CN107635963B - 胍化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的胍化合物及其用途。更具体地，本发明涉及通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的药物组合物。

Description

胍化合物及其用途
技术领域
本发明涉及用于抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的胍化合物及其用途。更具体地，本发明涉及用于通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的药物组合物。
背景技术
细胞代谢对于生成诸如ATP和生物质等资源以供它们生长是必不可少的。产生ATP的代谢途径是线粒体中的糖酵解和OXPHOS。正常细胞通过OXPHOS在线粒体中产生ATP，因为每个葡萄糖分子产生38个ATP分子。然而快速生长的细胞使用糖酵解产生ATP，乳酸是该过程的最终代谢物。因为氧是在OXPHOS期间接受电子的分子，因此长期以来，认为对OXPHOS的依赖性是由氧的可用性决定的。最近，研究表明氧不是OXPHOS的决定因素，而是因为快速生长的细胞对于生物质和NADH/NADPH的细胞需求主动选择利用糖酵解而非OXPHOS。癌细胞是转化代谢和不受控增殖的最佳例子。20世纪20年代，奥托·瓦伯格博士注意到癌细胞主要利用糖酵解，且产生高水平的乳酸。癌症代谢的高度糖酵解性质目前被称为“瓦伯格效应”。糖酵解代谢特征引起这样的推测，即，癌细胞可能具有功能障碍的线粒体。然而，最近的研究表明OXPHOS在癌细胞，特别是癌干细胞样群、迁移的癌细胞、转移中的循环癌细胞中的重要性。
二甲双胍(Metformin)是用于治疗糖尿病的双胍化合物。这是已知的已经在临床上使用一段时间的OXPHOS抑制剂。几项回顾性流行病学研究指出，用二甲双胍治疗的糖尿病患者的癌症发生率较低。二甲双胍的抗癌作用已在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌的体外和体内模型得到证实。因阳离子性质，二甲双胍进入细胞依赖于有机阳离子转运体1(OCT1)，因而造成弱的效力和分布，二甲双胍的功效受到限制。许多研究使用更有效的双胍类和抗糖尿病药物——苯乙双胍(Phenformin)来证明OXPHOS抑制剂的抗癌作用。苯乙双胍比二甲双胍更亲脂，并且进入细胞对OCT1的依赖性较小。若干项研究表明苯乙双胍具有抑制肿瘤生长的活性，并防止细胞的抗靶向治疗性的增加(YuanP,Proc Natl AcadSci.2013,110(45):18226-18231)。苯乙双胍显示出抑制可能造成耐药性和疾病复发的缓慢生长癌细胞或JARID1B高细胞的生长(RoeschA,Cancer Cell,2013,23(6):811-825)。
在过去十年中，主要的抗癌治疗集中在开发原癌基因或信号传导蛋白(例如，激酶和生长因子受体)的抑制剂。在大多数情况下，反应率是较低的。最佳疗法的初始反应明显看起来有前景，但大多数患者的癌症会复发且更具侵略性并且耐药。复发的真实机制仍有待发现，但已经报道了多种复发机制，例如同一靶标上的二次突变或不同途径的信号通路的激活。苯乙双胍克服耐药性的机制尚不清楚。OXPHOS抑制可以防止在与靶向治疗共同治疗后的重编程后的进一步重编程，因此它可能引起能量危机或阻止依赖于OXPHOS的缓慢生长群的生长。
二甲双胍的功效和组织分布有限，苯乙双胍由于致命的安全问题已经从市场撤回。因此，用于糖尿病治疗的常规双胍类化合物作为抗癌剂具有局限性。
发明内容
技术问题
本发明涉及胍化合物或其药学上可接受的盐，其具有改善的抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和重编程细胞代谢的活性。
本发明的另一个实施例是提供用于预防或治疗线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的药物组合物，或预防或治疗与线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的方法，包括向有需要的对象施用本发明化合物。
本发明的另一个实施例是提供包含胍化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的抗癌药物组合物。
技术方案
为了实现该技术目的，本发明的实施例涉及胍化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物，与常规药物相比，即使在使用量较小的情况下，这些化合物也具有优异的抑制癌细胞生长、癌症转移和癌症复发的作用。
另外，本发明的实施例涉及胍化合物抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)或重编程细胞代谢的用途。
具体实施方式
下文更详细地解释本发明。
在另一个方面，本发明提供一种选自由以下化合物组成的组中的化合物：具有式1的胍化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：
[化学式1]
Figure BDA0001450807030000031
在化学式(1)中，
R1和R2独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或和与其相连接的N结合在一起形成3-8元饱和或不饱和的杂环烷基基团，优选为5-6元饱和或不饱和的杂环烷基，其中所述杂环烷基的环可以可选地包括选自由N、O和S组成的组中的至少一个杂原子，并被至少一个基团取代，所述至少一个基团选自由H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2烷氨基组成的组中，
R3和R4独立地为H或C1-C4烷基，
n为0、1或2，和
R5为H、C3-C7环烷基、或由化学式2表示的芳基，
[化学式2]
Figure BDA0001450807030000032
R6、R7、R8、R9和R10独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、SR11或OR12，其中R11和R12独立地为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C6-C10芳基，或
R6、R7、R8、R9和R10与相邻的取代基相连形成5-6元饱和环。
当化学式1中的R3和R4为氢时，所述化合物如化学式3所示：
[化学式3]
Figure BDA0001450807030000033
R1、R2、R5和n的定义与在化学式1中的定义相同。
在化学式1中，R3和R4为氢时，化学式3中所示的R5为芳基时，所述化合物如化学式4所示：
[化学式4]
Figure BDA0001450807030000041
R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和n的定义与在化学式1中的定义相同。
在化学式1、化学式3和化学式4中，R1和R2定义中的杂环烷基可以是可被至少一个基团取代的3-8元饱和杂环烷基，所述至少一个基团选自由H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2烷氨基组成的组，R3和R4为氢，R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9和R10的定义与在化学式1中的定义相同。
在由化学式1表示的化合物的另一个实施例中，R1和R2的取代基和与其相连接的N结合在一起形成5-6元饱和或不饱和的杂环烷基，并且被卤素取代，
R3和R4独立地为H，
n为0、1或2，和
R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9和R10的定义与在上述化学式1中的定义相同。
在由化学式1表示的化合物的另一个实施例中，R1和R2和与其相连接的N结合在一起形成5-6元饱和或不饱和的杂环烷基，并且被卤素取代，
R3和R4独立地为H，
n为0，和
R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9和R10为C1-C4卤代烷氧基。
本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。基团的例子包括甲基、乙基、丙基(正丙基、异丙基)、叔丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、新戊基等。烷基可被至少一个卤素原子取代，例如F、Cl、Br或I，基团的例子包括CF3、CHF2、CH2F、CH2Cl等。
本文所用的术语“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“烷氧基”是指含有与氧原子键合的“烷基”的官能团。“烷基”的定义如上。本文所用的术语“卤代烷氧基”是指含有与氧原子键合的“卤代烷基”的官能团。“烷基”的定义如上。
本文所用的术语“环烷基”是指非芳香碳环，包括环状的烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环或多环环系统，包括螺环或桥环。环烷基例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C3-C7环烷基是指含有3个-7个环碳原子的环烷基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基等。
术语“苯并环烷基”是指具有一个或多个稠合于环烷基环的芳环的部分，例如，包括环戊烷、环己烷的苯并衍生物。例子包括二氢化茚、氢萘和四氢化萘。化学式2中的R6、R7、R8、R9和R10与相邻的取代基相连形成5-6元饱和环，使得化学式2中的取代基可以是9-10元苯并环烷基。
本文所用的术语“杂环烷基”是指非芳香杂环，其中一个或多个成环原子是杂原子，例如O、N或S。杂环烷基可包括单环、双环或多环的环系统，包括螺环或桥环。杂环烷基的例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊二烯基、二噁唑基、噁噻唑基、吡喃基、噁嗪基、噁噻嗪基、噁二嗪基、氮杂螺庚烷基、氮杂螺辛烷基、氮杂双环己烷基、和氮杂双环庚烷基。
本文所用的术语“芳基”是指具有6个-12个环碳原子的取代或未取代的、单环或双环烃芳环系统。例子包括未取代的或取代的苯基和萘基。
在另一个方面，本发明提供额外的多种化合物以及具有化学式1的化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物。本发明的例子可以包括以下化合物：
N-(N-苯甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(5,6,7,8-四氢化萘-2-基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3,4-二氯苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(2-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-(二甲氨基)哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-异丙苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-氟苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)噻唑烷基-3-甲脒、
N-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-氯哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-甲氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-甲氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-溴-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)甲脒基)-4-乙氧基哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3,4-二溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-苯氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3-苯氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-碘苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(2-氯苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(2-溴苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(2,4-二氯苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(2-丙苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-3,4-二甲氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(2-溴苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3,4-二氯苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-三氟甲基)苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3-三氟甲基)苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3,4-二氯苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-苯乙基甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(4-溴苯乙基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(环丙基甲基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-环丙基甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-环己基甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(环丙基甲基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(环丙基甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(环己基甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(3-溴苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-溴苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)噻唑烷基-3-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-N-2,2-2-三氟乙氨基甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-N-1-环丙基甲氨基甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,4,4-三氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-(R)-3-氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲脒、
N-甲脒基-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-甲脒基-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、和
N-((4,4-二氟哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒。
由化学式3表示的特定化合物的合成如反应流程(1)所示。
反应流程(1)
Figure BDA0001450807030000081
例如，示例17的化合物的制备如反应流程2所示。具体的合成步骤如下文所述。
反应流程(2)
Figure BDA0001450807030000082
将二氰胺钠(0.62g，6.98mmol)加入到4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.00g，6.34mmol)的30mL环己醇溶液中。将反应混合物在130℃下回流2小时。将混合物用EtOAc和水进行稀释。将分离出的有机层减压浓缩，得到黄色固体残留物(0.89g，75.2％)，然后在正己烷中研磨。将浓盐酸溶液(0.23mL，2.65mmol)和4-三氟甲氧基苯胺(0.35mL，2.65mmol)加入到残留物(0.5g，2.65mmol)的20mL环己醇溶液中。将反应混合物在130℃下回流1小时。将混合物冷却至室温，搅拌1小时，进一步得到沉淀物。将沉淀物从溶液中过滤出，重新溶解在10mL MeOH中。向溶液中加入0.5mL 1.5M NaOH，产生沉淀物。将固体溶解在10mL MeOH中。向溶液中加入醋酸(0.23mL，3.98mmol)，在室温下再搅拌1小时。使用旋蒸仪去除溶剂，得到所期望的白色固体，将白色固体在EtOAc(0.7g，56.3％)中研磨。
本发明的胍化合物可以用作线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)抑制剂。本文所用的术语“OXPHOS抑制剂”是指通过直接抑制参与氧化磷酸化的蛋白，或通过抑制参与氧化磷酸化的蛋白表达来抑制氧化磷酸化，例如线粒体中的氧化磷酸化，的试剂。常规的OXPHOS抑制剂是二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍是线粒体复合物1抑制剂，可用于靶向线粒体OXPHOS。
因此，本发明涉及胍化合物抑制线粒体OXPHOS或重编程细胞代谢的用途。更具体地，本发明涉及用于预防或治疗线粒体OXPHOS相关疾病的药物组合物。
所述疾病是选自下组中的至少一种：糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、肌肉疼痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。
糖尿病是胰岛素非依赖性糖尿病。
癌症可以是子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌、血癌和肝癌，但不限于此。
与常规药物相对比，本发明的胍化合物对于癌细胞生长、癌症转移和癌症复发具有优异的抑制作用，即使使用较少量的化合物。
本发明的化合物是在低葡萄糖条件下具有改善的效力和抗癌活性的改进的胍化合物。本发明的OXPHOS抑制剂的作用不限于癌症的生长抑制，而且还降低癌症干细胞样群、复发，并且增强组合中其它抗癌药物的功效。
本发明的一个方面是提供通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的方法，包括向有需要的对象施用本发明的胍化合物。
本发明的化合物可以与其它药剂或治疗方法联用，例如化疗剂、抗癌药物、抗癌抗体药物、放疗、免疫治疗剂和激酶抑制剂。组合剂可以以组合形式或单独的形式施用。
与本发明化合物联用的化疗剂包括但不限于烷化剂、尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、替莫唑胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代胍、吉西他滨、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇(TaxolTM)、诺维本、来曲唑、阿那曲唑、卡培他滨、顺铂、卡铂和拓扑异构酶抑制剂。抗癌抗体包括曲妥珠单抗(赫赛汀)和贝伐单抗(阿伐斯汀)。免疫治疗剂包括干扰素、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、IDO1抑制剂和其它免疫细胞(包括过继性T细胞或NK细胞)疗剂。激酶抑制剂包括达沙替尼、曲美替尼、帕博昔利或酪氨酸激酶抑制剂(例如，厄洛替尼、吉非替尼)、但不限于此。
[检测对线粒体复合物I的抑制作用]
线粒体中的电子转移复合物由5个复合物组成。复合物I接受来自糖酵解和TCA循环产生的NADH的电子，电子移动到复合物II、III和IV，电子最终转移到O2，产生水分子。在电子转移期间，产生质子梯度，化学梯度是复合物V合成ATP的驱动源。通过测量复合物IV的氧消耗速率(OCR)间接评估复合物I的线粒体抑制作用。当线粒体ETC被抑制时，糖酵解上调并且乳酸的生成增加。因为乳酸被运输到细胞外，细胞外的溶液变成酸性(较低pH)。通过XF分析仪(海马生物科技公司)测定OCR和细胞外酸化率(ECAR)。本发明的化合物通过抑制复合物I而得到较低的OCR，以及通过将细胞代谢重新定向为糖酵解而得到较高的ECAR。
[低葡萄糖条件下的细胞毒性测定]
假设正常细胞在能量应激条件(例如，低葡萄糖)下具有补偿机制，则在正常葡萄糖条件下，抑制氧化磷酸化(OXPHOS)对细胞没有细胞毒性。然而，OXPHOS抑制剂在葡萄糖消耗条件下显示出对细胞有细胞毒性作用(BirsoyK，2014)。可能由于血管生成较差，在肿瘤微环境中观察到葡萄糖消耗状况。因此，OXPHOS抑制剂可以在表示肿瘤微环境的低葡萄糖条件下显示出对癌细胞有抗癌作用。
使用0.75mM葡萄糖补充剂，评价本发明的化合物对SK-MEL-28，黑素瘤的细胞毒性。将细胞毒性效应与苯乙双胍引起的细胞毒性进行比较。在低葡萄糖条件下的细胞毒性与线粒体中氧消耗的抑制相关。
[体内异种移植研究]
采用小鼠中的异种移植人癌症模型在体内评价本发明的化合物。口服施用或通过腹膜内注射施用本发明化合物。在体外将肿瘤细胞系培养成单层培养物。使用免疫系统受损的雌性BALB/c裸鼠，在每只小鼠的右侧皮下接种肿瘤细胞以便产生肿瘤。当肿瘤大小达到约100mm3时，开始治疗。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以是使用有机酸或无机酸形成的酸加成盐。有机酸可以包括甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸，琥珀酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、蒽甲酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸和甲磺酸盐。无机酸可以包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸盐。酸加成盐可以通过盐的常用制备方法制备，例如a)直接混合本发明的化合物和酸，b)将本发明的化合物或酸溶解在溶剂或水溶剂中，并将其混合，或c)在溶剂或水性溶剂中混合本发明的化合物和酸。
因此，本发明的另一个实施例提供了包含胍化合物或其药物盐作为活性成分的药物组合物。本发明的药物组合物具有优异的癌细胞增殖抑制作用，因此可用作各种癌症的抗癌剂，癌症的具体实例包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、胆管癌，但不限于此。
除活性成分外，本发明的药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。本文所用的“药学上可接受的载体”是指可用于配制药学活性化合物以供给药的已知药物赋形剂，并且在使用条件下基本上是无毒的和不敏感的。赋形剂的确切比例通过标准药学实践以及活性化合物的溶解度和化学性质以及所选的给药途径来确定。
可以使用助剂，例如生理上可接受的赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣材料、膨胀剂、润滑剂、助滑改性剂、调味剂等将本发明的药物组合物配制成适于所需给药方法的形式。
药物组合物可以配置成片、胶囊、丸、颗粒、粉末、注射液或液体的形式。药物组合物和药学上可接受的载体的剂型可以根据本领域已知的技术适当选择。
同时，本文所用的“对象”是指温血动物，例如具有特定疾病、障碍或病症的哺乳动物，例如，其包括人、猩猩、黑猩猩、小鼠、大鼠、犬、牛、鸡、猪、山羊、绵羊等，但不限于此。
术语“治疗”(treatment or treating)包括缓解症状、暂时或永久性地除去病灶、或预防或减缓症状的出现和疾病、障碍或病症的进程，但不限于此。
本发明药物组合物的有效成分的有效量是指实现疾病治疗所需的量。因此，可以根据各种因素进行控制，所述因素包括疾病的种类、疾病的严重程度、组合物中所含活性成分和其他成分的种类和含量、剂型的种类、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食、给药时间、给药途径、组合物的分泌速率、治疗时间，同时使用的药物等。例如，在成人的情况下，本发明化合物可以每天施用一次或多次，总量为50mg/kg至3000mg/kg。
与现有药物相比，即使在少量的情况下，本发明的胍衍生物也可表现出优异的癌细胞增殖抑制作用和癌转移及复发抑制作用，因此可有效地用于治疗各种癌症，包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌，胆管癌等，抑制癌细胞增殖和抑制癌症转移。
[有益效果]
与现有药物相比，即使在少量的情况下，本发明的胍衍生物也可表现出优异的癌细胞增殖抑制作用和癌转移及复发抑制作用，因此可有效地用于治疗各种癌症，包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌，胆管癌等，抑制癌细胞增殖和抑制癌症转移。
[示例]
下文将通过示例和对比例更详细地描述本发明。然而，以下示例仅用于说明本发明，并非以任何方式限制本发明的范围。
示例1：N-(N-苯甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000121
在室温下，将4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.0g，6.34mmol)溶解于环己醇(30mL)中，加入二氰胺钠(0.62g，6.98mmol)。将该溶液在130℃下回流2小时，冷却至室温。使用乙酸乙酯和水，分离出水层，在减压环境下干燥，在正己烷中结晶以得到白色固体的CN中间化合物(0.89g，75.2％)。在室温下，将CN中间化合物(0.3g，1.59mmol)溶解于环己醇(10mL)中，加入盐酸(0.14mL，1.59mmol)苯胺(0.15mL，1.59mmol)。将溶液在130℃下回流2小时，冷却至室温。将溶液搅拌，过滤出所产生的固体，得到白色固体的目标化合物(0.46g，90.2％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.95(s,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.24(s,2H),7.05(t,J＝7.2HZ,1H),3.60(m,4H),2.08(m,4H)；LCMS382.1[M+H]+。
示例2：N-(N-(5,6,7,8-四氢化萘-2-基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000131
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.3g，52.5％)，但使用2-氨基-5,6,7,8-四氢化萘。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.95(s,2H),7.31(s,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.61(m,4H),2.66(m,4H),2.07(m,4H),1.70(m,4H)；LCMS 336.1[M+H]+。
示例3：N-(N-(3,4-二氯苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000132
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.36g，58.1％)，但使用3,4-二氯苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.09(s,2H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝9.0HZ,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(s,2H),3.62(m,4H),2.10(m,4H)；LCMS350.0,352.0[M+H]+。
示例4：N-(N-(2-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000133
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.26g，61.9％)，但使用2-溴苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),3.55(m,4H),2.04(m,4H)；LCMS 360.0,362.0[M+H]+。
示例5：N-(N-(3-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000141
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.33g，78.6％)，但使用3-溴苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.01(s,2H),7.67(s,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,2H),3.61(m,4H),2.10(m,4H)；LCMS360.0,362.0[M+H]+。
示例6：N-(N-(4-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000142
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.33g，78.6％)，但使用4-溴苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.08(s,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4HZ,2H),7.31(s,4H),3.63(m,4H),2.11(m,4H)；LCMS 360.0,362.0[M+H]+。
示例7：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-(二甲氨基)哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000143
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.04g，11.0％)，但使用N,N-二甲基哌啶-4-胺和4-三氟甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.93(s,2H),7.50(d,J＝9.6Hz,2H)(,7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(s,2H),4.45(s,1H),4.19(d,J＝12.6Hz,1H),3.43(m,1H),2.97(m,1H),2.68(s,6H),2.15(m,2H),1.72(m,2H)；LCMS 373.1[M+H]+。
示例8：N-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000151
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.39g，67.2％)，但使用4-甲硫基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),7.92(s,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(s,2H),3.60(m,4H),2.44(s,3H),2.08(m,4H)；LCMS 328.3[M+H]+。
示例9：N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000152
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.38g，56.7％)，但使用4-三氟甲硫基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.06(s,2H),7.62(m,2H),7.56(m,2H),7.23(s,2H),3.61(s,4H),2.10(m,4H)；LCMS 382.3[M+H]+。
示例10：N-(N-(4-异丙苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000153
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.19g，33.3％)，但使用4-异丙基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.90(s,2H),7.26(m,2H),7.25(s,2H),7.18(m,2H),3.60(m,4H),2.84(m,1H),2.07(m,4H)1.18(d,J＝7.2Hz,6H)；LCMS 324.3[M+H]+。
示例11：N-(N-(3-氯-4-氟苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000161
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.37g，62.7％)，但使用3-氯-4-氟苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.05(s,2H)),7.66(m,1H),7.36(s,2H),7.32(m,1H),7.30(s,2H),3.61(m,4H),1.99(m,4H)；LCMS 334.1[M+H]+。
示例12：N-(N-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000162
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.34g，57.6％)，但使用1-氨基-5,6,7,8-四氢化萘。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.83(s,2H),7.44(s,2H),7.18(d,J＝7.8HZ,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),3.36(m,4H),2.71(m,4H),2.03(m,4H),1.69(m,4H)；LCMS 336.4[M+H]+。
示例13：N-(N-(3-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000163
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.27g，61.3％)，但使用3-苯氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),7.91(s,2H),7.42(m,2H),7.27(m,1H),7.25(s,1H),7.18(s,2H),7.15(m,1H),7.13(m,1H),7.07(m,1H),7.00(m,2H),3.56(s,4H),2.03(s,4H)；LCMS 374.1[M+H]+。
示例14：N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)噻唑烷基-3-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000171
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.14g，54.0％)，但使用噻唑烷和4-三氟甲硫基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(brs,0.5H),7.92(brs,1H),7.63(m,2H),7.19(m,1H),4.50(s,1H),3.68(m,1H),3.14(m,1H),3.55(m,2H)；LCMS 350.0[M+H]+。
示例15：N-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000172
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.068g,10.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和2,3,4-三甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.43(brs,2H),3.76(t,J＝13.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.59(s,3H),3.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(m,2H),1.76(s,3H)；LCMS 358.2[M+H]+。
示例16：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-氯哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000173
根据与示例1相同的方法制得白色固体的目标化合物(610mg，100％)，但使用4-氯哌啶和4-三氟甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.79(m,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(m,1H),7.22(m,1H),4.45(m,1H),3.71(m,2H),3.38(m,2H),2.10(m,2H),1.79(m,2H)；LCMS 364.1[M+H]+。
示例17：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000181
在室温下，将4,4-二氯哌啶盐酸盐(1.0g，6.34mmol)溶解于环己醇(30mL)中，加入二氰胺钠(0.62g，6.98mmol)。将溶液在130℃下回流2小时，冷却至室温。使用乙酸乙酯和水，分离出水层，在减压环境下干燥，在正己烷中结晶以得到白色固体的CN中间化合物(0.89g，75.2％)。在室温下，将CN中间化合物(0.5g，2.65mmol)溶解于环己醇(20mL)中，加入盐酸(0.23mL，2.65mol)和4-三氟甲氧基苯胺(0.35mL，2.65mmol)。将该溶液在130℃下回流1小时，冷却至室温。将产生的固体滤出，溶解于甲醇(10mL)中，加入1.5M NaOH(0.5mL)，搅拌1小时。将产生的固体滤出，溶解于甲醇(10mL)中，加入醋酸溶液(0.23mL，3.98mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液在真空下蒸馏，在乙酸乙酯中结晶以得到白色固体的目标化合物(0.7g，56.3％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,2H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),3.58(m,4H),2.00(m,4H),175(s,3H)；LCMS 366.1[M+H]+。
示例18：N-(N-(3-氯-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000182
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(610mg，100％)，但使用3-氯-4-碘苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.08(s,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(s,2H),7.10(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),3.62(s,4H),1.90(s,4H)；LCMS 442.0[M+H]+。
示例19：N-(N-(4-甲氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000191
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.46g，77.9％)，但使用4-甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,2H),6.81(m,2H),3.54(s,4H),1.98(s,4H),1.71(s,3H)；LCMS 312.2[M+H]+。
示例20：N-(N-(3-甲氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000192
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.36g，61.0％)，但使用3-甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.13(t,J＝8.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(dd,J＝8.4Hz,1H),3.57(m,4H),2.01(m,4H),1.73(s,3H)；LCMS312.2[M+H]+。
示例21：N-(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000193
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.35g，53.8％)，但使用4-三氟甲基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),3.60(m,4H),2.04(m,4H),1.76(s,3H)；LCMS 350.2[M+H]+。
示例22：N-(N-(3-溴-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000201
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.30g，34.4％)，但使用3-溴-4-碘苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.4Ha,1H),7.68(s,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),3.59(m,4H),2.50(m,4H),1.76(s,3H)；LCMS 487.0,488.0[M+H]+。
示例23：N-(N-(4-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000202
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.32g，46.3％)，但使用4-苯氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.36(m,1H),7.26(s,1H),7.07(m,1H),6.93(m,1H),3.58(m,4H),2.00(m,4H),1.73(s,3H)；LCMS 374.2[M+H]+。
示例24：N-(N-(4-(三氟甲氧基)甲脒基)-4-乙氧基哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000203
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.10g，14.4％)，但使用4-乙氧基哌啶。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.43(m,2H),7.22(m,2H),3.72(m,2H),3.52(q,2H),3.17(m,2H),1.85(m,2H),1.82(s,3H),1.45(m,2H),1.11(t,3H)；LCMS 374.2[M+H]+。
示例25：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000204
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.25g，36.7％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.36(s,2H),7.23(d,J＝9.0Hz,2H),7.78(t,J＝12.6Hz,2H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(m,2H),1.75(s,3H)；LCMS 352.1[M+H]+。
示例26：N-(N-(3,4-二溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000211
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.080g，14.0％)，但使用3,4-二溴苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.06(s,2H),7.86(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(m,1H),7.23(s,2H),3.62(s,4H),2.10(s,4H)；LCMS 440.1[M+H]+。
示例27：N-(N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000212
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.02g，8.2％)，但使用3-氟-4-三氟甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.73(m,1H),6.40(m,1H),6.37(m,1H),2.91(s,4H),1.28(s,4H),1.14(s,3H)；LCMS 3842[M+H]+。
示例28：N-(N-(4-苯氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000213
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.20g，49.8％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和4-苯氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.35(m,2H),7.18(m,2H),7.18(brs,2H),7.07(m,2H),6.94(m,2H),3.76(m,2H),3.56(m,2H),2.46(m,2H),1.76(s,3H)；LCMS 360.0[M+H]+。
示例29：N-(N-(3-苯氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000221
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.36g，61.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和3-苯氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.12(m,2H),7.01(m,4H),6.57(m,1H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(m,2H),1.74(s,3H)；LCMS 360.0[M+H]+。
示例30：N-(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000222
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.21g，46.3％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和4-三氟甲基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(m,2H),7.55(m,2H),7.44(brs,2H),3.79(t,J＝12.6Hz,2H),3.58(t,J＝7.8Hz,2H),2.48(m,2H),1.77(s,3H)；LCMS 368.0[M+H]+。
示例31：N-(N-(3-氯-4-碘苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000223
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.06g，11.0％)，但使用3,3-二氟哌啶盐酸盐和3-氯-4-碘苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(m,2H),7.70(m,1H),7.37(brs,1H),6.87(brs,1H),3.77(t,J＝13.2Hz,2H),3.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(m,2H),1.80(s,3H)；LCMS427.9[M+H]+。
示例32：N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000224
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.04g，8.2％)，但使用3,3-二氟哌啶盐酸盐和3-三氟甲硫基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(m,2H),7.35(m,2H),3.79(t,J＝12.6Hz,2H),3.58(t,J＝7.8Hz,2H),2.48(m,2H),1.80(s,3H)；LCMS 336.0[M+H]+。
示例33：N-(N-(2-氯苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000231
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.09g，22.0％)，但使用3,3-二氟哌啶盐酸盐和2-氯苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ.37(dd,J＝7.2Hz,1H),7.20(m,1H),7.06(brs,1H),6.91(m,1H),3.75(t,J＝13.2Hz,2H),3.54(t,J＝7.8Hz,2H),2.46(m,2H),1.88(s,3H)；LCMS 302.0[M+H]+。
示例34：N-(N-(2-溴苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000232
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.11g，24.6％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和2-溴苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.53(dd,J＝18Hz,1H),7.22(m,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(m,1H),3.76(t,J＝13.2Hz,2H),3.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,2H),1.88(s,3H)；LCMS 345.9,347.0[M+H]+。
示例35：N-(N-(2,4-二氯苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000233
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.10g，22.0％)，但使用3,3-二氟哌啶盐酸盐和2,4-二氯苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(m,1H),7.21(m,2H),7.0(m,1H),3.68(m,2H),3.54(m,2H),2.42(m,2H),1.89(s,3H)；LCMS 336.0,337.9[M+H]+。
示例36：N-(N-(2-丙苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000241
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.19g，45.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和2-丙基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.17(m,2H),6.85(m,2H),3.65(m,2H),3.49(s,2H),2.48(m,4H),1.78(s,3H),1.51(m,2H),0.86(s,3H)；LCMS 310.1[M+H]+。
示例37：N-(N-3,4-二甲氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000242
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.16g，24.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和3,4-二甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.41(brs,2H),6.11(d,J＝18Hz,2H),3.77(t,J＝12.6Hz,2H),3.55(s,3H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(m,2H),1.76(s,3H)；LCMS328.1[M+H]+。
示例38：N-(N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000243
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.06g，21.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和3-氯-4-三氟甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.36(m,2H),7.19(brs,1H),3.77(t,J＝13.8Hz,2H),3.56(m,2H),2.46(m,2H),1.81(s,3H)；LCMS 386.1[M+H]+。
示例39：N-(N-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000251
根据与示例17相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.09g，11.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和3-溴-4-三氟甲氧基苯胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.51(brs,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(brs,2H),3.78(t,J＝13.2Hz,2H),3.37(m,2H),2.46(m,2H),1.80(s,3H)；LCMS 432.0[M+H]+。
示例40：N-(N-(2-溴苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000252
在室温下，将4,4-二氯哌啶盐酸盐(1.0g，6.34mmol)溶解于环己醇(30mL)中，加入二氰胺钠(0.62g，6.98mmol)。将该溶液在130℃下回流2小时，冷却至室温。使用乙酸乙酯和水，分离出水层，在减压环境下干燥，在正己烷中结晶以得到白色固体的CN中间化合物(0.89g，75.2％)。在室温下，将2-溴苄胺(0.2mL，1.06mmol)溶解于二氯乙烷(2mL)中，加入三氟甲磺酸三甲硅酯(0.23mL，1.27mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，加入CN中间化合物(0.21，1.06mmol)，在80℃下回流15小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，加入12N盐酸(0.18mL，2.13mmol)后，搅拌1小时。将产生的固体滤出，用二氯乙烷(10mL)洗涤，溶于少量甲醇中，加入乙酸乙酯20mL后，在室温下搅拌1小时。将产生的固体滤出，用乙酸乙酯10mL洗涤，在减压环境下干燥，得到白色固体的目标化合物(0.25g，56.8％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝6.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.2HZ,1H),7.11(s,2H),4.40(s,2H),3.54(s,4H),2.09(s,4H)；LCMS 374.1,376.1[M+H]+。
示例41：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000253
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.22g，50.0％)，但使用4-三氟甲氧基苄胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.48(s,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.05(s,2H),4.44(s,2H),3.56(s,4H),1.98(s,4H)；LCMS 380.4[M+H]+。
示例42：N-(N-(3,4-二氯苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000261
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.20g，46.5％)，但使用3,4-二氯苄胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.03(s,3H),4.38(s,2H),3.56(s,4H),2.08(s,4H)；LCMS 364.1[M+H]+。
示例43：N-(N-(4-三氟甲基)苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000262
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.08g，12.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和4-三氟甲基苄胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.69(m,2H),7.51(m,2H),4.42(d,J＝4.8Hz,2H),3.67(brs,2H),3.50(m,2H),2.45(m,2H)；LCMS 350.1[M+H]+。
示例44：N-(N-(3-三氟甲基)苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000263
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.12g，23.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和3-三氟甲基苄胺。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.64(m,4H),7.54(m,3H),4.50(s,2H),3.71(brs,2H),3.62(m,2H)2.46(m,2H)；LCMS 350.2[M+H]+。
示例45：N-(N-(3,4-二氯苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000271
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.06g，10.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和3,4-二氯苄胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.01(m,1H),7.58(m,2H),7.47(brs,2H),7.29(m,2H),7.07(brs,2H),4.33(d,J＝6.0Hz,2H),3.70(brs,2H),3.52(brs,2H),2.48(m,2H)；LCMS350.0,352.0[M+H]+。
示例46：N-(N-苯乙基甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000272
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.12g，23.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.25(m,5H),3.75(m,2H),3.57(m,2H),3.34(m,2H),2.78(m,2H),2.49(m,2H)；LCMS 266.1[M+H]+。
示例47：N-(N-(4-溴苯乙基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000273
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.12g，25.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和4-溴苯乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48(m,2H),7.24(m,2H),3.78(m,2H),3.57(m,2H),3.35(m,2H),2.76(m,2H),2.49(m,2H)；LCMS 374.0 376.0[M+H]+。
示例48：N-(N-(环丙基甲基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000281
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.67g，88.2％)，但使用环丙基甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.59(s,2H),6.89(s 1H),3.59(s,4H),3.12(s,2H)1.98(s,4H),0.99(s,2H),0.45(s,2H),0.21(s,2H)；LCMS 260.1[M+H]+。
示例49：N-(N-环丙基甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000282
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.58g，88.0％)，但使用环丙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.59(s,2H),6.83(s 1H),3.31(s,4H),3.22(s,1H),1.88(s,4H),1.12(s,4H)；LCMS 246.1[M+H]+。
示例50：N-(N-环己基甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000283
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.25g，53.0％)，但使用环己胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.34(s,2H),7.00(s,2H),3.81(m,4H),3.63(m,1H),3.31(m,2H),2.99(m,2H),2.30(m,4H),2.20(m,4H),1.02(m,2H)；LCMS 288.0[M+H]+。
示例51：N-(N-(环丙基甲基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000284
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.50g，72.1％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和环丙基甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.48(s,2H),6.88(s 1H),3.31(m,4H),3.31(s,2H),2.00(s,2H),1.01(s,1H)0.45(s,2H),0.21(s,2H)；LCMS 246.0[M+H]+。
示例52：N-(N-(环丙基甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000291
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.72g，88.0％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和环丙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.58(s,2H),6.78(s 1H),3.31(m,4H),3.31(s,1H),2.00(s,2H),089(s,4H)；LCMS 232.0[M+H]+。
示例53：N-(N-(环己基甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000292
根据与示例40相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.25g，55.3％)，但使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐和环己胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.12(s,2H),6.93(s,2H),3.91(m,4H),3.77(m,1H),3.31(m,4H),2.97(m,2H),232(m,2H),2.19(m,4H),1.05(m,2H)。
示例54：N-(N-(3-溴苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000293
在室温下，将4,4-二氯哌啶盐酸盐(1.0g，6.34mmol)溶解于环己醇(30mL)中，加入二氰胺钠(0.62g，6.98mmol)。将溶液在130℃下回流2小时，冷却至室温。使用乙酸乙酯和水，分离出水层，在减压环境下干燥，在正己烷中结晶以得到白色固体的CN中间化合物(0.89g，75.2％)。在室温下，将3-溴苄胺(0.13mL，1.06mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中，加入三氟甲磺酸三甲硅酯(0.23mL，1.28mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，加入CN中间化合物(0.20，1.06mmol)，在80℃下回流15小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，加入12N盐酸(0.18mL，2.13mmol)，搅拌1小时。将产生的固体滤出，用二氯乙烷(10mL)洗涤，溶解于少量甲醇中，加入1.5M NaOH(0.5mL)，在室温下搅拌1小时。将产生的固体滤出，溶解于甲醇溶液(10mL)中，加入醋酸溶液(0.23mL，3.98mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液在真空下蒸馏，在乙酸乙酯中结晶以得到白色固体的目标化合物(0.16g，34.7％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(m,1H),4.33(s,2H),3.52(s,4H),3.34(s,3H),1.97(s,4H)；LCMS 374.1,376.1[M+H]+。
示例55：N-(N-(4-溴苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒醋酸盐
Figure BDA0001450807030000301
根据与示例54相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.02g，4.3％)，但使用4-溴苄胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),4.29(s,2H),3.56(s,4H),3.32(s,3H),1.98(s,4H)；LCMS 374.1,376.1[M+H]+。
示例56：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000302
在室温下，将4-三氟甲氧基苯胺(2.0g，11.3mmol)溶解于环己醇(30mL)中，加入二氰胺钠(1.1g，1.24mmol)。将溶液在130℃下回流2小时，冷却至室温。使用乙酸乙酯和水，分离出水层，在减压环境下干燥，在正己烷中结晶以得到白色固体的CN中间化合物(1.9g，70.0％)。
在室温下，将3,3-二氟哌啶(0.05g，0.41mmol)溶解于二氯乙烷(2mL)中，加入三氟甲磺酸三甲硅酯(0.7mL，0.41mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，加入CN中间化合物(0.20，1.06mmol)，在80℃下回流15小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，加入12N盐酸(0.34mL，0.41mmol)，搅拌1小时。将产生的固体滤出，用二氯乙烷(10mL)洗涤，溶于少量甲醇中，加入乙酸乙酯20mL，在室温下搅拌1小时。将所产生的固体滤出，用乙酸乙酯10mL洗涤，在真空下干燥，得到白色固体的目标化合物(0.068g，41.0％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.91(m,1H),7.44(m,1H),7.28(m,1H),7.15(m,1H),3.84(t,J＝12Hz,1H),3.50(m,5H),2.08(m,1H),1.70(m,1H)；LCMS 366.1[M+H]+。
示例57：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)噻唑烷基-3-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000311
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.15g，33.3％)，但使用噻唑烷。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.82(m,1H),7.49(m,1H),7.30(d,J＝18Hz,1H),7.13(m,1H),4.76(brs,2H),4.47(m,1H),3.64(d,J＝6.6Hz,1H),3.12(m,1H),1.70(m,1H)；LCMS334.0[M+H]+。
示例58：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-N-2,2-2-三氟乙氨基甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000312
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.16g，34.6％)，但使用2,2,2-三氟乙胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(brs,1H),7.51(m,2H),7.44(m,2H),7.28(m,2H),6.00(brs,3H),4.00(m,2H)；LCMS 344.1[M+H]+。
示例59：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000321
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.04g，8.0％)，但使用4-三氟甲基哌啶。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.46(m,2H),7.25(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(m,1H),7.21(d,J＝12.6Hz,1H),3.05(t,J＝12.6Hz,2H),2.54(m,1H),1.95(m,2H),1.60(m,2H)；LCMS398.1[M+H]+。
示例60：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-N-1-环丙基甲氨基甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000322
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.07g，29.3％)，但使用环丙基甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.86(brs,1H),7.84(brs,1H),7.47(m,J＝7.2Hz,2H),7.29(m,2H),7.15(brs,1H),2.99(d,J＝5.4Hz,2H),1.16(m,1H),0.44(m,2H)0.22(m,2H)；LCMS 316.11[M+H]+。
示例61：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,4,4-三氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000323
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.06g，25.1％)，但使用3,4,4-三氟哌啶。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.43(m,2H),7.25(m,2H),4.82(m,2H),4.39(m,1H),4.05(m,1H),3.56(m,1H),2.27(m,1H),2.13(m,1H)；LCMS 384.1[M+H]+。
示例62：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000324
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.07g，29.0％)，但使用4,4-二氟-3-甲基哌啶。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.43(m,2H),7.25(m,2H),3.95(m,2H),3.34(m,1H),3.06(m,1H),2.15(m,1H),1.99(m,1H),1.03(s,3H)；LCMS 380.1[M+H]+。
示例63：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000331
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.01g，4.4％)，但使用4-氟哌啶。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.44(m,2H),7.23(m,2H),4.93(m,1H),3.62(m,4H),1.89(m,4H)；LCMS 348.1[M+H]+。
示例64：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-(R)-3-氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000332
根据示例56所述的方法制得白色固体的目标化合物(0.12g，41.0％)，但使用(R)-3-氟吡咯烷。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),5.24(m,1H),3.63(m,4H),2.59(m,2H)；LCMS 334.1[M+H]+。
示例65：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000333
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.02g，8.3％)，但使用6-氮杂螺[2.5]辛烷。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),3.60(t,J＝5.4Hz,4H),1.47(t,J＝6.0Hz,4H),1.47(m,4H)；LCMS 356.1[M+H]+。
示例66：N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000341
根据与示例56相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.16g，34.6％)，但使用3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.45(m,2H),7.22(m,2H),3.69(m,1H),3.54(m,3H),3.31(m,1H),1.74(m,1H),0.84(m,1H),0.21(m,1H)；LCMS 328.1[M+H]+。
示例67：N-甲脒基-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000342
加入3,3-二氟吡咯烷(0.03g，0.21mmol)和双氰胺(0.019g，0.23mmol)，在110℃下搅拌2小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，加入甲醇。向溶液中加入乙酸乙酯以得到固体。将固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，在真空下干燥，制得白色固体的目标化合物(0.02g，58.0％)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.37(s,2H),7.02(s,3H),3.78(m,2H),3.57(m,4H)；LCMS191.1[M+H]+。
示例68：N-甲脒基-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000343
根据与示例67相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.02g，60.0％)，但使用4,4,-二氟哌啶盐酸盐。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.69(m,4H),2.06(m,4H)；LCMS 206.1[M+H]+。
示例69：N-((4,4-二氟哌啶-1-基)(亚氨基)甲基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒盐酸盐
Figure BDA0001450807030000344
根据与示例67相同的方法制得白色固体的目标化合物(0.03g，40.0％)，但使用4,4,-二氟哌啶盐酸盐。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ3.65(m,8H),1.99(m,8H)；LCMS 310.1[M+H]+。
测试例1：测试OCR的抑制和ECAR的提高
A549细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)(CCL-185TM)，并在补充了10％胎牛血清(FBS)和抗生素-抗真菌剂(生命技术公司，加利福尼亚州)的RPMI 1640中培养。用0.5％胰蛋白酶-EDTA分离A549细胞，并将3000个细胞铺在1mg/mL聚-D-赖氨酸(西格玛公司，P6407)包被的XF 96孔培养基上。将A549细胞在37℃、5％CO2下在孔中贴壁培养24小时。在37℃下，将XF分析仪的传感器盒在透明96孔板中的200μL校准溶液(海马公司，马萨诸塞州)中浸泡24小时。将本发明的化合物用不含FBS的RPMI 1640稀释，转移至XF 96孔板上的A549细胞，并在37℃和5％CO2下进一步培养23小时。培养后，将化合物溶液更换为预热和pH经调节的(pH 7.4)含有15mM D-葡萄糖(西格玛公司)、15mM丙酮酸钠(生命技术公司，加利福尼亚州)和4mM L-谷氨酰胺(生命技术公司，加利福尼亚州)的XF测定培养基(海马公司)。本发明的化合物在XF测定培养基中制备，并加入测定板。将测定板在XF分析仪中平衡1小时，并且通过传感器盒开始读数。随后利用Cyquant(生命技术公司，加利福尼亚州)进行细胞毒性测定，以校准化合物的细胞毒性抑制作用。在化合物浓度为0μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM和20μM的条件下测试，并从抑制值获得IC50值。也就是说，从化合物的各浓度下的OCR抑制值，根据Prism剂量反应曲线拟合计算IC50。
在表1中，如下评估OCR IC50水平：
A水平：IC50<2uM
B水平：IC50＝2～4uM
C水平：IC50>4uM
根据化合物的测试结果，将化合物分为A、B和C。测试结果总结于表1。测试化合物具有良好的OCR抑制作用，表明它们是优异的OXPHOX抑制剂。具有OCR抑制活性的大多数化合物显示出增加的ECAR。
表1
Figure BDA0001450807030000351
Figure BDA0001450807030000361
测试例2：低葡萄糖条件下的细胞毒性
SK-MEL-28(HTB-72)是从ATCC(马萨诸塞州)获得的黑素瘤细胞系，并在补充有10％FBS和抗生素-抗真菌剂(生命技术公司，加利福尼亚州)的RPMI 1640培养基(生命技术公司，加利福尼亚州)中培养。RPMI 1640(-葡萄糖)用于制备低葡萄糖培养基，0.75mM葡萄糖由西格玛公司的D-(+)-葡萄糖溶液提供。使用0.5％胰蛋白酶-EDTA从培养板分离SK-MEL-28细胞，并将1250个细胞铺在具有低葡萄糖培养基的96孔板中。在37℃、5％CO2下培养24小时后，在无FBS的培养基中用本发明的化合物处理细胞72小时。通过MTT(AMRESCO，俄亥俄州)测定法测量细胞毒性。NADH-依赖性细胞氧化还原酶将MTT还原为不可溶的四氮唑紫。酶取决于细胞的细胞数量或能量状态。将10μL的5mg/mL MTT溶液加入到测定板的各孔，并跳过空白孔。将板在37℃和5％CO2下培养2小时。从各孔中移除MTT溶液，加入100μL DMSO。使用VICTOR X3多标记计数器在550nm的波长下读板。在表2中，通过以下标准评价IC50的水平。
A水平：IC50<6μM
B水平：IC50＝6～15μM
C水平：IC50>15μM
当化合物在0.75mM葡萄糖下处理SK-MEL-28细胞时，根据杀死一半细胞群的化合物浓度(IC50水平)，将化合物分级为A、B和C。测试结果总结于表2。测试化合物在低浓度下具有良好的细胞死亡效果，因而表明显示出优异的抗癌活性。
表2
Figure BDA0001450807030000371
Figure BDA0001450807030000381
测试例3：体外联用研究
在补充有10％FBS和抗生素-抗真菌剂(生命技术公司，加利福尼亚州)的RPMI1640培养基(生命技术公司，加利福尼亚州)中培养A549、H1975(CRL5908，ATCC)或U937细胞(CRL1593.2TM，ATCC)系。达沙替尼(Combi-Blocks公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)是批准用于CML治疗的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂和Src家族酪氨酸激酶抑制剂。GDC094(Selleckchem公司，休斯敦，德克萨斯州)是pan-PI3K抑制剂并且对于多种癌细胞有效。使用0.5％胰蛋白酶-EDTA(生命技术公司，加利福尼亚州)从培养板解离H1975细胞或A549细胞并悬浮。采用离心使U937细胞沉降。将A549细胞以3000个细胞/孔的密度接种，并将H1975或U937细胞以5000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并使其在37℃和5％CO2下贴壁培养24小时。在联合治疗测试之前从每个细胞系获得每个化合物的IC50。在本发明化合物的四种浓度中，最高浓度设定为IC80，最低浓度约为IC30。其他抗癌药物的浓度在IC80到IC30的范围内。96孔板中的培养基更换为制备的化合物溶液。为了测定细胞存活率，除了U937细胞，在72小时处理后将D-PBS(生命技术公司，加利福尼亚州)配制的10μL 5mg/mLMTT加入每个孔中，并将板在37℃、5％CO2下培养2小时。从每个孔移除MTT溶液后，加入100μL DMSO，并使用VICTOR X3多标记计数器在550nm的波长下读数。使用Calcusym(Biosoft公司，英国)计算联合用药指数。
测试例4：体内测试OXPHOS抑制剂的抗癌活性
在37℃、含有5％CO2的空气的气氛中，将SK-MEL-239肿瘤细胞系作为单层在补充有10％热灭活胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素和L-谷氨酰胺(2mM)的RPMI1640培养基中体外维持。每周对肿瘤细胞经0.5％胰蛋白酶-EDTA处理进行常规传代培养。收获在指数生长期生长的细胞，并计数以供肿瘤细胞接种。
6-8周且体重约18g至22g的雌性BALB/c裸鼠购自维通利华公司。每只小鼠在右侧皮下接种0.1mL PBS配制的SK-MEL-239肿瘤细胞(1×107)以便产生肿瘤。当肿瘤大小达到约100mm3时，开始治疗。
通过口服灌胃每日两次给药苯乙双胍100mg/kg和威罗菲尼(Vemurafenib)15mg/kg，每日一次给药HLPO1(HL176001001)100mg/kg，持续21天。每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用下式以mm3表示体积：V＝0.5×a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。T/C值(百分比)是抗肿瘤效应的指标。T和C分别是治疗组和对照组的平均体积。

Claims (9)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由下列化合物组成的组中：
N-(N-(3-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-异丙苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-氟苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3-溴-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(4-苯氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(3-苯氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-碘苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(3,4-二氯苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(3,4-(二氯)苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-三氟甲基)苄基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-3,4,4-三氟哌啶-1-甲脒、
N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-甲脒、和
N-(N-(4-溴苄基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒。
2.一种药物组合物，用于制备预防或治疗与线粒体氧化磷酸化相关的疾病的药物，包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述疾病是选自由糖尿病、肥胖症、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、肌肉疼痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述糖尿病是胰岛素非依赖性糖尿病。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述癌症选自由子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌、血癌和肝癌组成的组中。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述癌症的治疗包括抑制癌症的复发或转移。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种活性成分，所述活性成分选自由抗癌药物、放疗、免疫治疗剂或激酶抑制剂组成的组中。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成片、胶囊、丸、颗粒、粉末或液体。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与线粒体氧化磷酸化相关的疾病的药物中的用途。
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