릴"기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트릴 등을 포함한다. 상기 "아릴"기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, "아릴"기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「헤테로아릴」은 일환 및 이환 고리계를 모두 포함하는, 5 내지 10 원자의 방향족 헤테로 고리를 의미한다. 「헤테로아릴」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자가 탄소 원자와 대치된다. 「헤테로아릴」기의 예는 제한없이 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일 및 인돌리진일을 포함한다.
한 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
R3 는 수소; C3-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고,
여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되고,
상기 C3-12아릴은 페닐 또는 나프탈렌일이고,
상기 C3-12헤테로아릴은 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일, 이미다졸일 또는 피리미딘일일 수 있다.
다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 디히드로아제티닐, 디히드로피롤리닐, 디히드로피리디닐 및 테트라히드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
R3 는 수소; C4-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이고,
여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 디히드로아제티닐, 디히드로피롤리닐, 디히드로피리디닐 및 테트라히드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알켄 을 형성하며,
R3 는 수소; C4-7사이클로알킬; 페닐 또는 나프탈렌일로부터 선택되는 C3-12아릴이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이고,
여기에서 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
R3 는 C5-7사이클로알킬; 페닐이거나; 페닐 또는 티오펜일로 치환되거나 비치환된 C1-2알킬이고,
여기에서 페닐은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것이다.
또 다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
R3 는 할로겐, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환 페닐이며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
R3 는 페닐 또는 티오펜일로 치환된 C1-2알킬이고,
상기 페닐은 할로겐, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
R3 는 C6-7사이클로알킬 또는 비치환된 C1-2알킬일 수 있다.
다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
R3 는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 티오펜일에틸 또는 메틸이고,
여기에서 페닐, 벤질 또는 펜에틸은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플로로메틸, 다이플로로메톡시 및 트리플로로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
다른 구체예에서는,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 디히드로아제티닐, 디히드로피롤리닐, 디히드로피리디닐 및 테트라히드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
R3는 수소; C1-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
상기 C3-6헤테로사이클로알켄은 C1-6알킬로 치환되거나 비치환되며,
상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 C1-4알킬로 치환되거나 비치환된 디히드로피롤리닐 또는 테트라히드로피리디닐을 형성하며,
R3는 수소; C1-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
상기 페닐은 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 5내지 6의 고리원자를 갖는 C4-5 헤테로사이클로알켄을 형성하며,
R3는 수소; C1-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
상기 C4-5 헤테로사이클로알켄은 C1-2알킬로 치환되거나 비치환되며,
상기 페닐은 할로겐, C1-2알콕시, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 C1-2알킬로 치환되거나 비치환된 디히드로피롤리닐 또는 테트라히드로피리디닐을 형성하며,
R3는 수소; C3-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
상기 페닐은 할로겐, C1-2알콕시, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 메틸로 치환되거나 비치환된 디히드로피롤리닐 또는 테트라히드로피리디닐을 형성하며,
R3는 수소; 부틸; 프로필; 헥실; 페닐; 또는 페닐로 치환된 메틸이고,
상기 페닐은 할로겐, 메톡시, 트리할로알킬 및 트리할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피페리딘일 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
상기 C3-6헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 C1-6알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
상기 C3-6헤테로사이클로알킬은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 C1-4알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, C1-4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 5내지 6의 고리원자를 갖는 C4-5 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
상기 C4-5헤테로사이클로알킬은 하나 또는 두 개의 C1-2알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 하나 또는 두 개의 C1-2알킬로 치환된 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
상기 페닐은 할로겐, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
상기 피페리딘일 또는 피롤리딘일 은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 C1-2알킬로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
다른 구체예에서는
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘을 형성하며,
R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 메틸이고,
상기 피페리딘 은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 메틸로 치환된 것이며,
상기 페닐은 할로겐, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서는
상기 화학식 1의 화합물이 N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-다이플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-메틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-사이클로헥실 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-아제판-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,6-다이플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3.4-다이플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-아제판-N5-((4-플로로)펜에틸) 바이구아나이드, N1-아제판-N5-((4-클로로)펜에틸) 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-클로로, 4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-클로로, 4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(3,4-디메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-플로로,4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3,5-다이메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3,5-다이메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-플로로, 4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-헥실 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-부틸 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-프로필 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 또는 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다.
상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, EMT관련 전사인자인 snail을 저해하여 우수한 EMT 억제 효과를 통해 섬유화의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 섬유화의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 섬유화의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 섬유화 예방 또는 치료 방법을 제공한다.　
상기 섬유화는 간 섬유증(알코올성, 바이러스성, 자가면역, 대사성 및 유전적 만성 질환), 신장 섬유증(예, 만성 염증, 감염 또는 II형 당뇨병으로부터 발생), 폐 섬유증(독성입자를 포함한 환경오염, 유육종증, 석면증, 과민성 폐렴, 결핵을 포함한 세균감염, 낭포성 섬유증, 폐 이식, 약물로부터 발생), 간질성 섬유증, 전신성 강피증(수많은 기관이 섬유화되는 자가면역 질환), 황반 변성(눈의 섬유화 질병), 췌장 섬유증(예를 들어, 알코올 남용 및 췌장의 만성 염증질환으로부터 발생), 비장 섬유증(겸상적혈구 빈혈증, 기타 혈액 질환으로부터), 심장 섬유증(감염, 염증 및 비대증으로부터 발생), 종격막 섬유증, 골수 섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 눈 섬유증, 관절 섬유증, 근 섬유증, 갑상선 섬유증, 심내막심근 섬유증, 복막 섬유증, 복막후 섬유증, 진행성 종괴성 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 외과수술의 섬유성 합병증, 특히 외과적 임플란트의 섬유성 합병증, 감염 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다.
이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 EMT 작용을 효과적으로 억제하여 섬유화의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 화학식 1의 바이구아나이드 유도체에 의한 EMT 관련 전사인자인 snail 발현 억제 효과를 보여준다.
도 2는 복막섬유증 모델에서 두꺼워진 복막의 두께가 화학식 1의 바이구아나이드 유도체에 의해 정상화되는 것을 보여준다.
도 3는 화학식 1의 바이구아나이드 유도체의 처리 유무에 따른 복막의 두께를 수치화한 그래프이다.
도 4는 화학식 1의 바이구아나이드 유도체에 의한 복막 중피세포(peritoneal mesothelial cell)에서의 EMT 관련 전사인자들의 발현정도를 보여준다.
도 5는 화학식 1의 바이구아나이드 유도체에 의한 복막 중피세포에서의 세포의 형태학적인 변화정도를 보여준다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]　
대한민국 특허출원 10-2012-0086996호, 10-2012-0086999호, 10-2013-0014175호 및 10-2013-0014176에 기술된 방식으로 합성된 하기 화합물들에 대해 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 EMT 작용의 억제 효과 및 복막섬유증 모델에서의 치료 효과를 평가하였다
표 1
실시예 화합물명
1 N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-phenylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
2 N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-m-tolylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
3 N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-ethylphenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
4 N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-methoxyphenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
5 N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
6 N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
7 N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
8 N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
9 N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-bromophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
10 N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chlorophenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
11 N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
12 N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chlorophenyl)carbamimidoyl)azepane-1-carboximidamidehydrochloride
13 N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
14 N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
15 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
16 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
17 N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
18 N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
19 N1-피페리딘-N5-(3-다이플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(difluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
20 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
21 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
22 N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
23 N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
24 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
25 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
26 N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
27 N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)azetidine-1-carboximidamidehydrochloride
28 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
29 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
30 N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)azetidine-1-carboximidamidehydrochloride
31 N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
32 N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
33 N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4-difluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
34 N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,5-difluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
35 N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,5-dichlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
36 N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4-dichlorophenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
37 N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4-dichlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
38 N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
39 N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-bromo-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
40 N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-bromo-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
41 N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4,5-trifluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
42 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamideacetate
43 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamideacetate
44 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamideacetate
45 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamideacetate
46 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamideacetate
47 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamideacetate
48 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamideacetate
49 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamideacetate
50 N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
51 N1-피페리딘-N5-메틸 바이구아나이드 염산염N-(N-methylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
52 N1-피페리딘-N5-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염N-(N-cyclohexylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
53 N1-피롤리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염N-(N-cycloheptylcarbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
54 N1-피페리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염N-(N-cycloheptylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
55 N1-아제판-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염N-(N-cycloheptylcarbamimidoyl)azepane-1-carboximidamidehydrochloride
56 N1-피페리딘-N5-(4-메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-methylbenzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
57 N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-methoxybenzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
58 N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorobenzyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
59 N1-아제판-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorobenzyl)carbamimidoyl)azepane-1-carboximidamidehydrochloride
60 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
61 N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)azetidine-1-carboximidamidehydrochloride
62 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
63 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
64 N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
65 N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
66 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
67 N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
68 N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
69 N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
70 N1-피페리딘-N5-(2,6-다이플로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(2,6-difluorobenzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
71 N1-피페리딘-N5-(3.4-다이플로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4-difluorobenzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
72 N1-피페리딘-N5-(2,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(2,4-dichlorobenzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
73 N1-피롤리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4-dichlorobenzyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
74 N1-피페리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4-dichlorobenzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
75 N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드 염산염N-(N-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
76 N1-피롤리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염N-(N-phenethylcarbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamidehydrochloride
77 N1-피페리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염N-(N-phenethylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamidehydrochloride
78 N1-아제판-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염N-(N-phenethylcarbamimidoyl)azepane-1-carboximidamidehydrochloride
79 N1-아제판-N5-((4-플로로)펜에틸) 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluorophenethyl)carbamimidoyl)azepane-1-carboximidamidehydrochloride
80 N1-아제판-N5-((4-클로로)펜에틸) 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenethyl)carbamimidoyl)azepane-1-carboximidamidehydrochloride
81 N1-피롤-N5-(4-트리프로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
82 N1-피롤-N5-(4-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
83 N1-피롤-N5-(3-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
84 N1-피롤-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluorophenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
85 N1-피롤-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
86 N1-피롤-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-bromophenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
87 N1-피롤-N5-(3-클로로,4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
88 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-클로로,4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
89 N1-피롤-N5-(3-트리프로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
90 N1-피롤-N5-(4-트리프로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
91 N1-피롤-N5-(3-트리프로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
92 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-트리프로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
93 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
94 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
95 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
96 N1-(3-메틸)피롤-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
97 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluorophenyl)carbamimidoyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
98 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-bromophenyl)carbamimidoyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
99 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-methoxyphenyl)carbamimidoyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
100 N1-(3-메틸)피롤-N5-(3,4-디메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,4-dimethoxyphenyl)carbamimidoyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
101 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
102 N1-(3-메틸)피롤-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
103 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
104 N1-(3-메틸)피롤-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)-3-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
105 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
106 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
107 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
108 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
109 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-플로로,3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
110 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-클로로,4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
111 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-플로로,4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
112 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
113 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-bromophenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
114 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluorophenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
115 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3,5-다이메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,5-dimethoxyphenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
116 N1-다이하이드로피리딘-N5-페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-phenylcarbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
117 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-methoxyphenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
118 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-methoxyphenyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
119 N1-피롤-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-methoxyphenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
120 N1-피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-methoxyphenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
121 N1-피롤-N5-페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-phenylcarbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
122 N1-피롤-N5-(3,5-다이메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3,5-dimethoxyphenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
123 N1-피롤-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
124 N1-피롤-N5-(3-플로로, 4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
125 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-p-tolylcarbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
126 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-m-tolylcarbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
127 N1-피롤-N5-(4-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-p-tolylcarbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
128 N1-피롤-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-m-tolylcarbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
129 N1-피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboximidamide hydrochloride
130 N1-다이하이드로피리딘-N5-헥실 바이구아나이드 염산염N-(N-hexylcarbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
131 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
132 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
133 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
134 N1-다이하이드로피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
135 N1-다이하이드로피리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
136 N1-다이하이드로피리딘-N5-부틸 바이구아나이드 염산염N-(N-butylcarbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
137 N1-다이하이드로피리딘-N5-프로필 바이구아나이드 염산염N-(N-propylcarbamimidoyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
138 N1-다이하이드로피리딘 바이구아나이드 염산염N-carbamimidoyl-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboximidamide hydrochloride
139 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
140 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorobenzyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
141 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluorophenyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
142 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-bromophenyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
143 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
144 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플로로, 4-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
145 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로, 3-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
146 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리프로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염2-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
147 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리프로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염2-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
148 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염2-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
149 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플로로, 4-트리프로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
150 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-플로로, 4-트리프로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-2-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
151 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)-2-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
152 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로, 3-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
153 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염2-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
154 N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리프로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
155 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
156 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
157 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
158 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
159 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-3-methylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
160 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
161 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
162 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염3-methyl-N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
163 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염2,6-dimethyl-N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
164 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염2,6-dimethyl-N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
165 N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염2,6-dimethyl-N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
166 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염2,6-dimethyl-N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
167 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
168 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
169 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-플로로, 4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
170 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
171 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-bromophenyl)carbamimidoyl)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
172 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염N-(N-(4-fluorophenyl)carbamimidoyl)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboximidamide hydrochloride
시험예 1: 화학식 1의 바이구아나이드 유도체들의 EMT 억제 효과 관찰
본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체들의 EMT 억제 효과를 관찰하기 위하여 EMT 관련 전사인자인 Snail을 이용하여 평가하였다. 인간 유방암 세포에서 유래한 MCF7 세포에 실시예 화합물을 처리한 후 snail의 변화를 관찰하였으며, 대조물질로는 EMT 억제 효과가 있음이 알려진 메트포르민과 펜포르민을 이용하여 비교하였다.
그 결과, 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 메트포르민은 1000uM에서도 Snail의 발현을 억제시키지 못했으며, 펜포르민의 경우에는 10uM에서도 영향을 주지 못하였다. 반면 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체(실시예 44의 화합물)의 경우는 5uM에서도 강력하게 억제하였으며, 이를 통해 EMT 작용을 억제하는 효과를 확인하였다.
시험예 2: 복막섬유증 (Peritoneal fibrosis) 모델에서의 치료효과 확인
복막섬유증은 복막강 내 염증 세포의 침윤과 섬유조직의 증식으로 인해서 요관, 대동맥, 하대정맥의 폐색을 일으키는 질환으로 췌장, 담과, 간, 폐, 침샘들 여러 장기의 경화를 일으키기도 하는 질병이다. 다른 섬유화와 마찬가지로 TGF-b에 의한 EMT 유발은 복막섬유증의 발생과 진행 및 복막기능 부전의 주요한 요인으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체의 복막섬유증에서의 개선 효과를 확인하기 위해 하기와 같은 실험을 진행하였다.
6주령의 수컷 wistar rat(150-200g, 60마리)을 하기 총 4개의 군으로 나누었다:
1) 비히클만을 투여한 정상 대조군(control),
2) 복막 섬유화는 일으키되 약물은 처리하지 않은 복막 섬유화 (PF)군,
3) 복막 섬유화를 일으키는 약물과 본 발명에 따른 실시예 44의 화합물 1mg/kg을 동시 투여한 군(CG+substance 1mg/kg)
4) 복막 섬유화를 일으키는 약물과 본 발명에 따른 실시예 44의 화합물 10mg/kg을 동시 투여한 군 (CG+substance 10mg/kg).
비히클만을 투여한 정상 대조군(control)을 제외한 나머지 3개의 실험군에는 복막 섬유화를 일으키는 약물로서 0.1% 클로르헥시딘 글루코네이트(chlorhexidine gluconate, CG) 2ml를 4주간 복강 내 주사하였다.
일반적으로 복막은 간, 위, 소장, 대장 등 내부 장기(viscera)를 싸고 있는 장측 복막(visceral peritoneum)과 복벽을 싸고 있는 벽측복막(parietal peritoneum)으로 나뉘는데, 본 실험에서는 벽측복막에 해당하는 복막(peritoneal membrane)과　장측복막에 해당하는 간막(liver membrane)의 두께와 섬유화 정도를 관찰하였다.
그 결과 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이 CG의 투여에 의해서 복막 섬유증이 유발되어, 복막의 두께가 두꺼워진 것을 확인할 수 있었으며, 실험군의 경우 본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체에 의해서 섬유증이 완전히 개선되어 정상화되는 것을 확인할 수 있었다. 이와 같은 현상은 CG에 의한 간막에서의 변화에서도 확인이 가능하였다.
또한 도 2에서 보여준 복막과 간막의 막의 두께를 수치화하여 그래프로 나타낸 결과, 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이 CG에 의해서 복막과 간막의 두께가 현저하게 증가하였으며 바이구아나이드 유도체에 의해서 완전히 정상화 되는 것을 정량적으로도 확연히 확인할 수 있었다.
시험예 3: 복막섬유증 (Peritoneal fibrosis) 모델의 복막 조직을 이용한 EMT 관련 전사인자들의 발현 변화 확인
말기 신부전 환자들이 복막투석을 받게 되면 복막의 지속적인 염증으로 인해 복막섬유화가 진행된다. 이는 고혈당을 함유하고 있는 복막투석액의 장기 투여에 의한 것으로 본 실험에서는 수컷 wistar rat의 복막 중피 세포에 고혈당을 유도하여 실시예44 물질의 효과를 확인하였다. 즉 고혈당 처리에 따른 복막 중피 세포의 형태학적 변화와 섬유화 매개 물질과 세포외 기질에 관련된 물질의 RNA 발현과 단백질 발현 정도를 조사해 보고자 하였다.
이를 위해, 수컷 wistar rat의 복막을 절제한 뒤 0.25% trypsin-EDTA를 이용해서 복막 중피 세포를 일차 배양하였다. 실험은 하기 3개의 군으로 나누어 수행하였다:
1) Normal glucose (NG, 5mM)을 처리한 군,
2) High glucose (HG, 30mM)을 처리한 군,
3) HG와 실시예 44의 화합물 농도별로 (10, 20, 30, 50 μM) 처리한 군
각 군의 세포들을 주어진 조건에서 배양한 후, 섬유화 매개 물질과 세포외 기질 물질의 mRNA와 단백질 발현 정도를 RT-PCR과 western blot을 통해 분석하였다.
그 결과, 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, HG(30mM) 처리에 의해 섬유화의 마커인 smad3, snail의 mRNA와 단백질의 발현이 증가되었으며, 또한 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체에 의해 HG 처리로 인해 증가되었던 smad3, snail의 mRNA와 단백질의 발현이 농도 의존적으로 감소됨을 확인하였다.
또한 복막으로부터 얻은 이들 복막 중피 세포의 형태학적 변화를 함께 관찰한 결과, 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이 고혈당 조건에 의해서 myofibroblast화 되었던 세포의 morphology가 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체(실시예 44의 화합물, 100μM)의 처리에 의해 normal(cobble stone shape)과 유사한 모양을 유지함을 확인할 수 있었다.
상기 실험예들을 통해 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체들은 EMT 작용을 효과적으로 억제하여 섬유화의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
시험예 4: 신장섬유증(Renal fibrosis) 모델에서의 치료 효과 확인
본 연구는 일측성 요관 폐색 동물 모델을 이용한 동물 실험(in vivo)과 근위세뇨관세포(proximal tubular cell)와 원위세뇨관세포(distal tubular cell)를 중심으로 한 실험 (in vitro)으로 나뉘어 진행되며, in vivo 및 in vitro 실험은 parallel하게 진행된다
A. in vivo 실험
수컷 Wistar 래트(6주령, 150-200 g)를 이용하여 신장 섬유화를 위한 일측성 요관 폐색 (unilateral ureteral obstruction, UUO) 동물모델을 만들었다.
실험군은 다음과 같이 총 4군(각 군당 n=7)으로 나눠어졌다:
1) 요관을 결찰하지 않고 수술만 시행한 군(sham), 2) 요관을 결찰하지 않고 수술만 시행한 sham operate 군에 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체(실시예 44의 화합물)를 처리한 군(sham+약물), 3) 요관을 결찰한 군(UUO), 4) UUO군에 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체(실시예 44의 화합물)를 처리한 군(UUO+약물).
상기 3)군과 4)군의 래트들은 흡입 마취하여 개복하여 좌측 요관을 수술용 실 (4-0 silk)로 2회 묶은뒤 요관을 결찰(ligation)하는 방식으로 일측성 요관 폐색을 유도하였다. 또한, 2)군과 4)군은 10일에 걸쳐서 약물을 처리하였다.
모든 군의 래트를 실험 10일째에 안락사를 통해 희생시켰다. 희생 직전에 체중을 측정하고, 희생 후 신장을 적출하여 무게를 재었다.
그런 다음, 신장을 포매하여masson’s trichrome staining을 이용해서 섬유화 정도를 확인하였다.
또한 섬유화 매개 물질 α-SMA, TGF-β1, CTGF, 세포외 기질에 관련된 물질 (type I collagen, fibronectin), Smad2/3, AKT, mTOR, Snail의mRNA발현과 단백질 발현 정도를 관찰하기 신장 조직으로부터mRNA 와 단백질을 분리하여 정량화 한 다음 RT-PCR과 웨스턴 블롯을 시행하였다.
추가로, 신장 조직에서 섬유화 매개 물질 α-SMA, TGF-β1과 세포외 기질에 관련된 물질 (type IV collagen, fibronectin)의 발현 정도를 면역조직화학적 염색법(Immunohistochemistry)으로 관찰하였다.
실험 결과, 실험예 3의 결과와 마찬가지로 요관폐색에 의해 유도된 신장 섬유화로 인해 섬유화의 마커인 smad3, snail의 mRNA와 단백질의 발현이 증가되었으나, UUO+약물군의 경우 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체에 의해 smad3, snail의 mRNA와 단백질의 발현이 감소됨을 확인할 수 있었다.
B. in vitro 실험
in vitro 실험에서는 근위세뇨관세포(proximal tubular cell)와 원위세뇨관세포(distal tubular cell)를 1차 배양(primary culture)하여 사용하였다.
실험군은 다음과 같이 총 4군으로 나눠어졌다:
1) Vehicle만 처리한 군(Sham), 2) vehicle에 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체(실시예 44의 화합물)를 처리한 군(sham+약물), 3) TGF-β1을 처리한 군(TGF-β1), 4) TGF-β1을 처리한 다음 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체(실시예 44의 화합물)를 처리한 군(TGF-β1+HL156).
CTGF, 세포외 기질에 관련된 물질(type I collagen, fibronectin) α-SMA, Smad2/3, AKT, mTOR, Snail의 mRNA발현과 단백질 발현 정도를 관찰하기 위해 mRNA 와 단백질을 분리하여 정량화 한 다음 RT-PCR과 웨스턴블롯을 시행하였다.
또한, 섬유화 물질인α-SMA와 세포외 기질에 관련된 물질인 type I collagen, fibronectin의 발현 정도를 면역세포화학적 염색법으로 관찰하였다.
실험 결과, 동물 실험 결과와 마찬가지로 신장세포의 섬유화 유도로 인해 섬유화의 마커인 α-SMA, type I collagen, fibronectin의 발현이 증가되었으나, 약물을 처리한 군의 경우 본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체에 의해 이들의 발현이 감소됨을 확인할 수 있었다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014004474-appb-I000002
    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
    R3 는 수소; C3-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고,
    여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
    R3 는 수소; C3-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고,
    여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되고,
    상기 C3-12아릴은 페닐 또는 나프탈렌일이고,
    상기 C3-12헤테로아릴은 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일, 이미다졸일 또는 피리미딘일인
    약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 디히드로아제티닐, 디히드로피롤리닐, 디히드로피리디닐 및 테트라히드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
    R3 는 수소; C4-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이고,
    여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 디히드로아제티닐, 디히드로피롤리닐, 디히드로피리디닐 및 테트라히드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알켄 을 형성하며,
    R3 는 수소; C4-7사이클로알킬; 페닐 또는 나프탈렌일로부터 선택되는 C3-12아릴이거나; 페닐, 나프탈렌일, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 피롤일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬이고,
    여기에서 C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3 는 C5-7사이클로알킬; 페닐이거나; 페닐 또는 티오펜일로 치환되거나 비치환된 C1-2알킬이고,
    여기에서 페닐은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3 는 할로겐, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환 페닐이며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3 는 페닐 또는 티오펜일로 치환된 C1-2알킬이고,
    상기 페닐은 할로겐, C1-2알킬 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3 는 C6-7사이클로알킬 또는 비치환된 C1-2알킬인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이며,
    R3 는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 티오펜일에틸 또는 메틸이고,
    여기에서 페닐, 벤질 또는 펜에틸은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플로로메틸, 다이플로로메톡시 및 트리플로로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 디히드로아제티닐, 디히드로피롤리닐, 디히드로피리디닐 및 테트라히드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
    R3는 수소; C1-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
    상기 C3-6헤테로사이클로알켄은 C1-6알킬로 치환되거나 비치환되며,
    상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 C1-4알킬로 치환되거나 비치환된 디히드로피롤리닐 또는 테트라히드로피리디닐을 형성하며,
    R3는 수소; C1-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
    상기 페닐은 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 5내지 6의 고리원자를 갖는 C4-5 헤테로사이클로알켄을 형성하며,
    R3는 수소; C1-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
    상기 C4-5 헤테로사이클로알켄은 C1-2알킬로 치환되거나 비치환되며,
    상기 페닐은 할로겐, C1-2알콕시, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 C1-2알킬로 치환되거나 비치환된 디히드로피롤리닐 또는 테트라히드로피리디닐을 형성하며,
    R3는 수소; C3-6알킬; 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
    상기 페닐은 할로겐, C1-2알콕시, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 메틸로 치환되거나 비치환된 디히드로피롤리닐 또는 테트라히드로피리디닐을 형성하며,
    R3는 수소; 부틸; 프로필; 헥실; 페닐; 또는 페닐로 치환된 메틸이고,
    상기 페닐은 할로겐, 메톡시, 트리할로알킬 및 트리할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피페리딘일 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
    상기 C3-6헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 C1-6알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬이고,
    상기 C3-6헤테로사이클로알킬은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 C1-4알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, C1-4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 5내지 6의 고리원자를 갖는 C4-5 헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
    상기 C4-5헤테로사이클로알킬은 하나 또는 두 개의 C1-2알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 하나 또는 두 개의 C1-2알킬로 치환된 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
    상기 페닐은 할로겐, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 C1-2알킬이고,
    상기 피페리딘일 또는 피롤리딘일 은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 C1-2알킬로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, C1-2할로알킬 및 C1-2할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피페리딘을 형성하며,
    R3는 페닐; 또는 페닐로 치환된 메틸이고,
    상기 피페리딘 은 2, 3, 5 및 6번 중 하나 이상의 위치에서 하나 또는 두 개의 메틸로 치환된 것이며,
    상기 페닐은 할로겐, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 약학 조성물.
  21. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-다이플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-메틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-사이클로헥실 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-아제판-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-아제티딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,6-다이플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3.4-다이플로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(2,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(3,4-다이클로로)벤질 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(티오펜-2-일)에틸 바이구아나이드; N1-피롤리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-피페리딘-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-아제판-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N1-아제판-N5-((4-플로로)펜에틸) 바이구아나이드, N1-아제판-N5-((4-클로로)펜에틸) 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-클로로, 4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-클로로, 4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(3,4-디메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)-1,2-디히드로피롤-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-플로로,4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3,5-다이메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3,5-다이메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-플로로, 3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-플로로, 4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(4-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드; N1-1,2-디히드로피롤-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-헥실 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플로로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-부틸 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-N5-프로필 바이구아나이드; N1-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)벤질 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(3-메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로, 3-트리플루오로메틸)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(3-플루오로, 4-트리플루오로메톡시)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드; N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-브로모)페닐 바이구아나이드 또는 N1-(2,6-다이메틸)피페리딘-N5-(4-플루오로)페닐 바이구아나이드인 약학 조성물.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인 약학 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 섬유화는 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 간질성 섬유증, 전신성 강피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격막 섬유증, 골수 섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 눈 섬유증, 관절 섬유증, 근 섬유증, 갑상선 섬유증, 심내막심근 섬유증, 복막 섬유증, 복막후 섬유증, 진행성 종괴성 섬유증, 신원성 전신섬유증, 외과수술의 섬유성 합병증 및 감염 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 약학 조성물.
  24. 섬유화 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014004474-appb-I000003
    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
    R3 는 수소; C3-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고,
    여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된다.
  25. 치료상 유효량의 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 섬유화 예방 또는 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014004474-appb-I000004
    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 4 내지 7의 고리 원자를 갖는 C3-6헤테로사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알켄을 형성하며,
    R3 는 수소; C3-7사이클로알킬; C3-12아릴이거나; C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고,
    여기에서 C3-8헤테로사이클로알킬, C3-7사이클로알킬, C3-12아릴 또는 C3-12헤테로아릴은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 비수소 치환기는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된다.
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