WO2014185368A1 - ５－｛８－［（３ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の新規な結晶、およびその製造方法 - Google Patents

５－｛８－［（３ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の新規な結晶、およびその製造方法 Download PDF

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crystal
powder
ray diffraction
peaks
methylpiperazin
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祥子 吉田
倫明 川原
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention provides 5- ⁇ 8-[(3R) -4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl] -6-morpholin-4-yl-9- (2,2,2-
  • the present invention relates to a novel crystal of (trifluoroethyl) -9H-purin-2-yl ⁇ pyrimidin-2-amine, and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 describes that, as Example 60, Compound (I) has an excellent PI3K inhibitory action and mTOR inhibitory action and is useful as an anticancer agent.
  • Compound (I) has an excellent PI3K inhibitory action and mTOR inhibitory action and is useful as an anticancer agent.
  • crystals and crystal polymorphs there is no description or suggestion of the presence of crystals and crystal polymorphs.
  • an amorphous solid drug substance is not stable to environmental conditions such as light, air, humidity, temperature, etc., which can be a major problem for drugs that require extremely high purity. Therefore, it is desired to obtain crystals that often exhibit more advantageous physical and chemical properties.
  • a compound in which a polymorph exists in a crystal may exhibit different physical properties from crystal to crystal.
  • the present invention provides a crystal having excellent characteristics in terms of storage stability, ease of handling at the time of preparation as a pharmaceutical or pharmaceutical raw material, and also provides a production method for obtaining the crystal uniformly. It is.
  • the present inventors have found that there is a crystal form in Compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and the crystal is excellent as a pharmaceutical or a pharmaceutical raw material. It has been found that it has characteristics, has established a manufacturing method for obtaining the crystals consistently, and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following (1) to (22). (1) 5- ⁇ 8-[(3R) -4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl] -6-morpholin-4-yl-9- (2,2,2-trifluoroethyl) in crystalline form ) -9H-purin-2-yl ⁇ pyrimidin-2-amine.
  • the crystal according to (1) which is 6.4, 7.5, 8.7, 15.4, 16.2, 19.1, 19 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • the crystal according to (1) which is 5.7, 7.8, 9.9, 12.4, 15.5, 19.1, 24 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • the crystal according to (1) which is 9.9, 13.0, 13.9, 16.4, 16.8, 19.2, 20 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • the crystal according to (1) which is 6.7, 9.0, 12.8, 14.4, 15.6, 18.1, 22 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • the crystal according to (1) which is 6.2, 10.0, 13.4, 15.7, 17.2, 18.2, 19 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • the crystal according to (10) which is 8.7, 10.3, 15.5, 17.9, 19.1, 19.6, 21 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation.
  • a pharmaceutical composition comprising a crystal produced by the production method according to (19) as an active ingredient.
  • (21) In powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation, 9.9, 13.0, 13.9, 16.4, 16.8, 19.2, 20.5, 20.7, 22.0, And the crystalline form of 5- ⁇ 8-[(3R) -4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl] -6 having at least five peaks at a diffraction angle (2 ⁇ ) selected from 25.2
  • the crystal means a solid whose internal structure is formed by regular repetition of three-dimensional constituent atoms and molecules, and is an amorphous solid or an amorphous body having no such regular internal structure. It is distinguished from In the present invention, the crystal includes a crystal of compound (I), a hydrate crystal of compound (I), a solvate crystal of compound (I), a crystal of a pharmacologically acceptable salt of compound (I), a compound Hydrate crystals of the pharmacologically acceptable salt of (I) and solvate crystals of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) are included.
  • the fact that compound (I) and its pharmacologically acceptable salt are in a crystalline form uses observation with a polarizing microscope, powder X-ray crystal analysis, or single crystal X-ray diffraction measurement. Can be confirmed. Furthermore, the type of the crystal can be specified by comparing the characteristics of the crystal with data based on each index that has been measured in advance. Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, the crystal according to the present invention can be confirmed to be a crystal using such a measuring means.
  • crystals of the present invention example 1 5- ⁇ 8-[(3R) -4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl] -6-morpholin-4-yl-9- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H of the present invention -Purin-2-yl ⁇ pyrimidin-2-amine and novel crystals of pharmacologically acceptable salts thereof (hereinafter referred to as "crystals of the present invention example 1", “crystals of the present invention example 2", “"Crystal of Invention Example 3", “Crystal of Invention Example 4", "Crystal of Invention Example 5", "Crystal of Invention Example 6", “Crystal of Invention Example 7", “"Crystal of Invention Example 8", "Crystal of Invention Example 9", "Crystal of Invention Example 10", “Crystal of Invention Example 11", “Crystal of Invention Example 12", " The crystals of Example 13 of the present invention may be stably supplied as crystals
  • Example 1 of the present invention was found to be 2 ⁇ (°) 8.6, 9.4, 10.6, 13.8, 16.0, 17.1, 17.6, 20. 4, 21.3, 22.0, 22.4, 23.1, and 27.8. That is, the crystal of Example 2 of the present invention was measured by powder X-ray diffraction at 2 ⁇ (°) 6.7, 7.4, 8.8, 14.7, 14.9, 15.9, 20.8, 23. Those having peaks at 5, 25.3, and 26.8.
  • the crystal of Example 3 of the present invention was found to be 2 ⁇ (°) 6.4, 7.6, 8.8, 14.9, 15.8, 16.6, 19.5, 20. Those having peaks at 9, 22.8, 23.9, and 26.4. That is, the crystal of Inventive Example 4 was found to be 2 ⁇ (°) 6.4, 7.5, 8.7, 11.7, 15.4, 16.2, 19.1, 19. by powder X-ray diffraction. Those having peaks at 6, 20.7, 22.3, 23.4, and 26.2. That is, the crystal of Example 5 of the present invention was found to be 2 ⁇ (°) 5.7, 7.8, 9.9, 12.4, 15.5, 19.1, 24.8, and 25 by powder X-ray diffraction. .5 having a peak.
  • the crystal of Inventive Example 6 was found to be 2 ⁇ (°) 9.9, 11.1, 13.0, 13.9, 16.4, 16.8, 19.2, 20. Those having peaks at 5, 20.7, 22.0, and 25.2. That is, the crystal of Example 7 of the present invention was found to be 2 ⁇ (°) 6.7, 9.0, 12.8, 14.4, 15.6, 18.1, 19.1, 22.2. 1, 25.8, 26.6, and 27.3. That is, the crystal of Inventive Example 8 was found to be 2 ⁇ (°) 6.2, 7.0, 10.0, 13.4, 15.7, 17.2, 18.2, 19. Those having peaks at 1, 2, 0.2, 20.8, 21.9, 22.3, and 22.8.
  • the crystal of Inventive Example 9 was found to be 2 ⁇ (°) 8.7, 10.3, 13.8, 15.5, 17.9, 19.1, 19.6, 21. 8, 23.4, 24.1, 25.4, 26.2, and 28.0. That is, the crystal of Inventive Example 10 was found to be 2 ⁇ (°) 9.1, 13.7, 14.5, 16.7, 17.4, 18.3, 19.1, 19. by powder X-ray diffraction. 9, 21.0, 21.8, 27.0, and 28.8. That is, the crystal of Inventive Example 11 is 2 ⁇ (°) 7.3, 9.2, 10.5, 11.4, 16.9, 18.0, 18.0, 18. 4, 19.3, 21.1, 21.7, 27.0, and 28.0.
  • the crystal of Inventive Example 12 is 2 ⁇ (°) 7.3, 9.0, 11.0, 14.0, 17.0, 17.9, 19.6, 21. 3, 21.9, and 27.6. That is, the crystal of Inventive Example 13 is 2 ⁇ (°) 6.0, 9.2, 9.7, 12.0, 13.9, 15.2, 17.3, 17. 9, 18.4, 22.0, 23.2, and 27.2.
  • the suspension refers to a liquid in which solid particles are dispersed in a liquid.
  • heating is to increase the temperature to a range of 40 to 80 ° C., preferably to increase the temperature to 50 to 70 ° C., and more preferably to increase the temperature to 60 ° C. is there.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the crystal of the present invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition comprising the crystal of the present invention as an active ingredient is preferably provided in the form of a pharmaceutical composition comprising the crystal of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable additives.
  • solid preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, or lozenges. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the crystals of the present invention.
  • the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, and lubricants, which are selected and mixed as necessary. And can be formulated.
  • the content of the binder in the pharmaceutical composition is usually 1 to 10 parts by weight (preferably 2 to 5 parts by weight)
  • the content of the disintegrant is usually 1 to 10 parts by weight. 40 parts by weight (preferably 5 to 30 parts by weight)
  • the lubricant content is usually 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 3 parts by weight).
  • the content of the agent is 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 5 parts by weight).
  • liquid preparations include solutions, syrups, elixirs, emulsions, and suspensions. These liquid formulations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the crystals of the present invention.
  • the additive include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to warm-blooded animals (particularly humans), and the dose of the crystalline form of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient depends on the patient's symptoms, For example, in the case of oral administration, 0.1 mg / body to 20 mg / body (preferably 0.5 mg / body to 10 mg / body) per dose is administered to humans. Depending on the symptoms, it can be administered 1 to 3 times per day.
  • Ethyl) -9H-purin-2-yl ⁇ pyrimidin-2-amine (compound (I)) and its pharmacologically acceptable salt crystals are less hygroscopic and therefore have superior storage stability and are industrially produced. It is suitable for mass synthesis and has good physical properties as a drug substance for pharmaceuticals.
  • a single crystal having a certain quality can be obtained with good reproducibility, and can be stably supplied as a crystal of a drug substance used in the production of a medicine. Is possible.
  • crystallization of Example 1 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 2 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 3 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 4 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 5 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 6 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 7 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 8 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 9 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 10 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 11 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 12 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 13 is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates the diffraction intensity as a relative linear intensity (count), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • crystallization of Example 1 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 2 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 3 is shown.
  • the horizontal axis indicates temperature (° C.)
  • the right vertical axis indicates weight change (% by weight)
  • the left horizontal axis indicates the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 4 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 5 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 6 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 7 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 8 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 9 is shown.
  • the horizontal axis indicates temperature (° C.)
  • the right vertical axis indicates weight change (% by weight)
  • the left horizontal axis indicates the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 10 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 11 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 12 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • crystallization of Example 13 is shown.
  • the horizontal axis represents temperature (° C.)
  • the right vertical axis represents the change in weight (% by weight)
  • the left horizontal axis represents the amount of absorbed heat (uV).
  • the chart of the moisture absorption / desorption behavior of the crystal of Example 1 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%)
  • the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 2 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 5 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 6 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 7 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 8 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 9 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 10 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • crystallization of Example 11 is shown.
  • the horizontal axis indicates relative humidity (%), and the vertical axis indicates weight change (% by weight).
  • Compound (I) can be produced, for example, by the method described in International Publication No. WO20110044401.
  • TG / DTA Thermal analysis
  • TG / DTA6200 Temperature increase rate: 10 ° C / min
  • Atmospheric gas Nitrogen nitrogen gas Flow rate: 200 mL / min 3.
  • Elemental analysis equipment CHN: J Science Lab Co., Ltd.
  • CHN CORDER MT-6 type F DIONEX ICS-1500-1 Ion Chromatogr aphy 4).
  • Injection line Sample loop temperature: constant temperature injection line around 200 ° C. Transfer line temperature: constant temperature vial around 200 ° C. Pressurization time: about 30 sec. Sample loop filling time: about 9 sec. Sample loop equilibration time: about 9 sec. Injection time: about 1 min. Reagent injection amount: about 1 mL Vial pressurization pressure: about 10 psi (70 kPa) GC cycle time: about 35 min. 5.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and dried at room temperature to obtain crystals of compound (I). Powder X-ray diffraction was measured for this crystal. Table 1 shows the diffraction angle (2 ⁇ ), the lattice spacing (D value), and the relative intensity in the powder X-ray diffraction spectrum.
  • the crystal of Example 6 can also be produced by the following method.
  • Compound (I) (3.40 g) was added to a mixture of ethyl acetate (30 mL) and acetonitrile (10 mL), heated to 60 ° C. and stirred for 1 hour.
  • Compound (I) (3.30 g) was added, washed with ethyl acetate (5 mL), and stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • Compound (I) (3.30 g) was added, washed with ethyl acetate (5 mL), and stirred at 60 ° C. for 5 hours. After stirring at room temperature overnight, the mixture was stirred at 2-6 ° C. for 3 hours.
  • Crystals of Example 1 to 13 have high thermal stability.
  • the crystal of the present invention was subjected to a hygroscopic test. Crystal of Example 1, Crystal of Example 2, Crystal of Example 5, Crystal of Example 6, Crystal of Example 7, Crystal of Example 8, Crystal of Example 9, Crystal of Example 10 of the present invention 27, FIG. 28, FIG. 29, FIG. 30, FIG. 31, FIG. 32, FIG. 33, FIG. 34, and FIG.
  • crystals exhibit low hygroscopicity means that the physical properties of crystals such as physical and chemical properties and stability are less likely to change due to changes in the moisture content, and crystals are stored, transported, and formulated. This also has the advantage of easy handling.

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Abstract

　工業的生産において好適な性質を有する５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の新規な結晶、およびその製造方法を提供する。　本発明により提供される、５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の結晶は、吸湿性を示しにくいため、保存安定性に優れ、工業生産における大量合成に好適であり、医薬品の原薬として良好な物性を有する。　また、本発明により提供される結晶の製造方法を用いることで、一定の品質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能である。

Description

５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の新規な結晶、およびその製造方法
　本発明は、有利な特性を有する５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の新規な結晶、およびその製造方法に関する。
　下記式（Ｉ）で示される、５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン（以下、化合物（Ｉ）と記載する）は医薬品として有用な化合物であり、特許文献１に記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　特許文献１には、化合物（Ｉ）は、実施例６０として、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用及びｍＴＯＲ阻害作用を有し、抗癌剤として有用であることが記載されている。しかしながらその結晶および結晶多形の存在についての記載はなく、示唆もされていない。
一般に、原薬保存・製剤加工あるいは保存時に、非結晶固体の原薬では光・空気・湿度・温度等の環境条件に対し安定性が悪く、極めて高純度が求められる医薬品においては大きな問題となりえるため、より有利な物性化学的性質を示すことの多い、結晶の取得が望まれている。
さらに、結晶に多形が存在する化合物は、結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点に違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招いたりすることが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
国際公開公報　ＷＯ２０１０／０４４４０１
化合物（Ｉ）、およびその薬理上許容される塩について、その結晶の存在は知られておらす、当然のごとく結晶多形が存在することも知られていなかった。
本発明は、医薬品あるいは医薬品原料として、保存安定性、製剤時の取り扱い易さなどの点で優れた特性を有する結晶を提供するとともに、その結晶を一定して得るための製造方法を提供するものである。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）、およびその薬理上許容される塩に結晶形態が存在すること、当該結晶が医薬品あるいは医薬品原料として優れた特性を有することを見出し、その結晶を一定して得るための製造方法を確立し、本発明を完成させた。
本発明は、次の（１）～（２２）に関する。
（１）結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン。
（２）（１）に記載の結晶であって、　ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．６、９．４、１３．８、１７．１、１７．６、２０．４、２１．３、２２．０、２２．４、および２７．８から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７、７．４、８．８、１４．７、１４．９、１５．９、２０．８、２３．５、２５．３、および２６．８から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（４）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．４、７．６、８．８、１４．９、１５．８、１９．５、２０．９、２２．８、２３．９、および２６．４から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（５）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．４、７．５、８．７、１５．４、１６．２、１９．１、１９．６、２２．３、２３．４、および２６．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（６）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７、７．８、９．９、１２．４、１５．５、１９．１、２４．８、および２５．５から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（７）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．９、１３．０、１３．９、１６．４、１６．８、１９．２、２０．５、２０．７、２２．０、および２５．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（８）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７、９．０、１２．８、１４．４、１５．６、１８．１、２２．１、２５．８、２６．６、および２７．３から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（９）（１）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．２、１０．０、１３．４、１５．７、１７．２、１８．２、１９．１、２０．８、２１．９、２２．３、および２２．８から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１０）結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　硫酸塩。
（１１）（１０）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．７、１０．３、１５．５、１７．９、１９．１、１９．６、２１．８、２３．４、２５．４、および２８．０から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１２）（１０）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．１、１３．７、１６．７、１７．４、１８．３、１９．１、１９．９、２１．０、２１．８、および２７．０から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１３）結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　トルエンスルホン酸塩。
（１４）（１３）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．２、１０．５、１４．０、１６．９、１８．０、１８．４、１９．３、２１．１、２１．７、および２７．０から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１５）結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　ベンゼンスルホン酸塩。
（１６）（１５）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、７．３、９．０、１１．０、１４．０、１７．０、１７．９、１９．６、２１．３、２１．９、および２７．６から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１７）（１５）に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．０、９．２、９．７、１２．０、１３．９、１７．３、１７．９、１８．４、２２．０、および２３．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（１８）（１）乃至（１７）のいずれか１つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
（１９）ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．９、１３．０、１３．９、１６．４、１６．８、１９．２、２０．５、２０．７、２２．０、および２５．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する、結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの製造方法であって、
ｉ）５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンを酢酸エチル溶液、または酢酸エチルとアセトニトリルの混合液に懸濁させ、
ｉｉ）懸濁液を加温下、攪拌し、
ｉｉｉ）析出した結晶を単離する
ことを含む製造方法。
（２０）（１９）に記載の製造方法によって製造された結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
（２１）ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．９、１３．０、１３．９、１６．４、１６．８、１９．２、２０．５、２０．７、２２．０、および２５．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する、結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの製造方法であって、
ｉ）５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンを酢酸エチルとアセトニトリルの混合液に懸濁させ、
ｉｉ）懸濁液を加温下、攪拌し、
ｉｉｉ）析出した結晶を単離する
ことを含む製造方法。
（２２）（２１）に記載の製造方法によって製造された結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで出来てなる固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体、または非晶質体とは区別される。
本発明において、結晶には、化合物（Ｉ）の結晶、化合物（Ｉ）の水和物結晶、化合物（Ｉ）の溶媒和物結晶、化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩の結晶、化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩の水和物結晶、および化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩の溶媒和物結晶が包含される。
本発明においては、化合物（Ｉ）、およびその薬理上許容される塩が結晶形態であることは、偏光顕微鏡による観察、粉末Ｘ線結晶分析、または、単結晶Ｘ線回析測定を利用することによって確認することができる。さらに、結晶の特徴を予め測定しておいた各指標に基づくデータと比較することにより、その結晶のタイプを特定することもできる。よって、本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、このような測定手段を利用して結晶であることが確認できるものである。
　本発明においては、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．１の範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。これは、一般に、計測器、試料および試料調製の差に起因して、ピーク値に内在する変動があることから、一般的な慣行である。
本発明の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の新規な結晶（以下、それぞれ「本発明実施例１の結晶」、「本発明実施例２の結晶」、「本発明実施例３の結晶」、「本発明実施例４の結晶」、「本発明実施例５の結晶」、「本発明実施例６の結晶」、「本発明実施例７の結晶」、「本発明実施例８の結晶」、「本発明実施例９の結晶」、「本発明実施例１０の結晶」、「本発明実施例１１の結晶」、「本発明実施例１２の結晶」、「本発明実施例１３の結晶」ということがある）は、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性または安定性に優れるものである。また、爆発性もなく、長期保存による不純物の増加もない。これらの結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折によって区別される。
すなわち、本発明実施例１の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）８．６、９．４、１０．６、１３．８、１６．０、１７．１、１７．６、２０．４、２１．３、２２．０、２２．４、２３．１、および２７．８にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例２の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．７、７．４、８．８、１４．７、１４．９、１５．９、２０．８、２３．５、２５．３、および２６．８にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例３の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．４、７．６、８．８、１４．９、１５．８、１６．６、１９．５、２０．９、２２．８、２３．９、および２６．４にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例４の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．４、７．５、８．７、１１．７、１５．４、１６．２、１９．１、１９．６、２０．７、２２．３、２３．４、および２６．２にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例５の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）５．７、７．８、９．９、１２．４、１５．５、１９．１、２４．８、および２５．５にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例６の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）９．９、１１．１、１３．０、１３．９、１６．４、１６．８、１９．２、２０．５、２０．７、２２．０、および２５．２にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例７の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．７、９．０、１２．８、１４．４、１５．６、１８．１、１９．１、２２．１、２５．８、２６．６、および２７．３にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例８の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．２、７．０、１０．０、１３．４、１５．７、１７．２、１８．２、１９．１、２０．２、２０．８、２１．９、２２．３、および２２．８にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例９の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）８．７、１０．３、１３．８、１５．５、１７．９、１９．１、１９．６、２１．８、２３．４、２４．１、２５．４、２６．２、および２８．０にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例１０の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）９．１、１３．７、１４．５、１６．７、１７．４、１８．３、１９．１、１９．９、２１．０、２１．８、２７．０、および２８．８にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例１１の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）７．３、９．２、１０．５、１１．４、１４．０、１６．９、１８．０、１８．４、１９．３、２１．１、２１．７、２７．０、および２８．０にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例１２の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）７．３、９．０、１１．０、１４．０、１７．０、１７．９、１９．６、２１．３、２１．９、および２７．６にピークを有するものである。
すなわち、本発明実施例１３の結晶は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）６．０、９．２、９．７、１２．０、１３．９、１５．２、１７．３、１７．９、１８．４、２２．０、２３．２、および２７．２にピークを有するものである。
本発明において、懸濁液とは、固体粒子が、液体中に分散している液体を言う。
本発明において、加温とは、４０～８０℃の範囲に温度を上げることであり、好ましくは、５０～７０℃に温度を上げることであり、更に好ましくは、６０℃に温度を上げることである。
本発明の別の態様は、本発明の結晶を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本願発明の結晶を有効成分として含む医薬組成物は、好ましくは、本発明の結晶と１種または２種以上の薬学的に許容し得る添加物を含む医薬組成物の形態で提供される。
　固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
例えば、錠剤の場合には、医薬組成物中、結合剤の含量は、通常、１～１０重量部(好適には、２～５重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、１から４０重量部(好適には、５～３０重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃至１０重量部(好適には、０．５乃至３重量部)であり、流動化剤の含量は、０．１～１０重量部(好適には、０．５～５重量部）である。
　液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　本発明の医薬組成物は、温血動物（特にヒト）に投与することができ、有効成分である結晶形態の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり０．１ｍｇ／ｂｏｄｙ～２０ｍｇ／ｂｏｄｙ（好適には０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ～１０ｍｇ／ｂｏｄｙ）をヒトに対して、1日当たり１～３回症状に応じて投与することができる。
本発明により提供される、５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン（化合物（Ｉ））、およびその薬理上許容される塩の結晶は、吸湿性を示しにくいため、保存安定性に優れ、工業生産における大量合成に好適であり、医薬品の原薬として良好な物性を有する。　
また、本発明により提供される結晶の製造方法を用いることで、一定の品質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能である。
実施例１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例３の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例４の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例５の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例６の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例７の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例８の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１２の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１３の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度（カウント）で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例２の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例３の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例４の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例５の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例６の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例７の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例８の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例９の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１０の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１１の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１２の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１３の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のチャートを示す。図の横軸は、温度（℃）を示し、右縦軸は重量変化（重量％）を示し、左横軸は吸（発）熱量（ｕＶ）を示す。 実施例１の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例２の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例５の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例６の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例７の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例８の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例９の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例１０の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。 実施例１１の結晶の吸脱湿挙動のチャートを示す。図の横軸は相対湿度（％）を示し、縦軸は、重量変化（重量％）を示す。
　以下、本発明の内容について詳細に説明する。
　化合物（Ｉ）は、例えば、国際公開番号ＷＯ２０１００４４４０１パンフレットに記載の方法により製造することができる。
以下、参考例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，L：リットル。
実施例、試験例における、各種分析機器、および分析条件は下記の通りである。
１．粉末Ｘ線回折分析条件
装置：Ｂｒｕｋｅｒ　Ａｘｓ株式会社　Ｄ８　Ｄｉｓｃｏｖｅｒ　ｗｉｔｈ　ＧＡＤＤＳ　ＣＳＴ
Ｘ線源：ＣｕＫα　λ=１．５４オングストローム
方法：透過法
管電圧：４０　ｋＶ
管電流：４０　ｍＡ
走査範囲：２～４０°
走査速度：２０°／ｍｉｎ
２．熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）分析条件
装置：ＳＩＩナノテクノロジー株式会社　ＴＧ／ＤＴＡ６２００
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
雰囲気ガス：窒素
窒素ガス流量：２００　ｍＬ／ｍｉｎ
３．元素分析機器
装置：ＣＨＮ：ジェイ・サイエンスラボ社　有機元素分析マイクロコーダー　ＪＭ１０
装置：ＣＨＮ：ヤナコ・テクニカルサイエンス社　ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ－６型
　　　　　Ｆ：ＤＩＯＮＥＸ社　ＩＣＳ－１５００－１　Ｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ
４．ガスクロマトグラフ（ＧＣ）分析条件
ＧＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社　７８９０Ａ
ヘッドスペースサンプラ：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社　７６９７Ａ
　　　　カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＤＢ－ＷＡＸ，　０．５３ｍｍＩ．Ｄ．ｘ３０ｍｍ，　１μｍ
温度：カラム：４０℃，５ｍｉｎ．→１０℃／ｍｉｎ．→ １９０℃，６ｍｉｎ．
気化室温度：約２１０ ℃
検出器温度：約２１０ ℃（ＦＩＤ）
ガス：キャリアガス：Ｈｅ
メイクアップガス：Ｈｅ (約４５ｍＬ／ｍｉｎ．)
カラム流量：約２．７ｍＬ／ｍｉｎ．（線速度：２０ｃｍ／ｓｅｃ．）
スプリット比：１：１０
サンプル条件：バイアル内平衡温度：約８０ ℃
バイアル内平衡時間：約３０ｍｉｎ．
注入ライン サンプルループ温度：２００ ℃付近の一定温度
注入ライン トランスファーライン温度：２００℃付近の一定温度
バイアル加圧時間：約３０ ｓｅｃ．
サンプルループ充填時間：約９ｓｅｃ．
サンプルループ平衡時間：約９ｓｅｃ．
注入時間：約１ｍｉｎ．
試薬注入量：約１ｍＬ
バイアル加圧圧力：約１０ ｐｓｉ（７０ｋＰａ）
ＧＣサイクル時間：約３５ｍｉｎ．
５．吸脱湿挙動分析条件
装置：ＴＡ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ＶＴＩ－ＳＡ
温度：２５℃
湿度：４０、６０、８０、９０、８０、６０、４０、１０、４０％ＲＨ
 
［実施例１］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ）１００ｍｇにエタノール/水混合液（９／１）（１．８　ｍＬ）を加え、約５０℃に加温し溶解した。室温で静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
表１に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実施例２］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ）１００ｍｇにアセトン（２．０　ｍＬ）を加え約５０℃に加温後、懸濁状態で室温にて攪拌した。結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
表２に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例３］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ）９９ｍｇにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０　ｍＬ）を加え約５０℃に加温し溶解した。約４℃で静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
表３に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［実施例４］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ）１０２ｍｇにテトラヒドロフラン（２．０　ｍＬ）を加え、約５０℃に加温後、懸濁状態で室温にて攪拌した。結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
表４に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［実施例５］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ）９９ｍｇにエタノール/水混合液（９／１）（２．０　ｍＬ）を加え、約５０℃に加温し溶解した。約４℃で静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及び元素分析を測定し、２水和物であることを確認した。
元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2H2・H4O2 : C,47.48; H,5.61; N,25.17; F,10.24
　　　　　　　　Found: C, 47.19; H, 5.44; N, 24.93; F, 10.37
表５に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
［実施例６］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ） ４０４ｍｇにアセトニトリル/クロロホルム混合液（１／１）（３．０ｍｌ）を加え、約５０℃に加温し溶解した。室温で攪拌し析出した結晶をろ取して風乾し、化合物（Ｉ）の結晶を２５６ｍｇ得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折、及び元素分析を測定した。
実施例６の結晶は、以下の方法によっても製造が可能である。
酢酸エチル（３０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液に化合物（Ｉ）（３．４０ｇ）を添加し、６０℃に加温して１時間撹拌した。化合物（Ｉ）（３．３０ｇ）を添加して酢酸エチル（５ｍＬ）で洗いこみ、６０℃で１時間撹拌した。更に化合物（Ｉ）（３．３０ｇ）を添加して酢酸エチル（５ｍＬ）で洗いこみ、６０℃で５時間撹拌　した。室温にて終夜撹拌した後に、２－６℃にて３時間撹拌した。析出結晶を濾取し、冷却した酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した後に、取得結晶を乾燥させ化合物（Ｉ）の結晶（８．６１ｇ、８５．９％）を得た。結晶中の残留溶媒は酢酸エチル（２２８０ｐｐｍ）、アセトニトリル（１１０ｐｐｍ）であった。
元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2: C, 50.76 ; H, 5.23 ; N, 26.91 ; F, 10.95
　　　　　Found: C, 50.90 ; H, 5.29 ; N, 26.93 ; F, 11.13
表６に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　［実施例７］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ）１００ｍｇにアセトニトリル（２ｍＬ）を加え約５０℃に加温した。懸濁状態で室温で攪拌した後、結晶をろ取して風乾し、化合物（Ｉ）の結晶を７６ｍｇ得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折、および元素分析を測定した。
元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2: C, 50.76 ; H, 5.23 ; N, 26.91 ; F, 10.95
　　　　　Found: C, 50.61 ; H, 5.30 ; N, 26.87 ; F, 11.22
表７に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［実施例８］
５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの結晶の製造
化合物（Ｉ）１０３ｍｇに蟻酸エチル（３ｍＬ）を加え約５０℃に加温した。懸濁状態で室温で攪拌した後、結晶をろ取して風乾し、化合物（Ｉ）の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折を測定した。
表８に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［実施例９］
　５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　硫酸塩の結晶の製造
化合物（Ｉ）１０９ｍｇにエタノール（０．２ｍＬ）及び１Ｍ硫酸（０．１９ｍＬ）を加え、約５０℃に加温、完溶した。室温で静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折、および元素分析を測定した。
元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2・H2SO4 : C,42.72; H,4.73; N,22.64; F,9.21; S,5.18
　　　　　Found : C,42.59; H,4.72; N,22.62; F,9.34; S,4.98
表９に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［実施例１０］
　５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　硫酸塩の結晶の製造
化合物（Ｉ）１００ｍｇにエタノール（０．２ｍＬ）及び１Ｍ硫酸（０．１９ｍＬ）加え、約５０℃に加温、完溶した。約４℃で静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）の硫酸塩の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及び元素分析を測定した。
元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2・H2SO4・H2O : C,41.51; H,4.91; N,22.00; F,8.95; S,5.04
　　　　　Found : C,41.32; H,4.88; N,21.98; F,8.99; S,5.05
表１０に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［実施例１１］
　５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　トルエンスルホン酸塩の結晶の製造
化合物（Ｉ）１０１ｍｇにエタノール（１．０ｍＬ）及び１Ｍトルエンスルホン酸エタノール溶液（０．１９ｍＬ）を加え、約５０℃に加温、完溶した。約４℃で静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）のトルエンスルホン酸塩の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及び元素分析を測定した。
　　　　　　元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2・C7H8CH3O3S・0.5H2O : C,49.64; H,5.17; N,19.96; F,8.12; S,4.57
　　　　　Found: C,49.78; H,5.08; N,19.91; F,8.21; S,4.59
表１１に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［実施例１２］
　５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　ベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造
化合物（Ｉ）１０１ｍｇにメタノール（２．０ｍＬ）及び１Ｍベンゼンスルホン酸エタノール溶液（０．１９ｍＬ）を加え、約５０℃に加温後、懸濁状態、室温でスラリーした。結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及び元素分析を測定した。
元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2・C6H6O3S・1.5H2O : C,47.65; H,5.14; N,19.85; F,8.08; S,4.54
　　　　　Found: C,47.60; H,4.88; N,19.82; F,8.21; S,4.49
表１２に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［実施例１３］
　５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　ベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造
化合物（Ｉ）１０３ｍｇに１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及び１Ｍベンゼンスルホン酸エタノール溶液（０．１９ｍＬ）を加え、約５０℃に加温後、懸濁状態、室温でスラリーした。結晶を濾取し室温で乾燥し、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折及び元素分析を測定した。
元素分析　Anal. Calcd for C22H27F3N10O2・C6H6O3S・0.25H2O : C,49.22; H,4.94; N,20.50; F,8.34; S,4.69
　　　　　Found: C,49.19; H,4.85; N,20.51; F,8.52; S,4.65
表１３に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）、格子面間隔（Ｄ値）、及び相対強度を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
［試験例］
［ＴＧ／ＤＴＡ分析］
　実施例１～１３の結晶について、ＴＧ／ＤＴＡ分析を行った。結果を図１４～図２６に示す。
　いずれの結晶も２００℃以上の融点を有しており、実施例１～１３の結晶について、熱安定性が高いことが明らかとなった。
［吸湿性試験］
本発明の結晶について、吸湿性試験を行った。
本発明の実施例１の結晶、実施例２の結晶、実施例５の結晶、実施例６の結晶、実施例７の結晶、実施例８の結晶、実施例９の結晶、実施例１０の結晶、実施例１１の結晶の吸脱湿挙動のチャートを図２７、図２８、図２９、図３０、図３１、図３２、図３３、図３４、及び図３５に示す。
　図３０、図３１、図３３、図３４、図３５から明らかな通り、実施例６の結晶、実施例７の結晶、実施例９の結晶、実施例１０の結晶、および実施例１１の結晶は、低湿度から高湿度まで重量の変化はほとんどなく、吸湿性を示さないことが明らかとなった（相対湿度１０％から相対湿度８０％の全範囲において、重量変化は、それぞれ２％未満）。
　結晶が低い吸湿性を示すということは、水分の含有状態の変化によって、結晶の物理的化学的性質や安定性などの物性が変化する可能性が低くなり、結晶の保存、運搬、製剤化工程においても取り扱いが容易となる利点を有するということである。

Claims (20)

  1. 結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン。
  2. 請求項１に記載の結晶であって、　ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．６、９．４、１３．８、１７．１、１７．６、２０．４、２１．３、２２．０、２２．４、および２７．８から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  3. 請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７、７．４、８．８、１４．７、１４．９、１５．９、２０．８、２３．５、２５．３、および２６．８から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  4. 請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．４、７．６、８．８、１４．９、１５．８、１９．５、２０．９、２２．８、２３．９、および２６．４から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  5. 請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．４、７．５、８．７、１５．４、１６．２、１９．１、１９．６、２２．３、２３．４、および２６．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  6. 請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７、７．８、９．９、１２．４、１５．５、１９．１、２４．８、および２５．５から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  7. 請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．９、１３．０、１３．９、１６．４、１６．８、１９．２、２０．５、２０．７、２２．０、および２５．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  8. 請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７、９．０、１２．８、１４．４、１５．６、１８．１、２２．１、２５．８、２６．６、および２７．３から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  9. 請求項１に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．２、１０．０、１３．４、１５．７、１７．２、１８．２、１９．１、２０．８、２１．９、２２．３、および２２．８から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  10. 結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　硫酸塩。
  11. 請求項１０に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．７、１０．３、１５．５、１７．９、１９．１、１９．６、２１．８、２３．４、２５．４、および２８．０から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  12. 請求項１０に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．１、１３．７、１６．７、１７．４、１８．３、１９．１、１９．９、２１．０、２１．８、および２７．０から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  13. 結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　トルエンスルホン酸塩。
  14. 請求項１３に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．２、１０．５、１４．０、１６．９、１８．０、１８．４、１９．３、２１．１、２１．７、および２７．０から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  15. 結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン　ベンゼンスルホン酸塩。
  16. 請求項１５に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、７．３、９．０、１１．０、１４．０、１７．０、１７．９、１９．６、２１．３、２１．９、および２７．６から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  17. 請求項１５に記載の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．０、９．２、９．７、１２．０、１３．９、１７．３、１７．９、１８．４、２２．０、および２３．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
  18. 請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
  19. ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、９．９、１３．０、１３．９、１６．４、１６．８、１９．２、２０．５、２０．７、２２．０、および２５．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する、結晶形態の５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンの製造方法であって、
    ｉ）５－｛８－［（３Ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミンを酢酸エチル溶液、または酢酸エチルとアセトニトリルの混合液に懸濁させ、
    ｉｉ）懸濁液を加温下、攪拌し、
    ｉｉｉ）析出した結晶を単離する
    ことを含む製造方法。
  20. 請求項１９に記載の製造方法によって製造された結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
PCT/JP2014/062558 2013-05-13 2014-05-12 ５－｛８－［（３ｒ）－４－アセチル－３－メチルピペラジン－１－イル］－６－モルホリン－４－イル－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９ｈ－プリン－２－イル｝ピリミジン－２－アミン、およびその薬理上許容される塩の新規な結晶、およびその製造方法 Ceased WO2014185368A1 (ja)

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