WO2014178400A1

WO2014178400A1 - 運動機能解析システム及びそのシステムの作動方法

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Publication number: WO2014178400A1
Application number: PCT/JP2014/061972
Authority: WO
Inventors: 慎治筧; 鍾昊李; 智之織茂; 彰稲葉; 岡田　安弘
Original assignee: 公益財団法人東京都医学総合研究所
Priority date: 2013-04-30
Filing date: 2014-04-30
Publication date: 2014-11-06
Also published as: JP6322624B2; US20160073936A1; EP2992831A4; EP2992831B1; EP2992831A1; US10327675B2; JPWO2014178400A1

Abstract

　本発明は、被験者の手首関節運動を利用する運動機能解析システムを用いて、神経変性疾患の被験者の運動機能をより高精度で評価することを目的とする。本発明の運動機能解析システム１は、移動するターゲット画像及びターゲット画像を追跡するためのカーソル画像１１を含む画像情報を表示する表示装置３と、被験者によりカーソル画像１１を移動するために使用される移動装置４と、カーソル画像によるターゲット画像の追跡状況を検出すると共に、追跡状況に含まれる運動成分の周波数解析を行う解析装置７とを備える。

Description

運動機能解析システム及びそのシステムの作動方法

　本発明は、神経変性疾患等の中枢神経系疾患の患者に対する運動機能解析システム及びそのシステムの作動方法に関し、より詳細には、パーキンソン病患者や脳卒中患者の病態を高精度で評価する運動機能解析システム及びそのシステムの作動方法に関する。

　本発明者らは、手関節運動及び筋電図を用いて被験者の運動指令を解析する運動機能解析システムを構築した（特許第５１５４５５８号）。

　このシステムは、被験者の運動機能を評価する運動機能評価システムであって、（ａ）ターゲット画像と当該ターゲット画像を追跡するためのカーソル画像とを含む画像情報を表示する手段（モニタ）、（ｂ）被験者により前記カーソル画像を移動するために使用される手段（手首関節マニピュランダム）、（ｃ）前記カーソル画像による前記ターゲット画像の追跡状況を検出する手段（コンピュータ）、（ｄ）前記（ｂ）の手段を使用する被験者の筋活動状況を検出する手段（表面筋電信号測定装置）、（ｅ）前記（ｃ）の手段により検出される追跡状況と、前記（ｄ）の手段により検出される筋活動状況とを解析する手段（コンピュータ）、及び（ｆ）前記（ｅ）の手段により得られる解析結果を指標として被験者の運動機能を評価する手段（コンピュータ）を備えたものである。

特許第５１５４５５８号

　しかしながら、このシステムでは、手首関節マニピュランダムによる手首関節運動を測定すると共に、表面筋電信号測定装置による筋電図を測定し、これらを用いて被験者の運動機能を評価していたが、患者に筋電図の電極を張り付け必要に応じて位置を調整する作業が必要となり、この作業に３０分程度の時間を要することがしばしばあった。その結果、患者および検査の実施者への時間的負担が小さくなかった。

　そこで、本発明は、被験者の所定の運動（手首関節運動）からの一つの測定データ（手首関節位置）を利用する運動機能解析システムによって、中枢神経系疾患の被験者の運動機能をより高精度で評価することを目的とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、被験者の手首関節運動等を利用した運動機能解析システムを用いて、筋電図を測定することなく、神経変性疾患（パーキンソン病）や脳卒中等の中枢神経系疾患患者の運動中に見出されたマイクロステップス（６Ｈｚ前後（３～８Ｈｚ）の小刻みな階段状運動または微小振動）の定量的計測により中枢神経系疾患患者の病態をより高精度で評価し得ることに成功し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。

　（１）被験者の運動機能を解析する運動機能解析システムであって、移動するターゲット画像、及び当該ターゲット画像を追跡するためのカーソル画像を含む画像情報を表示する表示装置と、前記被験者により前記カーソル画像を移動するために使用される移動装置と、前記カーソル画像による前記ターゲット画像の追跡状況を検出すると共に、前記追跡状況に含まれる運動成分の周波数解析を行う解析装置とを備える、前記システムである。

　（２）前記解析装置は、前記被験者の疾患に関わる疾患性運動成分と前記被験者の疾患に関わらない非疾患性運動成分とを分離する、（１）に記載のシステムである。（３）前記疾患性運動成分は、前記被験者の中枢神経系疾患に起因する運動成分である、（２）に記載のシステムである。（４）前記疾患は、パーキンソン病又は脳卒中である、（２）又は（３）に記載のシステムである。（５）前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲とは異なる、（２）～（４）のいずれか１項に記載のシステムである。

　（６）前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲より高い、（２）～（５）のいずれか１項に記載のシステムである。（７）前記疾患性運動成分は、前記被験者の不随意運動に関わる運動成分である、（２）～（６）のいずれか１項に記載のシステムである。（８）前記非疾患性運動成分は、前記被験者の随意運動に関わる運動成分である、（２）～（７）のいずれか１項に記載のシステムである。（９）前記解析装置は、前記疾患性運動成分の量と前記非疾患性運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、（２）～（８）のいずれか１項に記載のシステムである。（１０）前記疾患性運動成分は、パーキンソン病患者等の中枢神経系疾患患者の随意運動中に生じる運動成分である、（２）～（９）のいずれか１項に記載のシステムである。

　（１１）前記非疾患性運動成分は、前記被験者が前記ターゲット画像の運動を予測して前記カーソル画像を動かすための予測運動成分と、前記被験者が前記ターゲット画像及び前記カーソル画像の間の誤差を修正するためのフィードバック運動成分とを含む、（２）～（１０）のいずれか１項に記載のシステムである。（１２）前記解析装置は、前記疾患性運動成分の量と前記予測運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、（１１）に記載のシステムである。（１３）前記周波数解析は、フーリエ解析を用いて行われる、（１）～（１２）のいずれか１項に記載のシステムである。（１４）前記フーリエ解析は、高速フーリエ解析である、（１３）に記載のシステムである。

　（１５）被験者の運動機能を解析する運動機能解析システムの作動方法であって、表示装置が、移動するターゲット画像及び当該ターゲット画像を追跡するためのカーソル画像を含む画像情報を表示するステップと、前記被験者により操作される移動装置が前記カーソル画像を移動するステップと、解析装置が、前記カーソル画像による前記ターゲット画像の追跡状況を検出すると共に、前記追跡状況に含まれる運動成分の周波数解析を行うステップとを備える、前記方法である。

　（１６）前記周波数解析を行うステップにおいて、前記解析装置が、前記被験者の疾患に関わる疾患性運動成分と前記被験者の疾患に関わらない非疾患性運動成分とを分離する、（１５）に記載の方法である。（１７）前記疾患性運動成分は、前記被験者の中枢神経系疾患に起因する運動成分である、（１６）に記載の方法である。（１８）前記疾患は、パーキンソン病又は脳卒中である、（１６）又は（１７）に記載の方法である。（１９）前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲とは異なる、（１６）～（１８）のいずれか１項に記載の方法である。（２０）前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲より高い、（１６）～（１９）のいずれか１項に記載の方法である。

　（２１）前記疾患性運動成分は、前記被験者の不随意運動に関わる運動成分である、（１６）～（２０）のいずれか１項に記載の方法である。（２２）前記非疾患性の運動成分は、前記被験者の随意運動に関わる運動成分である、（１６）～（２１）のいずれか１項に記載の方法である。（２３）前記周波数解析を行うステップにおいて、前記解析装置が、前記疾患性運動成分の量と前記非疾患性運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、（１６）～（２２）のいずれか１項に記載の方法である。

　（２４）前記疾患性運動成分は、パーキンソン病患者等の中枢神経系疾患患者の随意運動中に生じる運動成分である、（１６）～（２３）のいずれか１項に記載の方法である。（２５）前記非疾患性運動成分は、前記被験者が前記ターゲット画像の運動を予測して前記カーソル画像を動かすための予測運動成分と、前記被験者が前記ターゲット画像及び前記カーソル画像の間の誤差を修正するためのフィードバック運動成分とを含む、（１６）～（２４）のいずれか１項に記載の方法である。（２６）前記周波数解析を行うステップにおいて、前記解析装置が、前記疾患性運動成分の量と前記予測運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、（２５）に記載の方法である。（２７）前記周波数解析は、フーリエ解析を用いて行われる、（１５）～（２６）のいずれか１項に記載の方法である。（２８）前記フーリエ解析は、高速フーリエ解析である、（２７）に記載の方法である。

　本発明により、被験者の運動機能をより高精度で評価するシステムが提供される。本発明のシステム又は方法によれば、被験者が表示装置に表示されるターゲット画像を、移動装置を用いてカーソル画像で追跡する追跡状況を検出することにより、簡便且つ非侵襲で被験者の運動機能の周波数特性を検出することができる。

本発明の運動機能解析システムの概念図である。図１のシステムにより被験者に提供される手関節運動課題を示す図である。図１のシステムにより測定されたパーキンソン病患者の典型的なマイクロステップスを含む手関節運動を示す図である。正常コントロール被験者の動きと、パーキンソン病患者のマイクロステップスを有する動きとを比較する図である。図３のパーキンソン病患者の静止時振戦を示す図である。静止時振戦と追跡運動の周波数分布の比較を示す図である。片側性パーキンソン病患者の未発症側に見られたマイクロステップスを示す図である。マイクロステップスの定量的評価方法を示す図である。パーキンソン病とコントロールとにおける指標Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１を比較する図である。指標Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１によるＬ－ＤＯＰＡの治療効果の評価を示す図である。脳卒中発症後の指標Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１による治療効果の評価を示す図である。脳卒中患者の指標Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１と追跡率との関係を示す図である。

　以下、本発明の運動機能解析システム及びその作動方法を詳細に説明する。なお、本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。

Ｉ．概要
　発明者らは、後述する運動機能解析システムを用いたパーキンソン病患者の視覚誘導性追跡運動中に、６Ｈｚ前後（３～８Ｈｚ）の小刻みな階段状運動または微小振動が見られることを発見した。この現象は、これまでパーキンソン病の専門家にも知られていなかった現象である。発明者らは、この現象を、その波形形状からマイクロステップス（microsteps）と命名した。マイクロステップスは正常被験者や小脳障害の患者では極めて弱く、その亢進はパーキンソン病等の中枢神経系疾患に特有である。発明者らのこれまでの研究から、追跡運動の実行を担う予測的制御の運動指令は、０～０．５Ｈｚに含まれ、誤差を修正するフィードバック制御の運動指令は、０．５～３Ｈｚに含まれることがわかっている。０～０．５Ｈｚの周波数成分（予測運動成分）は、発明者らのこれまでの研究からＦ１周波数領域（図４）と定義し、０．５～３Ｈｚの周波数成分（フィードバック運動成分）は、同様にＦ２周波数領域（図４）と定義する。これに対して、マイクロステップス（３～８Ｈｚ）はどちらの成分とも明らかに異なる高い周波数帯に属し、異なる発生源と機能的意味を持っていることがわかった。３～８Ｈｚの周波数成分（疾患性運動成分）を、新たにＦ３周波数領域（図４）と定義する。

　本発明では、このマイクロステップス現象を利用してパーキンソン病や脳卒中等の中枢神経系疾患の早期診断や高精度の病態評価に加えて、パーキンソン病等の中枢神経系疾患の薬物治療の定量的評価および脳卒中による運動障害（主に片麻痺）の回復過程における病態評価を行う、簡便で非侵襲的なシステム及び方法を提案する。このシステム及び方法は、患者（被験者）の指標追跡運動中の身体の動きを高速フーリエ解析による周波数分析を行うというものである。このシステム及び方法では、追跡運動の予測的制御のための低周波成分（Ｆ１：０～０．５Ｈｚ）と、非随意的な高周波のマイクロステップス成分（Ｆ３：３～８Ｈｚ）との量（パワー）をそれぞれ求め、マイクロステップス成分の低周波成分に対する比率を指標としてパーキンソン病や脳卒中等の中枢神経系疾患の病態を評価する。

ＩＩ．実験および解析方法
　本発明で分析するマイクロステップスは微細な運動であるため、精度の高い装置で身体の運動を記録することが重要である。そこで、マイクロステップスの測定には、発明者らがこれまで開発を進めてきた、手関節運動を利用した運動機能解析システムを用いた。この運動機能解析システムは、発明者らにより提案された特許第５１５４５５８号の運動機能評価システムに関連するが、当該システムとは異なり筋電図の測定装置を備えていない。以下、図１を参照して、本発明に用いる運動機能解析システムを説明する。

１．運動機能解析システムの詳細
　本発明の運動機能解析システム１（以下、本発明のシステムと言う。）は、図１及び図２に示すように、ターゲット画像１０と当該ターゲット画像１０を追跡するためのカーソル画像１１とを含む画像情報９を表示する表示装置３と、被験者５により前記カーソル画像１１を移動するために使用される追跡装置２と、追跡装置２による追跡結果を処理する解析装置７とから構成される。
　解析装置７は、前記カーソル画像１１による前記ターゲット画像１０の追跡状況を検出すると共にこの追跡状況を解析する。さらに、解析装置７は、前記解析結果からマイクロステップスを抽出して評価する。解析装置７は、好ましくはコンピュータが用いられる。

　本発明のシステムは、被験者の運動機能を評価するものであればよく、運動部位は限定されないが、様々な運動機能の中でも、特に手首運動の運動機能を評価するものであることが好ましい。評価する手首運動の運動機能は、手首関節の２自由度の運動機能、すなわち手首関節の水平方向（Ｘ軸方向；右／左）及び垂直方向（Ｙ軸方向；上／下）並びにこれらを組み合わせた方向に動く運動機能（以下同様）であることが好ましい。

　以下、本発明のシステムについて詳細に説明する。なお、当業者は、被験者の手首運動以外の運動機能についても、手首運動の運動機能に関する説明及び当該技術分野の技術常識等を考慮して、本発明のシステムを構築し且つ実施することができる。

（１）表示装置
　本発明のシステムにおける表示装置３は、ターゲット画像１０とカーソル画像１１とを含む、図２の画像情報を表示する。表示装置３は、当該画像情報を表示するための表示画面９を有するものであることが好ましい。表示画面は、例えば、カラー若しくはモノクロ表示方式の液晶モニター又はブラウン管モニター等が挙げられる。
　ターゲット画像１０とは、カーソル画像１１の追跡対象となる画像を意味し、その形状、大きさ、色調及び動作性などは特に限定はされないが、例えば、下記の（ｉ）～（ｉｖ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの画像が好ましく挙げられる。中でも、（ｉ）～（ｉｉｉ）の画像であることがより好ましい。
　（ｉ）所定の軌道に沿って移動する又は任意の方向に移動する画像
　（ｉｉ）互いに所定の間隔をとって固定された少なくとも２つの画像
　（ｉｉｉ）直線及び／又は曲線で構成され、所定の長さ及び太さを有する線状の画像
　（ｉｖ）始点及び終点のみからなる画像

　上記（ｉ）の画像における、前記所定の軌道は、例えば、直線、曲線、円及び多角形からなる群より選ばれる少なくとも１つを含んで構成されたものが挙げられる。上記（ｉ）の画像のうち、所定の軌道に沿って移動するターゲット画像としては、例えば何らかの文字（数字等）を表示する線を所定の軌道とし、この軌道の上をなぞるようにしてターゲット画像を移動させる態様が好ましく挙げられる。
　上記（ｉｉ）の画像におけるターゲット画像は、例えば、１つのターゲット画像を中心にして、その同心円上に２つ以上のターゲット画像が配置されてなるものであることが好ましい。詳しくは、中心に位置するターゲット画像は常に表示されているのに対し、その同心円上のターゲット画像については、ある１つの画像が表示されているときは残りの画像は表示されないものとし、表示されていた画像が非表示になると残りの画像のうちのある１つの画像が表示されるというように、１つずつ順番に表示されるものであることが好ましい。
　上記（ｉ）及び（ｉｉ）の画像におけるターゲット画像は、例えば、円、楕円、多角形及び星形からなる群より選ばれる少なくとも１つの形状を含むものであることが好ましい。
上記（ｉｉｉ）の画像としては、例えば何らかの文字（数字等）を表示する線そのものに、所定の長さ及び太さを持たせたものが好ましく挙げられる。
　上記（ｉｖ）の画像としては、始点及び終点以外は特に決まったものは無いため、被験者が考えたイメージの通りに（頭の中のイメージをなぞる様に）カーソル画像を動かせばよい。

（２）追跡装置
　本発明のシステムにおける追跡装置２は、表示装置３に表示されたカーソル画像１１を移動するために被験者５自身により使用される。図１に示すように、追跡装置２は、被験者５により任意の方向に操作される可動部２ａと、この可動部２ａの動作情報を前記カーソル画像１１を移動させるための情報として表示装置１に伝達する出力部とを備えたものであることが好ましい。出力部より伝達される情報は、アナログ出力によるものでもデジタル出力によるものでもよい。

　追跡装置２は、さらに前記可動部の動作情報を所定のパラメータについて検出する水平方向センサ２ｂ、及び垂直方向センサ２ｃを備えたものであることが好ましい。ここで、所定のパラメータとは、追跡装置２の操作に関わる被験者の体の一部の位置、角速度及びトルクの少なくとも一つが挙げられる。

　本発明のシステムが、被験者の手首運動の運動機能を評価するものである場合、当該追跡装置２としては、手首関節マニピュランダムが好ましく使用される。手首関節マニピュランダムは、被験者の手首関節の位置、角速度及びトルクの少なくとも一つを検出することができるものが好ましい。このような手首関節マニピュランダムは、市販のものを用いることができ、例えば、有限会社豊洋電子精機製の『手首関節「位置・角速度・トルク」測定装置』などが使用される。

（３）解析装置
　本発明のシステムにおける解析装置７は、追跡装置２の使用により移動させたカーソル画像１１による、ターゲット画像１０の追跡状況を検出するものである。解析装置７で検出される追跡状況は、被験者の「動き」を示すものであり、後述する処理によりマイクロステップスを抽出するために用いられる。

　検出する追跡状況としては、限定はされないが、例えば、（ｉ）ターゲット画像を追跡したカーソル画像の移動の軌跡（連続的な軌道）を表したものや、（ｉｉ）ターゲット画像を追跡するカーソル画像の位置、移動方向及び移動速度を単位時間毎にベクトルで表したものが挙げられ、その他、（ｉｉｉ）前記追跡装置を使用する被験者の体の一部の動きそのものを表したものであってもよい。上記（ｉｉｉ）のような追跡状況としては、例えば、本発明のシステムが手首運動の運動機能を評価するものである場合は、被験者が操作する手首関節マニピュランダムの可動部の動作状況や当該可動部を操作する手首関節の動作角度を、水平方向及び垂直方向の２つのパラメータでそれぞれ記録したものであってもよい。

　さらに、解析装置７は、上述した追跡状況を解析する。すなわち、解析装置７は、追跡状況に関する検出データを、それぞれ図３～図７に示すように数値化又は図式化（グラフ化も含む）し、分析するものである。なお、解析装置は、追跡装置２により得られたデータの信号の種類を所望の種類に変換する装置、例えばＡ／Ｄインターフェース等を備えたものであってもよい。

　さらに解析装置７は、上記解析結果を指標として被験者の運動機能を評価することができる。解析装置７における評価の仕方は、得られた解析結果を指標とするものであれば、限定はされない。
　解析装置７は、予め取得された多数の解析結果（追跡状況の検出データの解析結果）を備えたデータベース等を備えたものであってもよい。得られた解析結果をこのようなデータベースの情報と比較することにより、例えば、運動障害を伴う中枢神経系疾患（神経変性疾患）の治療可能性及びその病態などを容易に評価することができる。

（４）本発明のシステムの操作
　図１に示すように、被検者５はカーソルとターゲットが表示されているパーソナルコンピュータの表示装置３の前に座り、前腕を支持台に載せ、手で手関節マニピュランダムを操作する。手関節の２自由度の動き（好ましくは角度）は、２個のセンサ２ｂ、２ｃで計測され、表示装置３のカーソル画像１１（直径２ｍｍの黒点）の動きに反映される。ターゲット画像１０は、図２に示すように○で表示され、その直径（１ｃｍ）は手関節の４．５度の動きに相当し、その位置は手関節の動きの指標となる。

（５）解析部によるデータ処理方法の概要
　解析部７では、追跡装置２から得られた追跡結果から、図３上段に示すような手首関節の動き（角度変化）を示すデータが得られる。本発明の実施例では、この角度変化のＸ方向成分（水平方向成分）を用いて解析を行う。図３下段及び図４上段左右に示されるように、手首関節位置のＸ成分の角度は、時間に対して変化する。なお、解析部７では解析される「動き」として、手首関節の動きを用いたが、これに限定されず、例えば足首等の他の関節の動きを用いることもできるし、マウス等を操作する動きを用いることもできる。また、解析部７では動きの「角度」を解析したが、角度に限定されず、手首等の位置や、動きのトルク等を用いることもできる。

　図３下段及び図４上段左右には、微細な階段状のマイクロステップスを有する曲線Ｂが示されている。このマイクロステップスを解析するために、図４上段左右のＸ成分角度を一回微分して、図４中段左右に示すように、時間に対する角度の変化率（速度）を求めた。さらに、この速度を高速フーリエ変換することにより、図４下段左右の周波数特性を得た。なお、周波数特性を得る手法は、高速フーリエ変換が好ましいがこれに限定されない。この周波数特性は、以下の実施例で詳細に議論するが、図４下段右に示すように、高周波数領域（３～８Ｈｚ）にマイクロステップスに起因する成分が分布し、低周波数領域（０．５～３Ｈｚ）に随意運動に起因する成分が分布することが見出された。

　本発明のシステムを用いた実験を以下説明する。
ＩＩＩ．被験者および実験課題
　実験には、パーキンソン病患者１１名、脳卒中患者７名（片麻痺６名、小脳梗塞１名）、および年齢をマッチさせた神経疾患の既往のない健康成人９名が、被験者として参加した。被験者には等速（平均速度：６．２ deg/sec）で動くターゲット画像１０を追跡する手関節運動を実験課題として行わせた（図２）。運動の開始点は表示画面１の左上（Ｘ=－１０°，Ｙ=８°）である。最初に、モニターの左上に円形のターゲット画像１０が表示されると、被験者は手関節を動かして連動するカーソル画像１１を開始点に保持する。３秒後にターゲット画像１０が等速で数字２の軌道を描きながら動き始める。被験者は手関節を動かして、動いているターゲット画像１０の○の中に可能な限りカーソル画像１１を保ち続ける。各被験者はこのタスクを十分に理解できるように練習を３回行った後、本番の試行を５回ずつ行った。
　さらにパーキンソン病患者では、上記の運動課題に加えてカーソル画像１１を画面中央に１０秒間保持している間に見られる静止時振戦を記録した（静止時振戦課題：×２回）。

ＩＶ．結果
　運動課題または静止時振戦課題を行っている際に、解析装置７（コンピュータ）により、手関節の位置（Ｘ，Ｙ）を記録し、手関節の速度は位置信号をそれぞれ１階微分して求めた。さらに、手関節の位置または速度に含まれる異なる周波数成分の組成を分析するために、解析装置７（コンピュータ）により、高速フーリエ変換で周波数分析を行った。本発明のシステムで、マイクロステップスは被験者による予測的運動（０．５Ｈｚ以下）や被験者によるフィードバック運動（０．５～３Ｈｚ）に比べて明らかに高い周波数帯（３～８Ｈｚ）の運動として観察された（図４右下段の周波数特性を参照）。従って、被験者の手関節運動をフーリエ変換し、周波数分析（図４の下段）することにより、その増減は容易かつ定量的に評価できる。検査は数分で済み、全く非侵襲的であり、分析結果も即座に得られる。

１．マイクロステップスの周波数成分
　図３は「Yahr’s stage II」のパーキンソン病患者の、右手の手関節運動を記録したものである。この患者は同じ右手で明瞭な静止時振戦が認められた。なお、「Yahr’s stage」はパーキンソン病の重症度を示すものであり、「Yahr’s stage II」は重症度を５段階に分けた２番目に軽い症状である。

　マイクロステップスは数字２の書き始めから書き終わりまでほぼ途切れなく見られているが、図３上側の動きの２次元表示図ではわかりにくいため、図３下段に、時間に対する手首関節位置（角度）のＸ成分だけを示した。図３下段に示すように、マイクロステップスはａ，ｂ，ｃで示す鎖線枠で囲った範囲に、非常に小刻みな微小なステップ（ｂ）または振動（ａ，ｃ）が見られる。この現象の存在は、前記位置を微分して速度に変換すると上下に激しく振動する波形としてより明瞭に観察される（図４右中段参照）。この速度波形に含まれる周波数成分を、フーリエ変換（好ましくは、高速フーリエ変換）で求めたのが図４右下段である。この実験に用いている運動課題は予測的運動の成分が０～０．５Ｈｚに含まれ、被験者によるフィードバック制御動作を反映する成分が０．５～３．０Ｈｚに含まれるが、マイクロステップスに対応する成分はこれらのどの成分よりも高い主に４～８Ｈｚに分布し、中心周波数はおよそ６．５Ｈｚにある。マイクロステップスが前２者とは全く異なる成分であることは明らかである。これとは対照的に、正常被検者では図４左下段に示すように、マイクロステップスはほとんど見られないか、桁違いに少ない。従って図４のパーキンソン病患者に見られるマイクロステップス周波数成分の増加はパーキンソン病特有の病的意義がある。

２．マイクロステップスと静止時振戦の周波数比較
　マイクロステップスの周波数帯である４～８Ｈｚは、パーキンソン病の代表的な症状の一つである静止時振戦の周波数帯（典型的には４～６Ｈｚ程度）と重なるため、両者の生成機構が少なくとも部分的に共通する可能性がある。そこで図３と同じパーキンソン病患者で静止時振戦（図５）の周波数分析（図６）を行った。

　図５には手関節の水平方向の位置（１段目）及び速度（２段目）に加えて、同時に記録した４個の手首主動筋の筋電図（３～６段目）を示してある。手首の動きも、その原因である筋活動も、パーキンソン病の静止時振戦の典型的なパターンを示している。なお、図５において、ＥＣＲは短橈側手根伸筋及び長橈側手根伸筋、ＥＣＵは尺側手根伸筋、ＦＣＵは尺側手根屈筋、ＦＣＲは橈側手根屈筋、のそれぞれの筋電図である。

　図５から明らかなように、パーキンソン病患者は、手首の動きも、その原因である筋活動も、パーキンソン病の静止時振戦の典型的なパターンを示している。そこで、本発明のシステムを用いて、この静止時振戦の周波数分析を行い（図６下段）、追跡運動の周波数分析（図６上段）と同じスケールで両者の周波数分布を比較した。図６に示されるように、静止時振戦の周波数分布はほぼ４．５～７Ｈｚであり、追跡運動のマイクロステップスの周波数分布は４．５～７．５Ｈｚとほぼ一致している。このことから、両者の生成メカニズムはほぼ共通していると考えられる。

３．片側性パーキンソン病患者の「未発症側」におけるマイクロステップス
　パーキンソン病は左右どちらか一方から片側性に始まり、やがて反対側に進展して行く。この片側性に留まっている初期段階を「Yahr's stage I」と呼ぶ。図７は、１例のYahr’s stage Iの患者の未発症側（左）と発症側（右）のデータを示している。ここで「未発症」とは「振戦・固縮・無動」のパーキンソン病の３主徴が専門家の診察で認められないことを意味する。なお、反対側の発症側では静止時振戦が認められている。図７の症例の未発症側（左）では、反対側の発症側（右）ほどではないものの、マイクロステップスが正常被検者（図４左）よりも明瞭に増加している。このことから、マイクロステップスがパーキンソン病の主要兆候に先行して出現する、より感度の高い診断指標として利用できる可能性が強く示唆される。

４．運動中のマイクロステップスの定量化
　本発明のシステムの解析装置７（コンピュータ）は、図４の下段右図に示されるパーキンソン病患者の周波数成分を用いて、マイクロステップスを評価する。具体的には、図４の下段右図において、随意的な予測的制御動作を表す、０～０．５Ｈｚの範囲の低周波数領域を積分した低周波側積分値Ｓ_Ｆ１（非疾患性運動成分である予測運動成分の量）と、マイクロステップスを表す、３～８Ｈｚの範囲の高周波領域を積分した高周波側積分値Ｓ_Ｆ３（疾患性運動成分の量）とを求める。そして、低周波側積分値Ｓ_Ｆ１に対する高周波側積分値Ｓ_Ｆ３の比率（Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１）を求める。この比率を指標として、パーキンソン病の病態を評価することができる。具体的には、この比率を用いて、パーキンソン病の初期段階の発症の兆候を示す指標としたり、パーキンソン病の重症度を分類するための指標とすることも可能となる。例えば、図４左のコントロール被検者では、Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝０．１５であるのに対して、図４右の進行したパーキンソン病患者ではＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝２．１１と１４倍も上昇している。一方、図７の発症初期の患者では、発症側（右）ではＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝１．１４で７．６倍、未発症側（左）でもＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝０．６９で４．６倍となっており、未発症側でさえも正常と比較して顕著な増加を示していた。以上の様に、この指標Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１は、従来不可能であったパーキンソン病の病態の定量的評価を可能にする。

　以上の様にマイクロステップス現象はパーキンソン病の病態指標として有用と考えられる。指標として活用するためにはマイクロステップスの定量化が必要である。そこで、発明者らによる定量化法を改めて図８を参照しつつ説明する。図８の左側はコントロール被験者の値であり、図８の右側は、パーキンソン病患者の値である。図８上段には、運動速度のＸ成分（Ｖｘ）とＹ成分（Ｖｙ）の周波数分析を示す。図８下段には、Ｆ１成分（０～０．５Ｈｚ）、Ｆ２成分（０．５～３．０Ｈｚ）、Ｆ３成分（３．０～８．０Ｈｚ）の各成分の量（パワー：グラフの面積に相関）の総計（Ｓ_Ｆ１，Ｓ_Ｆ２，Ｓ_Ｆ３）が棒グラフとして示されている。なお、図８上段のＶｘは図４下段と同じデータであるが、縦軸のスケールが異なり見かけが異なることに注意されたい。コントロール被検者とパーキンソン病患者とで最も顕著に異なるのはＳ_Ｆ３であり、コントロールでは１．１２に対してパーキンソン病患者では１６．５５と、約１５倍に顕著な増加を示した。

　定量的な比較には、Ｓ_Ｆ３（パワー）のままでも十分であるが、機能的意義を付加するためにＳ_Ｆ１成分との比率で評価を行った。Ｓ_Ｆ１成分は予測的運動指令の量を反映し、一方Ｓ_Ｆ３成分は不随意的なノイズ的運動成分の量を反映すると考えられる（考察を参照のこと）。従ってＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１の比を求めれば信号に対するノイズの比率を求められるからである（この比は情報工学で使われる信号対雑音比：signal-to-noise ratioとは分子分母が逆であることに注意されたい）。そこで図８の２例でＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１を計算したところ（図８下段）、コントロールではＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝０．１５，患者ではＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝２．１１となった。この結果から、患者では不随意的なノイズが随意的な運動の２倍も発生し、非常に効率の悪い制御になっていることが示唆された。９名の正常被検者と１１名のパーキンソン病患者についてＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１を計算したところ、正常被検者ではＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝０．２７±０．１７、パーキンソン病患者についてはＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１=０．８２±０．５８となり、明らかな有意差があった（ｐ＜０．０１）（図９左）。さらにＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１と追跡の正確さ（追跡率(%)：１試行の時間の何％の間、カーソルを目標の円内に保てたかを示す）には負の相関が見られ（図９右）、Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１が高いほど運動の精度が低下していた。このことからＦ３成分が機能的にノイズのような意味を持っていることが示唆された。

５．パーキンソン病の薬物治療によるマイクロステップスの減少
　パーキンソン病では不足している脳内のドーパミンをレボドーパ（Ｌ－ＤＯＰＡ：Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）の内服により対症的に補充する薬物治療がほぼ全ての患者で行われる。その治療効果の評価は「パーキンソン病統一スケール: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)」により行われることが多い。ただし、このスケールはヤール（Yhar）の重症度分類に較べるとはるかに細かな評価が可能であるものの、多数の項目について重症度を４段階に分けてスコア化したもので、定量的とはいえず、医師の主観的判断も除外出来ない。更に様々な項目を調べるため時間がかかり、反復して頻回に評価するには患者・医師の双方に負担が大きく適当でない。そこでＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１の指標を用いて、パーキンソン病患者におけるＬ－ＤＯＰＡの効果を簡便に定量化する可能性を検討した（図１０）。症例は６０代の男性で初診時には未治療であった。片側のみの発症と診断されたため、ヤールの重症度分類は最も軽いＩであった。

　治療前には、未だ比較的軽症であるにもかかわらず、運動の軌道は細かなギザギザ状の部分が増加して滑らかさに欠け（図１０左）マイクロステップスの上昇が示唆された。実際この時Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝１．１１であり、マイクロステップスの顕著な上昇が確認された（図１０上段右）。投薬後には軌道の滑らかさと追跡率（６０％から７２％）の両方が改善し、マイクロステップスがＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１＝０．７へと減少していた。なお、この投薬前後にUPDRSの評価を行ったが、Part 3（運動機能）のみの評価でスコアが２５から１４に改善しており、Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１は臨床評価と良い相関を示すことが示された。

６．脳卒中発症後のマイクロステップスの増加と回復過程における減少
　パーキンソン病では筋緊張が上昇し、伸張反射が亢進することが知られている。一方、脳卒中でも、最も高頻度に見られる片麻痺では特に屈筋の筋緊張が上昇し、伸張反射が亢進する。従って、２つの疾患の間には何らかの共通する病態があり、脳卒中患者でもマイクロステップスが病態指標として使える可能性が示唆される。そこで脳卒中患者７名（片麻痺６名，小脳梗塞１名）に同様の数字２の追跡運動課題を行っていただき、その際のマイクロステップスの量をＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１比として評価した（図１１に代表例を示す）。この症例は図１２のＤに対応し、発症後２ヶ月目（上段）と４ヶ月目（下段）の記録を示している。２ヶ月目には軌道は目標から大きく外れる事がしばしば見られ、Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１比は１．２３と高かった。その後リハビリテーション治療を続けた結果、その２ヶ月後（発症後４ヶ月）には軌道はより目標に近く滑らかさを増し、Ｓ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１比が０．８３に改善した。

　更に、今回分析した６例の脳卒中患者では、２～４回の記録をほぼ１ヶ月間隔で反復して行い運動機能（追跡率）とＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１比の関係の経時的な変化を分析した（図１２）。その結果、脳卒中患者においてもＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１と追跡率は負の相関を示し、運動機能の回復とともにＳ_Ｆ３／Ｓ_Ｆ１比は減少した。

Ｖ．考察
１．マイクロステップスの機能的意義
　発明者らが使用している実験系では、指標追跡運動のための予測的制御の成分が０～０．５Ｈｚに含まれ、フィードバック制御の成分が０．５～３．０Ｈｚに含まれる。従ってマイクロステップスに対応する３～８Ｈｚの成分はどちらの成分とも異なり、機能的にも異なると考えられる。現時点で特定の機能との対応を断定することはできないが、以下に示すような有力な仮説がある。

　パーキンソン病患者では伸張反射（単シナプス反射）が亢進し、この反射系のゲインが上昇していることが知られている。伸張反射はネガティブフィードバックな作用を持ち、外乱を打ち消して姿勢を維持する働きがあるため、随意運動で身体を動かす時には、運動指令の働きを邪魔することになる。そこで随意運動をスムースに行うためには伸張反射を予め抑えてやることが望ましい。実際、正常被検者の随意運動では伸張反射が抑制されていることが知られている。以上を踏まえれば、パーキンソン病で伸張反射が亢進した状態では、随意運動時の伸張反射の抑制が不十分になり、随意運動を伸張反射が邪魔することになる。それは運動を停止するほどには強くないが、滑らかさの損なわれたマイクロステップスという現象として現れていると推定される。油の切れた機械がきしみを立てるように、マイクロステップスはいわば筋活動に現れた「きしみ」に例えられるような現象である。マイクロステップスがパーキンソン病の非発症側にも見られることから、その上昇が本格的な運動障害の一歩手前の状態であることを意味する。その意味でマイクロステップスは確かに病的な現象である。この解釈は、パーキンソン病とは異なる病因ながら、筋緊張と伸張反射がパーキンソン病類似の亢進を示す脳卒中でもマイクロステップスが上昇し、病態の改善に伴って低下するという今回新たに示したデータ（図１１，１２）からも裏付けられた。

２．静止時振戦とマイクロステップスの関係およびパーキンソン病の先行指標としてのマイクロステップス
　パーキンソン病の症状では「安静時振戦」が有名で、この安静時振戦は、パーキンソン病の３主徴（振戦・固縮・無動）の一つである。安静時振戦は典型的には４～６Ｈｚ程度とされ、その名の通り安静時に出現し、能動的な運動開始とともに消失する。従って、能動的な運動中に現れるマイクロステップスとは本質的に異なる可能性もある。しかし今回の発明者らの研究で、同一患者の同じ手関節ではマイクロステップスと安静時振戦はほぼ同じ周波数成分を持つことから、両者の生成機構がかなり共通している可能性が高い。一方、片側性のパーキンソン病患者の未発症側ではマイクロステップスのみが見られ、安静時振戦が認められないことから、マイクロステップスは安静時振戦の先行現象と考えられる。これら二つの観察を総合すれば、随意運動時には安静時振戦が「消失」するとされていたのが、実はその強度を非常に減弱させて随意運動中も続いているのがマイクロステップスである可能性が高い。つまり両者は同じ現象の異なる現れに過ぎず、相互に移行し合うと考えられる。従ってマイクロステップスはパーキンソン病の早期診断指標として位置づけられる。こうしてみると、これまでパーキンソン病を日常的に診察する専門家にもマイクロステップスが気付かれなかった心理学的理由が２つ考えられる。１つ目は運動中の微細な動きは特別な動体視力を持たない限り認識するのは困難であるためであり、２つ目は微細なマイクロステップスがはるかに顕著に見える静止時振戦によってマスクされていたからであろう。

３．マイクロステップスの応用
　１８１７年にJ．Parkinsonによりパーキンソン病が初めて記載されて以来ほぼ２００年間、マイクロステップスは、医師による臨床診察では見過ごされてきた現象であり、パーキンソン病および脳卒中の病態を分析するこれまでに無い鋭敏な指標としての価値がある。この鋭敏さを生かして少なくとも次の３つの臨床応用が考えられる。

ａ）パーキンソン病の早期診断指標：
　考察に述べたように、マイクロステップスはパーキンソン病の早期診断指標として利用できると考えられる。その更なる証明のため、片側性の患者で病状が進行して「非発症側」が安静時振戦を呈する「発症」に至った際に、マイクロステップスと安静時振戦の周波数比較を行う研究を進めている。

ｂ）パーキンソン病の薬物治療効果の判定（今後の課題）：
　現在の最も標準的なパーキンソン病の治療ではレボドーパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）の内服による治療が行われる。レボドーパは投与開始からしばらくは極めてその効果が高いが、服用が長期になるにつれて効果が徐々に低下し、用量の増加が必要になるとともに、服用効果の持続時間が短縮する、いわゆる「オフ」状態が出現する。オフ期の出現は不安定で、オフ期には身体が急に動かしにくくなり、家の外で生じると非常に困るため、患者は外出を控え、その結果として生活の質（クオリティ・オブ・ライフ，ＱＯＬ）が大きく損なわれる。オフ状態になる前にレボドーパの追加内服を行えばよいが、そのタイミングを知る客観的方法が無いのが現状である。もしオフの前兆現象を検出できれば、服薬のタイミングを知ることができ、患者のＱＯＬを大きく改善する可能性が高い。マイクロステップスはパーキンソン病の病態を反映する鋭敏な指標であり、オフ期の先行指標となる可能性がある。現在そのオフの前兆現象としてのマイクロステップスの増加を探索中である。なお、レボドーパ治療の評価が可能であれば、パーキンソン病の他の治療法、例えば脳深部刺激治療の効果判定にも応用可能であり、間もなく実施が予定されているｉＰＳ細胞から作成したドーパミンニューロンの移植治療の評価も可能になる。

ｃ）脳卒中の回復指標への応用：
　今回示したように、パーキンソン病と同様に筋緊張と伸張反射が亢進する脳卒中患者においてもマイクロステップスが上昇することが明らかになった。マイクロステップスの上昇と運動機能の低下はパーキンソン病と同様に負の相関を示した。さらに脳卒中患者ではリハビリテーションによって運動機能が改善するとともにマイクロステップスが減少した。従ってマイクロステップスは、これまでその出現が強く望まれていたリハビリテーションを定量的に評価するエビデンスとしての役割が期待される。リハビリテーションの種類は問わないため、作業療法士や理学療法士による一般的なリハビリはもちろん、最先端の反復経頭蓋磁気刺激治療、ボトックス治療等を用いた最新のリハビリテーションを精密に評価するにも最適である。

１　　運動機能解析システム
２　　追跡装置（手首関節マニピュランダム）
２ａ　可動部
２ｂ　水平（Ｘ）方向センサ
２ｃ　垂直（Ｙ）方向センサ
３　　表示装置
５　　被験者
７　　解析装置
１０　ターゲット画像
１１　カーソル画像

Claims

　被験者の運動機能を解析する運動機能解析システムであって、
　移動するターゲット画像、及び当該ターゲット画像を追跡するためのカーソル画像を含む画像情報を表示する表示装置と、
　前記被験者により前記カーソル画像を移動するために使用される移動装置と、
　前記カーソル画像による前記ターゲット画像の追跡状況を検出すると共に、前記追跡状況に含まれる運動成分の周波数解析を行う解析装置とを備える、前記システム。
　前記解析装置は、前記被験者の疾患に関わる疾患性運動成分と前記被験者の疾患に関わらない非疾患性運動成分とを分離する、請求項１に記載のシステム。
　前記疾患性運動成分は、前記被験者の中枢神経系疾患に起因する運動成分である、請求項２に記載のシステム。
　前記疾患は、パーキンソン病又は脳卒中である、請求項２又は３に記載のシステム。
　前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲とは異なる、請求項２～４のいずれか１項に記載のシステム。
　前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲より高い、請求項２～５のいずれか１項に記載のシステム。
　前記疾患性運動成分は、前記被験者の不随意運動に関わる運動成分である、請求項２～６のいずれか１項に記載のシステム。
　前記非疾患性運動成分は、前記被験者の随意運動に関わる運動成分である、請求項２～７のいずれか１項に記載のシステム。
　前記解析装置は、前記疾患性運動成分の量と前記非疾患性運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、請求項２～８のいずれか１項に記載のシステム。
　前記疾患性運動成分は、中枢神経系疾患患者の随意運動中に生じる運動成分である、請求項２～９のいずれか１項に記載のシステム。
　前記非疾患性運動成分は、前記被験者が前記ターゲット画像の運動を予測して前記カーソル画像を動かすための予測運動成分と、前記被験者が前記ターゲット画像及び前記カーソル画像の間の誤差を修正するためのフィードバック運動成分とを含む、請求項２～１０のいずれか１項に記載のシステム。
　前記解析装置は、前記疾患性運動成分の量と前記予測運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、請求項１１に記載のシステム。
　前記周波数解析は、フーリエ解析を用いて行われる、請求項１～１２のいずれか１項に記載のシステム。
　前記フーリエ解析は、高速フーリエ解析である、請求項１３に記載のシステム。
　被験者の運動機能を解析する運動機能解析システムの作動方法であって、
　表示装置が、移動するターゲット画像及び当該ターゲット画像を追跡するためのカーソル画像を含む画像情報を表示するステップと、
　前記被験者により操作される移動装置が前記カーソル画像を移動するステップと、
　解析装置が、前記カーソル画像による前記ターゲット画像の追跡状況を検出すると共に、前記追跡状況に含まれる運動成分の周波数解析を行うステップとを備える、前記方法。
　前記周波数解析を行うステップにおいて、前記解析装置が、前記被験者の疾患に関わる疾患性運動成分と前記被験者の疾患に関わらない非疾患性運動成分とを分離する、請求項１５に記載の方法。
　前記疾患性運動成分は、前記被験者の中枢神経系疾患に起因する運動成分である、請求項１６に記載の方法。
　前記疾患は、パーキンソン病又は脳卒中である、請求項１６又は１７に記載の方法。
　前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲とは異なる、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
　前記疾患性運動成分により生じる周波数範囲は、前記非疾患性運動成分の周波数により生じる周波数範囲より高い、請求項１６～１９のいずれか１項に記載の方法。
　前記疾患性運動成分は、前記被験者の不随意運動に関わる運動成分である、請求項１６～２０のいずれか１項に記載の方法。
　前記疾患性運動成分は、前記被験者の随意運動に関わる運動成分である、請求項１６～２１のいずれか１項に記載の方法。
　前記周波数解析を行うステップにおいて、前記解析装置が、前記疾患性運動成分の量と前記非疾患性運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の方法。
　前記疾患性運動成分は、中枢神経系疾患患者の随意運動中に生じる運動成分である、請求項１６～２３のいずれか１項に記載の方法。
　前記非疾患性運動成分は、前記被験者が前記ターゲット画像の運動を予測して前記カーソル画像を動かすための予測運動成分と、前記被験者が前記ターゲット画像及び前記カーソル画像の間の誤差を修正するためのフィードバック運動成分とを含む、請求項１６～２４のいずれか１項に記載の方法。
　前記周波数解析を行うステップにおいて、前記解析装置が、前記疾患性運動成分の量と前記予測運動成分の量との比率により、前記被験者の運動機能を分類、評価、又は定量化する、請求項２５に記載の方法。
　前記周波数解析は、フーリエ解析を用いて行われる、請求項１５～２６のいずれか１項に記載の方法。
　前記フーリエ解析は、高速フーリエ解析である、請求項２７に記載の方法。