WO2014182093A1 - 안정화된 페메트렉시드 제제 - Google Patents

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WO2014182093A1
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pemetrexed
sodium citrate
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acetylcysteine
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진홍철
박영준
최낙현
최하용
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Definitions

  • Pemetrexed is introduced into cells through a reduced folate carrier (RFC), which is a major cellular pathway of folic acid, and then polyglutamate by folylpolyglutamate synthetase (FPGS). Thymidylate synthase (TS) and dihydrofolate reductase (DHFR).
  • ROC reduced folate carrier
  • FPGS folylpolyglutamate synthetase
  • TS Thymidylate synthase
  • DHFR dihydrofolate reductase
  • pemetrexed is developed under the trade name ALIMTA and is commercially available for the treatment of malignant pleural mesothelioma and for the treatment of non-small cell lung cancer (see Physicians' Desk Reference, 60th ed., Pp. 1722-1728 (2006)).
  • lyophilized preparations which must be reconstituted prior to dosing, i.e. lyophilized powder which must be reconstituted with 0.9% sodium chloride solution upon administration to the patient and finally diluted with 0.9% sodium chloride solution (0.25 mg / ml final concentration). In the form of 100 or 500 mg).
  • the problem with liquid formulations is instability during storage. Due to this instability, many injections are used in the form of lyophilized formulations which are used for dissolution just prior to injection. Pemetrexeds or pharmacologically acceptable salts thereof, which have begun to be provided as lyophilized formulations, also have a stability problem in that they can not be stored for a long time at room temperature due to the increase in unknown soft substances. Due to this stability problem, it is currently being used as a lyophilized formulation in clinical practice.
  • the present invention can provide a pemetrexed formulation which is easy to manufacture commercially, prevents microbial contamination accompanying freeze drying or reconstitution, and improves dosage convenience and stability.
  • acetylcysteine as an antioxidant and sodium citrate as a buffer, there is no abnormality such as discoloration or sediment formation and a stabilized pemetrexed preparation that meets the criteria compared to a conventional liquid preparation for injection containing pemetrexed.
  • the present invention can provide a more stable pemetrexed formulation by controlling the amount of oxygen in the headspace to prevent oxidation that may occur in the headspace.
  • Example 1 shows the severe 4-week stability of a conventional pemetrexed-containing injectable liquid formulation (Comparative Example 1, Comparative Example 12, and Comparative Example 14) and a pemetrexed-containing injectable liquid formulation (Example 11) (60 ° C / 80%) The properties were compared. At this time, the properties of the water for injection are also shown for comparison.
  • the present invention provides a pemetrexed preparation comprising pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, N-acetyl-L-cysteine and sodium citrate as active ingredients.
  • the preparation preferably further comprises N-acetyl-L-cysteine and sodium citrate.
  • the antioxidants were subjected to stabilization experiments of the pemetrexed formulation of the injection formulation.
  • the general antioxidant as described above has a problem in that the amount of daily use is limited and the antioxidant alone does not improve stability when used as an excipient (antioxidant) which is not the main ingredient in the injection formulation.
  • ascorbic acid, lactic acid, and the like used in a large number of conventional injections were used, it was confirmed that these injection solutions showed acid instability such as partial discoloration and / or precipitation (Experimental Example 1 and Experimental Example 2).
  • peermetrexed is a compound having a name of 5-substituted pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, specifically represented by the following Formula 1, non-small cell lung cancer, It refers to a multi-target antifolate that shows anticancer efficacy in various cancers including malignant pleural mesothelioma.
  • the pemetrexed exhibits anticancer efficacy by inhibiting the activity of metabolites involved in folate metabolism in various carcinomas, including non-small cell lung cancer and malignant pleural mesothelioma.
  • the term "pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared according to methods conventional in the art, and such methods are known to those skilled in the art. Specifically, the pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from the following pharmacologically or physiologically acceptable inorganic and organic acids and bases.
  • the present invention can provide a pemetrexed preparation capable of stably storing pemetrexed at a temperature of 1 ° C. to 30 ° C. for a long time by using acetylcysteine as an antioxidant and sodium citrate as a buffer. There is this.
  • the pemetrexed preparation may preferably be a liquid formulation that can be stored in solution, more preferably a liquid formulation for injection in a sealed container ready-to-use. have.
  • the pemetrexed preparation of the present invention does not need to include other additives in addition to the above acetylcysteine and sodium citrate, but may further include a pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutically acceptable excipients include known additives such as lactose, dextrose, cyclodextrin and derivatives thereof, sucrose, glycerol and sodium carbonate, and preferred excipients include sodium chloride and mannitol.
  • the concentration ratio of the pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, N-acetyl-L-cysteine and sodium citrate may be mixed at 1 to 30: 0.15 to 2.0: 1.0 to 15.0.
  • the concentration ratio of pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof, N-acetyl-L-cysteine and sodium citrate may be mixed at 1-30: 1.5: 1.0-15.0.
  • the present invention provides a pemetrexed preparation comprising pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in a sealed container, wherein the amount of oxygen in the headspace in the container is controlled to 3 v / v% or less.
  • a pemetrexed preparation comprising pemetrexed or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in a sealed container, wherein the amount of oxygen in the headspace in the container is controlled to 3 v / v% or less.
  • headspace refers to the upper space in which the pemetrexed formulation remains in a sealed container.
  • the volume of the headspace can vary depending on the total internal volume of the vessel used, and the amount of pemetrexed to be filled.
  • the term "the amount of oxygen in the headspace” means the volume percentage (%) of oxygen in the volume of the total headspace. Therefore, the% unit representing the unit of oxygen amount means the volume (v / v)%.
  • Containers usable in the present invention are as described above, preferably glass vials.
  • Examples 1-14 Preparation of a pemetrexeside-containing injectable solution containing acetylcysteine as an antioxidant and sodium citrate as buffers in different amounts

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Abstract

본 발명은 안정화된 페메트렉시드 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항산화제로서 아세틸시스테인을 포함하고 완충제로서 시트르산 나트륨을 포함하는 안정화된 페메트렉시드 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 밀봉된 용기에 담긴, 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 페메트렉시드 제제로서, 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량이 3 v/v% 이하인 페메트렉시드 제제에 관한 것이다.

Description

안정화된 페메트렉시드 제제
본 발명은 안정화된 페메트렉시드 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항산화제로서 아세틸시스테인을 포함하고 완충제로서 시트르산 나트륨을 포함하는 안정화된 페메트렉시드 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 밀봉된 용기에 담긴, 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 페메트렉시드 제제로서, 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량이 3 v/v% 이하인 페메트렉시드 제제에 관한 것이다.
특정 항엽산 활성을 갖는 것으로 공지된 화합물은 암 치료를 위한 화학 요법제로 잘 알려져 있다. 미국 등록특허 제5,344,932호에는 페메트렉시드를 포함하는 특정의 치환된 피롤로[2,3-d]피리미딘 기재 항엽산염 유도체들의 제조 방법이 기재되어 있으며, 유럽 공개특허 제0434426호에는 일련의 4-히드록시피롤로[2,3-d] 피리미딘-L-글루탐산 유도체가 공지되어 있다.
페메트렉시드(pemetrexed)는 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘으로 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 비롯한 다양한 암 종에서 엽산(folate) 대사과정에 관여하는 대사물질의 활성을 억제하여 항암효능을 나타내는 다중표적 항엽산제(multitargeted antifolate)이다.
페메트렉시드는 엽산의 세포 내 주요 이동통로인 환원형 엽산 운반체(reduced folate carrier; RFC)를 통해 세포 내로 유입된 후, 폴릴폴리글루타민산염 신세타아제(folylpolyglutamate synthetase; FPGS)에 의해 폴리글루타민산염(polyglutamate) 유도체로 활성화되어, 티미딜산 신타아제(thymidylate synthase; TS)와 디히드로엽산 리덕타아제(dihydrofolate reductase; DHFR)를 표적으로 하는 것으로 알려져 있다.
현재, 페메트렉시드는 알림타 (ALIMTA)라는 상품명으로 개발되어 악성 흉막 중피종의 치료 및 비소세포 폐암의 치료제로 시판되고 있다(Physicians' Desk Reference, 60th ed., pp. 1722-1728(2006) 참조). 알림타는 투여 전에 재구성되어야 하는 동결건조 제제의 형태, 즉 환자에게 투여 시 0.9 % 소디움 클로라이드 용액으로 재구성하고, 최종적으로 0.9 % 소디움 클로라이드 용액으로 희석(0.25 mg/ml 최종 농도)되어야 하는 동결건조 분말(100 또는 500 mg) 형태의 제형으로 시판되고 있다.
동결건조 분말 형태의 제형은 제조과정이 복잡하고, 공정 비용이 많이 소요된다. 또한, 동결건조 제제의 재구성 시 미생물에 의한 오염의 위험성이 있으며, 약물의 조제에 관여하는 약사, 의사, 간호사 등이 세포 파괴 물질에 노출될 가능성이 큰 제형이다. 따라서, 페메트렉시드와 같은 세포독성 항암제의 경우 동결건조 제형보다는 장기적으로 보관 가능하되 즉시 사용할 수 있는(ready-to-use) 액상 제제의 개발이 필요하다.
많은 경우 액상 제제에 대한 문제점은 저장 기간 중의 불안정성이다. 이러한 불안정성으로 인해 다수의 주사제가 주사 직전 용해시켜 사용하는 동결건조 제제의 형태로 사용된다. 동결건조 제형으로 제공되기 시작한 페메트렉시드 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 경우에도 수용액으로 제조하면 미지의 유연물질이 증가되어 상온에서 장기간 보관할 수 없는 안정성 문제를 안고 있다. 이러한 안정성 문제로 인하여 현재 임상에서 계속 동결건조 제형으로 사용되고 있는 실정이다.
상기 단점을 극복하기 위하여 몇몇 제제들이 제안된 바 있다. 예를 들어, 미국 등록특허 제6,686,365호(대한민국 공개특허 제2002-0081293호)는 유효 치료량의 페메트렉시드, 유효량의 항산화제 및 약제학상 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 페메트렉시드 용액 제제로서 모노티오글리세롤, L-시스테인 및 티오글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제를 포함한 페메트렉시드 액상 제제를 보고한 바 있다.
그러나, 상기 특허의 문제점으로, 25℃ 장기 안정성 진행 시 침전이 생기는 등의 문제점이 발생하여 원하는 기간만큼의 안정성을 담보할 수 없다는 사실이 보고되고 있으며(국제특허 제WO2012/015810호), 현재까지 장기보관에 안정적인 페메트렉시드 액상 제제가 실험적으로 또는 상업적으로 실현된 바가 없다. 실제 본 발명자들이 상기에 언급된 항산화제인 L-시스테인을 이용하여 페메트렉시드를 포함하는 액상 제제의 제조 후 안정성 시험을 진행한 결과, 가혹 2주 시점부터 변색 등의 성상의 변화, 유연물질 증가, 및 pH 저하 등의 문제가 생김을 확인할 수 있었다. 본 발명자들은 또한 아스코르브산, 티오 황산 나트륨, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, EDTA, L-메티오닌, 아세틸 시스테인 등 60여 종의 안정화제를 이용하여 페메트렉시드 함유 액상 제제를 제조하였으나 이들 모두 안정성이 부적합하였다.
본 발명자들은 페메트렉시드 액상 제제의 안정성 문제를 극복하기 위해 연구를 거듭한 결과, 항산화제로서의 아세틸시스테인과 완충제로서의 시트르산 나트륨을 함께 사용할 경우 유연물질인 페메트렉시드 이성질체(isomer) 및 미지의 유연물질의 발생을 효과적으로 낮추거나 배제할 수 있고, 침전이 형성되지 않은 맑은 용액의 상태로 보존기간 동안 높은 안정성이 유지되는 페메트렉시드 제제를 제조할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 제제를 대량생산할 경우 용기 상부의 빈 공간, 즉 헤드스페이스 내 산소량을 제어함으로써 제제의 안정성을 담보할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 안정화된 페메트렉시드 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 상업적으로 제조가 용이하고, 동결 건조 또는 재구성 시 수반되는 미생물 오염을 방지할 수 있으며, 투약 편이성 및 안정성이 향상된 페메트렉시드 제제를 제공할 수 있다. 또한, 항산화제로서 아세틸시스테인과 완충제로서 시트르산 나트륨을 함께 함유함으로써 종래의 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제에 비교하여 변색 또는 침전물 발생 등의 성상의 이상이 없고 기준에 적합한 안정화된 페메트렉시드 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 헤드스페이스 내 산소량을 제어방식으로 헤드스페이스 내에서 발생가능한 산화를 방지하여 더욱 안정한 페메트렉시드 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 종래의 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제(비교예 1, 비교예 12, 및 비교예 14)와 본 발명에 따른 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제(실시예 11)의 가혹 4주 안정성(60℃/80%) 성상을 비교한 것이다. 이때 비교를 위하여 주사용수의 성상도 함께 나타내었다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨을 포함하는 페메트렉시드 제제를 제공한다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:0.15~2.0:1.0~15.0일 수 있다.
바람직하기로, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:1.5:1.0~15.0일 수 있다.
본 발명에서, 상기 제제는 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제일 수 있다.
본 발명에서, 상기 제제는 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제일 수 있다.
그러나, 본 발명의 구성은 반드시 주사용 액상제제에 한정되지 않고 당업자의 상식 또는 관련 기술분야에서 통상 적용되는 방법에 따라 구성될 수 있는 다른 액상 제제 및 비액상 제제를 포함한다.
또한, 본 발명은 밀봉된 용기에 담긴, 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 페메트렉시드 제제로서, 상기 제제는 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량이 3 부피% 이하인 페메트렉시드 제제를 제공한다.
본 발명에서, 상기 제제는 N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:0.15~2.0:1.0~15.0일 수 있다.
바람직하기로, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:1.5:1.0~15.0일 수 있다.
본 발명에서, 상기 제제는 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제일 수 있다.
본 발명에서, 상기 제제는 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제일 수 있다.
본 발명에서, 상기 제제는 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소를 비활성 기체로 치환하여 산소량을 3 부피% 이하로 조절한 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 비활성 기체는 질소 또는 아르곤일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
일반적으로 제제의 안정화 목적으로 사용되는 항산화제로는 매우 다양한 종류가 있으며, 그 구체적 예로는 파라히드록시벤조산 에스테르 유도체(parahydroxybenzoic acid ester derivatives), 알코올(alcohols), 페놀 유도체(phenol derivatives), 티메로살(thimerosal), 아세트산 무수물(acetic anhydride), 소디움 카르복실레이트(sodium carboxylate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 항산화제(antioxidants), 설파이드 화합물(sulfide compounds), 아황산염(sulfite), 시스틴(cystine), 시스테인(cystein), 시스테아민(cysteamine), 아미노산(amino acids), 아스코르브산(ascorbic acid) 등의 유기산(organic acids), 레티놀(retinol), 토코페롤(tocopherol), 부틸레이티드히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole) 등이 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제10-0774366호에는 파클리탁셀의 항산화제로서 N-아세틸 아미노산이 제시되어 있고, 대한민국 공개특허 제10-2007-0028331호에는 모노티오글리세롤, 에틸렌 디아민 테트라아세트산이 디클로페낙 조성물의 항산화제로 개시되어 있다.
본 발명에서는 상기 항산화제들을 대상으로 주사 제형의 페메트렉시드 제제의 안정화 실험을 수행하였다. 그 결과, 상기와 같은 일반적인 항산화제는 특히 주사 제형에 주성분이 아닌 부형제(항산화제)로 사용될 경우 일일 사용량에 제한이 있으며 항산화제 단독으로는 안정성이 향상되지 않는 문제가 있음을 확인하였다. 또한, 통상의 주사제에 다수 사용되는 아스코르브산, 락트산 등을 사용한 경우 이들 주사제 용액이 부분적으로 변색 및/또는 침전을 일으키는 등의 산 불안정함을 나타냄을 확인하였다(실험예 1 및 실험예 2).
그러나, 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 조성물에 아세틸시스테인과 시트르산 나트륨을 함께 사용한 경우, 가혹(60℃/80%) 안정성 조건에서 4주 동안 유효성분이 실질적으로 변경되지 않고 변색 또는 침전물이 발생하지 않아 기준에 적합한 안정성을 갖게 됨을 발견하였다(실험예 1 및 실험예 2). 아세틸시스테인과 시트르산 나트륨은 모두 일반적으로 사용되며 단가가 저렴하여 상업성이 우수한 장점 또한 있다.
본 발명의 페메트렉시드 제제는 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 페메트렉시드는 약리학적으로 유효하거나, 또는 체내 화학적 또는 효소적 방법에 의해 약리적으로 유효한 약물을 포함하며, 구체적으로 상기 페메트렉시드 약물 자체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "페메트렉시드(pemetrexed)"는 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘의 명칭을 가지는 화합물로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되며, 비소세포 폐암, 악성 흉막 중피종을 비롯한 다양한 암 종에서 항암효능을 나타내는 다중표적 항엽산제를 의미한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014004105-appb-I000001
상기 페메트렉시드는 비소세포 폐암, 악성 흉막 중피종을 비롯한 다양한 암 종에서 엽산 대사과정에 관여하는 대사물질의 활성을 억제하여 항암효능을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어, "약제학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "아세틸시스테인"은 N-아세틸-L-시스테인(N-Acetyl-L-Cysteine, NAC, C5H9NO3S, CAS number 616-91-1)의 명칭을 가지는 화합물로서, 본 발명의 페메트렉시드 제제에서 항산화제로서 사용되는 화합물을 의미한다. 본 발명에서는 "아세틸시스테인"과 "N-아세틸-L-시스테인"이 서로 혼용되어 사용된다.
항산화제로서 아세틸시스테인은 미합중국 약전(U.S. Pharmacopeia 35 - National Formulary 10, p2069 참조)에 기술되어 있다. 아세틸시스테인은 음식물에 함유되어 있는 아미노산인 L-시스테인의 전구체로 시스테인은 산화되어 불용성 물질로 쉽게 변성되는 반면, 아세틸시스테인은 안정하여 쉽게 변성되지 아니하여, 경구 투여 또는 정맥 투여가 가능한 물질이다.
본 발명에서 사용된 용어, "시트르산 나트륨(sodium citrate)"은 시트르산의 나트륨염으로서 본 발명의 페메트렉시드 제제에서 완충제로서 사용되는 화합물을 의미한다.
본 발명은 항산화제로서 아세틸시스테인과 완충제로서 시트르산 나트륨을 함께 사용함으로써 1℃ 내지 30℃의 온도에서 페메트렉시드를 약제학적으로 장기간 동안 안정하게 보관하는 것이 가능한 페메트렉시드 제제를 제공할 수 있다는 특징이 있다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 제제는 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: N-아세틸-L-시스테인: 시트르산 나트륨의 농도비가 1~30:0.15~2.0:1.0~15.0일 경우에 바람직하며, 특히 상기 농도비가 1~30:1.5:1.0~15.0일 경우에 더욱 바람직하다. 이때 각각의 농도의 단위는 mg/mL일 수 있다. 상기 농도비와 상이한 페메트렉시드 제제는 저장 기간이 경과함에 따라 유연물질의 생성이 적합 기준 이상으로 증가함을 알 수 있었다(실험예 1).
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 pH 조절제를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 제제는 바람직하기로 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제일 수 있으며, 더욱 바람직하기로 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제일 수 있다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 제제가 주사용 액상 제제일 경우 약제학적으로 허용 가능한 담체는 주사용수이다.
본 발명에서, 페메트렉시드 주사용 액상 제제의 pH는 바람직하기로 약 6.0 내지 8.0, 더욱 바람직하기로 약 7.2 내지 7.8일 수 있다. 용액의 pH는 염산 등의 산, 또는 수산화 나트륨과 같은 염기를 이용해 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 페메트렉시드 제제는 상기와 같은 아세틸시스테인, 시트르산 나트륨 이외에 다른 첨가제를 포함하지 않아도 좋으나, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 락토오스, 덱스트로오스, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 수크로오스, 글리세롤, 소디움 카보네이트 등 공지의 첨가제를 예로 들 수 있으며, 바람직한 부형제로는 염화나트륨 및 만니톨 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨을 혼합하는 단계를 포함하는, 안정화된 페메트렉시드 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:0.15~2.0:1.0~15.0로 혼합될 수 있다.
바람직하기로, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:1.5:1.0~15.0로 혼합될 수 있다.
본 발명의 제제를 제조할 때, 저산소 조건을 유지하기 위하여 질소 또는 아르곤 등의 비활성 기체를 이용하여 퍼징한 후, 멸균 여과시킨다.
또한, 본 발명의 안정화된 페메트렉시드 제제는 이 기술 분야에 알려진 적절한 용기에 포장될 수 있다. 예를 들면, 적절한 용기는 유리 바이알, 유리병, 카트리지, 사전-충전 주사 및 이와 유사한 것들일 수 있으며, 바람직하게는 유리 바이알이다.
본 발명 페메트렉시드 주사용 액상 제제는 미리 세척 멸균한 용기에 담아 분배하고, 상기 용기에 적합한 마개의 표면이 페메트렉시드 주사용 액상 제제에 비활성인 테프론 마개로 밀봉한다. 이때, 필요한 경우 상기 주사용 액상 제제 및 마개 사이의 공간을 비활성 기체로 채운다. 크림퍼를 이용하여 마개를 부착시킨 후, 필요 시 주사용 액상 제제가 충전된 바이알은 가열 멸균시킨다.
또한, 본 발명은 밀봉된 용기에 담긴, 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 페메트렉시드 제제로서, 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량을 3 v/v% 이하로 제어한 페메트렉시드 제제를 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, "헤드스페이스(headspace)"는 밀봉된 용기 중 페메트렉시드 제제가 충전되고 남은 상부 공간을 의미한다. 상기 헤드스페이스의 부피는 사용되는 용기의 전체 내부 부피, 충전되는 페메트렉시드의 양에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "헤드스페이스 내 산소량"은 전체 헤드스페이스의 부피 중에 산소가 차지하는 부피 비율(%)을 의미한다. 따라서, 산소량의 단위를 나타내는 % 단위는 부피(v/v)%를 의미한다.
본 발명에서, 헤드스페이스 내 산소량은 3 v/v% 이하, 즉 0 v/v% 내지 3 v/v%일 수 있으며, 구체적으로는 0.001 v/v% 내지 3 v/v% 일 수 있다. 일 구현예에서, 헤드스페이스 내 산소량은 3 v/v% 일 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 용기는 상기에서 설명한 바와 같으며, 바람직하게는 유리 바이알이다.
본 발명에서, 상기 제제는 N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨을 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 바람직한 농도비는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서, 상기 제제는 바람직하기로 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제일 수 있으며, 특히 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제일 수 있다.
본 발명에서, 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량의 제어는 헤드스페이스 내 산소를 비활성 기체로 치환함으로써 수행할 수 있다. 상기 비활성 기체는 질소 또는 아르곤일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 밀봉된 용기에 담긴, 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 페메트렉시드 제제가 특히 대량공정 시 용기 내의 헤드스페이스 중의 산소로 인하여 유연물질이 생성되는 문제를 최소화하기 위해, 헤드스페이스 내 산소량을 3 v/v% 이하로 제어함으로써 제형의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있었다(실험예 1, 표 10).
본 발명에서는 상기한 바와 같이 헤드스페이스 내 산소량을 제어하는 방식, 구체적으로는 산소를 질소로 치환하는 방식으로 헤드스페이스 내에서 발생가능한 산화를 방지할 수 있다. 본 발명에 의하면 현재 널리 이용되는 자동화시스템을 이용하여 저렴하고 안정화된 페메트렉시드 함유 주사제를 상업적 수준으로 스케일업하여 대량생산할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1~14: 항산화제로서 아세틸시스테인, 완충제로서 시트르산 나트륨을 각각 다른 함량으로 포함하는 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 제조
주사용수 100 ml에 D-만니톨 2.5 g을 용해시킨 후 하기 표 1의 농도로 아세틸시스테인과 시트르산 나트륨을 순서대로 가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 페메트렉시드 2.5 g을 서서히 첨가하고(실시예 14는 페메트렉시드 3.0g을 서서히 첨가함), 용액이 투명해질 때까지 교반한 뒤 염산 또는 수산화나트륨 수용액을 이용하여 하기 표 1의 pH로 맞추었다. 이 용액을 무균실에서 멸균된 0.22 ㎛ 여과기(membrane filter)로 무균 여과하였다. 얻어진 용액을 세척, 멸균된 밀봉 가능한 용기에 질소를 이용하여 퍼징한 후 충진하였다.
얻어진 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 성분 및 pH는 하기 표 1과 같았다.
표 1
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 항산화제 농도(mg/mL) 완충제 완충제 농도(mg/mL) pH
실시예 1 25 아세틸시스테인 0.15 시트르산나트륨 2.0 7.3
실시예 2 25 아세틸시스테인 0.3 시트르산나트륨 2.0 7.2
실시예 3 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산나트륨 1.0 7.2
실시예 4 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산나트륨 2.0 7.2
실시예 5 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산나트륨 3.0 7.3
실시예 6 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산나트륨 4.0 7.4
실시예 7 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산나트륨 5.0 7.4
실시예 8 25 아세틸시스테인 1.0 시트르산나트륨 2.0 7.4
실시예 9 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 1.0 7.5
실시예 10 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 2.0 7.5
실시예 11 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.5
실시예 12 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 15.0 7.5
실시예 13 25 아세틸시스테인 2.0 시트르산나트륨 5.0 7.4
실시예 14 30 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.4
실시예 15~16: pH 변화에 따른 본 발명의 페메트렉시드 함유 주사용 용액 제조
주사용수 100 ml에 D-만니톨 2.5 g을 용해시킨 후 하기 표 2의 농도로 아세틸시스테인과 시트르산 나트륨을 순서대로 가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 페메트렉시드 2.5 g을 서서히 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 교반한 뒤 염산 또는 수산화나트륨 수용액을 이용하여 하기 표 2의 pH로 맞추었다. 이 용액을 무균실에서 멸균된 0.22 ㎛ 여과기(membrane filter)로 무균 여과하였다. 얻어진 용액을 세척, 멸균된 밀봉 가능한 용기에 질소를 이용하여 퍼징한 후 충진하였다.
얻어진 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 성분 및 pH는 하기 표 2와 같았다.
표 2
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 항산화제 농도(M) 완충제 완충제 농도(mg/mL) pH
실시예 15 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 6.8
실시예 16 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.2
실시예 17~20: 헤드스페이스 내 산소량에 따른 페메트렉시드 함유 주사용 용액 제조
주사용수 100 ml에 D-만니톨 2.5 g을 용해시킨 후 하기 표 3의 농도로 아세틸시스테인과 시트르산 나트륨을 순서대로 가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 페메트렉시드 2.5 g을 서서히 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 교반한 뒤 염산 또는 수산화나트륨 수용액을 이용하여 하기 표 3의 pH로 맞추었다.
이 용액을 무균실에서 멸균된 0.22 ㎛ 여과기(membrane filter)로 무균 여과하였다. 얻어진 용액을 세척, 멸균된 밀봉 가능한 용기에 질소를 이용하여 표 3의 헤드스페이스 산소량이 되도록 퍼징한 후 충진하였다.
얻어진 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 성분 및 헤드스페이스 산소량은 하기 표 3과 같았다.
표 3
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 항산화제 농도(M) 완충제 완충제 농도(mg/mL) pH 헤드스페이스 산소량(v/v%)
실시예 17 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.4 3
실시예 18 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.4 5
실시예 19 25 아세틸시스테인 - 시트르산나트륨 - 7.4 3
실시예 20 25 아세틸시스테인 - 시트르산나트륨 - 7.4 5
비교예 1~8: 항산화제 종류에 따른 페메트렉시드 주사용 용액의 제조
하기 표 4 조성 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 페메트렉시드 함유 용액을 제조하였다. 비교예 1은 항산화제를 가하지 않고 주사용수만을 담체로서 함유한 용액으로 하였다.
표 4
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 종류 항산화제 농도(mg/mL) pH
비교예 1 25 - - 7.5
비교예 2 25 아스코르브산 0.3 6.5
비교예 3 25 티오황산나트륨 0.3 7.5
비교예 4 25 부틸레이티드 히드록시아니솔 0.3 9.9
비교예 5 25 프로필 갈레이트 0.3 9.5
비교예 6 25 EDTA 0.3 6.8
비교예 7 25 L-시스틴 0.3 7.5
비교예 8 25 L-메티오닌 0.3 7.4
비교예 9~14: 항산화제 종류 및 완충제 첨가 여부에 따른 페메트렉시드 주사용 용액의 제조
하기 표 5 조성 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 페메트렉시드 함유 용액을 제조하였다.
표 5
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 종류 항산화제 농도(mg/mL) 완충제 완충제 농도(mg/mL) pH
비교예 9 25 - - 시트르산 나트륨 1.5 7.4
비교예 10 25 - - 시트르산 나트륨 2.0 7.3
비교예 11 25 아세틸시스테인 0.5 - - 7.2
비교예 12 25 아세틸시스테인 1.5 - - 7.5
비교예 13 25 L-시스테인 0.5 - - 7.5
비교예 14 25 L-시스테인 1.5 - - 7.5
비교예 15~17: 완충제 종류에 따른 페메트렉시드 주사용 용액의 제조
하기 표 6 조성 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 페메트렉시드 함유 용액을 제조하였다.
표 6
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 종류 항산화제 농도(mg/mL) 완충제 완충제 농도(mg/mL) pH
비교예 15 25 아세틸시스테인 1.5 아세트산 나트륨 5.0 7.4
비교예 16 25 아세틸시스테인 1.5 인산 수소 나트륨 5.0 7.5
비교예 17 25 아세틸시스테인 1.5 인산 이수소 칼륨 5.0 7.5
실험예: 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 20과, 비교예 1 내지 17에서 제조한 조성물에 대하여 가혹 조건(60℃/80%)에서 4주간 안정성 시험을 실시하였다. 이 중 실시예 11 및 비교예 1, 12, 14에 대해서는 가속 조건(40℃/70%)에서도 4개월간 안정성 시험을 실시하였다. 안정성 평가는 수용액 중에 잔존하는 페메트렉시드의 함량 및 유연물질의 함량을 고속 액체 크로마토그래프법을 이용하여 하기 표 7에 기재된 조건 하에서 측정함으로써 실시하였다.
표 7
컬럼 C8, 150 × 4.6 mm, 3.5 ㎛
검출기 자외부 흡광 광도계(250nm)
이동상 Gradient 방법
이동상 A - 아세트산완충액:아세토니트릴(97:3)
이동상 B - 아세트산완충액:아세토니트릴(87.5:12.5)
아세트산완충액(0.03 mol/L, pH 5.5) - 물 2L에 아세트산(100%) 3.4mL를 가하고 교반 후 50% 수산화나트륨으로 pH를 5.5로 맞춤
유속 1 mL/min
컬럼온도 35℃
분석시간 55분
실험예 1: 가혹 안정성 시험(60℃/80%, 4주 안정성 평가)
상기한 바와 같이 가혹 안정성 시험을 수행한 결과를 하기 표 8 내지 13에 나타내었다.
또한, 상기에서 제조한 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제 중 본 발명에 따른 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제로서 실시예 11의 제제와, 종래의 페메트렉시드 함유 주사용 액상 제제로서 비교예 1, 비교예 12, 및 비교예 14의 제제의 가혹 4주 안정성(60℃/80%) 성상을 비교한 모습을 도 1에 나타내었다. 이때 비교를 위하여 주사용수의 성상도 함께 나타내었다.
표 8
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 항산화제농도(mg/mL) 완충제 완충제농도(mg/mL) pH 유연물질(%)개별/총
실시예 1 25 아세틸시스테인 0.15 시트르산 나트륨 2.0 7.3 초기 0.05/0.1(무색 투명)
2주 0.09/0.3(황색)
4주 0.11/0.6(황색)
실시예 2 25 아세틸시스테인 0.3 시트르산 나트륨 2.0 7.2 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.10/0.3(미황색)
4주 0.12/0.6(황색)
실시예 3 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산 나트륨 1.0 7.2 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.10/0.1(연한 미황색)
4주 0.11/0.4(미황색)
실시예 4 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산 나트륨 2.0 7.2 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.10/0.1(미황색)
4주 0.13/0.5(미황색)
실시예 5 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산 나트륨 3.0 7.3 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.15/0.3(미황색)
4주 0.10/0.4(미황색)
실시예 6 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산 나트륨 4.0 7.4 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.10/0.2(무색 투명)
4주 0.12/0.5(미황색)
실시예 7 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산 나트륨 5.0 7.4 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.10/0.2(무색 투명)
4주 0.12/0.5(미황색)
실시예 8 25 아세틸시스테인 1.0 시트르산 나트륨 2.0 7.4 초기 0.08/0.1(무색 투명)
2주 0.11/0.2(무색 투명)
4주 0.13/0.5(무색 투명)
실시예 9 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산 나트륨 1.0 7.5 초기 0.08/0.1(무색 투명)
2주 0.11/0.2(무색 투명)
4주 0.10/0.3(무색 투명)
실시예 10 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산 나트륨 2.0 7.5 초기 0.08/0.1(무색 투명)
2주 0.12/0.1(무색 투명)
4주 0.12/0.3(무색 투명)
실시예 11 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산 나트륨 5.0 7.5 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.10/0.1(무색 투명)
4주 0.11/0.2(무색 투명)
실시예 12 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산 나트륨 15.0 7.5 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.11/0.1(무색 투명)
4주 0.11/0.2(무색 투명)
실시예 13 25 아세틸시스테인 2.0 시트르산 나트륨 5.0 7.4 초기 0.20/0.2(무색 투명)
2주 0.25/0.4(연한 미황색)
4주 0.25/0.6(연한 미황색)
실시예 14 30 아세틸시스테인 1.5 시트르산 나트륨 5.0 7.5 초기 0.11/0.1(무색 투명)
2주 0.15/0.2(무색 투명)
4주 0.15/0.3(연한 미황색)
상기 표 8의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제로서 1.5 mg/mL의 아세틸시스테인과 완충제로서 1~15 mg/mL의 시트르산 나트륨을 함께 포함하는 경우, 가혹 4주 안정성 기간 동안 개별 유연물질이 0.2% 이하, 총 유연물질이 1.0% 이하로 우수한 안정성을 나타내었다(실시예 9 내지 12).
또한, 아세틸시스테인의 농도가 1.0~1.5 mg/mL일 때 시트르산 나트륨의 농도가 2.0 mg/mL인 경우 개별 유연물질이 0.2% 이하, 총 유연물질이 1.0% 이하로 우수한 안정성을 나타내었으나(실시예 8 및 10), 아세틸시스테인의 농도가 이보다 낮아지면 유연물질은 기준에 적합하지만 성상의 변화(변색)가 발생하는 것을 확인할 수 있었다(실시예 1 내지 2).
또한, 아세틸시스테인의 농도가 2.0 mg/mL, 시트르산 나트륨의 농도가 5.0 mg/mL인 경우, 유연물질은 기준에 적합하지만 성상의 변화(변색)가 발생하는 것을 확인할 수 있었다(실시예 13).
또한, 아세틸시스테인의 농도가 0.5 mg/mL, 시트르산 나트륨의 농도가 1.0~5.0 mg/mL인 경우, 유연물질은 기준에 적합하지만 성상의 변화(변색)가 발생하는 것을 확인할 수 있었다(실시예 3 내지 7).
표 9
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 항산화제농도 (mg/mL) 완충제 완충제 농도 (mg/mL) pH 유연물질(%)개별/총
실시예 15 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 6.9 초기 0.16/0.2(무색 투명)
2주 0.18/0.2(무색 투명)
4주 0.17/0.3(무색 투명)
실시예 16 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.2 초기 0.14/0.2(무색 투명)
2주 0.15/0.3(무색 투명)
4주 0.14/0.2(무색 투명)
실시예 11 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.5 초기 0.07/0.1(무색 투명)
2주 0.10/0.1(무색 투명)
4주 0.11/0.2(무색 투명)
상기 표 9의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제로서 아세틸시스테인과 완충제로서 시트르산 나트륨을 함께 포함하는 경우, pH의 변화에도 불구하고 가혹 4주 안정성 기간 동안 개별 유연물질이 0.2% 이하, 총 유연물질이 1.0% 이하로 우수한 안정성을 나타내었다.
표 10
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 항산화제 농도 (mg/mL) 완충제 완충제 농도(mg/mL) pH 헤드스페이스 산소량 (v/v%) 유연물질(%)개별/총
실시예 17 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.4 3 초기 0.05이하/0.0(무색 투명)
2주 0.05이하/0.0(무색 투명)
4주 0.05이하/0.0(무색 투명)
실시예 18 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.4 5 초기 0.05이하/0.0(무색 투명)
2주 0.12/0.4(무색 투명)
4주 0.22/0.7(무색 투명)
실시예 19 25 아세틸시스테인 - 시트르산나트륨 - 7.4 3 초기 0.05이하/0.0(무색 투명)
2주 0.18/0.7(미황색)
4주 0.57/1.5(황색)
실시예 20 25 아세틸시스테인 - 시트르산나트륨 - 7.4 5 초기 0.05이하/0.0(무색 투명)
2주 0.25/0.8(미황색)
4주 0.61/1.8(황색)
상기 제제를 상업화를 위해 대량 생산할 경우, 유연물질의 주생성 원인인 산소 접촉의 기회가 많아질 수 있다. 이를 방지하기 위해 공정상 산소의 잔류량을 제어함으로써 제형의 안정성을 담보할 수 있었다.
상기 표 10의 결과에서 확인할 수 있듯이 항산화제로서 아세틸시스테인과 완충제로서 시트르산 나트륨을 함께 포함하는 경우 헤드스페이스 산소량을 통상적인 제조 수준(실시예 11)보다 헤드스페이스 산소량을 제어하였을 때 총 유연물질이 감소되어 안정성 면에서 우수함을 나타내었다(실시예 17~18). 특히 헤드스페이스 내 산소량이 3 v/v% 이하로 제어된 경우 가혹 4주 안정성 기간 동안 개별 유연물질이 0.2% 이하, 총 유연물질이 1.0% 이하로 우수한 안정성을 나타내었다(실시예 17).
항산화제를 첨가하지 않은 경우라도, 헤드스페이스 내 산소량을 제어하지 않은 경우(비교예 1)보다 헤드스페이스 내 산소량을 3 v/v% 이하로 관리함으로써 가혹 2주까지 안정성이 확보됨을 확인하였다(실시예 19). 이를 통해 헤드스페이스 내 산소량의 제어가 제제 안정성 개선에 기여함을 알 수 있지만 항산화제 및 완충제를 첨가한 경우(실시예 17 및 18)에 보다 완전한 안정성이 확보되었다.
표 11
유효성분농도 (mg/mL) 항산화제종류 항산화제농도 (mg/mL) pH 유연물질(%)[개별/총]
비교예1 25 - - 7.5 초기 0.01/0.1
2주 0.33/0.8
4주 0.66/2.1
비교예2 25 아스코르브산 0.3 6.5 초기 0.63/0.7
2주 0.6/1.0
4주 측정불가(성상 부적합)
비교예3 25 티오황산 나트륨 0.3 7.5 초기 0.04/0.2
2주 0.24/0.6
4주 0.72/1.7
비교예4 25 부틸레이티드히드록시아니솔 0.3 9.9 초기 0.1/0.3
2주 0.45/1.3
4주 측정불가(성상 부적합)
비교예5 25 프로필 갈레이트 0.3 9.5 초기 0.11/0.4
2주 1.03/2.7
4주 측정불가(성상 부적합)
비교예6 25 EDTA 0.3 6.5 초기 0.53/2.7
2주 1.23/3.0
4주 측정불가(성상 부적합)
비교예7 25 L-시스틴 0.3 7.5 초기 0.05/0.2
2주 0.38/1.0
4주 0.71/1.8
비교예8 25 L-메티오닌 0.3 7.4 초기 0.05/0.2
2주 0.35/0.9
4주 0.51/1.3
상기 표 11의 결과에서 확인할 수 있듯이, 종래에 일반적으로 쓰이는 항산화제를 포함하는 경우 가혹 안정성 진행 기간 동안 침전이나 변색 등의 성상 변화나 개별 유연물질이 0.2% 이상, 총 유연물질이 1.0% 이상 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 이에 따라, 일반적으로 쓰이는 항산화제를 사용하여 페메트렉시드를 포함한 주사 용액을 만든 경우, 유연물질이나 성상 변화 등의 측면에서 부적합한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
상기 표 11의 결과에서 확인할 수 있듯이, 종래에 일반적으로 쓰이는 항산화제를 포함하는 경우 가혹 안정성 진행 기간 동안 침전이나 변색 등의 성상 변화나 개별 유연물질이 0.2% 이상, 총 유연물질이 1.0% 이상 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 이에 따라, 일반적으로 쓰이는 항산화제를 사용하여 페메트렉시드를 포함한 주사 용액을 만든 경우, 유연물질이나 성상 변화 등의 측면에서 부적합한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
표 12
유효성분농도(mg/mL) 항산화제종류 항산화제농도(mg/mL) 완충제 완충제농도(mg/mL) pH 유연물질(%)개별/총
비교예 9 25 - - 시트르산 나트륨 1.5 7.4 초기 0.15/0.2(무색 투명)
7.4 2주 0.13/0.6(진한 황색)
- 4주 측정불가(성상 부적합)
비교예 10 25 - - 시트르산 나트륨 2.0 7.3 초기 0.03/0.0(무색 투명)
7.0 2주 0.11/0.3(진한 황색)
7.0 4주 0.17/0.5(진한 황색)
실시예 11 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산 나트륨 5.0 7.5 초기 0.07/0.1(무색 투명)
7.3 2주 0.10/0.1(무색 투명)
7.2 4주 0.11/0.2(무색 투명)
비교예 11 25 아세틸시스테인 0.5 - - 7.2 초기 0.12/0.1(무색 투명)
6.9 2주 0.14/0.3(미황색)
6.9 4주 0.15/0.5(미황색)
실시예 8 25 아세틸시스테인 0.5 시트르산 나트륨 5.0 7.4 초기 0.07/0.1(무색 투명)
7.1 2주 0.10/0.2(무색 투명)
7.1 4주 0.12/0.5(미황색)
비교예 12 25 아세틸시스테인 1.5 - - 7.5 초기 0.09/0.1(무색 투명)
7.1 2주 0.12/0.3(무색 투명)
7.0 4주 0.12/0.3(연한 미황색)
비교예 13 25 L-시스테인 0.5 - - 7.5 초기 0.12/0.2(무색 투명)
6.9 2주 0.12/0.2(미황색 및 이취감 발생)
6.9 4주 0.12/0.3(미황색)
비교예 14 25 L-시스테인 1.5 - - 7.5 초기 0.09/0.1(무색 투명)
7.4 2주 0.11/0.1(이취감 발생)
7.2 4주 0.12/0.2(이취감 발생)
상기 표 12의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제로서 아세틸시스테인과 완충제로서 시트르산 나트륨을 함께 포함하는 경우, 바람직하게는 아세틸 시스테인의 농도가 1.5 mg/mL이고 시트르산 나트륨의 농도가 5.0 mg/mL인 경우, 가혹 4주 안정성 기간 동안 개별 유연물질이 0.2% 이하, 총 유연물질이 1.0% 이하로 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다(실시예 11).
반면에, 완충제인 시트르산 나트륨만을 포함하는 경우 가혹 2주부터 용액의 색이 진한 황색으로 변하는 것을 뚜렷하게 관찰할 수 있었다(비교예 9 및 10). 또한, 항산화제인 L-시스테인과 아세틸시스테인만을 포함하는 경우에도 가혹 2주차부터 용액의 색이 미황색으로 변하는 것을 뚜렷하게 관찰할 수 있었으며, 가혹 4주 기간 동안 pH가 현저하게 떨어지는 것을 관찰할 수 있었다(비교예 11, 및 비교예 12 내지 14). 즉, 아세틸시스테인 또는 시트르산 나트륨만의 단독 사용과 달리 양자를 결합 사용함에 의해 유연물질의 안정성이 현저하게 개선됨을 알 수 있었다.
또한, L-시스테인만을 포함하는 비교예 13 및 14의 경우 가혹 2주차부터 계란 썩은 냄새와 비슷한 이취감이 발생하였으나, 본 발명에 따른 구성에서는 이러한 이취감이 발생하지 않은 개선도 확인되었다.
표 13
유효성분농도(mg/mL) 항산화제 종류 항산화제 농도 (mg/mL) 완충제 완충제 농도(mg/mL) pH 유연물질(%)개별/총
실시예 11 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산나트륨 5.0 7.5 초기 0.07/0.1(무색 투명)
7.3 2주 0.10/0.1(무색 투명)
비교예 15 25 아세틸시스테인 1.5 아세트산나트륨 5.0 7.4 초기 0.89/1.45(미황색)
7.1 2주 0.86/2.3(진한 황색)
비교예 16 25 아세틸시스테인 1.5 인산수소나트륨 5.0 7.5 초기 0.23/0.2(무색 투명)
7.4 2주 0.21/0.9(황색)
비교예 17 25 아세틸시스테인 1.5 인산이수소칼륨 5.0 7.5 초기 0.24/0.2(무색 투명)
7.2 2주 0.23/0.8(연한 미황색)
상기 표 13의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제로서 아세틸시스테인을 포함하고 완충제로서 일반적으로 쓰이는 여러 완충제를 사용한 경우의 안정성 결과를 비교해 보았을 때, 시트르산 나트륨을 제외한 나머지 완충제를 사용하였을 경우 초기부터 성상의 변화(변색)나 개별 유연물질이 0.2% 이상, 총 유연물질이 1.0% 이상 증가하는 것을 관찰할 수 있었다.
그러므로, 페메트렉시드를 포함한 주사 용액을 만들 경우 항산화제로서 아세틸시스테인과 완충제로서 시트르산 나트륨을 함께 사용한 경우만이 가장 우수한 안정성 결과를 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 2: 가속 안정성 시험(40℃/70%, 4개월 안정성 평가)
상기한 바와 같이 가속 안정성 시험을 수행한 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
표 14
유효성분농도(mg/mL) 항산화제종류 항산화제농도(mg/mL) 완충제 완충제농도(mg/mL) pH 유연물질(%)개별/총
실시예 11 25 아세틸시스테인 1.5 시트르산 나트륨 5.0 7.5 초기 0.07/0.1(무색 투명)
7.3 2개월 0.10/0.1(무색 투명)
7.3 4개월 0.14/0.2(무색 투명)
7.2 6개월 0.18/0.4(연한 미황색)
비교예 1 25 - - - - 7.5 초기 0.01/0.1
- 2개월 0.04/0.1(황색)
- 4개월 0.60/1.5(황색)
비교예 12 25 아세틸시스테인 1.5 - - 7.5 초기 0.09/0.1(무색 투명)
7.1 4개월 0.33/0.8(무색 투명)
비교예 14 25 L-시스테인 1.5 - - 7.5 초기 0.09/0.1(무색 투명)
7.2 4개월 0.12/0.2(무색 투명 및 이취감 발생)
상기 표 14의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제를 가하지 않고 주사용수만을 담체로서 사용하여 제조한 비교예 1의 경우 가속 2개월부터 용액의 성상이 황색으로 변하고 4개월에는 유연물질이 개별 유연물질 0.2% 이상, 총 유연물질 1% 이상으로 부적합함을 알 수 있었다. 그러나, 항산화제로서 아세틸시스테인과 완충제로서 시트르산 나트륨을 함께 포함한 실시예 11의 경우 가속 6개월 안정성 기간 동안 개별 유연물질이 0.2% 이하, 총 유연물질이 1.0% 이하로 우수한 안정성을 나타내었다.
반면에, 항산화제인 아세틸시스테인만을 포함하는 경우에도 가속 4개월부터 용액의 색이 황색으로 변하거나 개별 유연물질이 0.2% 이상으로 부적합함을 알 수 있었다(비교예 12).
또한, L-시스테인만을 포함하는 비교예 14의 경우 유연물질은 기준에 적합하였지만 가혹 안정성 결과와 마찬가지로 가속 4개월부터 계란 썩은 냄새와 비슷한 이취감이 발생하였으나, 본 발명에 따른 구성, 즉 실시예 11에서는 이러한 이취감이 발생하지 않았다.

Claims (13)

  1. 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨을 포함하는 페메트렉시드 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:0.15~2.0:1.0~15.0인 페메트렉시드 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:1.5:1.0~15.0인 페메트렉시드 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제는 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제인 페메트렉시드 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제제는 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제인 페메트렉시드 제제.
  6. 밀봉된 용기에 담긴, 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 페메트렉시드 제제로서, 상기 제제는 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소량이 상기 헤드스페이스 부피 에 대하여 3 v/v% 이하인 페메트렉시드 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제제는 N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨을 추가로 포함하는 페메트렉시드 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:0.15~2.0:1.0~15.0인 페메트렉시드 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-아세틸-L-시스테인 및 시트르산 나트륨의 농도비는 1~30:1.5:1.0~15.0인 페메트렉시드 제제.
  10. 제6항에 있어서, 상기 제제는 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제인 페메트렉시드 제제.
  11. 제6항에 있어서, 상기 제제는 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제인 페메트렉시드 제제.
  12. 제6항에 있어서, 상기 제제는 상기 용기 내의 헤드스페이스 내 산소를 비활성 기체로 치환하여 산소량을 조절한 것인 페메트렉시드 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 비활성 기체는 질소 또는 아르곤인 페메트렉시드 제제.
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