WO2014156196A1 - ２型糖尿病治療剤 - Google Patents

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范研 魏
謙吾 井上
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Kumamoto Health Science University
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for patients with type 2 diabetes whose insulin secretion ability is reduced by mutating the Cdkal1 gene.
  • Type 2 diabetes is one of the most common lifestyle-related diseases since middle age, and its incidence is increasing in many countries including Japan. Many patients with type 2 diabetes are thought to develop by adding genetic factors to environmental factors (such as obesity, lack of exercise, and a fatty diet). Therefore, it is possible to prevent the onset of diabetes by diagnosing genetic factors related to diabetes in advance and paying attention to diet and exercise for those who are found to have a high possibility of suffering from diabetes before onset. It becomes possible.
  • SNPs single nucleotide polymorphisms
  • Cdkal1 gene SNPs are associated with type 2 diabetes regardless of race.
  • Asian races have more risk alleles than European races (non-patent literature). 9-10). Therefore, it was suggested that mutations in the Cdkal1 gene may be involved in the development of Japanese type diabetes.
  • Insulin is first synthesized as preproinsulin in pancreatic ⁇ cells.
  • Preproinsulin consists of a signal peptide, B chain, C-peptide, and A chain.
  • Proinsulin is obtained by folding the preproinsulin with two disulfide bonds and cleaving the signal peptide. Furthermore, the C-peptide portion is cleaved from proinsulin, and the remaining portion becomes insulin. A lysine residue is present at the cleavage site of the C-peptide and the A chain.
  • Cdkal1 specifically recognizes tRNA Lys (UUU), which is a tRNA corresponding to lysine codons AAA and AAG, thiomethylates 37th adenine near the anticodon, and thiomethylation of tRNA Lys (UUU) by Cdkal1 It has been reported that mistranslation of AAA and AAG codons is prevented (Non-patent Document 11). Therefore, in pancreatic ⁇ cells deficient in Cdkal1, abnormal insulin that cannot be processed was produced due to mistranslation of the lysine residue of proinsulin. From the above, it is considered that abnormal insulin synthesis due to abnormal modification of tRNA Lys (UUU) contributes to an increased risk of developing type 2 diabetes.
  • Non-Patent Documents 12 to 13 GLP1 agonistic antidiabetic drugs act on receptors present on the surface of pancreatic ⁇ -cells and indirectly promote insulin secretion, but the effects and safety of long-term administration have not been established yet.
  • the burden on patients is high.
  • Antidiabetic drugs represented by biguanite and the like mainly improve the symptoms of diabetes by assisting the blood glucose inhibitory action of insulin, but do not fundamentally improve the secretory function of insulin in pancreatic ⁇ cells ( Non-patent document 14).
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for type 2 diabetic patients whose cause is an insulin synthesis abnormality caused by an abnormal modification of tRNA Lys (UUU) in pancreatic ⁇ cells in which Cdkal1 gene is mutated. is there.
  • the compound that became positive in the primary screening was administered to pancreatic islets of Langerhans isolated from pancreatic ⁇ cell-specific Cdkal1-deficient mice, and compounds that increase the insulin secretory ability of pancreatic ⁇ cells were screened (secondary screening). ). Furthermore, the compound that became positive in the secondary screening was administered to pancreatic ⁇ cell-specific Cdkal1-deficient mice, and then glucose solution was injected, and glucose tolerance was measured by measuring blood glucose level and blood insulin concentration over time. Considered (tertiary screening). Through these screenings, it was discovered that the compound of the present invention can be a therapeutic agent for improving a decrease in insulin secretion ability caused by a mutation in the Cdkal1 gene. The present invention has been completed based on the above findings.
  • R 1 is hydrogen, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and substituted or unsubstituted A group selected from any one of linear or branched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxyl group, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, substituted Or an unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms,
  • R 8 is hydrogen, halogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted Unsubstituted straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms
  • R 21 is any one of hydrogen, a substituted or unsubstituted linear or branched aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted linear or branched deuterated aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 22 represents a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched deuterated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted A straight or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched A group selected from any one of a alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms and a substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms;
  • R 23 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branche
  • R 31 represents a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched deuterated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted A straight or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched An alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted A group selected from any one of a substituted aromatic group having 6 to 10 carbon atoms, a substituted
  • the present invention also provides: (2) The compounds are represented by the following formulas (I-1) to (I-6), formula (II-1), formula (II-2), and formula (III-1), and The therapeutic agent for type 2 diabetes according to the above (1), which is a pharmaceutically acceptable salt of
  • a pharmaceutically acceptable salt is hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, a sulfonic acid having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkyl carboxylic acid having 1 to 6 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted carbon number.
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes according to the above (1) or (2) which is a salt with an acid selected from any one of 4 to 8 dicarboxylic acids, (4) a salt with an acid wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from any one of hydrochloric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, levulinic acid, lactic acid, flurbiprofen, ketoprofen, fumaric acid and maleic acid
  • R 41 represents hydrogen, halogen, hydroxyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched carbon group having 2 to 4 carbon atoms, Selected from any one of an alkenyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms Group
  • R 42 is hydrogen, halogen, hydroxyl group, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted Or a group selected from any one of an unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atom
  • R 43 is hydrogen, halogen, hydroxyl group, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted Or a group selected from any one of an unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms and a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 44 is selected from any one of hydrogen, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 45 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and substituted or unsubstituted A group selected from any one of linear or branched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms
  • R 46 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted A linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 5 to 10 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atom
  • a method for treating type 2 diabetes comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound represented by the above formulas (I) to (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or the use of the compounds represented by the above formulas (I) to (III) or pharmacologically acceptable salts thereof for the manufacture of a therapeutic agent for type 2 diabetes, or for the treatment of type 2 diabetes. And the compounds represented by the above formulas (I) to (III) or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • a novel therapeutic drug is provided for type 2 diabetic patients whose insulin secretory ability is reduced by mutation of the Cdkal1 gene.
  • Conventional therapeutic agents that promote only insulin secretion without improving the accuracy of translation in patients with type 2 diabetes with a mutated Cdkal1 gene cause exhaustion of pancreatic ⁇ cells, leading to worsening of the pathology of type 2 diabetes There is a possibility.
  • the compounds represented by the formulas (I) to (III) or pharmaceutically acceptable salts thereof provided in the present invention improve mistranslation caused by mutations in the Cdkal1 gene in pancreatic ⁇ cells. Result: Fundamental treatment that increases insulin secretion ability is possible.
  • FIG. The results of examining glucose tolerance by administering eperisone to pancreatic ⁇ -cell specific Cdkal1-deficient mice for a long period (14 days), injecting glucose solution, and measuring blood glucose level and blood insulin concentration over time. It is a figure.
  • R 1 in the above general formula (I) is hydrogen, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched carbon group having 2 to 4 carbon atoms. It is a group selected from any one of an alkenyl group and a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 1 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 1 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a hydroxyl group.
  • R 1 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, and an ethynyl group, more preferably a hydrogen, a methyl group, and an ethynyl group. Yes, most preferably hydrogen.
  • R 2 in the above general formula (I) is hydrogen, halogen, hydroxyl group, substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, substituted or unsubstituted linear or branched carbon number
  • linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2- Dimethylpropyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 1-methylheptyl group, 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 4-methylheptyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2- Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbut
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms represented by R 2 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • straight chain or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms represented by R 2 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Butynyl group, 3-butynyl group, 1,3-butanediynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, pentynyl group, pentadiynyl group, hexynyl group, hexadiynyl group, hexatriynyl group, heptynyl group, heptadiynyl group, heptatriinyl group, Examples include octynyl group, octadiynyl group, octatriynyl group, octatetrinyl group, noninyl group, nonadiynyl group, nonatriynyl
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, carboxyl groups or ester derivatives thereof, cyano groups, and alicyclic groups described later.
  • alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms represented by R 2 include a cyclopropyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutenyl group, a cyclobutadienyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, and the like.
  • the alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms may be substituted.
  • the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, and the aforementioned linear or branched carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples thereof include an alkyl group, a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms may be condensed with an aryl group, a nitrogen-containing aromatic group, or a heterocyclic group.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 2 include a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may be substituted, and the substituent may be fluorine.
  • Halogen such as chlorine, bromine, iodine, etc., a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear or branched group, Examples thereof include alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • the aryl group having 6 to 10 carbon atoms may be condensed with an alicyclic group, a nitrogen-containing aromatic group or a heterocyclic group.
  • the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, Examples thereof include a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms and the like bonded via an oxygen atom.
  • the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms may be substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group or the like.
  • the acyl group having 1 to 11 carbon atoms represented by R 2 is hydrogen, the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or the linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms. And groups in which a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms and the like are bonded via a carbonyl group. .
  • the acyl group having 1 to 11 carbon atoms may be substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group or the like.
  • the hydrogen of the carboxyl group is the aforementioned linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, linear or branched carbon number of 2 to 10 And a straight or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the like.
  • the ester derivative may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and hydroxyl groups.
  • Examples of the amide derivative of the carboxyl group represented by R 2 include the above-described linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, linear or branched carbon, wherein the hydroxyl group of the carboxyl group is 1 or 2. Substituted with nitrogen bonded to an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms Can be mentioned.
  • the amide derivative may be substituted, and examples of the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a hydroxyl group.
  • the sulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 2 is the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, A group in which a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or the like is bonded via a sulfonyl group (—SO 2 —) Can be mentioned.
  • the sulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms may be substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group or the like.
  • the sulfide group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, Examples thereof include a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms and the like bonded via a sulfur atom.
  • the sulfide group having 1 to 10 carbon atoms may be substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group or the like.
  • R 2 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl group, ethyl group, vinyl group, ethynyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl.
  • R 3 in the above general formula (I) is hydrogen, halogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number 2 to 4 alkenyl groups, substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and substituted or unsubstituted linear or branched groups A group selected from any one of alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 3 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 3 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or the straight chain or branched chain alkyl group having 2 to 4 carbon atoms is substituted.
  • the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a hydroxyl group.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 3 include a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may be substituted, and the substituent may be fluorine. Halogen, hydroxyl group such as chlorine, bromine, iodine, etc., linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, linear or branched Examples thereof include an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the aryl group having 6 to 10 carbon atoms may be condensed with an alicyclic group, a nitrogen-containing aromatic group or a heterocyclic group.
  • the linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 3 is the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched carbon number 2 And a group in which a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms or the like is bonded through an oxygen atom.
  • These alkoxy groups may be substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group or the like.
  • R 3 may be any of the groups described above, but is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, methyl group, ethyl group, vinyl group, ethynyl group, phenyl group, naphthyl group, methoxy group, and ethoxy group. More preferably, they are hydrogen, a fluorine, an ethyl group, a phenyl group, and a methoxy group, More preferably, they are a hydrogen, a fluorine, and a methoxy group.
  • R 4 in the general formula (I) is selected from any one of hydrogen, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms. It is a group selected from any one of the groups, or a group that becomes a carbonyl group together with R 5 and the bonded carbon.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 4 include a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may be substituted, and the substituent may be fluorine. And a halogen such as chlorine, bromine and iodine, a hydroxyl group, and a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group or the like. .
  • the aryl group having 6 to 10 carbon atoms may be condensed with an alicyclic group, a nitrogen-containing aromatic group or a heterocyclic group.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 4 include a group in which the substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms is bonded through an oxygen atom.
  • R 4 may be any of the groups described above, but is preferably hydrogen, phenyl group, methylphenyl group, trifluoromethylphenyl group, phenoxy group, methylphenoxy group, or trifluoromethylphenoxy group. More preferably hydrogen, a methylphenoxy group, and a trifluoromethylphenoxy group, and still more preferably hydrogen and a trifluoromethylphenoxy group.
  • R 4 may be a carbonyl group together with R 5 and bonded carbon.
  • R 5 in the general formula (I) is hydrogen or a group that forms a carbonyl group together with R 4 and bonded carbon.
  • R 6 in the above general formula (I) is hydrogen, halogen, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched carbon number of 2 to 6 alkenyl groups, substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted alicyclic groups having 3 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted linear or branched Branched alkyloxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkenyloxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number 2 to 4 alkynyloxycarbonyl groups, substituted or unsubstituted aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, carboxyl groups, ester derivative
  • linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 6 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2- Dimethylpropyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 1-methylheptyl group, 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 4-methylheptyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2- Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbut
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 6 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 6 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Examples thereof include a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-butanediynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a pentynyl group, a pentadiynyl group, a hexynyl group, a hexadiynyl group, and a hexatriynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, carboxyl groups or ester derivatives thereof, cyano groups, alicyclic groups, nitrogen-containing heterocyclic groups, and the like.
  • alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 6 include a cyclopropyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutenyl group, a cyclobutadienyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, and the like. Examples thereof include a pentenyl group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a cyclohexadienyl group. These alicyclic groups may be substituted.
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched groups. Examples thereof include a branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alicyclic group may be condensed with an aryl group, a nitrogen-containing aromatic group, or a heterocyclic group.
  • linear or branched alkyloxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 6 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, Examples thereof include n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, and tert-butoxycarbonyl group.
  • straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl group represented by R 6 include a vinyloxycarbonyl group, 1-propenyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, isopropyl Penyloxycarbonyl group, 1-butenyloxycarbonyl group, 2-butenyloxycarbonyl group, 3-butenyloxycarbonyl group, 1,3-dibutenyloxycarbonyl group, 1-ethylvinyloxycarbonyl group, 1- Mention may be made of a methyl-1-propenyloxycarbonyl group, a 2-methyl-1-propenyloxycarbonyl group and a 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl group.
  • linear or branched alkynyloxycarbonyl group represented by R 6 having 2 to 4 carbon atoms include ethynyloxycarbonyl group, 1-propynyloxycarbonyl group, and 2-propynyloxycarbonyl group.
  • 1-butynyloxycarbonyl group, 2-butynyloxycarbonyl group, 3-butynyloxycarbonyl group, 1,3-butanediynyloxycarbonyl group, and 1-methyl-2-propynyloxycarbonyl group Can do.
  • the linear or branched alkyloxycarbonyl group, the linear or branched alkenyloxycarbonyl group, and the linear or branched alkynyloxycarbonyl group may be substituted, and examples of the substituent include fluorine, chlorine, Examples thereof include halogens such as bromine and iodine, hydroxyl groups, and cyano groups.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 6 include a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may be substituted, and the substituent may be fluorine.
  • Halogen such as chlorine, bromine, iodine, etc., a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear or branched group, Examples thereof include alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • the aryl group may be condensed with an alicyclic group, a nitrogen-containing aromatic group, or a heterocyclic group.
  • ester derivative of the carboxyl group represented by R 6 examples include those in which hydrogen of the carboxyl group is substituted with an alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or the like. it can. These ester derivatives may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and hydroxyl groups.
  • Examples of the amide derivative of the carboxyl group represented by R 6 include the above-described linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched carbon, wherein the hydroxyl group of the carboxyl group is 1 or 2. Examples thereof include those substituted with nitrogen bonded to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and an alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms. These amide derivatives may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups and the like.
  • the amino group represented by R 6 includes an amino group, and 1 or 2 hydrogens on the amino group are 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, Examples thereof include a chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • These substituted amino groups may be further substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups and the like.
  • R 6 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl group, ethyl group, vinyl group, ethynyl group, n-propyl group, isopropyl group.
  • N-butyl group isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, hydroxymethyl group, carboxylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, piperidinomethyl group, methylpi Peridinomethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, tolyl group, hydroxyphenyl group, naphthyl group, carboxyl group, cyano group, amino group, dimethylamino group, and diethylamino group, more preferably hydrogen, Fluorine, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl Group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, hydroxymethyl group, carboxylmethyl group, cyclopentylmethyl group, piperidinomethyl group,
  • R 7 in the above general formula (I) is hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkenyl having 2 to 4 carbon atoms. And a group selected from any one of a group and a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 7 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of sec-butyl group and tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 7 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 7 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a hydroxyl group.
  • R 7 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, and an ethynyl group, more preferably a hydrogen, a methyl group, and an ethynyl group. Yes, most preferably hydrogen.
  • R 8 in the above general formula (I) is hydrogen, halogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number 2 to 6 alkenyl groups, substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted alicyclic groups having 3 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted linear or branched Branched alkyloxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkenyloxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number 2 to 4 alkynyloxycarbonyl groups, substituted or unsubstituted aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, carboxyl groups, ester
  • linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 8 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2- Dimethylpropyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 1-methylheptyl group, 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 4-methylheptyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2- Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbut
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 8 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 8 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Examples thereof include a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-butanediynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a pentynyl group, a pentadiynyl group, a hexynyl group, a hexadiynyl group, and a hexatriynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, carboxyl groups or ester derivatives thereof, cyano groups, alicyclic groups, nitrogen-containing heterocyclic groups, and the like.
  • alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 8 include a cyclopropyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutenyl group, a cyclobutadienyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, and the like. Examples thereof include a pentenyl group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a cyclohexadienyl group. These alicyclic groups may be substituted.
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched groups. Examples thereof include a branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alicyclic group may be condensed with an aryl group, a nitrogen-containing aromatic group, or a heterocyclic group.
  • linear or branched alkyloxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 8 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, Examples thereof include an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl group represented by R 8 include a vinyloxycarbonyl group, 1-propenyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, isopropyl Penyloxycarbonyl group, 1-butenyloxycarbonyl group, 2-butenyloxycarbonyl group, 3-butenyloxycarbonyl group, 1,3-dibutenyloxycarbonyl group, 1-ethylvinyloxycarbonyl group, 1- Mention may be made of a methyl-1-propenyloxycarbonyl group, a 2-methyl-1-propenyloxycarbonyl group and a 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl group.
  • linear or branched alkynyloxycarbonyl group represented by R 8 having 2 to 4 carbon atoms include ethynyloxycarbonyl group, 1-propynyloxycarbonyl group, and 2-propynyloxycarbonyl group.
  • 1-butynyloxycarbonyl group, 2-butynyloxycarbonyl group, 3-butynyloxycarbonyl group, 1,3-butanediynyloxycarbonyl group, and 1-methyl-2-propynyloxycarbonyl group Can do.
  • the linear or branched alkyloxycarbonyl group, the linear or branched alkenyloxycarbonyl group, and the linear or branched alkynyloxycarbonyl group may be substituted, and examples of the substituent include fluorine, chlorine, Examples thereof include halogens such as bromine and iodine, hydroxyl groups, and cyano groups.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 8 include a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may be substituted, and the substituent may be fluorine.
  • Halogen such as chlorine, bromine, iodine, etc., a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear or branched group, An alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group in which the above linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted via an oxygen atom, and the above linear or branched carbon group having 1 to 4 carbon atoms Examples thereof include a sulfide group in which an alkyl group is substituted via a sulfur atom.
  • the aryl group may be condensed with an alicyclic group, a nitrogen-containing aromatic
  • ester derivative of the carboxyl group represented by R 8 examples include those in which hydrogen of the carboxyl group is substituted with an alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or the like. it can. These ester derivatives may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and hydroxyl groups.
  • Examples of the amide derivative of the carboxyl group represented by R 8 include the above-described linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched carbon, wherein the hydroxyl group of the carboxyl group is 1 or 2. Substitution with nitrogen bonded to alkenyl group of 2-6, straight chain or branched alkynyl group of 2-6 carbon atoms, alicyclic group of 3-6 carbon atoms, aryl group of 6-10 carbon atoms, etc. Things can be mentioned. These amide derivatives may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups and the like.
  • the amino group represented by R 8 includes an amino group and 1 or 2 hydrogen on the amino group, 1 or 2 of the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Examples thereof include those substituted with a chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. These substituted amino groups may be further substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups and the like.
  • R 8 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl group, ethyl group, vinyl group, ethynyl group, hydroxymethyl group, carboxylmethyl group , Cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, piperidinomethyl group, methylpiperidinomethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyl group, tolyl group, ethylphenyl group, hydroxyphenyl group, methoxyphenyl group, dimethoxyphenyl group, ethoxy Phenyl group, fluorophenyl group, chlorophenyl group, methylthiophenyl group, ethylthiophenyl group, naphthyl group, carboxyl group, cyano group, amino group, dimethylamino group, and diethylamino group, more preferably hydrogen, fluor
  • R 9 in the general formula (I) is hydrogen or a group that forms a carbonyl group together with R 8 and bonded carbon.
  • R 10 in the general formula (I) is hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain group having 2 to 6 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 10 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2- Dimethylpropyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 1-methylheptyl group, 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 4-methylheptyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2- Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbut
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 10 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 10 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Examples thereof include a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-butanediynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a pentynyl group, a pentadiynyl group, a hexynyl group, a hexadiynyl group, and a hexatriynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms are substituted.
  • the substituent may be a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted aryl group having 5 to 10 carbon atoms described later, a carboxyl group or an ester derivative thereof, a cyano group, an alicyclic group. Groups, nitrogen-containing heterocyclic groups, and the like.
  • alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 10 include a cyclopropyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutenyl group, a cyclobutadienyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, and the like. Examples thereof include a pentenyl group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a cyclohexadienyl group. These alicyclic groups may be substituted.
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched groups. Examples thereof include a branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alicyclic group may be condensed with an aryl group, a nitrogen-containing aromatic group, or a heterocyclic group.
  • linear or branched alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 10 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, Examples thereof include an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • straight-chain or branched alkenyloxycarbonyl group represented by R 10 include a vinyloxycarbonyl group, 1-propenyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, isopropyl Penyloxycarbonyl group, 1-butenyloxycarbonyl group, 2-butenyloxycarbonyl group, 3-butenyloxycarbonyl group, 1,3-dibutenyloxycarbonyl group, 1-ethylvinyloxycarbonyl group, 1- Examples thereof include a methyl-1-propenyloxycarbonyl group, a 2-methyl-1-propenyloxycarbonyl group, and a 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl group.
  • straight-chain or branched alkynyloxycarbonyl group represented by R 10 include ethynyloxycarbonyl group, 1-propynyloxycarbonyl group, and 2-propynyloxycarbonyl group.
  • the carbonic acid amide structure may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine, hydroxyl groups, and cyano groups.
  • aryl group having 5 to 10 carbon atoms represented by R 10 include a phenyl group, a pyridyl group, an indolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a naphthyl group, and the like.
  • the substituent may be a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group, the aforementioned linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched carbon number of 2 -6 alkenyl group, linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkoxy group in which the above linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted via an oxygen atom, Examples thereof include a straight-chain or branched alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms and a sulfide group in which the above-mentioned straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted via a sulfur atom.
  • the aryl group may be condensed with an alicyclic group or a heterocyclic group.
  • ester derivative of the carboxyl group represented by R 10 examples include those substituted with an alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group having 5 to 10 carbon atoms and the like. These ester derivatives form a carbonic acid amide structure with the bonded nitrogen atom.
  • the carbonic acid amide structure may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and hydroxyl groups.
  • Examples of the amide derivative of the carboxyl group represented by R 10 include a hydroxyl group of the carboxyl group having 1 or 2 of the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched carbon. Substituted with nitrogen bonded to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group having 5 to 10 carbon atoms, or the like. Things can be mentioned. These amide derivatives form a urea structure with the bonded nitrogen atom. The urea structure may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and hydroxyl groups.
  • the amino group represented by R 10 includes an amino group and 1 or 2 hydrogens on the amino group, 1 or 2 of the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Examples thereof include a chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • These substituted amino groups may be further substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups and the like.
  • R 10 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, phenyl group, phenylmethyl group, Fluorophenyl group, chlorophenyl group, bromophenyl group, difluorophenyl group, dichlorophenyl group, dibromophenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, n-propylphenyl group, isopropylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, n- Propylphenyl group, isopropylphenyl group, fluorophenylmethyl group, chlorophenylmethyl group, bromophenylmethyl group, methoxyphenylmethyl group, ethoxyphenylmethyl group, n-propylphenylmethyl
  • R 10 may be a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle together with R 11 and the bonded nitrogen atom.
  • R 11 in the general formula (I) is hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain having 2 to 6 carbon atoms. Any one selected from an alkenyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms Or a group that forms a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle together with R 10 and the bonded nitrogen atom.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 11 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2- Dimethylpropyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 1-methylheptyl group, 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 4-methylheptyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2- Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbut
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 11 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 11 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Examples thereof include a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-butanediynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a pentynyl group, a pentadiynyl group, a hexynyl group, a hexadiynyl group, and a hexatriynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, carboxyl groups or ester derivatives thereof, cyano groups, alicyclic groups, nitrogen-containing heterocyclic groups, and the like.
  • alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 11 include a cyclopropyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutenyl group, a cyclobutadienyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, and the like. Examples thereof include a pentenyl group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a cyclohexadienyl group. These alicyclic groups may be substituted.
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched groups. Examples thereof include a branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alicyclic group may be condensed with an aryl group, a nitrogen-containing aromatic group, or a heterocyclic group.
  • R 11 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, ethynyl group.
  • R 10 may be a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle together with R 11 and the bonded nitrogen atom.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring formed together with the nitrogen atom to which R 10 and R 11 are bonded include pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, and isothiazole.
  • nitrogen-containing heterocycles may be substituted.
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched groups. Branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, carboxyl group, and ester or amide derivatives thereof Or a cyano group, an amino group, and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may be further substituted with a nitrogen-containing heterocycle.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring formed together with the nitrogen atom to which R 10 and R 11 are bonded may be any of the aforementioned groups, but preferably pyrrolidine, imidazolidine, pyrrole, imidazole, piperidine, 4-position And piperidine having a substituent at the 4-position, piperazine having a substituent at the 4-position, and morpholine, more preferably pyrrolidine, imidazole, piperidine, 4-position substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula (I) may be any compound as long as it satisfies the above-mentioned conditions. Specifically, the following compounds (I-1) to (I-61) Can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) may be a compound represented by the following formula (IV).
  • R 41 in the general formula (IV) is hydrogen, halogen, hydroxyl group, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number. Any of a 2 to 4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms It is a group selected from one.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 41 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 41 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 41 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a hydroxyl group.
  • Examples of the substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 41 include the aforementioned substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms are bonded via an oxygen atom. The group can be mentioned.
  • R 41 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, methyl group, ethyl group, vinyl group, ethynyl group, methoxy group, and ethoxy group, more preferably Hydrogen, fluorine, ethyl group, and methoxy group are more preferable, and hydrogen, fluorine, and methoxy group are more preferable.
  • R 42 in the general formula (IV) is hydrogen, halogen, hydroxyl group, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number. Any of a 2 to 4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms It is a group selected from one, and specific examples thereof include the same groups as R 41 described above.
  • R 43 in the general formula (IV) is hydrogen, halogen, hydroxyl group, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number. Any of a 2 to 4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms It is a group selected from one, and specific examples thereof include the same groups as R 41 described above.
  • R 44 in the general formula (IV) represents hydrogen, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms. It is group chosen from any one of these.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 44 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • These alkyl groups may be substituted, such as halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, carboxyl groups or ester derivatives thereof, cyano groups, alicyclic groups, nitrogen-containing heterocyclic groups, etc. Can be mentioned.
  • aryl group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 44 include a phenyl group, a naphthyl group, and the like. These aryl groups may be substituted. Halogen, hydroxyl group such as chlorine, bromine, iodine, etc., linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, linear or branched An alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group in which the above linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted via an oxygen atom, and the above linear or branched carbon group having 1 to 4 carbon atoms Examples thereof include a sulfide group in which an alkyl group is substituted via a sulfur atom.
  • the aryl group may be condensed with an alicyclic group, a nitrogen-containing aromatic group, or a heterocyclic group.
  • R 44 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl group, ethyl group, phenyl group, tolyl group, ethylphenyl group, hydroxyphenyl group.
  • Methoxyphenyl group, dimethoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, fluorophenyl group, chlorophenyl group, methylthiophenyl group, ethylthiophenyl group, naphthyl group, and carboxyl group more preferably hydrogen, fluorine, methyl group, ethyl group , Phenyl group, tolyl group, ethylphenyl group, hydroxyphenyl group, methoxyphenyl group, dimethoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, fluorophenyl group, chlorophenyl group, methylthiophenyl group, ethylthiophenyl group, naphthyl group, and carboxyl group Yes, further Preferred are hydrogen, fluorine, phenyl group, ethylphenyl group, methoxyphenyl group, dimethoxyphenyl group, chlorophenyl group, methylthiol
  • R 45 in the general formula (IV) is hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain group having 2 to 4 carbon atoms. It is a group selected from any one of an alkenyl group and a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 45 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 45 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 45 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or the straight chain or branched chain alkyl group having 2 to 4 carbon atoms is substituted.
  • the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a hydroxyl group.
  • R 45 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, and an ethynyl group, and more preferably a hydrogen, a methyl group, and an ethyl group. .
  • R 45 may be a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle together with R 46 and the bonded nitrogen atom.
  • R 46 in the general formula (IV) is hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain having 2 to 4 carbon atoms.
  • Alkenyl groups substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl groups having 5 to 10 carbon atoms, and substituted or unsubstituted linear or branched carbons It is a group selected from any one of an alkyl group having 1 to 4 alkyl groups and a substituted or unsubstituted arylalkyl group having 5 to 10 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 46 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 46 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • R 46 Specific examples of the straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 46 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or the straight chain or branched chain alkyl group having 2 to 4 carbon atoms is substituted.
  • the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • aryl group having 5 to 10 carbon atoms represented by R 46 include a phenyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, and the like. These aryl groups may be substituted. As fluorine, chlorine, bromine, iodine and other halogens, hydroxyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms, linear or A branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group in which the aforementioned linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted via an oxygen atom, and the aforementioned linear or branched carbon number 1 And a sulfide group in which an alkyl group of 1 to 4 is substituted via a sulfur atom.
  • the aryl group may be condensed with an alicyclic group, a nitrogen-containing aromatic group, or
  • the arylalkyl group consisting of a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a substituted or unsubstituted aryl group having 5 to 10 carbon atoms represented by R 46 is as described above.
  • R 46 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, phenyl group, fluorophenyl group, chlorophenyl group, bromophenyl group, difluorophenyl.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring formed together with the nitrogen atom to which R 45 and R 46 are bonded include pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, and isothiazole.
  • nitrogen-containing heterocycles may be substituted.
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched groups. Branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, carboxyl group, and ester or amide derivatives thereof Or a cyano group, an amino group, and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may be further substituted with a nitrogen-containing heterocycle.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring formed together with the nitrogen atom to which R 45 and R 46 are bonded may be any of the aforementioned groups, but preferably pyrrolidine, imidazolidine, pyrrole, imidazole, piperidine, 4-position And piperidine having a substituent at the 4-position, piperazine having a substituent at the 4-position, and morpholine, more preferably pyrrolidine, imidazole, piperidine, and 4-position substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Piperidine 4-position piperidine substituted with the nitrogen-containing heterocycle, 4-hydroxypiperidine, 4-acylpiperazine, 4-position piperazine substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Piperazine substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group at the 4-position, and morpholine, more preferably Pyrrolidine, piperidine, 4- (2-hydroxyethyl) piperidine, 4- (piperidin-1-yl) piperidine, 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] piperidine, 4-hydroxypiperidine, 4-acetylpiperazine, 4-benzoylpiperazine, 4-methylpiperazine, 4-ethylpiperazine, 4-n-propylpiperazine, 4-isopropylpiperazine, 4- (2-methoxyethyl) piperazine, 4-diphenyl Methylpiperazine, 4-di
  • the compound represented by the general formula (IV) may be any compound as long as it satisfies the above conditions. Specifically, the following compounds (IV-1) to (IV-4) are represented by Can be mentioned.
  • R 21 in the general formula (II) is hydrogen, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted deuterated aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • aryl groups include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the deuterated aryl group includes one or more hydrogen atoms on carbon such as the phenyl group and naphthyl group. Replaced with hydrogen.
  • Substituents for these aryl groups and deuterated aryl groups include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, substituted or unsubstituted linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted Straight or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched carbon number 1 to 4 alkoxy groups, substituted or unsubstituted linear or branched alkenyloxy groups having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted linear or branched alkynyloxy groups having 2 to 4 carbon atoms, etc. Can do. These substituents may be further substituted with one or more deuterium, halogen, hydroxyl group and the like.
  • R 21 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, a phenyl group, a pentadeuterated phenyl group, a p-tolyl group, a 1-naphthyl group, or a 2-naphthyl group. More preferred are hydrogen, a phenyl group, and a pentadeuterated phenyl group, and most preferred are hydrogen and a phenyl group.
  • R 22 in the general formula (II) represents a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched deuterium atom having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl group substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted linear or branched deuterated alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or non-substituted
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 22 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 22 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • R 22 Specific examples of the straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 22 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the linear or branched deuterated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the linear or branched deuterated alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and the linear or branched group represented by R 22 As the deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, the straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the straight chain or branched chain alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and the straight chain or Examples thereof include one in which one or more hydrogen atoms on the carbon of a branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms is substituted with deuterium.
  • the branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms may be substituted, and examples of the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, and a hydroxyl group.
  • R 22 may be any of the above-mentioned groups, but preferably, specifically, a methyl group, a trideuterated methyl group, an ethyl group, a pentadeuterated ethyl group, a vinyl group, and An ethynyl group, more preferably a methyl group and a trideuterated methyl group, and most preferably a methyl group.
  • R 23 in the general formula (II) is hydrogen, a substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • Deuterated alkyl group substituted or unsubstituted straight chain or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted Or an unsubstituted straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms and a substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. It is a group.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 23 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of sec-butyl group and tert-butyl group.
  • Examples of the linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 23 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, a 1-butenyl group, and a 2-butenyl group. , 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group. .
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 23 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • R 23 substituted or unsubstituted straight or branched deuterated alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted straight or branched deuterium containing 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl group and the substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms include the straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, straight chain or branched.
  • Examples thereof include one in which one or more hydrogen atoms on the carbon of a branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms is substituted with deuterium.
  • the alkynyl group having 2 to 4 and the substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms may be substituted, and examples of the substituent include fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc. And halogens, hydroxyl groups and the like.
  • R 23 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, a methyl group, a trideuterated methyl group, an ethyl group, a pentadeuterated ethyl group, a vinyl group, or an ethynyl group. More preferably hydrogen, methyl group, and trideuterated methyl group, and most preferably hydrogen and methyl group.
  • X in the general formula (II) is methylene or deuterated methylene, and deuterated methylene is one in which one or two hydrogens on methylene carbon are substituted with deuterium. Of these, X is preferably methylene.
  • the compound represented by the general formula (IV) may be any compound as long as it satisfies the above conditions. Specifically, the following compounds (II-1) and (II-2) Can be mentioned.
  • R 31 in the above general formula (III) is a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched deuterium having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl group substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted linear or branched deuterated alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or non-substituted Substituted straight or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted or unsubstituted 5- to 6-membered ring Any one of a heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic group having 6 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing aromatic group having 2 to 10 carbon atoms, a sulfonic acid group, and a sulfonyl group.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 31 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Mention may be made of sec-butyl group and tert-butyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 31 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-dibutenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, and 2-methyl-2-propenyl group Can be mentioned.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by R 31 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Mention may be made of a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-dibutynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms are substituted.
  • the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, carboxyl groups, phenyl groups, pyridyl groups, 5- to 6-membered heterocyclic groups, and the like.
  • substituents further include the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted amino group, the above-mentioned linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the above-mentioned linear chain or It may be substituted with a branched sulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the substituted alkenyl group and the substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms include the substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples of the 5- to 6-membered heterocyclic group represented by R 31 include pyrrolidinyl group, pyrrolyl group, tetrahydrofuranyl group, furanyl group, tetrahydrothiophenyl group, thiophenyl group, imidazolyl group, and pyrazolyl group.
  • the heterocyclic group may be substituted.
  • substituents include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, and the aforementioned linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Group, the above-mentioned linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, sulfonyl group and the like may be substituted.
  • 1 or 2 carbons in the ring may be carbonylated or may be condensed with 1 or 2 benzene rings.
  • the carbonylation means that CH 2 is replaced by C ⁇ O.
  • aromatic group having 6 to 10 carbon atoms represented by R 31 include a phenyl group and a naphthyl group. These aromatic groups may be substituted, and examples of the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, a hydroxyl group, a nitro group, an aminocarbonyl group, an acetyl group and a cyano group.
  • nitrogen-containing aromatic group having 2 to 10 carbon atoms represented by R 31 include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, Thiadiazolyl group, pyridinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzisoxazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzooxadiazolyl group Group, benzothiadiazolyl group, pyrrolopyridinyl group, pyrrolopyrazinyl group, purinyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, cinolinyl group, quinazolinyl group
  • the nitrogen-containing aromatic group having 2 to 10 carbon atoms may be substituted, and examples of the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl group, nitro group, aminocarbonyl group, acetyl group, cyano group and the like. Can be mentioned.
  • sulfonyl group represented by R 31 examples include a methanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a toluenesulfonyl group, a mesitylenesulfonyl group, a naphthalenesulfonyl group, A camphorsulfonyl group etc. can be mentioned.
  • the sulfonyl group may be substituted, and examples of the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, a hydroxyl group, a nitro group and a cyano group.
  • R 31 may be any of the aforementioned groups, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, an ethynyl group, an isopropyl group, an isopropenyl group, a trideuterated methyl group, or a pentadeuterium group.
  • Ethyl hydride group hepta deuterated isopropyl group, 1,1,1,3,3,3-hexa deuterated isopropyl group, trifluoromethyl group, benzyl group, hydroxybenzyl group, pyridylmethyl group, pyrrolidinyl Methyl group, piperidinylmethyl group, morpholinomethyl group, piperazinylmethyl group, (N-methyl-piperazinyl) methyl group, acetamidomethyl group, 2-pyrrolidinylethyl group, 2-piperidinylethyl group, 2 -Morpholinoethyl group, 2-piperazinylethyl group, 2- (N-methyl-piperazinyl) ethyl group, 2-acetamidoethyl group, Pyrrolidinyl, piperidyl, hydroxypiperidyl, N-methylpiperidyl, N-acetylpiperidyl, N-methyls
  • R 32 in the general formula (III) is hydrogen, a hydroxymethyl group, or a hydroxymethyl group in which hydrogen on carbon is substituted with deuterium. Of these, R 32 is preferably a hydroxymethyl group.
  • R 33 in the general formula (III) is a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, A substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, the deuterated alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, and a substituted or unsubstituted fatty acid having 3 to 6 carbon atoms. It is a group selected from any one of cyclic groups.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 33 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2- Examples thereof include a dimethylpropyl group, a 3-pentyl group, and an n-hexyl group.
  • linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 33 include a vinyl group, a 1-propenyl group, an allyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 33 include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2- Examples thereof include a butynyl group, a 3-butynyl group, a 1,3-butanediynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a pentynyl group, a pentadiynyl group, a hexynyl group, a hexadiynyl group, and a hexatriynyl group.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and the linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms are substituted.
  • the substituent may be a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group, a linear or branched alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched carbon atom having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples thereof include an alkenyloxy group, a linear or branched alkynyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano group, and a linear or branched sulfonyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the substituted alkenyl group and the substituted or unsubstituted straight chain or branched deuterated alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms include the substituted or unsubstituted straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of the alicyclic group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 33 include a cyclopropyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutenyl group, a cyclobutadienyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, and the like. Examples thereof include a pentenyl group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a cyclohexadienyl group.
  • the alicyclic group may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl groups, linear or branched alkyloxy groups having 1 to 4 carbon atoms, linear or branched groups. Examples include branched alkenyloxy groups having 2 to 4 carbon atoms, straight-chain or branched alkynyloxy groups having 2 to 4 carbon atoms, cyano groups, and straight-chain or branched sulfonyl groups having 1 to 4 carbon atoms. .
  • R 31 may be any of the aforementioned groups, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, an ethynyl group, an isopropyl group, an isopropenyl group, an n-butyl group, or a sec-butyl group.
  • R 34 in the general formula (III) is hydrogen, a hydroxymethyl group, or a hydroxymethyl group in which hydrogen on carbon is substituted with deuterium. Of these, R 34 is preferably hydrogen.
  • R 35 in the general formula (III) is any of hydrogen, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, and a substituted or unsubstituted nitrogen-containing aromatic group having 2 to 10 carbon atoms. Or a group selected from one of them.
  • Specific examples of the 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group represented by R 35 include a pyrrolidinyl group, a pyrazolidinyl group, an imidazolidinyl group, an isoxazolidinyl group, an oxazolidinyl group, and an isothiazolidinyl group.
  • one or two carbons in the ring may be carbonylated, and one or two or more nitrogen atoms or sulfur atoms contained in the heterocyclic ring are oxidized. Also good. Carbonylation refers to the replacement of CH 2 with C ⁇ O. When a sulfur atom is oxidized, the sulfur atom can be oxidized with 1 or 2 oxygens. These nitrogen-containing heterocyclic groups may be condensed with 1 or 2 benzene rings. These nitrogen-containing heterocyclic groups may be substituted.
  • substituents examples include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched group. It may be substituted with a branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a straight or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, an acetyl group, a straight or branched sulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or the like. Good.
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • a hydroxyl group such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • a hydroxyl group such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • a hydroxyl group such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • a hydroxyl group such as fluorine, chlorine
  • nitrogen-containing aromatic group having 2 to 10 carbon atoms represented by R 35 include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, Thiadiazolyl group, pyridinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzisoxazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzooxadiazolyl group Group, benzothiadiazolyl group, pyrrolopyridinyl group, pyrrolopyrazinyl group, purinyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, cinolinyl group, quinazolinyl group
  • the nitrogen-containing aromatic group having 2 to 10 carbon atoms may be substituted, and examples of the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl group, linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • hydroxyl group linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 35 may be any of the aforementioned groups, but is preferably hydrogen, hydroxyl group, pyrrolidinyl group, hydroxypyrrolidinyl group, fluoropyrrolidinyl group, difluoropyrrolidinyl group, oxopyrrolidinyl group.
  • R 36 in the general formula (III) is a group selected from any one of hydrogen, a hydroxyl group, and halogen.
  • the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a preferred group for R 16 is hydrogen.
  • Y in the general formula (III) is selected from any one of methylene, deuterated methylene, and hydroxymethylene.
  • Deuterated methylene is one in which one or two hydrogens on methylene are replaced with deuterium
  • hydroxymethylene is one in which one hydrogen on methylene is substituted with a hydroxyl group.
  • Y is most preferably methylene.
  • the compound represented by the general formula (III) may be any compound as long as it satisfies the above-mentioned conditions, and specific examples thereof include the following compound (III-1).
  • an optically active compound can be used as an enantiomer, a racemate, or a mixture of enantiomers in any proportion, and when a plurality of asymmetric points are present, it may be used in a mixture of diastereomers in any proportion.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salts of the above general formulas (I) to (IV) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and boric acid, and carboxylic acids, sulfonic acids, and amino acids as organic acids.
  • As the metal salt each alkali metal salt such as lithium, sodium, potassium, etc., each alkaline earth metal salt such as magnesium, calcium, etc., each metal salt such as aluminum, zinc, etc., as the ammonium salt, ammonium, tetramethylammonium, etc.
  • the organic amine salt include salts of triethylamine, piperidine, morpholine, toluidine and the like.
  • carboxylic acids examples include substituted or unsubstituted alkyl carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms and substituted or unsubstituted dicarboxylic acids having 4 to 8 carbon atoms.
  • Specific examples of the substituted or unsubstituted alkyl carboxylic acid having 1 to 6 carbon atoms include formic acid, acetic acid, propionic acid, isopropionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, lactic acid, glycol Acid, levulinic acid, oxahexanoic acid and the like can be mentioned.
  • alkylcarboxylic acids may be substituted, and examples of the substituent include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, cyano groups, nitro groups, and aromatics.
  • aromatic substituted propionic acid is preferably used.
  • the substituted or unsubstituted dicarboxylic acid having 4 to 8 carbon atoms include succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, glutaric acid, oxoglutaric acid, adipic acid, oxoadipic acid, pimelic acid, suberic acid, and cyclohexanedicarboxylic acid. Oxalic acid, phthalic acid, terephthalic acid and the like.
  • dicarboxylic acids may be substituted, and examples of the substituent include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, cyano group, nitro group and the like.
  • the preferred carboxylic acids are most preferably acetic acid, levulinic acid, lactic acid, flurbiprofen, ketoprofen, oxalic acid, fumaric acid, and maleic acid.
  • sulfonic acids examples include sulfonic acids having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, mesitylene. Examples thereof include sulfonic acid, naphthalene sulfonic acid, camphor sulfonic acid, and the like, preferably methane sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid, and ethane sulfonic acid, and most preferably methane sulfonic acid.
  • organic amines carboxylic acids, sulfonic acids, and amino acids have asymmetric carbon atoms
  • such compounds include all possible optical isomers, which can be used in any ratio. it can.
  • an optically active compound can be used as an enantiomer, a racemate, or a mixture of enantiomers in any proportion, and when a plurality of asymmetric points are present, it may be used in a mixture of diastereomers in any proportion.
  • the compounds represented by the above general formulas (I) and (IV) can be synthesized using a Mannich reaction.
  • a Mannich condensation product can be obtained by reacting an acetophenone derivative, a ketone or an aldehyde, and a piperidine derivative under Mannich reaction conditions.
  • proline or the like as a catalyst, the compounds represented by the general formulas (I) and (IV) can be enantioselectively synthesized.
  • the compound represented by formula (I-1) can be synthesized using 4-ethylphenylethylketone, formaldehyde and piperidine as starting materials.
  • R 8 and R 9 are carbonyl groups together with the carbon to which they are bonded, a cinnamic acid derivative is used as a starting material, and R 10 and R 9 After forming an amide and an amide having 11 , R 5 can be introduced by a Michael reaction, and then R 7 can be introduced by an electrophilic reaction using enol ether as a nucleophile.
  • the compound represented by the above general formula (II) can be synthesized using, for example, 3-aminopropanol in which an amino group is protected as a starting material.
  • the protecting group (PG) include amide-based protecting groups such as tert-butoxycarbonyl (Boc) group and benzyloxycarbonyl (Cbz) group, benzyl (Bz) group and 4-methoxybenzyl (PMB) group.
  • Benzylic protecting groups such as phthalimide and the like can be used.
  • R 21 is hydrogen
  • 3-aminopropanol in which the amino group is protected can be subjected to the Mitsunobu reaction described later.
  • R 21 is not hydrogen
  • the alcohol moiety of 3-aminopropanol in which the amino group is protected is oxidized to an aldehyde, and then R 21 is introduced.
  • the oxidation conditions any conditions may be used.
  • an oxidation reaction using dimethyl sulfoxide such as Sweren oxidation or SO 3 pyridine oxidation, or a super atom such as iodosobenzenediacetic acid or Dess-Martin periodinane.
  • An oxidation reaction using valent iodine, TEMPO oxidation, or the like can be used.
  • a secondary alcohol introduced with R 21 can be synthesized by nucleophilic reaction of R 21 with the obtained aldehyde.
  • R 21 - a halogen compound, using an organolithium reagent halogen - or a method of reacting an aldehyde after generation of R 1 anion performs lithium exchange, R 21 - and a halogen compound to Grignard reagent
  • the method of making it react with an aldehyde after converting can be mentioned.
  • the secondary alcohol introduced with the target R 21 can also be synthesized using the Nozaki-Kashiyama-Kishi (NHK) reaction.
  • NHK Nozaki-Kashiyama-Kishi
  • the basic skeleton of the compound represented by the formula (II) can be obtained by coupling the secondary alcohol thus obtained or 3-aminopropanol having a protected amino group and a phenol derivative by Mitsunobu reaction. Thereafter, the protecting group of the amino group is obtained by an appropriate method, for example, in the case of a Boc group and a Cbz group under acidic conditions, and the Bz group and 4-methoxybenzyl PMB group are reacted with a hydrogenation reaction using zerovalent palladium as a phthalimide. Then, after removing by adding hydrazine, R 22 is introduced onto the amino group to synthesize the compound represented by the formula (II).
  • N-tert-butoxycarbonyl-3-aminopropanol is used as a starting material, and 3-phenyl-3- (4-trifluoro) represented by the formula (II-1) is used.
  • Methylphenyl) -N-methylpropylamine can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (II) can be synthesized using the Mannich reaction. After reducing the carbonyl compound obtained by the Mannich reaction to lead to a secondary alcohol, the compound represented by the formula (II) can be obtained by the same method as described above. Moreover, the enantiomer of the compound represented by the formula (II) can also be obtained by using an asymmetric reduction reaction such as Noyori reaction for the reduction reaction.
  • the compound represented by the general formula (III) can be synthesized with reference to the method described in JP-A-2006-1927.
  • an acid chloride of 2,4-difluoro-5-iodobenzoic acid can be synthesized as a starting material.
  • This acid chloride is reacted under basic conditions with, for example, a 2-N, N-dialkylaminoacrylate such as ethyl 2-N, N-dimethylaminoacrylate, followed by the addition of a primary amine, Amine exchange reaction was carried out.
  • a 4-quinolinone skeleton of the right segment of the compound represented by the general formula (III) was constructed by allowing a base to act.
  • the right segment and the left segment were connected by Negishi coupling to construct a skeleton of the compound represented by the general formula (III).
  • the zinc reagent derived from the left segment can be prepared from the corresponding benzyl bromide derivative and activated zinc such as Rieke zinc.
  • the compound represented by the general formula (III) can be synthesized by hydrolyzing the carboxylic acid moiety and subsequently conducting the SN aryl reaction using the alkoxide anion as a nucleophile.
  • the compound represented by the formula (III-1) can be synthesized by using 2,4-difluoro-5-iodobenzoic acid chloride as a starting material as shown by the following formula. .
  • a protecting group can be appropriately used in accordance with the structure of the compound.
  • Such protecting groups are, Green & Wuts, "PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3 rd ed.John Wiley & Sons, referring to Inc., can be used.
  • the Cdkal1 gene is mutated means that one or more nucleotides of the Cdkal1 gene DNA or RNA are substituted with another base, or one or more nucleotides are inserted into the Cdkal1 gene DNA or RNA. Or the deletion of one or more nucleotides of the DNA or RNA of the Cdkal1 gene. These nucleotide substitutions, insertions, or deletions may occur at multiple sites in the DNA or RNA of the Cdkal1 gene, and different mutations may occur simultaneously.
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes of the present invention particularly the therapeutic agent for type 2 diabetes whose insulin secretion ability is reduced by mutation of the Cdkal1 gene, a therapeutic kit, an activator for conversion from proinsulin to insulin,
  • an activator for conversion from proinsulin to insulin In addition to activation kits for conversion of proinsulin to insulin, various sulfonylureas, various phenylalanine derivatives, various biguanides, various ⁇ -glucosidase inhibitors, various thiazoline derivatives, various GLP-1 receptor agonists, etc.
  • One or more antidiabetic drugs can be used in combination.
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes, the therapeutic kit, the activator for conversion from proinsulin to insulin, and the activation kit for conversion from proinsulin to insulin of the present invention are these existing therapeutic agents for diabetes. Since the mechanism of action is different, using a combination with a therapeutic agent for type 2 diabetes can be expected to have an additive and sometimes synergistic effect.
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes of the present invention particularly the therapeutic agent for type 2 diabetes whose insulin secretion ability is reduced by mutating the Cdkal1 gene, each component of a therapeutic kit, each component of a combination of therapeutic agents, or
  • the administration route of each component of the activation agent for the conversion of proinsulin to insulin and the activation kit for the conversion of proinsulin to insulin includes oral administration including sublingual administration, nasal administration, inhalation administration
  • Parenteral administration such as intravenous administration including infusion, transdermal administration with cataplasms, suppositories, or nasogastric tube, nasointestinal tract, gastric leak tube or enteral feeding method using enteral leak tube And so on.
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes of the present invention particularly the therapeutic agent for type 2 diabetes whose insulin secretion ability is reduced by mutating the Cdkal1 gene, the dosage form of each component of the therapeutic kit, or the conversion from proinsulin to insulin
  • the dosage form of each component of the activator and proinsulin to insulin conversion activation kit can be appropriately determined according to the administration route described above, but injections, nasal drops, drops, A liquid agent, a poultice, a suppository, etc. dissolved in tablets, capsules, fine granules, scattered powders, liquids, syrups and the like can be mentioned.
  • each component of the treatment kit, the activator for converting proinsulin to insulin, and each component of the activation kit for converting proinsulin to insulin are pharmaceuticals.
  • it may be in the form of supplements for tablets and capsules.
  • the form of a disintegrating tablet that exhibits rapid disintegration in the mouth or the form of a liquid suitable for nasogastric tube administration is preferred.
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes of the present invention particularly the therapeutic agent for type 2 diabetes whose insulin secretion ability is reduced by mutation of the Cdkal1 gene, a therapeutic kit, an activator for conversion from proinsulin to insulin,
  • a therapeutic kit an activator for conversion from proinsulin to insulin
  • a pharmacologically acceptable carrier excipient, diluent, additive, disintegrant, binder, coating agent, if necessary, Lubricants, lubricants, lubricants, flavors, sweeteners, solubilizers, solvents, gelling agents, nutrients, etc.
  • the therapeutic agent for type 2 diabetes of the present invention particularly the therapeutic agent for type 2 diabetes whose insulin secretion ability is reduced by mutation of the Cdkal1 gene, a therapeutic kit, an activator for conversion from proinsulin to insulin,
  • the activation kit for conversion of proinsulin to insulin can be used not only for humans but also in veterinary fields such as livestock, poultry and pets.
  • the amount, frequency, and duration of administration of such therapeutic agents vary depending on the age, weight, symptoms, etc.
  • the dosage of the pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.01 mmol to 25 mmol / day, preferably 0.025 mmol to 7.5 mmol / day, more preferably 0, per adult in terms of each compound. 0.075 mmol to 5.5 mmol / day, more preferably 0.2 mmol to 2 mmol / day, more preferably 0.45 mmol to 1.3 mmol / day, and the administration frequency may be from once to several times a day. Or continuous administration by drip etc. can be illustrated.
  • the administration period can be determined by a pharmacologist or clinician in the technical field by a known method, and at that time, the blood glucose level and the blood insulin amount can also be used as an index.
  • a plasmid pACYCDuet-1 (manufactured by Novagen) was introduced with a base sequence of Firefly luciferase (SEQ ID NO: 2), a base sequence of Renilla luciferase (SEQ ID NO: 3), and a sequence for detecting mistranslation (SEQ ID NO: 4), and pACYCDuet -1-Phe (SEQ ID NO: 1) was prepared.
  • the obtained pACYCDuet-1-Phe was transformed into Escherichia coli DH5 ⁇ (Takara Bio Inc.), mass culture was performed, and then the plasmid was extracted and purified using Plasmid Maxi prep kit (Qiagen).
  • the resulting pACYCDuet-1-Phe was confirmed for its nucleotide sequence using ABI Prism 310 genetic analysis (Applied Biosystems).
  • the activities of Firefly luciferase and Renilla luciferase were measured using Dual-Lucifierase Reporter Assay System (Promega). After measuring and adding 50 ⁇ L of the measurement solution for Firefly luciferase to 5 ⁇ L of the dissolved E. coli solution, 50 ⁇ L of the measurement solution for Renilla luciferase was added for measurement. As a control, an E. coli lysate added with DMSO alone was prepared. The emission intensity of Firefly luciferase was corrected for Renilla luciferase using the following formula. FIG. 1 illustrates these series of experimental methods.
  • Relative light intensity Firefly luciferase / Renilla luciferase
  • Relative translation accuracy Relative emission intensity (when only DMSO is added) / Relative emission intensity (when compound is added)
  • the results of examining the effect of the obtained compound on translation accuracy by the primary screening are shown in FIG.
  • the upper part of the table shown below the graph is the relative light emission intensity value corrected by the above formula.
  • the numerical value is smaller than 1, it means that the translation accuracy is improved.
  • the lower value is the total number of compounds used in the primary screening.
  • FIG. 4 shows the results of screening eperisone (Compound I-1) using the above screening method.
  • the vertical axis shows the relative translation accuracy with 1 as the control.
  • fluoxetine was shown to improve translation accuracy by about 1.5 times.
  • FIG. 1 The results of screening fluoxetine (Compound II-1) using the above screening method are shown in FIG.
  • the vertical axis shows the relative translation accuracy with 1 as the control. Compared to the control, fluoxetine was shown to improve translation accuracy by about 1.5 times.
  • FIG. 6 shows the results of screening Elvite gravure (Compound III-1) using the above screening method.
  • the vertical axis shows the relative translation accuracy with 1 as the control. Compared to the control, Elvite gravure has been shown to improve translation accuracy about 8 times.
  • FIG. 8 shows the results of screening glibenclamide, which is a type 2 diabetes therapeutic drug classified as a sulfonylurea drug, and eperisone that was positive in the primary screening using the above screening method.
  • the vertical axis represents the relative insulin secretion amount, where the insulin secretion amount of glibenclamide under high-concentration glucose stimulation is 1.
  • Eperisone has been shown to promote insulin secretion only under high glucose stimulation.
  • eperisone promotes insulin secretion more than glibenclamide under high-concentration glucose stimulation.
  • the results of screening for fluoxetine using the above screening method are shown in FIG.
  • the vertical axis represents the concentration of insulin secreted into the Ringer's solution. Fluoxetine has been shown to significantly improve insulin secretion under low glucose stimulation.
  • pancreatic ⁇ cell-specific Cdkal1-deficient mice and wild-type mice were fasted overnight, eperisone was injected intraperitoneally to 1 mg / kg.
  • pancreatic ⁇ cell-specific Cdkal1-deficient mice and wild-type mice were prepared by transperitoneal injection of physiological saline. Thirty minutes later, all mice were injected intraperitoneally with glucose at 1 g / kg. Blood was sampled at 5 ⁇ L every 15 minutes immediately after glucose administration, and the blood glucose level in the mouse blood was measured using Accu-Check AVIVA Nano (Roche). The test was performed by a repeated measure of two-way ANOVA.
  • the results of screening for eperisone using the above screening method are shown in FIG.
  • the vertical axis represents blood glucose concentration
  • the horizontal axis represents elapsed time after glucose administration.
  • pancreatic ⁇ cell-specific Cdkal1-deficient mice to which eperisone was administered the blood glucose level was significantly decreased as compared with the physiological saline-administered group.
  • Pancreatic ⁇ cell-specific Cdkal1-deficient mice were intraperitoneally injected once a day for 14 days with a low molecular weight compound that showed a positive result in the above screening so as to be 1 mg / kg.
  • a Cdkal1-deficient mouse injected with physiological saline containing DMSO was prepared. 36 hours after the last administration of the low molecular weight compound, all mice were injected intraperitoneally at a glucose of 1 g / kg. Blood samples were collected from the tail vein every 15 minutes immediately after glucose administration, and the blood glucose level in the mouse blood was measured using Accu-Check AVIVA Nano (Roche). The test was performed by a repeated measure of two-way ANOVA.
  • the results of screening for eperisone using the above screening method are shown in FIG.
  • the vertical axis represents blood glucose concentration
  • the horizontal axis represents elapsed time after glucose administration.
  • the blood glucose level was significantly decreased as compared with the group to which DMSO was administered.
  • the results of screening fluoxetine using the above screening method are shown in FIG.
  • the vertical axis represents blood glucose concentration
  • the horizontal axis represents elapsed time after glucose administration.
  • the blood glucose level was shown to be significantly lower than in the group administered with DMSO.
  • the present invention it is possible to provide a novel therapeutic agent for type 2 diabetic patients whose insulin secretory ability is reduced by mutating the Cdkal1 gene of pancreatic ⁇ cells. This is useful in the medical and pharmaceutical industries.

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Abstract

　本発明の課題は、Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異した膵臓β細胞における、ｔＲＮＡＬｙｓ（ＵＵＵ）の修飾異常によるインスリンの合成異常を原因のひとつとする２型糖尿病患者に対し、新規治療薬を提供することである。 （１）タンパク翻訳時に誤翻訳が起こり、読み枠がずれた場合にルシフェラーゼが正しく翻訳される大腸菌を用いたスクリーニング系、（２）膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスより単離した膵臓ランゲルハンス島を用いたスクリーニング系、（３）膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスを用いたスクリーニング系を用い、以下の式（Ｉ）～（III）で表される化合物がＣｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病患者に対する治療薬となりうることを発見した。

Description

２型糖尿病治療剤
　本発明は、Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病患者に対する治療剤に関する。
　２型糖尿病は中年以降における最も一般的な生活習慣病の１つであり、我が国を含めた多くの国においてその罹患率が上昇している。２型糖尿病患者の多くは、遺伝的な要因に、環境因子（肥満、運動不足、脂肪の多い食生活など）が加わって発症すると考えられている。従って、糖尿病に関する遺伝因子を事前に診断し、発症前に糖尿病に罹患する可能性が高いと分かった人に対しては食事や運動面において注意することによって、糖尿病の発症を未然に防ぐことが可能となる。
　近年、ゲノム全体にわたる相関解析により、一塩基多型（ＳＮＰ）と呼ばれる、配列決定されたゲノムにおいて高頻度に検出される遺伝的変異の検出が可能となっている。２型糖尿病においても、いくつかのＳＮＰsが既に報告されている（特許文献１～２、及び非特許文献１～４）。Ｃｄｋａｌ１（Cdk5 regulator subunit associated protein 1-like1）遺伝子内に存在する特異的なＳＮＰ変異は、２型糖尿病発症リスクを高める遺伝子変異として、インスリンの分泌の低下ならびに２型糖尿病の発症と有意に相関することが知られている（非特許文献５～８）。
　欧米人の２型糖尿病では肥満が著しく、かつインスリン抵抗性を発症することによりインスリンが効きにくくなるのに対し、日本人をはじめとしたアジア人の２型糖尿病では肥満の程度は軽く、かつ膵臓β細胞におけるインスリンの分泌能力そのものが減少する。これより、人種によって２型糖尿病の発症の仕組みは異なると考えられてきた。Ｃｄｋａｌ１遺伝子のＳＮＰｓは、人種を問わず２型糖尿病に関連がある。しかし、Ｃｄｋａｌ１遺伝子のＳＮＰｓにおける、リスクアレル（危険対立遺伝子）を保有する割合を人種間で比較したところ、ヨーロッパ人種よりもアジア人種がより多くリスクアレルを保有している（非特許文献９～１０）。このため、Ｃｄｋａｌ１遺伝子の変異は、日本人型糖尿病の発症に関与している可能性が示唆された。
　インスリンは、膵臓β細胞内でまず、プレプロインスリンとして合成される。プレプロインスリンは、シグナルペプチド、Ｂ鎖、Ｃ－ペプチド、及びＡ鎖から成る。このプレプロインスリンが２カ所のジスルフィド結合により折りたたまれ、シグナルペプチドが切断されたものが、プロインスリンである。更に、プロインスリンからＣ－ペプチド部分が切断され、残った部分がインスリンとなる。この、Ｃ－ペプチドとＡ鎖の切断部位に存在するのがリジン残基である。
　Ｃｄｋａｌ１は、リジンコドンＡＡＡ及びＡＡＧに対応するｔＲＮＡであるｔＲＮＡＬｙｓ（ＵＵＵ）を特異的に認識し、アンチコドン近傍の３７番アデニンをチオメチル化していること、及びＣｄｋａｌ１によるｔＲＮＡＬｙｓ（ＵＵＵ）のチオメチル化は、ＡＡＡとＡＡＧコドンの誤翻訳を防止していることが報告されている（非特許文献１１）。そのため、Ｃｄｋａｌ１が欠損した膵臓β細胞では、プロインスリンのリジン残基の誤翻訳により、プロセッシングできない異常インスリンが産生された。以上のことから、ｔＲＮＡＬｙｓ（ＵＵＵ）の修飾異常によるインスリンの合成異常が、２型糖尿病発症リスクの増大に寄与すると考えられている。
　現在市販されているスルフォニル尿素系の抗糖尿病薬は、膵臓β細胞上のカリウムチャンネルに直接作用し、β細胞からインスリンを強制的に分泌させる。しかし、空腹時に投与すると低血糖を引き起こす危険性があり、また、長期の投与で効果が徐々に低下する二次無効現象が知られている（非特許文献１２～１３）。ＧＬＰ１作動性の抗糖尿病薬は、膵臓β細胞の表面上に存在する受容体に作用し、間接的にインスリン分泌を促進するが、長期投与の効果及び安全性がまだ確立されていない上、薬価が高く患者の負担が大きい。ビグアナイト系などに代表される抗糖尿病薬は、主にインスリンの血糖抑制作用を補助することで糖尿病の症状を改善するが、膵臓β細胞におけるインスリンの分泌機能を根本的に改善するものではない（非特許文献１４）。
特開２００６－１１５８１１号公報 特開２００９－２１９４５８号公報
Steinthorsdottir V., et al. Variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes. Nat. Genet. 2007, 39(6), p770-775. Saxena R., et al. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science. 2007, 316(5829), p1331-1336. Scott L. J., et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science. 2007, 316(5829), p1341-1345. Zeggini E., et al. Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes. Science. 2007, 316(5829), p1336-1341. Dehwah M. A., et al. CDKAL1 and type 2 diabetes: a globalmeta-analysis. Genet. Mol. Res. 2010, 9(2), p1109-1120. Groenewoud M. J., et al. Variants of CDKAL1 and IGF2BP2 affect first-phase insulin secretion during hyperglycaemic clamps. Diabetologia. 2008, 51(9), p1659-1663. Stancakova A., et al. Association of 18 confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes with indices of insulin release, proinsulin conversion, and insulin sensitivity in 5,327 nondiabetic Finnish men. Diabetes. 2009, 58(9), p2129-2136. Ruchat S. M., et al. Association between insulin secretion, insulin sensitivity and type 2 diabetes susceptibility variants identified in genome-wide association studies. Acta Diabetol. 2009, 46(3), p217-226. Wei F.Y., et al. Functional loss of Cdkal1, a novel tRNA modification enzyme, causes the development of type 2 diabetes. Endocr. J. 2011, 58(10), p819-25. 富澤一仁,日本人種型糖尿病関連遺伝子、Ｃｄｋａｌ１の生理機能 医学の歩み, 2012, 240(4), p318-319. Wei F.Y., et al. Deficit of tRNALysmodification by Cdkal1 causes the development of type 2 diabetes in mice. J. Clin. Invest. 2011, 121(9), p3598-3608. 菅野宙子他, スルホニル尿素薬の一次無効・二次無効とその対策 日本臨牀, 2002, Suppl(4), p719-723. Ishii H., et al, Glucose-incretin interaction revisited. Endocr. J. 2011, 58(7) p519-525. Nichols G.A., et al. Treatment escalation and rise in HbA1c following successful initial metformin therapy. Diabetes Care, 2006, 29, p504-509.
　本発明の課題は、Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異した膵臓β細胞における、ｔＲＮＡＬｙｓ（ＵＵＵ）の修飾異常によるインスリンの合成異常を原因の一つとする２型糖尿病患者に対し、新規治療薬を提供することにある。
　遺伝子変異に起因するタンパク翻訳異常を原因とするインスリン分泌低下に対して作用する糖尿病治療薬は、未だ報告されていない。われわれはまず、タンパク翻訳時に誤翻訳が起こり、読み枠がずれた場合にルシフェラーゼが正しく翻訳される大腸菌を用いたスクリーニング系を構築した。この大腸菌に低分子化合物を投与し、ルシフェラーゼの発光強度を低下させる、即ち翻訳の正確性を向上させる低分子化合物をスクリーニングした（一次スクリーニング）。次に、一次スクリーニングで陽性となった化合物を、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスより単離した膵臓ランゲルハンス島に投与し、膵臓β細胞のインスリン分泌能を上昇させる化合物をスクリーニングした（二次スクリーニング）。更に、二次スクリーニングで陽性となった化合物を、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスに投与した後、ブドウ糖液を注射し、経時的に血糖値及び血中インスリン濃度を測定することにより耐糖能を検討した（三次スクリーニング）。これらスクリーニングにより、本発明の化合物がＣｄｋａｌ１遺伝子の変異を原因のひとつとするインスリン分泌能の低下を改善する治療薬となりうることを発見した。本発明は、以上の知見に基づき完成するに至ったものである。
　すなわち、本発明は、
（１）以下の一般式（Ｉ）で表される化合物；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、
　Ｒ１は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ２は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～１０の脂環式基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、置換又は非置換の炭素数１～１０のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～１１のアシル基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、置換又は非置換の炭素数１～１０のスルホニル基、並びに置換又は非置換の炭素数１～１０のスルフィド基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ３は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ４は水素、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及び置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリールオキシ基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ５及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
　Ｒ５は水素又はＲ４及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
　Ｒ６は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ７は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ９及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
　Ｒ９は水素、又はＲ８及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
　Ｒ１０は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ１１は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　また、Ｒ１０とＲ１１は、これらが結合した窒素原子と共に、置換若しくは非置換の含窒素複素環を構成していてもよい。］や、
一般式（II）で表される化合物；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
　Ｒ２１は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数６～１０のアリール基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数６～１０の重水素化アリール基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ２２は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ２３は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｘはメチレン又は重水素化メチレンである。］、
及び、一般式（III）で表される化合物；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、
　Ｒ３１は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基、置換若しくは非置換の５～６員環の複素環基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０の芳香族基、置換若しくは非置換の炭素数２～１０の含窒素芳香族基、スルホン酸基、及びスルホニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ３２は水素、ヒドロキシメチル基、及び炭素上の水素が重水素に置換されたヒドロキシメチル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ３３は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の炭直鎖又は分枝の素数２～６の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６の重水素化アルキニル基、及び置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ３４は水素、ヒドロキシメチル基又は炭素上の水素が重水素に置換されたヒドロキシメチル基であり、
　Ｒ３５は水素、水酸基、置換若しくは非置換の５～６員環の含窒素複素環基、及び置換若しくは非置換の炭素数２～１０の含窒素芳香族基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ３６は水素、水酸基、及びハロゲンのいずれか一つから選ばれる基であり、Ｙはメチレン、重水素化メチレン、及びヒドロキシメチレンのいずれか一つから選ばれる。］、
　並びに、それらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、２型糖尿病治療剤に関する。
　また、本発明は、
　（２）化合物が、以下の式（Ｉ－１）～（Ｉ－６）、式（II－１）、式（II－２）、及び式（III－１）で表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）記載の２型糖尿病治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　（３）医薬的に許容される塩が、塩酸、硝酸、硫酸、炭素数１～１０のスルホン酸、置換若しくは非置換の炭素数１～６のアルキルカルボン酸、及び置換若しくは非置換の炭素数４～８のジカルボン酸のいずれか一つから選ばれる酸との塩である上記（１）又は（２）記載の２型糖尿病治療剤や、
　（４）医薬的に許容される塩が、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、酢酸、レブリン酸、乳酸、フルビプロフェン、ケトプロフェン、フマル酸、マレイン酸のいずれか一つから選ばれる酸との塩である上記（３）記載の２型糖尿病治療剤や、
　（５）２型糖尿病が、Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病である上記（１）～（４）のいずれか記載の２型糖尿病治療剤や、
　（６）プロインスリンからインスリンへの変換を活性化することを特徴とする上記（１）～（５）のいずれか記載の２型糖尿病治療剤に関する。
　さらに、本発明は、（７）以下の一般式(IV)で表されることを特徴とする化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　［式中、Ｒ４１は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ４２は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ４３は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ４４は水素、カルボキシル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、及び置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ４５は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　Ｒ４６は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基、並びに置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、及び置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基からなるアリールアルキル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
　また、Ｒ４５とＲ４６は、これらが結合した窒素原子と共に、置換若しくは非置換の含窒素複素環を構成していてもよい。］や、
　（８）一般式(IV)で表される化合物が、以下の式(IV－１)～(IV－４)であることを特徴とする上記（７）に記載の化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　　に関する。
　また、本発明の他の態様としては、上記式（Ｉ）～(III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する２型糖尿病の治療方法や、上記式（Ｉ）～(III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の、２型糖尿病の治療薬を製造するための使用や、２型糖尿病の治療に用いるための上記式（Ｉ）～(III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　本発明によると、Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病患者に対し、新たな治療薬を提供する。Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異した２型糖尿病患者に対して、翻訳精度の改善をせずにインスリン分泌のみを促進させる従来の治療薬は、膵臓β細胞の疲弊を引き起こし、２型糖尿病の病態の悪化に繋がる可能性が考えられる。これに対し本発明で提供する式（Ｉ）～(III)で表される化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、Ｃｄｋａｌ１遺伝子の変異が膵臓β細胞において引き起こす誤翻訳を改善し、その結果インスリン分泌能を上昇させる、根本的な治療が可能である。
翻訳の正確性を向上させる低分子化合物のスクリーニング（一次スクリーニング）の概要を示した図である。 一次スクリーニングを行った化合物の、翻訳精度に対する影響を検討した図である。 既存の２型糖尿病治療薬に対し、一次スクリーニングを行った結果を示した図である。 エペリゾン（Eperison）に対し、一次スクリーニングを行った結果を示した図である。 フルオキセチン（Fluoxetin）に対し、一次スクリーニングを行った結果を示した図である。 エルビテグラビア（Elitegravir）に対し、一次スクリーニングを行った結果を示した図である。 エペリゾン及びフルオキセチンに共通する骨格をもとに改変を行った化合物群である、式Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、及びＩ－６で表される化合物に対し、一次スクリーニングを行った結果を示した図である。 スルホニル尿素薬に分類される２型糖尿病治療薬であるグリベンクラミド（Glibenclamide）と、一次スクリーニングにて陽性を示したエペリゾンとを、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスより単離した膵臓ランゲルハンス島に投与し、分泌されたインスリンの量を相対的に比較した（二次スクリーニング）結果を示した図である。 フルオキセチンに対し、二次スクリーニングを行った結果を示した図である。 エペリゾンを、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスに投与した後、ブドウ糖液を注射し、経時的に血糖値及び血中インスリン濃度を測定することにより耐糖能を検討した（三次スクリーニング）結果を示した図である。 エペリゾンを、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスに長期（１４日間）投与した後、ブドウ糖液を注射し、経時的に血糖値及び血中インスリン濃度を測定することにより耐糖能を検討した結果を示した図である。 フルオキセチンを、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスに長期（１４日間）投与した後、ブドウ糖液を注射し、経時的に血糖値及び血中インスリン濃度を測定することにより耐糖能を検討した結果を示した図である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ１は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ１で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ビニル基、及びエチニル基であり、より好ましくは水素、メチル基、及びエチニル基であり、最も好ましくは水素である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ２は、水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～１０の脂環式基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、置換又は非置換の炭素数１～１０のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～１１のアシル基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、置換又は非置換の炭素数１～１０のスルホニル基、並びに置換又は非置換の炭素数１～１０のスルフィド基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ２で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１-メチルブチル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、１，１-ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、２，２-ジメチルプロピル基、３－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１-メチルヘプチル基、２-メチルヘプチル基、３-メチルヘプチル基、４-メチルヘプチル基、１，１-ジメチルブチル基、１，２-ジメチルブチル基、１，３-ジメチルブチル基、２，２-ジメチルブチル基、２，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブタン－２－イル基、２，３-ジメチルブタン－２－イル基、３－ヘキシル基、２-エチルペンチル基、２-メチルペンタン－３－イル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ２で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタンジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－２－プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基、ヘプテニル基、ヘプタジエニル基、ヘプタトリエニル基、オクテニル基、オクタジエニル基、オクタトリエニル基、オクタテトラエニル基、ノネニル基、ノナジエニル基、ノナトリエニル基、ノナテトラエニル基、デセニル基、デカジエニル基、デカトリエニル基、デカテトラエニル基、デカペンタエニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ２で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ブタンジイニル基、１-メチル－２－プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基、ヘプチニル基、ヘプタジイニル基、ヘプタトリイニル基、オクチニル基、オクタジイニル基、オクタトリイニル基、オクタテトライニル基、ノニニル基、ノナジイニル基、ノナトリイニル基、ノナテトライニル基、デシニル基、デカジイニル基、デカトリイニル基、デカテトライニル基、デカペンタイニル基等を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、カルボキシル基若しくはそのエステル誘導体、シアノ基、後述の脂環式基等を挙げることができる。
　前記Ｒ２で表される、炭素数３～１０の脂環式基としては、具体的には、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基、シクロヘプタトリエニル基、ビシクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロオクテニル基、シクロオクタジエニル基、シクロオクタトリエニル基、ビシクロオクチル基、シクロノニル基、シクロノネル基、シクロノナジエニル基、ビシクロノニル基、シクロデシル基、シクロデセニルル基、シクロデカジエニル基、ビシクロデシル基、アダマンチル基等を挙げることができる。
　前記炭素数３～１０の脂環式基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また、前記炭素数３～１０の脂環式基はアリール基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ２で表される、炭素数６～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また前記炭素数６～１０のアリール基は脂環式基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ２で表される、炭素数１～１０のアルコキシ基は、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、炭素数３～１０の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等が酸素原子を介して結合した基を挙げることができる。前記、炭素数１～１０のアルコキシ基はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等で置換基されていてもよい。
　前記Ｒ２で表される、炭素数１～１１のアシル基は、水素、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、炭素数３～１０の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等がカルボニルを介して結合した基を挙げることができる。前記、炭素数１～１１アシル基はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等で置換基されていてもよい。
　前記Ｒ２で表される、カルボキシル基のエステル誘導体としては、カルボキシル基の水素が、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、炭素数３～１０の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等と置換したものを挙げることができる。前記エステル誘導体は置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ２で表される、カルボキシル基のアミド誘導体としては、カルボキシル基の水酸基が、１又は２の前述の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、炭素数３～１０の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基と結合した窒素と置換したものを挙げることができる。前記アミド誘導体は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ２で表される、炭素数１～１０のスルホニル基は、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、炭素数３～１０の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等がスルホニル基（－ＳＯ２－）を介して結合した基を挙げることができる。前記、炭素数１～１０のスルホニル基はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等で置換基されていてもよい。
　前記Ｒ２で表される、炭素数１～１０のスルフィド基は、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、炭素数３～１０の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等が硫黄原子を介して結合した基を挙げることができる。前記、炭素数１～１０のスルフィド基はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等で置換基されていてもよい。
　前記Ｒ２としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、エチル基、ビニル基、エチニル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基、１-ヒドロキシエチル基、２-ヒドロキシエチル基、１，２-ジヒドロキシエチル基、１-メトキシカルボニルエチル基、１-エトキシカルボニルエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、トリル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、イソクロトニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ－プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、メチルスルフィド基、エチルスルフィド基、ｎ－プロピルスルフィド基、イソプロピルスルフィド基、及びｎ－ブチルスルフィド基であり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－デシル基、１-ヒドロキシエチル基、２-ヒドロキシエチル基、１，２-ジヒドロキシエチル基、１-エトキシカルボニルエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ヒドロキシナフチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メチルスルフィド基、エチルスルフィド基、及びｎ－プロピルスルフィド基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、メタンスルホニル基、及びｎ－プロピルスルフィド基である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ３は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ３で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ３で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ３で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３で表される、炭素数６～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また前記炭素数６～１０のアリール基は脂環式基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ３で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基は、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等が酸素原子を介して結合した基を挙げることができる。これらアルコキシ基はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等で置換基されていてもよい。
　前記Ｒ３としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、フェニル基、ナフチル基、メトキシ基、及びエトキシ基であり、より好ましくは水素、フッ素、エチル基、フェニル基、及びメトキシ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、及びメトキシ基である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ４は、水素、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及び置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリールオキシ基のいずれか一つから選ばれる基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ５及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となる基である。
　前記Ｒ４で表される、炭素数６～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、並びにハロゲン、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等で置換されていても良い直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基等を挙げることができる。また前記炭素数６～１０のアリール基は脂環式基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ４で表される、炭素数６～１０のアリールオキシ基としては、前記置換又は非置換の炭素数６～１０のアリール基が酸素原子を介して結合した基を挙げることができる。
　前記Ｒ４としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは水素、フェニル基、メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェノキシ基、メチルフェノキシ基、及びトリフルオロメチルフェノキシ基であり、より好ましくは水素、メチルフェノキシ基、及びトリフルオロメチルフェノキシ基、さらに好ましくは水素及びトリフルオロメチルフェノキシ基である。
　また、前記Ｒ４は、Ｒ５及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよい。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ５は、水素、又はＲ４及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となる基である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ６は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及びカルボキシル基、そのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ６で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１-メチルブチル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、１，１-ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、２，２-ジメチルプロピル基、３－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１-メチルヘプチル基、２-メチルヘプチル基、３-メチルヘプチル基、４-メチルヘプチル基、１，１-ジメチルブチル基、１，２-ジメチルブチル基、１，３-ジメチルブチル基、２，２-ジメチルブチル基、２，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブタン－２－イル基、２，３-ジメチルブタン－２－イル基、３－ヘキシル基、２-エチルペンチル基、２-メチルペンタン－３－イル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタンジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－２－プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ブタンジイニル基、１-メチル－２－プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基等を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、カルボキシル基若しくはそのエステル誘導体、シアノ基、脂環式基、含窒素複素環基等を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、炭素数３～６の脂環式基としては、具体的には、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基等を挙げることができる。これら脂環式基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また、前記脂環式基はアリール基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ６で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシカルボニル基としては、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピロキシカルボニル基、イソプロピロキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基としては、具体的には、ビニルオキシカルボニル基、１－プロペニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、イソプロぺニルオキシカルボニル基、１－ブテニルオキシカルボニル基、２－ブテニルオキシカルボニル基、３－ブテニルオキシカルボニル基、１，３－ジブテニルオキシカルボニル基、１-エチルビニルオキシカルボニル基、１-メチル－１－プロペニルオキシカルボニル基、２-メチル－１－プロペニルオキシカルボニル基、及び２-メチル－２－プロペニルオキシカルボニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基としては、具体的には、エチニルオキシカルボニル基、１－プロピニルオキシカルボニル基、２－プロピニルオキシカルボニル基、１－ブチニルオキシカルボニル基、２－ブチニルオキシカルボニル基、３－ブチニルオキシカルボニル基、１，３－ブタンジイニルオキシカルボニル基、及び１-メチル－２－プロピニルオキシカルボニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニル基、直鎖又は分枝のアルケニルオキシカルボニル基、及び直鎖又は分枝のアルキニルオキシカルボニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、シアノ基等を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、炭素数６～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また前記アリール基は脂環式基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ６で表される、カルボキシル基のエステル誘導体としては、カルボキシル基の水素が、炭素数３～６の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等と置換したものを挙げることができる。これら、エステル誘導体は置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、カルボキシル基のアミド誘導体としては、カルボキシル基の水酸基が、１又は２の前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、炭素数３～６の脂環式基と結合した窒素と置換したものを挙げることができる。これら、アミド誘導体は置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ６で表される、アミノ基としては、アミノ基、並びにアミノ基上の１又は２の水素が、１又は２の前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基で置換されたものを挙げることができる。これら、置換アミノ基はさらに置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ６としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ピペリジノメチル基、メチルピペリジノメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニル基、トリル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、及びジエチルアミノ基であり、より好ましくは水素、フッ素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、ピペリジノメチル基、メチルピペリジノメチル基、メトキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、及びジメチルアミノ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、メチル基、及びアミノ基である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ７は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ７で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ７で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ７で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ７としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ビニル基、及びエチニル基であり、より好ましくは水素、メチル基、及びエチニル基であり、最も好ましくは水素である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ８は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及びカルボキシル基、そのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ５及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となる基である。
　前記Ｒ８で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１-メチルブチル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、１，１-ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、２，２-ジメチルプロピル基、３－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１-メチルヘプチル基、２-メチルヘプチル基、３-メチルヘプチル基、４-メチルヘプチル基、１，１-ジメチルブチル基、１，２-ジメチルブチル基、１，３-ジメチルブチル基、２，２-ジメチルブチル基、２，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブタン－２－イル基、２，３-ジメチルブタン－２－イル基、３－ヘキシル基、２-エチルペンチル基、２-メチルペンタン－３－イル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタンジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－２－プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ブタンジイニル基、１-メチル－２－プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基等を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、カルボキシル基若しくはそのエステル誘導体、シアノ基、脂環式基、含窒素複素環基等を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、炭素数３～６の脂環式基としては、具体的には、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基等を挙げることができる。これら脂環式基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また、前記脂環式基はアリール基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ８で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシカルボニル基としては、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピロキシカルボニル基、イソプロピロキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基としては、具体的には、ビニルオキシカルボニル基、１－プロペニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、イソプロぺニルオキシカルボニル基、１－ブテニルオキシカルボニル基、２－ブテニルオキシカルボニル基、３－ブテニルオキシカルボニル基、１，３－ジブテニルオキシカルボニル基、１-エチルビニルオキシカルボニル基、１-メチル－１－プロペニルオキシカルボニル基、２-メチル－１－プロペニルオキシカルボニル基、及び２-メチル－２－プロペニルオキシカルボニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基としては、具体的には、エチニルオキシカルボニル基、１－プロピニルオキシカルボニル基、２－プロピニルオキシカルボニル基、１－ブチニルオキシカルボニル基、２－ブチニルオキシカルボニル基、３－ブチニルオキシカルボニル基、１，３－ブタンジイニルオキシカルボニル基、及び１-メチル－２－プロピニルオキシカルボニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニル基、直鎖又は分枝のアルケニルオキシカルボニル基、及び直鎖又は分枝のアルキニルオキシカルボニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、シアノ基等を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、炭素数６～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基が酸素原子を介して置換したアルコキシ基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基が硫黄原子を介して置換したスルフィド基等を挙げることができる。また前記アリール基は脂環式基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ８で表される、カルボキシル基のエステル誘導体としては、カルボキシル基の水素が、炭素数３～６の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等と置換したものを挙げることができる。これら、エステル誘導体は置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、カルボキシル基のアミド誘導体としては、カルボキシル基の水酸基が、１又は２の前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、炭素数３～６の脂環式基、炭素数６～１０のアリール基等と結合した窒素と置換したものを挙げることができる。これら、アミド誘導体は置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ８で表される、アミノ基としては、アミノ基、並びにアミノ基上の１又は２の水素が、１又は２の前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基で置換されたものを挙げることができる。これら、置換アミノ基はさらに置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ８としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ピペリジノメチル基、メチルピペリジノメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、ナフチル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、及びジエチルアミノ基であり、より好ましくは水素、フッ素、メチル基、エチル基、カルボキシルメチル基、メトキシカルボニル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、ナフチル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、及びジメチルアミノ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、フェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、クロロフェニル基、メチルチオフェニル基、及びカルボキシル基である。
　また、前記Ｒ８は、Ｒ９及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよい。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ９は、水素、又はＲ８及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となる基である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ１０は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ１１及び結合した窒素原子と一緒に置換若しくは非置換の含窒素複素環となる基である。
　前記Ｒ１０で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１-メチルブチル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、１，１-ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、２，２-ジメチルプロピル基、３－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１-メチルヘプチル基、２-メチルヘプチル基、３-メチルヘプチル基、４-メチルヘプチル基、１，１-ジメチルブチル基、１，２-ジメチルブチル基、１，３-ジメチルブチル基、２，２-ジメチルブチル基、２，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブタン－２－イル基、２，３-ジメチルブタン－２－イル基、３－ヘキシル基、２-エチルペンチル基、２-メチルペンタン－３－イル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタンジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－２－プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ブタンジイニル基、１-メチル－２－プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基等を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、後述の置換又は非置換の炭素数５～１０のアリール基、カルボキシル基若しくはそのエステル誘導体、シアノ基、脂環式基、含窒素複素環基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、炭素数３～６の脂環式基としては、具体的には、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基等を挙げることができる。これら脂環式基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また、前記脂環式基はアリール基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ１０で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキルオキシカルボニル基としては、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピロキシカルボニル基、イソプロピロキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニルオキシカルボニル基としては、具体的には、ビニルオキシカルボニル基、１－プロペニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、イソプロぺニルオキシカルボニル基、１－ブテニルオキシカルボニル基、２－ブテニルオキシカルボニル基、３－ブテニルオキシカルボニル基、１，３－ジブテニルオキシカルボニル基、１-エチルビニルオキシカルボニル基、１-メチル－１－プロペニルオキシカルボニル基、２-メチル－１－プロペニルオキシカルボニル基、２-メチル－２－プロペニルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニルオキシカルボニル基としては、具体的には、エチニルオキシカルボニル基、１－プロピニルオキシカルボニル基、２－プロピニルオキシカルボニル基、１－ブチニルオキシカルボニル基、２－ブチニルオキシカルボニル基、３－ブチニルオキシカルボニル基、１，３－ブタンジイニルオキシカルボニル基、１-メチル－２－プロピニルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニル基、直鎖又は分枝のアルケニルオキシカルボニル基、及び直鎖又は分枝のアルキニルオキシカルボニル基はこれらが結合した窒素原子と共に炭酸アミド構造を形成する。前記炭酸アミド構造は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、シアノ基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、炭素数５～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基が酸素原子を介して置換したアルコキシ基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキルオキシカルボニル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基が硫黄原子を介して置換したスルフィド基等を挙げることができる。また前記アリール基は脂環式基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ１０で表される、カルボキシル基のエステル誘導体としては、炭素数３～６の脂環式基、炭素数５～１０のアリール基等と置換したものを挙げることができる。これら、エステル誘導体は結合した窒素原子と共に炭酸アミド構造を形成する。前記炭酸アミド構造は置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、カルボキシル基のアミド誘導体としては、カルボキシル基の水酸基が、１又は２の前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、炭素数３～６の脂環式基、炭素数５～１０のアリール基等と結合した窒素と置換したものを挙げることができる。これら、アミド誘導体は結合した窒素原子と共にウレア構造を形成する。前記ウレア構造は置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０で表される、アミノ基としては、アミノ基、並びにアミノ基上の１又は２の水素が、１又は２の前述の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基で置換されたものを挙げることができる。これら、置換アミノ基はさらに置換されていてもよく、置換基としては置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１０としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェニルメチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、ジブロモフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ｎ－プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、ｎ-プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロモフェニルメチル基、メトキシフェニルメチル基、エトキシフェニルメチル基、ｎ-プロピルフェニルメチル基、イソプロピルフェニルメチル基、メトキシカルボニルフェニル基、ジメトキシカルボニルメチル基、ピリジル基、ピリジルメチル基、チオフェニル基、チオフェンメチル基、フラン基、フラニルメチル基、ピロール基、ピロロメチル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロピル基、シアノ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、及びジエチルアミノ基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェニルメチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロモフェニルメチル基、メトキシフェニルメチル基、エトキシフェニルメチル基、メトキシカルボニルフェニル基、ジメトキシカルボニルメチル基、ピリジル基、ピリジルメチル基、チオフェニル基、チオフェンメチル基、シアノ基、及びジエチルアミノ基であり、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェニルメチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニルメチル基、メトキシフェニルメチル基、ジメトキシカルボニルメチル基、ピリジルメチル基、チオフェンメチル基、及びカルボキシルメチル基である。
　また、前記Ｒ１０は、Ｒ１１及び結合した窒素原子と一緒に置換若しくは非置換の含窒素複素環となってもよい。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ１１は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基のいずれか一つから選ばれる基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ１０及び結合した窒素原子と一緒に置換若しくは非置換の含窒素複素環となる基である。
　前記Ｒ１１で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１-メチルブチル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、１，１-ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、２，２-ジメチルプロピル基、３－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１-メチルヘプチル基、２-メチルヘプチル基、３-メチルヘプチル基、４-メチルヘプチル基、１，１-ジメチルブチル基、１，２-ジメチルブチル基、１，３-ジメチルブチル基、２，２-ジメチルブチル基、２，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブチル基、３，３-ジメチルブタン－２－イル基、２，３-ジメチルブタン－２－イル基、３－ヘキシル基、２-エチルペンチル基、２-メチルペンタン－３－イル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタンジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－２－プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ブタンジイニル基、１-メチル－２－プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基等を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、カルボキシル基若しくはそのエステル誘導体、シアノ基、脂環式基、含窒素複素環基等を挙げることができる。
　前記Ｒ１１で表される、炭素数３～６の脂環式基としては、具体的には、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基等を挙げることができる。これら脂環式基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基等を挙げることができる。また、前記脂環式基はアリール基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ１１としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、１－プロピニル基、シクロペンチル基であり、さらに好ましくは水素、メチル基、エチル基である。
　また、前記Ｒ１０は、Ｒ１１及び結合した窒素原子と一緒に置換若しくは非置換の含窒素複素環となってもよい。
　前記Ｒ１０及びＲ１１が結合した窒素原子と一緒に構成する含窒素複素環としては、具体的には、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ヘキサヒドロトリアジン、オキサジナン、モルホリン、チアジナン、チオモルホリン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、プリン等を挙げることができる。これら含窒素複素環は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前記直鎖若しくは分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖若しくは分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖若しくは分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体若しくはアミド誘導体、又はシアノ基、アミノ基等を挙げることができる。また、前記含窒素複素環はさらに含窒素複素環で置換されていてもよい。
　前記Ｒ１０及びＲ１１が結合した窒素原子と一緒に構成する含窒素複素環としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくはピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、イミダゾール、ピペリジン、４位に置換基を有するピペリジン、ピペラジン、４位に置換基を有するピペラジン、及びモルホリンであり、より好ましくはピロリジン、イミダゾール、ピペリジン、４位が置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基で置換されたピペリジン、４位が前記含窒素複素環で置換されたピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、４－アシルピペラジン、４位が置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基で置換されたピペラジン、４位が置換又は非置換のフェニル基で置換されたピペラジン、及びモルホリンであり、さらに好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン、４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジン、４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－ピペリジン－１－イル］ピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、４－アセチルピペラジン、４－ベンゾイルピペラジン、４－メチルピペラジン、４－エチルピペラジン、４－ｎ－プロピルピペラジン、４－イソプロピルピペラジン、４－（２－メトキシエチル）ピペラジン、４－ジフェニルメチルピペラジン、４－ジ（４－フルオロフェニル）ピペラジン、４－フェニルピペラジン、４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン、及びモルホリンである。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、前述条件を満たす化合物であればいかなる化合物であっても構わないが、具体的には以下の化合物（Ｉ－１）～（Ｉ－６１）を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（IV）表される化合物であっても良い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記一般式（IV）におけるＲ４１は、水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ４１で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ４１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ４１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ４１で表される、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基としては、前述の置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基が酸素原子を介して結合する基を挙げることができる。
　前記Ｒ４１としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、及びエトキシ基であり、より好ましくは水素、フッ素、エチル基、及びメトキシ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、及びメトキシ基である。
　上記一般式（IV）におけるＲ４２は、水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、具体的には、前述のＲ４１と同様の基を挙げることができる。
　上記一般式（IV）におけるＲ４３は、水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、具体的には、前述のＲ４１と同様の基を挙げることができる。
　上記一般式（IV）におけるＲ４４は、水素、カルボキシル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、及び置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ４４で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。これらアルキル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、カルボキシル基若しくはそのエステル誘導体、シアノ基、脂環式基、含窒素複素環基等を挙げることができる。
　前記Ｒ４４で表される、炭素数６～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基が酸素原子を介して置換したアルコキシ基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基が硫黄原子を介して置換したスルフィド基等を挙げることができる。また前記アリール基は脂環式基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ４４としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、ナフチル基、及びカルボキシル基であり、より好ましくは水素、フッ素、メチル基、エチル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、ナフチル基、及びカルボキシル基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、フェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、クロロフェニル基、メチルチオフェニル基、及びカルボキシル基である。
　上記一般式（IV）におけるＲ４５は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ４５で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ４５で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ４５で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ４５としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは水素、メチル基、エチル基、ビニル基、及びエチニル基であり、より好ましくは水素、メチル基、及びエチル基である。
　また、前記Ｒ４５は、Ｒ４６及び結合した窒素原子と一緒に置換若しくは非置換の含窒素複素環となってもよい。
　上記一般式（IV）におけるＲ４６は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基、並びに置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基及び置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基からなるアリールアルキル基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ４６で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ４６で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ４６で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、及びカルボキシル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ４６で表される、炭素数５～１０のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基等が挙げられ、これらアリール基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基が酸素原子を介して置換したアルコキシ基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基が硫黄原子を介して置換したスルフィド基等を挙げることができる。また前記アリール基は脂環式基、含窒素芳香族基、複素環基と縮環したものでもよい。
　前記Ｒ４６で表される、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基及び置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基からなるアリールアルキル基とは、前述の置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基に前述の置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基が置換した基である。
　前記Ｒ４６としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、ジブロモフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ｎ－プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フェニルメチル基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロモフェニルメチル基、メトキシフェニルメチル基、エトキシフェニルメチル基、ｎ-プロピルフェニルメチル基、イソプロピルフェニルメチル基、ピリジル基、ピリジルメチル基、及びカルボキシルメチル基であり、より好ましくは、水素、メチル基、エチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フェニルメチル基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル基、ブロモフェニルメチル基、メトキシフェニルメチル基、エトキシフェニルメチル基、ピリジル基、及びピリジルメチル基であり、さらに好ましくは、水素、メチル基、エチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、フェニルメチル基、フルオロフェニルメチル基、メトキシフェニルメチル基、及びピリジルメチル基である。
　また、前記Ｒ４６は、Ｒ４５及び結合した窒素原子と一緒に置換若しくは非置換の含窒素複素環となってもよい。
　前記Ｒ４５及びＲ４６が結合した窒素原子と一緒に構成する含窒素複素環としては、具体的には、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ヘキサヒドロトリアジン、オキサジナン、モルホリン、チアジナン、チオモルホリン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、プリン等を挙げることができる。これら含窒素複素環は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、前記直鎖若しくは分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖若しくは分枝の炭素数２～６のアルケニル基、直鎖若しくは分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体若しくはアミド誘導体、又はシアノ基、アミノ基等を挙げることができる。また、前記含窒素複素環はさらに含窒素複素環で置換されていてもよい。
　前記Ｒ４５及びＲ４６が結合した窒素原子と一緒に構成する含窒素複素環としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくはピロリジン、イミダゾリジン、ピロール、イミダゾール、ピペリジン、４位に置換基を有するピペリジン、ピペラジン、４位に置換基を有するピペラジン、及びモルホリンであり、より好ましくはピロリジン、イミダゾール、ピペリジン、４位が置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基で置換されたピペリジン、４位が前記含窒素複素環で置換されたピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、４－アシルピペラジン、４位が置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基で置換されたピペラジン、４位が置換又は非置換のフェニル基で置換されたピペラジン、及びモルホリンであり、さらに好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン、４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジン、４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－ピペリジン－１－イル］ピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、４－アセチルピペラジン、４－ベンゾイルピペラジン、４－メチルピペラジン、４－エチルピペラジン、４－ｎ－プロピルピペラジン、４－イソプロピルピペラジン、４－（２－メトキシエチル）ピペラジン、４－ジフェニルメチルピペラジン、４－ジ（４－フルオロフェニル）ピペラジン、４－フェニルピペラジン、４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン、及びモルホリンである。
　上記一般式（IV）で表される化合物は、前述条件を満たす化合物であればいかなる化合物であっても構わないが、具体的には以下の化合物(IV－１)～(IV－４)を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記一般式（II）におけるＲ２１は、水素、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基又は置換若しくは非置換の炭素数６～１０の重水素化アリール基である。これらアリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができ、重水素化アリール基とは、前記フェニル基、ナフチル基等の炭素上の１又は２以上の水素が重水素に置換したものである。これらアリール基及び重水素化アリール基の置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシ基等を挙げることができる。これらの置換基は、さらに１又は２以上の重水素、ハロゲン、水酸基等で置換されていてもよい。
　前記Ｒ２１としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、フェニル基、ペンタ重水素化フェニル基、ｐ－トリル基、１-ナフチル基、及び２-ナフチル基であり、より好ましくは水素、フェニル基、及びペンタ重水素化フェニル基であり、最も好ましくは水素及びフェニル基である。
　上記一般式（II）におけるＲ２２は、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ２２で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ２２で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ２２で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ２２で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基としては、前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基の炭素上の１又は２以上の水素が重水素に置換したものを挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ２２としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、具体的には、メチル基、トリ重水素化メチル基、エチル基、ペンタ重水素化エチル基、ビニル基、及びエチニル基であり、より好ましくはメチル基及びトリ重水素化メチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　上記一般式（II）におけるＲ２３は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ２３で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ２３で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ２３で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ２３で表される、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基としては、前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基の炭素上の１又は２以上の水素が重水素に置換したものを挙げることができる。
　前記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基等を挙げることができる。
　前記Ｒ２３としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、メチル基、トリ重水素化メチル基、エチル基、ペンタ重水素化エチル基、ビニル基、及びエチニル基であり、より好ましくは水素、メチル基、及びトリ重水素化メチル基であり、最も好ましくは水素及びメチル基である。
　上記一般式（II）におけるＸはメチレン若しくは重水素化メチレンであり、重水素化メチレンとはメチレン炭素上の１又は２の水素が重水素に置換したものである。これらのうち、Ｘとしてはメチレンが好ましい。
　上記一般式（IV）で表される化合物は、前述条件を満たす化合物であればいかなる化合物であっても構わないが、具体的には以下の化合物(II－１)及び(II－２)を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記一般式（III）におけるＲ３１は、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基、置換若しくは非置換の５～６員環の複素環基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０の芳香族基、置換若しくは非置換の炭素数２～１０の含窒素芳香族基、スルホン酸基、及びスルホニル基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ３１で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　前記Ｒ３１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ジブテニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、及び２-メチル－２－プロペニル基を挙げることができる。
　前記Ｒ３１で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ジブチニル基、及び１-メチル－２－プロピニル基を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、５～６員環の複素環基等を挙げることができる。これら置換基は、さらに前述の直鎖又は分枝の１～４のアルキル基、置換又は非置換のアミノ基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４アシル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４スルホニル基等で置換されていてもよい。
　前記Ｒ３１で表される、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基としては、前記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基の炭素上の１又は２以上の水素が重水素に置換したものを挙げることができる。
　前記Ｒ３１で表される５～６員環の複素環基としては、具体的には、ピロリジニル基、ピロリル基、テトラヒドロフラニル基、フラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チオフェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピぺラジニル基、モルホリノ基、チアジニル基、チオキサニル基等を挙げることができる。
　前記複素環基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、前述の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、炭素数２～４のアルキニル基、スルホニル基等で置換されていてもよい。これら含窒素複素環基は環内の１又は２の炭素がカルボニル化されていてもよく、１又は２のベンゼン環と縮環していてもよい。前記カルボニル化とは、ＣＨ２がＣ＝Ｏに置き換わることを言う。
　前記Ｒ３１で表される炭素数６～１０の芳香族基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。これら芳香族基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノカルボニル基、アセチル基、シアノ基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３１で表される炭素数２～１０の含窒素芳香族基としては、具体的には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピロロピリジニル基、ピロロピラジニル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基等を挙げることができる。
　前記炭素数２～１０の含窒素芳香族基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノカルボニル基、アセチル基、シアノ基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３１で表されるスルホニル基としては、具体的には、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基、ナフタレンスルホニル基、カンファースルホニル基等を挙げることができる。
　前記スルホニル基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、ニトロ基、シアノ基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３１としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、イソプロピル基、イソプロぺニル基、トリ重水素化メチル基、ペンタ重水素化エチル基、ヘプタ重水素化イソプロピル基、１，１，１，３，３，３－ヘキサ重水素化イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、ピリジルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、モルホリノメチル基、ピペラジニルメチル基、（Ｎ－メチル－ピペラジニル）メチル基、アセトアミドメチル基、２－ピロリジニルエチル基、２－ピペリジニルエチル基、２－モルホリノエチル基、２－ピペラジニルエチル基、２－（Ｎ－メチル－ピペラジニル）エチル基、２－アセトアミドエチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、Ｎ－メチルピペリジル基、Ｎ－アセチルピペリジル基、Ｎ－メチルスルホニルピペリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、フェニル基、トリル基、ヒドロキシフェニル基、カルボキシルフェニル基、アミノカルボニルフェニル基、ピリジル基、及びスルホニル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、トリ重水素化メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシベンジル基、ピリジルメチル基、２－ピロリジニルエチル基、２－ピペリジニルエチル基、２－モルホリノエチル基、２－ピペラジニルエチル基、２－（Ｎ－メチル－ピペラジニル）エチル基、アセトアミドメチル基、２－アセトアミドエチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、Ｎ－メチルピペリジル基、Ｎ－アセチルピペリジル基、Ｎ－メチルスルホニルピペリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、カルボキシルフェニル基、アミノカルボニルフェニル基、及びピリジル基、スルホニル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　上記一般式（III）におけるＲ３２は水素、ヒドロキシメチル基又は炭素上の水素が重水素に置換されたヒドロキシメチル基である。このうち、Ｒ３２としてはヒドロキシメチル基が好ましい。
　上記一般式（III）におけるＲ３３は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、重水素化された前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、及び置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ３３で表される、直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１-メチルブチル基、２-メチルブチル基、３-メチルブチル基、１，１-ジメチルプロピル基、１，２-ジメチルプロピル基、２，２-ジメチルプロピル基、３－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３３で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基としては、具体的には、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロぺニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタンジエニル基、１-エチルビニル基、１-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－１－プロペニル基、２-メチル－２－プロペニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘキサトリエニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３３で表される、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基としては、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１，３－ブタンジイニル基、１-メチル－２－プロピニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘキサトリイニル基等を挙げることができる。
　前記直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、及び直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基は置換されていてもよく、置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシ基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシ基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシ基、シアノ基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のスルホニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３３で表される、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６の重水素化アルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６の重水素化アルキニル基としては、前記置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基の炭素上の１又は２以上の水素が重水素に置換したものを挙げることができる。
　前記Ｒ３３で表される、炭素数３～６の脂環式基としては、具体的には、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基等を挙げることができる。
　前記脂環式基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシ基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシ基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシ基、シアノ基、直鎖又は分枝の炭素数１～４スルホニル基等を挙げることができる。
　前記Ｒ３１としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、イソプロピル基、イソプロぺニル基、ｎ-ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ヘプタ重水素化イソプロピル基、１，１，１，３，３，３－ヘキサ重水素化イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２-メトキシ－２－プロピル基、２－メタンスルホニル－２－プロピル基、２-メトキシ－２－ブチル基、及び２－メタンスルホニル－２－ブチル基であり、より好ましくはイソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ヘプタ重水素化イソプロピル基、１，１，１，３，３，３－ヘキサ重水素化イソプロピル基、２-メトキシ－２－プロピル基、及び２－メタンスルホニル－２－プロピル基であり、最も好ましくはイソプロピル基である。
　上記一般式（III）におけるＲ３４は水素、ヒドロキシメチル基又は炭素上の水素が重水素に置換されたヒドロキシメチル基である。このうち、Ｒ３４としては水素が好ましい。
　上記一般式（III）におけるＲ３５は水素、水酸基、置換若しくは非置換の５～６員環の含窒素複素環基、及び置換若しくは非置換の炭素数２～１０の含窒素芳香族基のいずれか一つから選ばれる基である。
　前記Ｒ３５で表される５～６員環の含窒素複素環基としては、具体的には、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロトリアジニル基、オキサジナニル基、チアジナニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等を挙げることができる。
　前記５～６員環の含窒素複素環基は環内の１又は２の炭素がカルボニル化されていてもよく、複素環に含まれる１又は２以上の窒素原子若しくは硫黄原子が酸化されていてもよい。カルボニル化とは、ＣＨ２がＣ＝Ｏに置き換わることを言う。硫黄原子が酸化される場合、該硫黄原子は１又は２の酸素で酸化され得る。また、これら含窒素複素環基は１又は２のベンゼン環と縮環していてもよい。これら含窒素複素環基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、アセチル基、直鎖又は分枝の炭素数１～４のスルホニル基等で置換されていてもよい。
　前記Ｒ３５で表される炭素数２～１０の含窒素芳香族基としては、具体的には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピロロピリジニル基、ピロロピラジニル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基等を挙げることができる。
　前記炭素数２～１０の含窒素芳香族基は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、水酸基、直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、アセチル基、直鎖又は分枝の炭素数１～４のスルホニル基等で置換されていてもよい。
　前記Ｒ３５としては、前述のいかなる基であっても構わないが、好ましくは、水素、水酸基、ピロリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、フルオロピロリジニル基、ジフルオロピロリジニル基、オキソピロリジニル基、オキサゾリジニル基、オキソオキサゾリジニル基、イソチアゾリル基、ジオキソイソチアゾリル基、ピラゾリジニル基、メチルピラゾリジニル基、ピラゾリジニル基、メチルオキソピラゾリジニル基、ピペリジニル基、オキソピペリジニル基、ピペラジニル基、メチルピペラジニル基、アセチルピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピリジニル基、オキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、及びチアゾリル基であり、より好ましくは水素、水酸基、ヒドロキシピロリジニル基、フルオロピロリジニル基、ジフルオロピロリジニル基、オキソピロリジニル基、オキソオキサゾリジニル基、ジオキソイソチアゾリル基、ピラゾリジニル基、メチルピラゾリジニル基、ピラゾリジニル基、メチルオキソピラゾリジニル基、オキソピペリジニル基、メチルピペラジニル基、アセチルピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピリジニル基、メチルオキサジアゾリル基、及びチアゾリル基であり、最も好ましくは水素である。
　上記一般式（III）におけるＲ３６は水素、水酸基、及びハロゲンのいずれか一つから選ばれる基である。前記ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。Ｒ１６として好ましい基は、水素である。
　上記一般式（III）におけるＹはメチレン、重水素化メチレン、及びヒドロキシメチレンのいずれか一つから選ばれる。重水素化メチレンとはメチレン上の１又は２の水素が重水素と置換したものであり、ヒドロキシメチレンとはメチレン上の１の水素が水酸基と置換したものである。Ｙとしては、メチレンが最も好ましい。
　上記一般式（III）で表される化合物は、前述条件を満たす化合物であればいかなる化合物であっても構わないが、具体的には以下の化合物(III－１)を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記一般式（Ｉ）～（IV）から選択される化合物が不斉炭素原子及び軸不斉に係わる不斉点をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比で使用することができる。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でも使用することができ、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物で使用してもよい。
　また、上記一般式（Ｉ）～（IV）から選択される化合物が二重結合をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての構造異性体を含み、それら構造異性体は任意の割合の混合物で使用することができる。
　上記一般式（Ｉ）～（IV）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのカルボン酸類、スルホン酸類、及びアミノ酸類等を挙げることができる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩を挙げることができる。
　前記、カルボン酸類としては、特に置換若しくは非置換の炭素数１～６のアルキルカルボン酸、及び置換若しくは非置換の炭素数４～８のジカルボン酸を挙げることができる。置換若しくは非置換の炭素数１～６のアルキルカルボン酸としては、具体的には蟻酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、乳酸、グリコール酸、レブリン酸、オキサヘキサン酸等を挙げることができる。これらアルキルカルボン酸は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、芳香族等を挙げることができる。特に芳香族置換されたプロピオン酸が好ましく用いられる。置換若しくは非置換の炭素数４～８のジカルボン酸としては、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、グルタル酸、オキソグルタル酸、アジピン酸、オキソアジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、シクロヘキサンジカルボン酸、シュウ酸、フタル酸、テレフタル酸等を挙げることができる。これらジカルボン酸は置換されていてもよく、置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。カルボン酸類として好ましいものは、最も好適には、酢酸、レブリン酸、乳酸、フルビプロフェン、ケトプロフェン、シュウ酸、フマル酸、及びマレイン酸である。
　前記スルホン酸類としては、特に炭素数１～１０のスルホン酸が挙げられ、具体的にはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホニン酸、ブタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられ、好適にはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸であり、最も好適にはメタンスルホン酸である。
　上記有機アミン、カルボン酸類、スルホン酸類、及びアミノ酸類が不斉炭素原子をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比で使用することができる。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でも使用することができ、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物で使用してもよい。
　本発明の２型糖尿病治療剤として使用される化合物（Ｉ）～（IV）の製造法の例について、以下に説明するが、これらの製造法に限定されるものではなく、また、市販品として入手可能な化合物もある。
　上記一般式（Ｉ）及び（IV）で示される化合物は、マンニッヒ反応を用いて合成することができる。下式に示すように、アセトフェノン誘導体、ケトン又はアルデヒド、ピペリジン誘導体をマンニッヒ反応条件下で反応させることにより、マンニッヒ縮合物を得ることができる。このとき、触媒として、プロリン等を用いることで、一般式（Ｉ）及び（IV）で示される化合物をエナンチオ選択的に合成することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　得られたマンニッヒ縮合物のカルボニルに対して、求核剤を作用することでＲ４を導入し、同時に生じた水酸基をメシル化、又はハロゲン等の脱離基へと変換した後にＳＮ２反応によりＲ５を導入し、一般式（Ｉ）及び（IV）で示される化合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　具体的には、以下の式で示されるように４-エチルフェニルエチルケトン、ホルムアルデヒド及びピペリジンを出発原料とし、式（Ｉ－１）で表される化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ８及びＲ９が、それらが結合した炭素と一緒にカルボニル基となっているときは、ケイヒ酸誘導体を出発物質として、Ｒ１０及びＲ１１を有するアミンとアミドを形成した後に、Ｒ５をマイケル反応により導入し、その後にエノールエーテルを求核剤とする求電子反応によりＲ７を導入することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記一般式（II）で示される化合物は、例えば、アミノ基が保護された３-アミノプロパノールを出発物質として合成することができる。ここで保護基（ＰＧ）としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基等の炭酸アミド系の保護基や、ベンジル（Ｂｚ）基や４-メトキシベンジル（ＰＭＢ）基等のベンジル系の保護基、フタルイミド等を用いることができる。Ｒ２１が水素である場合は、アミノ基が保護された３-アミノプロパノールを後述の光延反応に供することができる。また、Ｒ２１が水素でない場合は、アミノ基が保護された３-アミノプロパノールのアルコール部分をアルデヒドへと酸化し、その後Ｒ２１を導入する。酸化条件としては、いかなる条件を用いても構わないが、例えば、Ｓｗｅｒｅｎ酸化やＳＯ３ピリジン酸化等のジメチルスルホキシドを利用する酸化反応や、ヨードソベンゼン二酢酸やＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎぺルヨージナン等の超原子価ヨウ素を用いた酸化反応、又はＴＥＭＰＯ酸化等を利用することができる。得られたアルデヒドに対して、Ｒ２１を求核反応させることで、Ｒ２１を導入した二級アルコールを合成することができる。具体的な反応としては、Ｒ２１－ハロゲン化合物を、有機リチウム試薬を用いてハロゲン－リチウム交換を行いＲ１アニオンを生成した後にアルデヒドと反応させる方法や、Ｒ２１－ハロゲン化合物をＧｒｉｇｎａｒｄ試薬へと変換し後にアルデヒドと反応させる方法を挙げることができる。また、野崎－桧山－岸（ＮＨＫ）反応を用いても目的のＲ２１を導入した二級アルコールを合成することができる。特に、エナンチオ選択的に二級アルコールを合成する際には、不斉ＮＨＫ反応を利用することが好ましい。こうして得た二級アルコール又は前述のアミノ基が保護された３-アミノプロパノールとフェノール誘導体とを光延反応によりカップリングすることで式（II）で表される化合物の基本骨格をえることができる。この後、アミノ基の保護基を適切な方法で、例えばＢｏｃ基及びＣｂｚ基であれば酸性条件で、Ｂｚ基及び４-メトキシベンジルＰＭＢ基は０価パラジウムを触媒とした水素添加反応により、フタルイミドであればヒドラジンを加えることによって除去した後に、アミノ基上にＲ２２を導入し、式（II）で表される化合物を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　具体的には、以下の式で示されるようにＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－アミノプロパノールを出発原料とし、式（II－１）で表される３-フェニル－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－Ｎ－メチルプロピルアミンを合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　また、マンニッヒ反応を利用して式（II）で表される化合物を合成することもできる。マンニッヒ反応によって得たカルボニル化合物を還元し二級アルコールに導いた後に、上記と同様の方法で式（II）で表される化合物を得ることができる。また、還元反応に野依反応等の不斉還元反応を用いることで、式（II）で表される化合物のエナンチオマーを得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　上記一般式（III）で示される化合物は、特開２００６－１９２７号公報に記載の方法を参考に合成できる。例えば、２，４－ジフルオロ－５-ヨード安息香酸の酸塩化物を出発物質として合成することができる。この酸塩化物を塩基条件下でたとえば、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノアクリル酸エチルのような２－Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させ、続いて第１級アミンを添加し、アミンの交換反応を行った。次いで塩基を作用させることで、一般式（III）で示される化合物の右側セグメントの４－キノリノン骨格を構築した。ついでこの右側セグメントと左側セグメントを根岸カップリングにより連結し、一般式（III）で示される化合物の骨格を構築した。この時、左側セグメント由来の亜鉛試薬は、対応するベンジルブロマイド誘導体とＲｉｅｋｅ亜鉛等の活性化した亜鉛から調製することができる。その後、カルボン酸部分を加水分解し、続いてアルコキシドアニオンを求核剤としたＳＮアリール反応を行うことで、一般式（III）で示される化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　具体的には、以下の式で示されるように塩化２，４－ジフルオロ－５-ヨード安息香酸を出発原料とすることで、式（III－１）で表される化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　本発明の化合物を合成するためには、化合物の構造に即して、適宜保護基を用いることができる。このような保護基については、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることができる。
　また、一般式（Ｉ）～（III）で表される化合物の一部は、市販品として入手することもできる。
　本発明における「Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異する」とは、Ｃｄｋａｌ１遺伝子のＤＮＡあるいはＲＮＡの１つもしくは複数のヌクレオチドが別の塩基に置換する、Ｃｄｋａｌ１遺伝子のＤＮＡあるいはＲＮＡに１つもしくは複数のヌクレオチドが挿入する、又はＣｄｋａｌ１遺伝子のＤＮＡあるいはＲＮＡの１つもしくは複数のヌクレオチドが欠失することを意味する。これらヌクレオチドの置換、挿入、あるいは欠失は、Ｃｄｋａｌ１遺伝子のＤＮＡあるいはＲＮＡの複数の箇所で起こってもよく、異なる変異が同時に起こってもよい。
　本発明の２型糖尿病の治療剤、特にＣｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病の治療剤や、治療キット、あるいは、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化剤や、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化キットに、さらに、各種スルホニル尿素薬、各種フェニルアラニン誘導体、各種ビグアナイド系薬、各種α－グルコシダーゼ阻害薬、各種チアゾリン誘導体、各種ＧＬＰ－１受容体作動薬等の糖尿病治療薬の１種又は２種以上を組み合わせて併用することができる。本発明の２型糖尿病の治療剤や、治療キット、あるいは、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化剤や、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化キットは、これら既存の糖尿病治療薬とは作用メカニズムが異なるため、２型糖尿病の治療剤との組合せを用いると、相加的な、場合によっては相乗的な効果が期待できる。
　本発明の２型糖尿病の治療剤、特にＣｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病の治療剤や、治療キットの各成分や、治療学的薬剤の組合せの各成分、あるいは、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化剤や、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化キットの各成分の投与経路としては、舌下投与も含む経口投与、あるいは、点鼻投与、吸入投与、点滴を含む静脈内投与、パップ剤等による経皮投与、座薬、又は経鼻胃管、経鼻腸管、胃漏チューブ若しくは腸漏チューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。なお、治療学的薬剤の組合せにおける２型糖尿病の治療剤の投与経路は、各薬剤において既に認められている投与経路を採用することが好ましい。
　本発明の２型糖尿病の治療剤、特にＣｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病の治療剤や、治療キットの各成分の剤形、あるいは、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化剤や、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化キットの各成分の剤形としては、上記投与経路に応じて適宜決定することができるが、注射剤、点鼻剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散在、液剤、シロップ等に溶解した水剤、パップ剤、座剤等を挙げることができる。本発明の２型糖尿病の治療剤治療剤や、治療キットの各成分、あるいは、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化剤や、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化キットの各成分は医薬用途の他、錠剤やカプセル剤のサプリメントの形態とすることもできる。また特に、嚥下することが困難な高齢者等には、口中において速やかな崩壊性を示す崩壊錠の形態や、経鼻胃管投与に適した液剤の形態が好ましい。
　本発明の２型糖尿病の治療剤、特にＣｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病の治療剤や、治療キット、あるいは、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化剤や、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化キットを調製するために、必要に応じて、薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等を添加することができ、具体的には、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
　本発明の２型糖尿病の治療剤、特にＣｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病の治療剤や、治療キット、あるいは、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化剤や、プロインスリンからインスリンへの変換の活性化キットは、ヒトの他、家畜・家禽類やペットなど獣医分野でも使用することができる。かかる治療剤等の投与の量・頻度・期間としては、対象がヒトの場合、２型糖尿病患者の年齢、体重、症状等により異なるが、一般式（Ｉ）～（III）で表される化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の投与量としては、それぞれの化合物換算で、成人一人当たり、０．０１ｍｍｏｌ～２５ｍｍｏｌ／日、好ましくは０．０２５ｍｍｏｌ～７．５ｍｍｏｌ／日、より好ましくは０．０７５ｍｍｏｌ～５．５ｍｍｏｌ／日、さらに好ましくは０．２ｍｍｏｌ～２ｍｍｏｌ／日、中でも０．４５ｍｍｏｌ～１．３ｍｍｏｌ／日を挙げることができ、投与頻度としては、一日一回～複数回の投与又は点滴等による連続的投与を例示することができる。投与期間は、当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することもできるが、その際に血糖値や血中インスリン量を指標にすることもできる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
［化合物の合成］
　本願明細書に記載されている化合物は、公知の方法で調製することもでき、又市販品を用いることもできる。化合物（Ｉ－１）～（Ｉ－６１）、（II－１）、（II－２）、及び（III－１）は、ナミキ商事（東京、日本）から購入した。
　以下に、新規化合物である化合物（IV－１）～（IV－４）の合成例を示す。
［製造例１］
化合物（IV－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　３－クロロ－１－フェニル－１－プロパノン（２５３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）に、無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応溶液に４－ピペリジノピペリジン（１．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍL）を加え、４５～４７℃に加熱し、２０時間反応を行った。反応の完結を薄層クロマトグラフィーで確認した後に、減圧下で溶媒を留去し、残渣に水（２０ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、目的化合物を７７％で淡黄色の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．６１（ｍ，１０Ｈ），２．８２－２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９４－８．０３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＴＯＦ　Ｍａｓｓ）：ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ（Ｍ＋１）３０１．２２；ｆｏｕｎｄ：３０１．２３．
［製造例２］
化合物（IV－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　製造例１における４－ピペリジノピペリジンに代えて、１－メチル－４－［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］ピペラジンを用い、化合物（IV－２）を収率７９％で白色個体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５９－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．６２（ｍ，１１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｔ，１５Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＴＯＦ　Ｍａｓｓ）：ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋１）３９９．３１；ｆｏｕｎｄ：３９９．３１．
［製造例３］
化合物（IV－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　製造例１における４－ピペリジノピペリジンに代えて、１－（２－メトキシエチル）ピペラジンを用い、化合物（IV－３）を収率８６％で黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１２－２．１５（ｍ，１０Ｈ），２．８１－２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＴＯＦ　Ｍａｓｓ）：ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋１）２７７．１９；ｆｏｕｎｄ：２７７．１８．
［製造例４］
化合物（IV－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　製造例１における４－ピペリジノピペリジンに代えて、１－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ピペラジンを用い、化合物（IV－４）を収率７３％で白色個体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４１－２．５５（ｍ，１０Ｈ），２．８２－２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），６．９２－７．０１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．９２－７．９８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＴＯＦ　Ｍａｓｓ）：ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ（Ｍ＋１）４２１．２０；ｆｏｕｎｄ：４２１．２３．
［一次スクリーニング］
（１）プラスミドpACYCDuet-1-Pheの作製
　作製したプラスミドpACYCDuet-1-Phe（配列番号１）のベクターマップを図１左に示す。ＮＮＮには、フェニルアラニンコドンであるＴＴＴを設計した。正常の読み枠に従って翻訳すると、ＴＴＴの直後に終止コドンであるＴＡＡが出現し、Firefly luciferaseが翻訳されない。一方、ＴＴＴにおいて誤翻訳が生じＴをひとつ読み飛ばすと、終止コドンを回避し、Firefly luciferaseが正しく翻訳されるようになる。すなわち、翻訳の正確性が高いほど、Firefly luciferaseの蛍光強度は下がることとなる。
　一方、対照として、同プラスミドにRenilla luciferaseもクローニングした。
　プラスミドpACYCDuet-1（Novagen社製）に、Firefly luciferaseの塩基配列（配列番号２）、Renilla luciferaseの塩基配列（配列番号３）、及び誤翻訳を検出する配列（配列番号４）を導入し、pACYCDuet-1-Phe（配列番号１）を作製した。得られたpACYCDuet-1-Pheを大腸菌ＤＨ５α（タカラバイオ社製）に形質転換させ、大量培養を行った後に、Plasmid Maxi prep kit（Qiagen社製)を用いてプラスミドを抽出、精製した。
　得られたpACYCDuet-1-Pheは、ABI Prism 310 genetic analysis（Applied Biosystems社製）を用いて塩基配列を確認した。
（２）Dual Luciferase Assay
　pACYCDuet-1-Pheを導入した大腸菌を培地１００ｍＬを用いて、３７℃、一晩培養した。ＯＤ５５０＝０．４～１に達していることを確認した後、培地を１ｍＬずつ分注し、低分子化合物を最終濃度１０μＭになるように添加した。１時間振とう培養した後、大腸菌を回収し、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍｇ／ｍＬ lysozyme（和光純薬社製)に懸濁し溶解した。
　Firefly luciferase及びRenilla luciferaseの活性は、Dual-Lucifierase Reporter Assay System（Promega社製）を用いて測定した。溶解した大腸菌液５μＬに対して、Firefly luciferase用測定液を５０μＬ加え測定した後、Renilla luciferase用測定液を５０μＬ加え測定した。対照として、ＤＭＳＯのみを添加した大腸菌溶解液を用意した。
　下記式を用いて、Firefly luciferaseの発光強度をRenilla luciferaseに対して補正した。これら一連の実験手法を図解したのが図１である。
相対発光強度＝Firefly luciferase/Renilla luciferase
相対翻訳精度＝相対発光強度（ＤＭＳＯのみ添加時）／相対発光強度（化合物添加時）
　一次スクリーニングにより、得られた化合物の翻訳精度に対する影響を検討した結果を図２に示した。グラフの下に示す表の上段は、上記式により補正した相対発光強度の値である。ここでは、数値が１より小さければ、翻訳精度が向上したことを意味する。下段の値は、一次スクリーニングに用いた累計化合物数である。
　既存の糖尿病治療薬であるジャヌビア（Januvia）（MSD社製）、グリベンクラミド（Glibenclamide）（和光純薬社製）、アカルボース（Acarbose）（Sigma社製）、及びメトホルミン（Metformin）（和光純薬社製）を、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図３に示した。縦軸は、コントロールを１とした、相対翻訳精度を示している。コントロールと比較し、既存の糖尿病治療薬には、有意に翻訳精度を改善するものは存在しないことが示された。
　エペリゾン（化合物Ｉ－１）を、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図４に示した。縦軸は、コントロールを１とした、相対翻訳精度を示している。コントロールと比較し、フルオキセチンは翻訳精度を約１．５倍向上させることが示された。
　フルオキセチン（化合物II－1）を、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図５に示した。縦軸は、コントロールを１とした、相対翻訳精度を示している。コントロールと比較し、フルオキセチンは翻訳精度を約１．５倍向上させることが示された。
　エルビテグラビア（化合物III－1）を、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図６に示した。縦軸は、コントロールを１とした、相対翻訳精度を示している。コントロールと比較し、エルビテグラビアは翻訳精度を約８倍向上させることが示された。
　エペリゾン及びフルオキセチンに共通する骨格をもとに改変を行った低分子化合物である式Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、及びＩ－６で表される化合物を、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図７に示した。縦軸は、コントロールを１とした、相対翻訳精度を示している。コントロールと比較し、５つの低分子化合物のすべてが翻訳精度を１．５倍以上向上させることが示された。
［二次スクリーニング］
（１）ランゲルハンス島の調整
　文献（Gotoh M., et al. Transplantion, 1987, 43(5), p725-730）に従い、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウス（非特許文献１１参照）よりランゲルハンス島を単離した。マウスをエーテル麻酔下で開胸し、總胆管を剥離してコラゲナーゼ溶液（３２０Ｕ／ｍＬ、シグマ社製）をゆっくり注入し、膨らんだ膵臓を摘出した。コラゲナーゼを含んだ膵臓を３７℃のウォーターバスにて３０分間消化した後、ピペットで分散し、Ｆｉｃｏｌｌ溶液（Amersham Pharmacia社製）の濃度勾配を用いてランゲルハンス島を単離した。ランゲルハンス島を、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２の混合ガスで飽和させたリンガー液（１１９ｍＭ 塩化ナトリウム、４．７４ｍＭ 塩化カリウム、１．１９ｍＭ リン酸二水素一ナトリウム、２５ｍＭ 炭酸水素ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５４ｍＭ 塩化カルシウム、１．１９ｍＭ 塩化マグネシウム、０．２％ ＢＳＡ）中、３７℃に保ちながら３０分インキュベーションした。
（２）グルコース刺激によるインスリン分泌実験
　一次スクリーニングにて陽性を示した低分子化合物をそれぞれＤＭＳＯに溶解し、終濃度１０ｍＭとなるように、グルコースを含むリンガー液に添加したリンガー液を準備した。対照として、ＤＭＳＯのみを添加したリンガー液を準備した。
　単離したマウスランゲルハンス島をまず、低濃度（２．８ｍＭ）グルコースリンガー液で３０分培養した。その後リンガー液を、低分子化合物を含む低濃度グルコースリンガー液と交換した。３０分後リンガー液を回収し、続いて、低分子化合物を含む高濃度（１６．７ｍＭ）グルコースリンガー液を加えた。３０分後、リンガー液を回収した。リンガー液中に放出されたインスリン量は、インスリン検出キット（レビス インスリン－マウス（Ｓタイプ）、シバヤギ社製）を用いて、該キットのプロトコールにしたがって検出した。
　スルホニル尿素薬に分類される２型糖尿病治療薬であるグリベンクラミドと、一次スクリーニングにて陽性を示したエペリゾンとを、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図８に示した。縦軸は、高濃度グルコース刺激下におけるグリベンクラミドのインスリン分泌量を１とした、相対インスリン分泌量を示している。エペリゾンは、高濃度グルコース刺激下においてのみインスリンの分泌を促進していることが示された。また、高濃度グルコース刺激下において、グリベンクラミドよりもエペリゾンの方が、インスリン分泌をより促進させることが示された。
　フルオキセチンに対し、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図９に示した。縦軸は、リンガー液中に分泌されたインスリンの濃度を示している。フルオキセチンは、低濃度グルコース刺激下において、有意にインスリン分泌を向上させることが示された。
［三次スクリーニング］
　膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウス、及び野生型マウスを一晩絶食させた後、１ｍｇ／ｋｇとなるようにエペリゾンを経腹注射した。対照として、膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウス、及び野生型マウスに生理食塩水を経腹注射した個体をそれぞれ用意した。３０分後、全てのマウスに対し、グルコースを１ｇ／ｋｇとなるように経腹注射した。グルコース投与直後から１５分置きに５μＬずつ採血を行い、Accu-Check AVIVA Nano（Roche社製）を用いてマウス血中の血糖値を測定した。検定は、repeated measure of two-way ANOVAにより行った。
　エペリゾンに対し、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図１０に示した。縦軸は血中のグルコース濃度、横軸はグルコース投与後の経過時間を示している。エペリゾンを投与した膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスでは、生理食塩水投与群と比べ血糖値が有意に低下することが示された。
［スクリーニングにて陽性を示した低分子化合物の長期投与による膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスの対糖能改善］
　膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスに対し、１日１回、１４日間に渡り、１ｍｇ／ｋｇとなるように、上記スクリーニングにて陽性を示した低分子化合物を経腹注射した。対照として、ＤＭＳＯを含む生理食塩水を注射したＣｄｋａｌ1欠損マウスを用意した。最後に低分子化合物を投与してから３６時間後に、全てのマウスに対し、グルコースを１ｇ／ｋｇとなるように経腹注射した。グルコース投与直後から１５分置きに５μＬずつ尾静脈から採血を行い、Accu-Check AVIVA Nano（Roche社製）を用いてマウス血中の血糖値を測定した。検定は、repeated measure of two-way ANOVAにより行った。
　エペリゾンに対し、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図１１に示した。縦軸は血中のグルコース濃度、横軸はグルコース投与後の経過時間を示している。エペリゾンを投与した膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスでは、ＤＭＳＯを投与した群と比べ血糖値が有意に低下することが示された。
　フルオキセチンに対し、上記スクリーニング法を用いてスクリーニングした結果を図１２に示した。縦軸は血中のグルコース濃度、横軸はグルコース投与後の経過時間を示している。フルオキセチンを投与した膵臓β細胞特異的Ｃｄｋａｌ１欠損マウスでは、ＤＭＳＯを投与した群と比べ血糖値が有意に低下することが示された。
　本発明によると、膵臓β細胞のＣｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下している２型糖尿病患者に対し、新規治療薬を提供することが可能となる。これより、医学界、製薬業界において有用である。

Claims (8)

  1. 　以下の一般式一般式（Ｉ）； 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    ［式中、
    　Ｒ１は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ２は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～１０のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～１０のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～１０の脂環式基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、置換又は非置換の炭素数１～１０のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～１１のアシル基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、置換又は非置換の炭素数１～１０のスルホニル基、並びに置換又は非置換の炭素数１～１０のスルフィド基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ３は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ４は水素、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、及び置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリールオキシ基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ５及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
    　Ｒ５は水素又はＲ４及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
    　Ｒ６は水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ７は、水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の炭素数１～４の直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基であるか、Ｒ９及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
    　Ｒ９は水素、又はＲ８及び結合した炭素と一緒にカルボニル基となってもよく、
    　Ｒ１０は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基、カルボキシル基、及びそのエステル誘導体又はアミド誘導体、並びにシアノ基、アミノ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ１１は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　また、Ｒ１０とＲ１１は、これらが結合した窒素原子と共に、置換若しくは非置換の含窒素複素環を構成していてもよい。］、
    一般式（II）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    ［式中、
    　Ｒ２１は水素、置換又は非置換の炭素数６～１０のアリール基、及び置換又は非置換の炭素数６～１０の重水素化アリール基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ２２は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ２３は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｘはメチレン又は重水素化メチレンである。］、
    及び、一般式（III）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

    ［式中、
    　Ｒ３１は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４の重水素化アルキニル基、置換若しくは非置換の５～６員環の複素環基、置換若しくは非置換の炭素数６～１０の芳香族基、置換若しくは非置換の炭素数２～１０の含窒素芳香族基、スルホン酸基、及びスルホニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ３２は水素、ヒドロキシメチル基、及び炭素上の水素が重水素に置換されたヒドロキシメチル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ３３は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～６の重水素化アルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルケニル基、置換若しくは非置換の炭直鎖又は分枝の素数２～６の重水素化アルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６のアルキニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～６の重水素化アルキニル基、及び置換若しくは非置換の炭素数３～６の脂環式基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ３４は水素、ヒドロキシメチル基又は炭素上の水素が重水素に置換されたヒドロキシメチル基であり、
    　Ｒ３５は水素、水酸基、置換若しくは非置換の５～６員環の含窒素複素環基、及び置換若しくは非置換の炭素数２～１０の含窒素芳香族基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ３６は水素、水酸基、及びハロゲンのいずれか一つから選ばれる基であり、Ｙはメチレン、重水素化メチレン、及びヒドロキシメチレンのいずれか一つから選ばれる。］
    で表される化合物、並びに、それらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、２型糖尿病治療剤。
  2. 　化合物が、以下の式（Ｉ－１）～（Ｉ－６）、式（II－１）、式（II－２）及び式（III－１）で表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１記載の２型糖尿病治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  3. 　医薬的に許容される塩が、塩酸、硝酸、硫酸、炭素数１～１０のスルホン酸、置換若しくは非置換の炭素数１～６のアルキルカルボン酸、及び置換若しくは非置換の炭素数４～８のジカルボン酸のいずれか一つから選ばれる酸との塩である請求項１又は２記載の２型糖尿病治療剤。
  4. 　医薬的に許容される塩が、塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、酢酸、レブリン酸、乳酸、フルビプロフェン、ケトプロフェン、シュウ酸、フマル酸、及びマレイン酸のいずれか一つから選ばれる酸との塩である請求項３記載の２型糖尿病治療剤。
  5. 　２型糖尿病が、Ｃｄｋａｌ１遺伝子が変異することによりインスリン分泌能が低下した２型糖尿病である請求項１～４のいずれか記載の２型糖尿病治療剤。
  6. 　プロインスリンからインスリンへの変換を活性化することを特徴とする請求項１～５のいずれか記載の２型糖尿病治療剤。
  7. 　　以下の一般式(IV)で表されることを特徴とする化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    ［式中、
    　Ｒ４１は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ４２は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ４３は水素、ハロゲン、水酸基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルコキシ基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ４４は水素、カルボキシル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、及び置換若しくは非置換の炭素数６～１０のアリール基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ４５は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、及び置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　Ｒ４６は水素、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルケニル基、置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数２～４のアルキニル基、置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基、並びに置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の炭素数１～４のアルキル基及び置換若しくは非置換の炭素数５～１０のアリール基からなるアリールアルキル基のいずれか一つから選ばれる基であり、
    　また、Ｒ４５とＲ４６は、これらが結合した窒素原子と共に、置換若しくは非置換の含窒素複素環を構成していてもよい。］
  8. 　一般式(IV)で表される化合物が、以下の式(IV－１)～(IV－４)であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
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