WO2014142273A1 - ジヒドロピリダジン-3,5-ジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)R1は、水素原子、またはC1-10アルキルであり;
R4は、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、基-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5は、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-10アルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい;
R3は、1以上のRhにより置換されていてもよいC1-10アルキル、またはReにより置換されているC1-4アルキルであり;
R37およびR38はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択され;
R2は、それぞれ独立に、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;および/または
前記5~8員飽和ヘテロ環を置換する2以上のR2は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するC1-5アルキレンを形成してもよく;
Rhはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、および基-(O(CH2)a)b-C1-4アルコキシ(ここでaは2~4から選択される整数であり、bは1~4から選択される整数である)から選択され;
Reは、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のRaにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;
Rfはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、C1-6アルコキシ、および1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリールから選択され;
Rgはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(ここで、q1は1~4から選択される整数であり、q2は2~6から選択される整数である)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(ここで、r1は1~4から選択される整数であり、r2は1~4から選択される整数である)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(ここで、s1およびs2はそれぞれ独立に2~4から選択される)、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(ここで、y1は1~4から選択される整数であり、y2は1~4から選択される整数である)から選択され;
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar1は、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、基-SF5、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R27およびR28はそれぞれ独立に、水素原子、および(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
R35およびR36はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R39は、水素原子またはC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R40は、水素原子、C1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、((C1-4アルコキシ)カルボニル)C1-6アルキル、ヒドロキシにより置換されたC1-6アルキル、基-(CH2)u-NR55R56(ここで、uは1~4から選択される整数である)、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(ここで、v1は0~2から選択される整数であり、v2は1~3から選択される整数である)、基-(CH2)w-SO3H(ここで、wは1~4から選択される整数である)、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(ここで、x1は0~2から選択される整数であり、x2は1~3から選択される整数である)、3~6員オキサシクロアルキル、または基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(ここで、t1及びt2はそれぞれ独立に1~3から選択される整数である)であり;
R41は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R42は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキル、または(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり:
R43は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R44は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルであり;
または、R43とR44はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R45は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R46は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-6アルキルであり;
R47は、C1-3アルキルであり;
R48は、(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり;
R49は、水素原子またはC1-4アルキルであり、
R50は-(CH2)z-NR60R61であり、ここでzは1~4から選択される整数であり、R60は水素原子またはC1-4アルキルであり、R61は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり、またはR60とR61はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R51は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R52は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択される
R53およびR54はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R55は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R56は、(C1-4アルキル)カルボニルであり;
R57は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R58は、水素原子、又はC1-3アルキルから選択され;
R59は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択される]
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される、上記(1-1)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R10、R11、R12、R13、およびR15の定義における3~10員ヘテロシクロアルキルが、3~6員ヘテロシクロアルキルであり;
R10、R11、R12、R13、およびR15の定義における5~10員ヘテロアリールが、5~6員ヘテロアリールである、(1-1)または(1-2)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5であり;
Rdが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、上記(1-1)~(1-3)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R10が、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または基-(O(CH2)o)p-OHであり;
R11が、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、または1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、または基-NR39R40であり;
R12が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または基-NR39R40であり;ここで、該3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリニル、(C1-3アルキル)スルホニル、-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である、
上記(1-1)~(1-4)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R10がそれぞれ独立に、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、上記(1-1)~(1-5)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、または基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52である、上記(1-1)~(1-6)、および(1-10)~(1-12)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R10が、それぞれ独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、モルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または基-(O(CH2)o)p-OHであり;
R11が、それぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、または1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、または基-NR39R40であり;
R12が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、1個の窒素原子を含有する5~6員ヘテロアリール、または基-NR39R40であり;
ここで、該3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリニル、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13が、モルホリニルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である、
上記(1-13)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(1-15)Reが、1~3個のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、または1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオである、上記(1-1)~(1-6)および(1-10)~(1-13)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R10がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、ピリジニル、ピロリル、および基-NR39R40から選択され;
R13が、モルホリニルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、上記(1-14)または(1-15)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(1-20)R1、R4およびR5が以下の(1)~(3)のいずれかに定義されるとおりである、(1-1)~(1-19)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物:
(1)R1は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4が1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;および
R5は水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;および
R4は既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-6アルキルであり;および
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成する。
(1)R1がC1-6アルキルであり;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;および
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1とR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;および
R4が、既に定義したとおりである;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のR11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシはC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52から選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
Ar1が、フェニル、および5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、基-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36がそれぞれ独立に、C1-4アルキルから選択される)、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(1-1)~(1-3)、(1-10)~(1-12)、および(1-20)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子であり;
Rjはハロゲン原子であり;
Rkはハロゲン原子、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含み、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、R12により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、基-NR49R50、または基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52である、上記(1-1)~(1-3)、(1-10)~(1-13)、(1-20)および(1-21)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R12が、OおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクロアルキル、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、または基-NR39R40から選択される、上記(1-21)または(1-23)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(1)R1がC1-6アルキルであり;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1とR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、およびR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシから選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、基-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36がそれぞれ独立に、C1-4アルキルから選択される)、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(1-1)~(1-3)、(1-5)、(1-7)、(1-8)、(1-10)~(1-12)、(1-20)、および(1-21)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcが、ハロゲン原子、および1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択される、上記(1-1)~(1-26)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R11およびR12がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基-NR39R40から選択され;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
Ar1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbが、ハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは1以上のR14により置換されていてもよい、上記(1-1)~(1-12)、(1-20)、(1-21)、(1-23)、(1-26)および(1-27)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子であり;
Rjはハロゲン原子であり;
Rkはヒドロキシ、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、またはR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシである、(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-17)、(1-20)、(1-21)、(1-23)、(1-26)~(1-28)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R4が、C1-4アルキルであり;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択され;
R12が、それぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
R39およびR40がそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(1-1)~(1-3)、(1-5)、(1-6)、(1-10)~(1-12)および(1-20)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcは、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdは、ハロゲン原子、または1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、上記(1-1)~(1-33)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
RiおよびRjは、それぞれ独立にハロゲン原子であり;
Rkは、1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシである、上記(1-1)~(1-5)、(1-10)~(1-16)、(1-20)、および(1-33)~(1-36)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rdは、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
R12は、モルホリニル、[N-((メトキシ)エチル)-N-(メチル)アミノ]、[N,N-ジメチルアミノ]である、(1-1)~(1-6)、(1-10)~(1-16)、(1-20)~(1-23)、(1-26)、(1-33)~(1-35)、(1-37)、および(1-38)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcが、ハロゲン原子、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
Rdが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、1~3個のR14により置換されていてもよいフェニル、または1~3個のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはO、S、およびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、(1-1)~(1-39)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
により表わされる(1-1)~(1-11)、(1-20)~(1-22)、(1-24)(1-26)~(1-28)、(1-30)~(1-36)、および(1-39)~(1-43)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
により表わされる(1-13)~(1-20)、(1-23)~(1-25)、(1-29)~(1-32)、および(1-37)~(1-43)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-[2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘキサ-5-イン酸;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ヘキソキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸;
5-[2,3-[ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ペンタン酸;
6-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘキサン酸;
7-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘプタン酸;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
(2S)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ブタン二酸;
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸;
6-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[4-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-4-オキソブトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸;および
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(1)R1は、水素原子、またはC1-10アルキルであり;
R4は、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、基-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5は、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-10アルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい;
R3は、1以上のRhにより置換されていてもよいC1-10アルキル、またはReにより置換されているC1-4アルキルであり;
R37およびR38はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択され;
R2はそれぞれ独立に、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;および/または
前記5~8員飽和ヘテロ環を置換する2以上のR2は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するC1-5アルキレンを形成してもよく;
Rhはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、または基-(O(CH2)a)b-C1-4アルコキシ(ここでaは2~4から選択される整数であり、bは1~4から選択される整数である)から選択され;
Reは、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のRaにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;
Rfはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、C1-6アルコキシ、および1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリールから選択され;
Rgはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシから選択され、ここで該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオから選択され;
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar1は、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、基-SF5、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R27およびR28はそれぞれ独立に、水素原子、および(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
R35およびR36はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される]
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5から選択され;
Rdが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択される、上記(2-1)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R10がそれぞれ独立に、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、上記(2-1)または(2-2)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、または1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオである、上記(2-1)、(2-4)、および(2-6)~(2-8)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(1)R1が、水素原子、またはC1-6アルキルであり;
R4が、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1とR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成してもよく;
R4は、既に定義したとおりである;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリールであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-6アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシから選択され;
R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、1以上の置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル、および基-NR39R40から選択され、該置換基がそれぞれ独立に、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択され;
Ar1が、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールが、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルキルにより置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、基-SO2NR35R36、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(2-1)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(1)R1がC1-6アルキルであり;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1とR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、およびR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシから選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、基-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36がそれぞれ独立に、C1-4アルキルから選択される)、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(2-1)または(2-11)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcが、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、または1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールであり、上記(2-11)~(2-13)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R11およびR12がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基-NR39R40から選択され;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
Ar1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbが、ハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは1以上のR14により置換されていてもよい、上記(2-13)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(1)R1が水素原子であり、R4およびR5がそれぞれ独立に、C1-6アルキルから選択される;
(2)R1およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-5飽和炭素環を形成し、R4はC1-6アルキルである;
(3)R1は直鎖状のC1-6アルキルであり;
R4およびR5がそれらが結合する炭素原子と一緒になってピロリジン環を形成する;
R3が、1以上のRaによりベンゼン環上を置換されているベンジルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(モルホリノ)C2-6アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルキル、(カルボキシ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-6アルコキシ、および[N-((メトキシ)エチル)-N-(メチル)アミノ]エトキシから選択され;
Ar1が、フェニル、またはピリミジルであり、該基はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、1以上のR14により置換されているピリジニル、および1以上のR14により置換されているピリミジルから選択されている1~3の基により置換されており;
R14がそれぞれ独立に、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、およびメチルチオから選択される、上記(2-1)~(2-17)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R4が、C1-4アルキルであり;
R3はReにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reは1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり、
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択され;
R12はそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および基-NR39R40から選択され;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Ar1はフェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(2-1)~(2-19)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcは、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdは、ハロゲン原子、または1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、(2-20)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
RiおよびRjは、それぞれ独立にハロゲン原子から選択され;
Rkは、1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシである、(2-1)、(2-20)および(2-21)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rdは、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
R12は、モルホリニル、または[N-((メトキシ)エチル)-N-(メチル)アミノ]である、(2-20)~(2-23)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-[2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘキサ-5-イン酸;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ヘキソキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;および
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミドから選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R4は、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5は、水素原子、またはC1-4アルキルであり;または
R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成していてもよく;または
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成していてもよく、当該5~8員飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよく;
R3は、1以上のRhにより置換されていてもよいC1-10アルキル、またはReにより置換されているC1-4アルキルであり;
R37およびR38はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択され;
R2はそれぞれ独立に、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;および/または
前記5~8員飽和ヘテロ環を置換する2以上のR2は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するC1-5アルキレンを形成してもよく;
Rhはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、および-(O(CH2)a)b-C1-4アルコキシ(ここでaは2~4から選択される整数であり、bは1~4から選択される整数である)から選択され;
Reは、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のRaにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
Rfはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、C1-6アルコキシ、および1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリールから選択され;
Rgはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシから選択され、ここで該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオから選択され;
前記R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、および5~10員ヘテロアリールから選択され;ここで、前記4~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar1は、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、基-SF5、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、-NR27R28、-SO2NR35R36、C1-4アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R27およびR28はそれぞれ独立に、水素原子、および(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
R35およびR36はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択される]
により表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Rcが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5であり;
Rdが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、上記(3-1)または(3-2)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R10がそれぞれ独立に、カルボキシ、5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールから選択され;
R13がそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、上記(3-1)~(3-3)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリールであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、またはR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシであり;
R4が、C1-4アルキルであり;
R5が、C1-4アルキルであり;または
R1、R4およびR5のうち、R1とR5がそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し、またはR4とR5が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し;
Ar1が、C6-10アリールであり、ここで該アリールはRcおよびRdから選択される2個の置換基により置換されており;
Rcが、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdが、1以上のC1-4アルキルにより置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;
R12が、5~10員ヘテロシクロアルキルであり;および
R14が、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルである、上記(3-1)~(3-4)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリールであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-6アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシから選択され;
R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、1以上の置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、該置換基がそれぞれ独立に、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択され;
R4が、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルであり;または
R1とR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成してもよく;
Ar1が、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルキルにより置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14が、それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-SO2NR35R36、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(3-1)または(3-2)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリールであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、およびR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシから選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはC6-10アリールであり;
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルであり;または
R1とR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成してもよく;
Ar1が、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36がそれぞれ独立に、C1-4アルキルから選択される)、およびC1-4アルキルチオから選択される、上記(3-1)、(3-2)および(3-6)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcが、ハロゲン原子、またはおよび1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択される、上記(3-7)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R11およびR12がそれぞれ独立に、モルホリニルであり;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
Ar1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbが、ハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは1以上のR14により置換されていてもよい、上記(3-7)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R1が水素原子であり、R4およびR5がそれぞれ独立に、C1-6アルキルから選択されるか;または
R1およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-5飽和炭素環を形成し、R4はC1-6アルキルであり;
R3が、1以上のRaによりベンゼン環上を置換されているベンジルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(モルホリノ)C2-6アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルキル、(カルボキシ)C2-6アルキニル、および1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-6アルコキシから選択され;
Ar1が、フェニル、またはピリミジルであり、該基はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、1以上のR14により置換されているピリジニル、および1以上のR14により置換されているピリミジルから選択されている1~3の基により置換されており;
R14がそれぞれ独立に、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、およびメチルチオから選択される、上記(3-1)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R102は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;または
異なる炭素原子と結合する2つのR102は、一緒になって、該炭素原子を連結するC1-5アルキレンを形成していてもよく;
R102’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
nは1~4から選択される整数であり;
R103は、1以上のRwにより置換されていてもよいC1-10アルキル、または1以上のRxにより置換されているC1-4アルキルであり;
Rwはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、および基-(O(CH2)a)b-C1-4アルコキシ(ここでaは2~4から選択される整数であり、bは1~4から選択される整数である)から選択され、
Rxはそれぞれ独立に、1以上のRyにより置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のRyにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
Ryはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR110により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR115により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR111により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR112により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR113により置換されていてもよいC1-4アルキルチオから選択され;
R110、R111、R112、R113およびR115はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、および5~10員ヘテロアリールから選択され;
Ar101は、C6-10アリール、および5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで該C6-10アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、Rz1、Rz2、Rz3から選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rz1、Rz2およびRz3はそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、基-SF5、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR114により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR114により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR114により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R114はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR127R128(ここで、R127およびR128は、それぞれ独立に、水素原子、および(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択される)、基-SO2NR135R136(ここで、R135およびR136は、それぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択される)、C1-4アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択される]
により表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Rz2は、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5であり;および/または
Rz3は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR114により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR114により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR114により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、上記(4-1)に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R102が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、C1-3アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
R102’が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、C1-3アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
nが1~3から選択される整数であり;
Rxがそれぞれ独立に、1以上のRyにより置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のRyにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
Ryがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR110により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR111により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR112により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR113により置換されていてもよいC1-3アルキルチオから選択され;
R110がそれぞれ独立に、カルボキシル、5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)から選択され;
R111がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である)、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R112がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキル、および5~10員ヘテロアリールから選択され;
R113がそれぞれ独立に、5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
Rz1は、C1-3アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され;
R114はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR127R128(ここで、R127およびR128は、それぞれ独立に、水素原子、および(C1-3アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択される)、基-SO2NR135R136(ここで、R135およびR136は、それぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択される)、C1-3アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択される、上記(4-1)~(4-3)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Rz1が、ハロゲン原子、またはC1-3アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルコキシであり;および/または
Rz2が、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキルであり;および/または
Rz3が、1以上のR114により置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のR114により置換されていてもよいフェニル、または1以上のR114により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、上記(4-1)~(4-5)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Rz1がハロゲン原子から選択され;および/または
Rz2が、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5であり;および/または
Rz3が、シアノ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子である、上記(4-1)~(4-6)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
R102およびR102’が水素原子であり;
R103がRxにより置換されていてもよいC1-10アルキルであり;
Rxが1以上のRyにより置換されていてもよいフェニルであり;
Ryがそれぞれ独立に、ハロゲン原子およびR112により置換されていてもよいC1-8アルコキシから選択され;
R112が5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
Ar101がRz1、Rz2およびRz3から選択される1~3の置換基により置換されていてもよいフェニルであり;
Rz1がC1-3アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルコキシ、またはハロゲン原子であり;および/または
Rz2がハロゲン原子または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキルであり;および/または
Rz3が1以上のR114により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールであり;
R114が1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルである、
上記(4-1)~(4-11)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Ri’はハロゲン原子、C1-3アルコキシであり;
Rj’はハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rk’はヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、(5~6員ヘテロシクロアルキル)C1-6アルコキシ、[HO-((CH2)oO)p]C1-6アルキル、(カルボキシ)C2-6アルキニル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C2-6アルキニル(該ヘテロシクロアルキル部分はオキソにより置換されていてもよい)、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルコキシ、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-6アルコキシ、((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルコキシ、(ピリジニル)C1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ(該C1-6アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、ヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、(C3-6シクロアルキル)C2-6アルキニル(該シクロアルキルはヒドロキシにより置換されていてもよい)、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル(該アルコキシは1以上のヒドロキシで置換されていてもよい)、(モルホリノ)C1-4アルキルチオ、3~6員オキサシクロアルキルオキシ、または(C1-3アルコキシ)カルボニルである(4-1)~(4-16)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R4およびR5が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、ここで当該飽和ヘテロ環が1以上のR2により置換されていてもよい、上記(1-1)、(2-1)または(3-1)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rcは、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5から選択され;および/または
Rdは、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択される、上記(5-1)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R2が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、C1-3アルキル、およびハロゲン原子から選択され;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のRaにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-3アルキルチオから選択され;
R10がそれぞれ独立に、カルボキシル、5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)から選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である)、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキル、および5~10員ヘテロアリールから選択され;
R13がそれぞれ独立に、5~10員ヘテロシクロアルキルであり;
Rbは、C1-3アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルコキシ、またはハロゲン原子であり;
R14は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR27R28(ここで、R27およびR28は、それぞれ独立に、水素原子、および(C1-3アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択される)、基-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36は、それぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択される)、C1-3アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択される、上記(5-1)または(5-2)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rbが、ハロゲン原子、およびC1-3アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択され;および/または
Rcが、ハロゲン原子、および1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキルから選択され;および/または
Rdが、1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択される、上記(5-1)~(5-4)のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Rbがハロゲン原子から選択され;および/または
Rcが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、および基-SF5から選択され;および/または
Rdが、シアノ、ヒドロキシ、およびハロゲン原子から選択される、上記(5-1)~(5-5)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R2が水素原子であり;
R3がReにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子およびR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシから選択され;
R12がそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
Ar1がRb、RcおよびRdから選択される1~3の置換基により置換されていてもよいフェニルであり;
RbがC1-3アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルコキシ、またはハロゲン原子であり;および/または
Rcがハロゲン原子および1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキルから選択され;および/または
Rdが1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールであり;
R14がそれぞれ独立に、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルである、
上記(5-1)~(5-9)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
R4’はC1-4アルキルであり;
qは0~3から選択される整数であり;
R3’はRe’により置換されているC1-4アルキルであり;
Re’はC6-10アリールであり、ここで該アリールはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のR12’により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシはC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41’R42’(ここで、q1は1~4から選択される整数であり、q2は2~6から選択される整数である)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43’R44’(ここで、r1は1~4から選択される整数であり、r2は1~4から選択される整数である)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45’-C(O)R46’(ここで、s1およびs2はそれぞれ独立に2~4から選択される)、基-C(O)NR47’R48’、ピリジニル、ピロリル、基-NR49’R50’、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51’R52’(ここで、y1は1~4から選択される整数であり、y2は1~4から選択される整数である)から選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
R12’はそれぞれ独立に、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、5~6員ヘテロシクロアルキル、および基-NR39’R40’から選択され;ここで、前記5~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル、(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53’R54’から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R39’は、水素原子またはC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R40‘は、水素原子、C1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、((C1-4アルコキシ)カルボニル)C1-6アルキル、ヒドロキシにより置換されたC1-6アルキル、基-(CH2)u-NR55’R56’(ここで、uは1~4から選択される整数である)、基-CH((CH2)v1COOR57’)-(CH2)v2-COOR57’(ここで、v1は0~2から選択される整数であり、v2は1~3から選択される整数である)、基-(CH2)w-SO3H(ここで、wは1~4から選択される整数である)、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(ここで、x1は0~2から選択される整数であり、x2は1~3から選択される整数である)、3~6員オキサシクロアルキル、および基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58’R59’(ここで、t1及びt2はそれぞれ独立に1~3から選択される整数である)であり;
R41’は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R42’は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキル、または(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり:
R43’は水素原子またはC1-3アルキルであり;
R44’は1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルであり;
ここで、R43’とR44’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R45’は水素原子またはC1-3アルキルであり;
R46’は1以上のヒドロキシにより置換されたC1-6アルキルであり;
R47’はC1-3アルキルであり;
R48’は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり;
R49’は水素原子またはC1-4アルキルであり;
R50’は-(CH2)z-NR60’R61’であり、ここでzは1~4から選択される整数であり、R60’は水素原子またはC1-4アルキルであり、R61’は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり、またはR60’とR61’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R51’は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R52’は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルであり;
R53’およびR54’はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R55’は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R56’は、(C1-4アルキル)カルボニルであり;
R57’は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R58’は、水素原子、またはC1-3アルキルであり;
R59’は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルであり;
Ar2はフェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb’、Rc’およびRd’から選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のR14’により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14’はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、およびC1-4アルキルチオから選択される]
で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
qは0~3から選択される整数であり;
R3’はRe’により置換されているC1-4アルキルであり;
Re’はC6-10アリールであり、ここで該アリールはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、および1以上のR12’により置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
R12’はそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および基-NR39’R40’から選択され;
R39’およびR40’はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Ar2はフェニル、または5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb’、Rc’およびRd’から選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14’により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14’はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルキルチオから選択される]
で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rc’は、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Rd’は、ハロゲン原子、1以上のR14’により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択される、上記(6-1)または(6-2)に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Ri’およびRj’は、ハロゲン原子であり;
Rk’は、1以上のR12’により置換されていてもよいC1-4アルコキシである、上記(6-1)~(6-4)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
Rd’は、ピリジニル、ピリミジニルであり;
R12’は、モルホリニル、または-NR39’R40’である、上記(6-1)~(6-5)のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、アリール、ヘテロアリールなどの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル、またはアルキルをその一部に含む基(アルコキシ、アルケニル、アルキルチオなど)の置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有する基の具体例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、およびペンタフルオロエチルチオなどが挙げられる。
本発明において「(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル」とは、C1-6アルコキシにより置換されたC1-8アルキルを意味し、「C1-6アルコキシ」および「C1-8アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、エトキシ-n-プロピル、n-プロポキシ-n-プロピル、n-ブトキシ-n-プロピル、n-ヘプトキシプロピル、n-プロポキシ-n-ヘキシル、n-ブトキシ-n-ヘキシル、n-プロポキシ-n-ヘプチル、n-ブトキシ-n-ヘプチル、などが挙げられ、好ましくは、n-プロポキシ-n-プロピル、n-ブトキシ-n-ヘプチルなどが挙げられる。
モルホリノメトキシ、モルホリノエトキシ、モルホリノ-1-プロポキシ、モルホリノ-2-プロポキシ、モルホリノ-n-ブトキシ、モルホリノ-i-ブトキシ、モルホリノ-sec-ブトキシ、モルホリノ-t-ブトキシ、モルホリノ-1-ペンチルオキシ、およびモルホリノ-1-へキシルオキシなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノエトキシが挙げられる。
「(C1-3アルコキシ)C1-4アルキル」は既に定義したとおりである。具体例には、[N,N-ジ((メトキシ)エトキシ)アミノ]エトキシなどが挙げられる。
N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ]により置換されたC1-4アルキルを意味する。「N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ」とは、(C1-4アルキル)カルボニルとC1-3アルキルにより置換されたアミノを意味する。具体的には、2-[N-[2-(N-アセチル-N-(メチル)アミノ)エチル]-N-(メチル)アミノ]エトキシなどが挙げられる。
当該ヘテロシクロアルキルは、単環、または2環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「5~8員ヘテロシクロアルキル」の例としては、「6~8員ヘテロシクロアルキル」および「5~6員ヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。「5~8員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、「6~8員ヘテロシクロアルキル」の具体例として挙げられているものが挙げられる。
式(I)の化合物において、R1およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成する場合、式(I)の化合物は以下の式(I-a)または(I-b)により表すことができる。
本発明において、n2は1~4から選択される整数が好ましく、1~3から選択される整数が更に好ましい。
本発明の一つの側面によれば、式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)または(I-d)により表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬および医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は様々な方法により合成することが出来るが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応及び条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されているが、これらはスキーム開示の制限を意図するものではない。本発明の代表化合物は、適切な中間体、公知の化合物、及び、試薬を用いて合成することができる。下記一般的合成法中の式においてR1、R2などで表される可変基およびnなどで表される変数は、本明細書で定義される一般式で表される化合物においてR1、R2などで表される可変基およびnなどで表される変数と同意義である。
ステップ1は、メタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で式(1)の化合物をアルデヒドまたはケトン(2)と反応させることにより合成できる。反応温度は、例えば0℃~室温で行い、反応時間は、例えば0.5時間から24時間である。得られたヒドラゾン誘導体(3)は一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
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(DCC)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム 塩化物 n-水和物(DMT-MM)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(PyBrop)または1-プロパンホスホン酸 環状無水物(T3P)などの縮合剤により、ハーフエステル(5)と反応させる方法である。反応温度は、例えば0℃~50℃で行い、反応時間は、例えば0.5時間~24時間である。得られたエステル体(6)は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
ステップ1における生成物ケト体(9)はエステル体(7)を脱炭酸させることで合成できる(本反応は例えばSynthesis,(15),2487-2491;2009を参考に行うことができる)。
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(DCC)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム 塩化物 n-水和物(DMT-MM)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(PyBrop)または1-プロパンホスホン酸 環状無水物(T3P)などの縮合剤存在下、ハーフアミド(10)を反応させる方法である。反応温度は、例えば0℃~50℃で行い、反応時間は、例えば0.5時間~24時間である。得られたアミド体(11)は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
スキーム5(方法E)ステップ1の反応は、スキーム4(方法D)のステップ1と同様の方法により進めることができる。
スキーム6(方法F)
スキーム6(方法F)は、フェノール誘導体(16)を水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム-t-ブトキシドまたはカリウムペントキシドなどの適切な塩基存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-アセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンなどの適切な溶媒中で、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホネートなどのアルキル化剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば0℃~溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば0.5時間から12時間である。得られた式IIIで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム6で得られた化合物は必要に応じ各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
スキーム7(方法G)は、フェノール誘導体(16)をジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD),ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、N,N,N’,N’-テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)などの適切な光延試薬とトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの適切な三価有機リン試薬共存下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはベンゼンなどの適切な溶媒中で、種々のアルコールと反応させる方法である。反応温度は、例えば0℃~溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば0.5時間から24時間である。得られた式IIIで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム7で得られた化合物は必要に応じ各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
スキーム8(方法H)は、ブロモまたはヨードベンゼン誘導体(17)をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(Pd(Ph3P)4)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(PdCl2(dppf)?CH2Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(Ph3P)2)などのパラジウム触媒に、必要に応じ、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、トリ-t-ブチルホスフィン(tBu3P)またはトリ-o-トリルホスフィン((o-tol)3P)などのホスフィンリガンド、ヨウ化銅(I)などの銅触媒および炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの適切な塩基を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン、1,2-ジメトキシエタン、1.4-ジオキサン、エタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中、硫黄、アルカン、アルキン、またはアルコキシカルボニルなどを導入する反応である。R25が(C1-4アルコキシ)カルボニルの場合、反応試薬として例えば一酸化炭素とC1-4アルコ-ルなどを用いることができる。R25が1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキルまたはC2-10アルキニルの場合、反応試薬として、例えばアセチレン、または(C1-8アルキル)-C≡CHなどを用いることができる。R25が1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオの場合、反応試薬として、例えばC1-4アルキルメルカプタンなどを用いることができる。反応温度は、例えば0℃~溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば0.5時間から60時間である。得られた式IVで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム8で得られた化合物は、必要に応じ二重結合及び三重結合の水素添加反応、硫黄原子の酸化反応またはアルキル化、各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
スキーム9(方法I)の反応は、化合物(18)を出発原料とし、スキーム8と同様の方法により進めることができる。得られたエステル体(19)からスキーム1のステップ5と同様の方法により式IVの化合物を得ることができる。
当該基はRbおよび/またはRcにより置換されていてもよく;
Rdは1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択される。)
上記式中の-B(pin)としては以下の構造が挙げられる:
Ar1およびRdはスキーム10において述べたとおりであり;
R14は、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、-NR27R28(R27およびR28はそれぞれ独立に(C1-3アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択される)から選択される。)
スキーム11(方法K)は、ヘテロアリールハライドまたはスルホン酸ヘテロアリールエステル(21)を、必要に応じ水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)などの塩基存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなど適切な溶媒中、アミン、ニトリルまたはアルコールなどの求核剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば室温~溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば0.5時間から24時間である。得られたビスアリール体(式VI)は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
Rdは5~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリールであり;
Yは、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、-NR27R28(R27およびR28はそれぞれ独立に(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルである)から選択される。)
スキーム12(方法L)は、電子求引性置換基(EWG)を有するヘテロアリールハライド、スルホン酸ヘテロアリールエステルまたはニトロへテロアリール(22)を必要に応じ、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)などの塩基存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはアルコール系などの適切な溶媒中、アミン、ニトリルまたはアルコールなどの求核剤を反応させる方法である。反応温度は、例えば室温~溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば0.5時間から24時間である。得られたビスアリール体(式VII)は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
スキーム13(方法M)
スキーム13(方法M)は、スキーム1のステップ5の反応に用いるアリールアミン(8)(Rdが1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである場合)の合成である。アリールハライド(23)または(26)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)などのパラジウム触媒存在下、必要に応じトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加え、水、トルエン、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなど適切な溶媒中、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アリールトリアルキルスズなどを反応させる方法である。反応温度は、例えば室温~溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば0.5時間から24時間である。得られたビスアリール体(25)および(28)は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
スキーム14(方法N)は、スキーム1のステップ1の反応に用いるヒドラジンを合成する方法である。化合物(1)は、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)2413-2418などを参考に合成することができる。
スキーム15は、スキーム1のステップ1の反応に用いるヒドラジン(1)を合成するためのアミン(34)の合成方法である。
スキーム16は、スキーム15のステップ1の反応に用いる化合物(33)を合成するためのアミノ酸カルバメート保護体(36)を合成する方法である。化合物36は、カルボン酸(35)に対しCurtius転位を用いて合成することができる(本反応は例えば、J.Org.Chem.,1994,59(26),8215-8219などを参考に合成することができる)。化合物33は、スキーム15のステップ1と同様の方法により合成することができる。
実施例
本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。化合物のHPLC精製時にはAutoPurification HPLC/MS System(Waters製)を用いて行った。1H-NMR、13C-NMRスペクトルは内部標準物質としてMe4Siを使用し、Agilent400-MR(アジレント・テクノロジー製)またはAVANCE3 Cryo-TCI(Bruker製)を用いて測定した(s=シングレット、brs=ブロードシングレッド、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、dd=ダブルダブレット、ddd=ダブルダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、td=トリプルダブレット、m=マルチプレット)。質量分析は質量分析装置、SQD(Waters製)、2020(Shimadzu製)、2010EV(Shimadzu製)を用いて測定した。LCMSは以下の装置および分析条件により保持時間の測定と質量分析を行った。
<実施例1>
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-1-[(3-フルオロ-ベンジリデン)-アミノ]-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル
HPLC保持時間:0.97分(分析条件SQD-AA05)。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-2,4-ジオン
HPLC保持時間:0.81分(分析条件SQD-AA05)。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.10分(分析条件SQD-AA05)。
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
実施例1第一工程~第三工程と同様に、D-プロリン メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,7-ジヒドロ-4aH-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-4,4-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(S)-4,4-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-4aH-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(S)-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-6,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,7-ジヒドロ-4aH-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(S)-4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-メチル 1-tert-ブチルジエステルを出発原料とし、2,3-ジフルオロベンズアルデヒドを試薬として用い、実施例3と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
実施例1第一工程~第三工程と同様に、実施例6第一工程で得られた(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(S)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、第一工程で得られた(S)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aR)-4a-エチル-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(S)-2-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と3-フルオロベンズアルデヒドより実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4a-エチル-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-2-エチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と2、3-ジフルオロベンズアルデヒドより実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と3-フルオロベンズアルデヒドより、実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-4a-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-2-プロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 エチルエステル塩酸塩と2、3-ジフルオロベンズアルデヒドより、実施例1第一工程~第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
第一工程
2,3-ジフルオロ-1-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンゼン
2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンズアルデヒド
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチル
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンジル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
第一工程
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
(4aR)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(R)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(R)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
実施例1第一工程~第三工程と同様に、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS)-1-[(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-7-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4aH-ピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
実施例1第一工程~第三工程と同様に、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と5,6-ジフルオロ-1H-インドール-7-カルボアルデヒドより下表の化合物を合成した。
1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
2-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた2-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4a-エチル-4-ヒドロキシ-N-[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル]-2-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
2-エチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた2-エチル-ピペリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aS,5S,8R)-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)-2-オキソ-2,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-5,8-メタノピリド[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第一工程
(1S,3S,6R)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩
実施例1第一工程~第三工程と同様に、得られた(1S,3S,6R)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-フルオロ-ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
HPLC保持時間:1.33分(分析条件 SMD-TFA05)。
(R)-1-(N-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-イソブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル(30.4g、71.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(142ml)に溶解させ、炭酸セシウム(69.6g、214mmol)を加え、80℃にて1時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、2N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.33g、90%)を得た。
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-1-ペンチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸メチル
HPLC保持時間:1.22分(分析条件 SMD-TFA05)。
(R)-2,5,5-トリメチルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
HPLC保持時間:1.40分(分析条件 SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.20分(分析条件 SMD-TFA05)。
第六工程で得られた(R)-2,5,5-トリメチル-1-トシルピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1.24g、3.81mmol)をメタノール(38.1mL)に溶解させ、マグネシウム(1.85g,76mmol)を加えた。反応混合物を室温で28時間撹拌した。1N塩酸を加え、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層をpH9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(611mg、3.57mmol)を無色油状物として得た。
2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド
HPLC保持時間:0.68分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-(2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)エチル)モルホリン(1.00g、4.11mmol)とN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(0.62mL,4.11mmol)のテトラヒドロフラン(13.7mL)溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.14mL,5.34mmol)を加えた。-78℃で1時間撹拌後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.35mL、4.52mmol)を-78℃で加えた。反応溶液をゆっくりと-10℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をC18逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製し、標題化合物(758mg、68%)を黄色油状物として得た。
HPLC保持時間:0.62分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
HPLC保持時間:0.95分(分析条件 SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:0.63分(分析条件 SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.03分(分析条件 SMD-TFA05)。
(R)-1-(N-(2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリノエトキシ)ベンジル)-3-イソブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルを用いて、参考例1-2と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.04分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アニリン
HPLC保持時間:0.99分(分析条件 SQD-AA05)。
2-ヨード-5-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
HPLC保持時間:1.02分(分析条件 SQD-AA05)。
HPLC保持時間:0.83分(分析条件 SQD-AA05)。
3-(2-メトキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)アニリン塩酸塩(55.9mg、0.206mmol)を酢酸(1.03ml)に溶解させ、N-ヨードコハク酸イミド(50.9mg、0.226mmol)を加え、室温にて2時間20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、0.5N水酸化ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(69.2mg、93%)を得た。
HPLC保持時間:1.19分(分析条件 SMD-TFA05)。
2’,3’-ジメトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-アミン
HPLC保持時間:1.21分(分析条件 SMD-TFA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボニトリル
HPLC保持時間:1.16分(分析条件 SMD-TFA05)。
5-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メトキシピリミジン-2-カルボニトリル
HPLC保持時間:0.82分(分析条件 SQD-FA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-クロロピリミジン-4-カルボニトリル
HPLC保持時間:0.82分(分析条件 SQD-FA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メトキシピリミジン-4-カルボニトリル
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
6-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチルピリミジン-4-カルボニトリル
HPLC保持時間:0.78分(分析条件 SQD-FA05)。
5-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン-2-カルボニトリル
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
2-(6-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン
HPLC保持時間:0.93分(分析条件 SQD-AA05)。
2-(トリフルオロメチル)-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-アミン
HPLC保持時間:1.26分(分析条件 SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SMD-TFA05)。
第二工程で得られた2-(トリフルオロメチル)-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(30mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(8.9mg、0.09mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA、24.3mg、0.09mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水(1.5mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(26mg)を粗生成物として得た。
HPLC保持時間:1.08分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-ブロモ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アニリン
HPLC保持時間:1.24分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.17分(分析条件 SQD-AA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.47(1H,s),12.91(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.13-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),5.08(1H,d,J=14.3Hz),4.47(1H,d,J=14.3Hz),3.33(1H,ddd,J=9.0,9.0,3.2Hz),2.76(1H,ddd,J=9.0,8.7,8.7Hz),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.69-1.64(2H,m),1.00(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:18.22(1H,s),12.98(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=9.6Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.06(3H,m),5.10(1H,d,J=14.0Hz),4.52(1H,d,J=14.6Hz),3.29-3.25(1H,m),2.78-2.75(1H,m),2.64-2.59(1H,m),1.73-1.66(2H,m),1.49-1.46(1H,m),0.84(3H,s)。
<実施例22>
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.12(1H,s),11.93(1H,s),9.35(1H,s),8.54(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),6.97(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.76(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.81(1H,d,J=14.2Hz),4.32(1H,d,J=14.3Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.29(1H,ddd,J=8.8,8.7,3.0Hz),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.67(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz),2.61-2.59(4H,m),2.55-2.53(1H,m),2.45(3H,s),1.74-1.71(1H,m),1.67-1.62(2H,m),0.99(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:17.93(1H,s),12.03(1H,s),9.32(1H,s),8.36(1H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.61(1H,s),7.06(1H,dd,J=18.5,10.0Hz),6.73(1H,t,J=10.0Hz),5.00(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.6Hz),4.19(2H,q,J=6.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.24-3.22(1H,m),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.70-2.66(1H,m),2.60(4H,s),2.55-2.49(1H,m),2.40(3H,s),1.67-1.62(2H,m),1.44-1.41(1H,m),0.79(3H,s).
<実施例52>
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.13(1H,s),11.97(1H,s),8.87(1H,d,J=5.0Hz),8.46(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,d,J=4.9Hz),7.53(1H,s),6.99(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.83(1H,d,J=14.3Hz),4.31(1H,d,J=14.3Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.31(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.0Hz),2.85-2.83(2H,m),2.69(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz),2.61(4H,brs),2.56-2.51(1H,m),1.75-1.72(1H,m),1.67-1.65(2H,m),0.99(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:17.91(1H,s),12.05(1H,s),8.82(1H,d,J=4.9Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=5.0Hz),7.54(1H,brs),7.06(1H,t,J=7.8Hz),6.73(1H,t,J=7.7Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),4.43(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,dd,J=12.1,6.2Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.27-3.24(1H,m),2.84(2H,s),2.74-2.72(1H,m),2.61(3H,brs),2.50-2.46(1H,m),1.78-1.63(3H,m),1.45-1.42(1H,m),0.81(3H,s)。
(4aR)-N-[2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.63分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-N-[2-[1-(ジメチルスルファモイル)ピペリジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.31分(分析条件 SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.78分(分析条件 SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.24分(分析条件 SMD-TFA05)。
第四工程で得られた塩酸塩(0.030g、0.050mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.25mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)とジメチルスルファモイルクロリド(0.0054mL、0.050mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を直接C18逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製し、標題化合物(24mg、71%)を白色無定形固形物として得た。
HPLC保持時間:1.66分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[2-[5-シアノ-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.99分(分析条件 SMD-TFA50)。
2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-シアノピリジン-2-イル]-メチルアミノ]酢酸メチル
HPLC保持時間:1.65分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.04分(分析条件 SMD-TFA50)。
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.62分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-(2-メチルプロポキシカルボニル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
HPLC保持時間:1.00分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-(2-メチルプロポキシカルボニル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタン酸
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SQD-AA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-[[2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタン酸
HPLC保持時間:1.25分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[4-[[(4aR)-3-[[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタン酸
HPLC保持時間:1.22分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-[[2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
HPLC保持時間:1.61分(分析条件 SMD-TFA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-3-[[2-(2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
HPLC保持時間:1.58分(分析条件 SMD-TFA05)。
7-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘプタ-6-イン酸
HPLC保持時間:1.60分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
HPLC保持時間:1.24分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル(500mg、1.22mmol)と(S)-4-((4-ブロモブトキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(374mg、1.40mmol)のアセトニトリル(15.2mL)溶液に炭酸セシウム(1.20mg,3.65mmol)を加え、70℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、0.37Mリン酸二水素カリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物(414mg、57%)を得た。
HPLC保持時間:1.52分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-N-[2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.51分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.50分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-[4-ブロモ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.89分(分析条件 SQD-FA05)。
((4S,5S)-5-((ヘプト-6-イン-1-イルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
(R)-4-((3-ブロモプロポキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
4-(プロパ-2-イン-1-イル)モルホリン-3-オン
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロパ-1-イニル]フェニル]メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.63分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,6-ジフルオロ-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-トリヒドロキシブトキシ]ヘプタ-1-イニル]フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.90分(分析条件 SMD-TFA50)。
(4aR)-1-[[2,6-ジフルオロ-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-トリヒドロキシブトキシ]ヘプチル]フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.60分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(4-エチニル-2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.87分(分析条件 SQD-FA50)。
<実施例129>
1H-NMR(DMSO-D6)δ:16.58(1H,brs),12.80(1H,brs),12.15(1H,brs),9.59(1H,s),8.59-8.56(1H,brm),8.48-8.38(1H,m),8.27(1H,brs),7.99(1H,d,J=9.8Hz),7.28(1H,q,J=6.8Hz),7.24(1H,q,J=7.3Hz),5.11(1H,d,J=14.7Hz),4.47-4.38(1H,m),3.41-3.30(2H,m),2.73(1H,q,J=8.6Hz),2.54(2H,t,J=6.4Hz),2.49-2.36(1H,m),2.40(2H,t,J=7.8Hz),1.84-1.75(2H,m),1.63(2H,brs),0.92(3H,brs)。
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:11.82(1H,s),8.78(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.15-7.11(1H,m),6.98-6.94(1H,m),4.84(1H,d,J=14.3Hz),4.32(1H,d,J=13.9Hz),3.85-3.79(4H,m),3.68(2H,s),3.27(1H,td,J=8.7,3.2Hz),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.80-1.58(3H,m),0.99(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:11.91(1H,s),8.72(1H,d,J=2.2Hz),8.19(1H,d,J=8.2Hz),7.96-7.92(1H,m),7.80(1H,d,J=8.2Hz),7.75-7.71(1H,m),7.58-7.55(1H,m),7.17-7.07(1H,m),6.99-6.93(1H,m),5.07(1H,d,J=14.7Hz),4.47(1H,d,J=14.9Hz),3.79-3.85(4H,m),3.67(2H,s),3.30-3.20(1H,m),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.81-1.58(3H,m)、0.79(3H,s)。
(4aR)-1-[[2,6-ジクロロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
HPLC保持時間:1.26分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(実施例324)(1.0g、1.56mmol)と(S)-4-((3-ブロモプロポキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(0.47g、1.87mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド3mlに溶解させ、炭酸セシウム(0.86g、6.23mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(30ml)を加え、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール(10ml)を加えた後、0℃で濃塩酸(2ml)を滴下し、2時間室温で撹拌した。反応混合物に対して、1時間窒素で吹き込みを行い、過剰量の塩化水素を除去した後、ジメチルスルホキシド(5ml)を加え、メタノールを減圧除去することで得られた残渣をC-18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(水/アセトニトリル)で精製し、標題化合物(1.2g、95%)を白色無定形固形物として得た。
HPLC保持時間:1.49分(分析条件 SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.21(1H,s),11.91(1H,s),8.78(1H,s),8.44(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s),6.92(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.71(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),4.73(1H,d,J=14.2Hz),4.30(1H,d,J=14.2Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.87(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.27-3.24(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.56-2.55(1H,m),2.53-2.50(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.73-1.70(1H,m),1.67-1.61(2H,m),1.00(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:17.97(1H,s),11.89(1H,s),8.71(1H,s),8.19(1H,d,J=8.6Hz),7.94(1H,d,J=7.9Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,s),7.06-7.04(1H,m),6.73-6.70(1H,m),4.99(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.4Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.88(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.25-3.24(1H,m),2.70-2.62(2H,m),2.41-2.39(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.67-1.61(2H,m),1.43-1.37(1H,m),0.77(3H,s)。
(S)-4-(((5-ブロモペンチル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
(R)-4-(((5-ブロモペンチル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
(4aR)-1-[[2,6-ジクロロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
HPLC保持時間:1.29分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[3-クロロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドと4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩を用い、実施例146と同様の操作により、標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.32分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
2-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ]酢酸メチル
HPLC保持時間:1.23分(分析条件 SQD-FA05)。
HPLC保持時間:1.08分(分析条件 SQD-FA05)。
2-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ]酢酸(9mg、0.013mmol)のベンゼン(0.13ml)-メタノール(0.08ml)溶液に(ジアゾメチル)トリメチルシラン(0.0125ml、0.025mmol)を室温下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にギ酸(0.005ml)を加えた後減圧濃縮し、得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸、アセトニトリル/水)で精製し標題化合物(8.3mg、90%)を白色無定形固形物として得た。
HPLC保持時間:1.60分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.37分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
<実施例152>
主互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:16.43(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),6.70(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),4.98(1H,d,J=14.3Hz),4.41(1H,d,J=14.3Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,brs),3.73-3.71(1H,m),3.66-3.64(1H,m),3.56(2H,m),3.53-3.52(2H,m),3.33-3.31(1H,m),2.74(1H,ddd,J=8.5,8.5,8.5Hz),2.55-2.53(2H,m),2.11(1H,brs),1.92-1.88(2H,m),1.82-1.77(2H,m),1.74-1.73(1H,m),1.68-1.62(2H,m),1.01(2H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:18.16(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=10.9Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,t,J=8.1Hz),6.70(1H,t,J=7.5Hz),5.01(1H,d,J=17.3Hz),4.45(1H,d,J=14.6Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,s),3.72(1H,d,J=10.7Hz),3.65(1H,d,J=11.9Hz),3.54(4H,dt,J=19.0,6.0Hz),3.26(1H,s),2.74(1H,dd,J=16.6,8.5Hz),2.63-2.61(2H,m),2.11(1H,s),1.92-1.88(2H,m),1.74-1.73(2H,m),1.67-1.65(2H,m),1.50-1.47(1H,m),0.85(3H,s)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:15.77(1H,brs),12.17(1H,brs),9.71(1H,s),9.14(1H,s),8.54(1H,d,J=6.6Hz),8.16(1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,brs),7.00(1H,t,J=6.8Hz),4.99-4.17(3H,m),4.08(2H,t,J=6.1Hz),3.59-3.54(1H,m),3.41-3.24(6H,m),2.70(1H,q,J=8.1Hz),2.41(1H,brs),1.79-1.48(8H,m),1.47-1.31(4H,m),0.92(3H,brs)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.30分(SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.44(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,d,J=1.0Hz),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,d,J=1.0Hz),7.90(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),4.99(1H,d,J=14.2Hz),4.40(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.32(1H,ddd,J=8.9,8.9,3.5Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(2H,m),1.00(3H,s)。
副互変異性体
1H-NMR(CDCl3)δ:18.17(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.93(1H,s),7.91(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),5.02(1H,d,J=14.5Hz),4.45(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.25(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.2Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(1H,m),1.49-1.47(1H,m),0.84(3H,s)。
実施例324、325、および327の適切なフェノール中間体および適切なアルコール試薬を用い、実施例156と同様の操作により、下表に示す実施例化合物を合成した。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエチルスルファニル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
HPLC保持時間:1.35分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド塩酸塩
第一工程で得られたトリフルオロ(モルホリノメチル)ホウ酸カリウム(28.2mg、0.136mmol)、(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(実施例320)(41mg、0.054mmol)のジオキサンと水の混合溶液(0.495mlと0.0495ml)に、酢酸パラジウム(2.45mg、0.0109mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(10.39mg、0.022mmol)と炭酸セシウム(89mg、0.272mmol)を2度にわたり加え、80℃で一晩加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、この反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をエタノールに溶解させ、続いて4N塩化水素/ジオキサン溶液を加え、この溶液を乾燥後に標題化合物(28mg、68%)を白色固体として得た。
HPLC保持時間:1.28分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:13.60(1H,s),11.74(1H,s),8.74(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,m),7.72(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.17(1H,t,J=6.7Hz),4.86(1H,d,J=14.9Hz),4.37-4.22(4H,m),3.97(2H,dd,J=13.2,2.6Hz),3.35(2H,d,J=10.4Hz),3.27(1H,dt,J=8.7,3.2Hz),2.92(2H,m),2.71(1H,dd,J=16.7,8.7Hz),2.60-2.51(1H,m),1.87-1.58(4H,m),1.04(3H,s)。
1H-NMR(CDCl3)δ:11.91(1H,s),8.70(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,t,J=6.9Hz),5.12(1H,d,J=14.9Hz),4.48-4.38(4H,m),0.80(3H,s)。
4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-3,5-ジフルオロ安息香酸メチル
HPLC保持時間:1.68分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-1,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.66分(分析条件 SQD-FA05)。
HPLC保持時間:1.64分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(910mg、1.65mmol)とトリイソプロピルシラン(0.68ml、3.29mmol)をトリフルオロ酢酸(6ml)に溶解させ、0℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸(0.15ml、1.65mmol)を滴下した。30分間室温で撹拌した後、反応混合物を氷冷水50mlに加え炭酸カリウム(5.5g、39.8mmol)で中和し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をC-18逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸 水/アセトニトリル)で精製し、標題化合物(590mg、89%)を白色固体として得た。
HPLC保持時間:0.70分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.81分(分析条件 SQD-FA05)。
HPLC保持時間:0.29分(分析条件 SQD-FA50)。
HPLC保持時間:0.33分 マスクロマトグラム(分析条件 SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:0.88分(SQD-FA05)。
(R)-2-メチル-1-(3-オキソ-3-((4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)プロパンアミド)ピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルを用い、参考例1-1第三工程と同様な操作をおこない、標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.03分(SQD-FA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(R)-1-アミノ-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩と3-オキソ-3-((4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)プロパン酸を用い、参考例81第四および第五工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.02分(SQD-FA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.32分(SQD-FA05)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:16.40(1H,s),12.00(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.14(1H,d,J=14.1Hz),4.47(1H,d,J=14.1Hz),3.37-3.32(1H,m),2.82-2.76(1H,m),2.61-2.54(1H,m),1.76-1.61(3H,m),1.01(3H,s)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:16.40(1H,s),12.18(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.11(1H,d,J=14.4Hz),4.53(1H,d,J=14.4Hz),3.32-3.26(1H,m),2.84-2.77(1H,m),2.65-2.61(1H,m),1.81-1.70(3H,m),0.88(3H,s)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.63分(分析条件 SMD-TFA05)。
7-[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]ヘプタン酸エチル
HPLC保持時間:1.70分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-4-ヒドロキシ-1-[8-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]オクチル]-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸メチル(参考例12)および第一工程で得られたヨード体を用い、実施例234と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
HPLC保持時間:1.76分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド
第一工程
(2S)-3,3-ジメチル-2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]ブタン酸 メチル
(S)-3,3-ジメチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
(2S)-2-[[(2,3-ジフルオロフェニル)メチリデンアミノ]-メチルアミノ]-3,3-ジメチルブタン酸 メチル
HPLC保持時間:1.13分(分析条件SQD-AA05)。
(3S)-3-tert-ブチル-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
LCMS:m/z 411.5[M+H]+
HPLC保持時間:1.03分(分析条件SQD-AA05)
第五工程
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.72分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
(S)-2-(エチルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸 メチル塩酸塩
第一工程
(2S)-2-[ベンジル(エチル)アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸 メチル
HPLC保持時間:1.14分(分析条件SMD-TFA05)。
(S)-3,3-ジメチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
(2S)-3,3-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ブタン酸 メチル
HPLC保持時間:1.19分(分析条件SMD-TFA05)。
1-(メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル塩酸塩
第一工程
1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル
HPLC保持時間:0.92分(分析条件SQD-AA05)
第二工程
1-(メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル塩酸塩
1-(メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
1-(メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル塩酸塩
1-(メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
1-(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸 メチル塩酸塩
HPLC保持時間:0.52分(分析条件SMD-TFA05)。
2-エチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
第一工程
2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-エチルブタン酸 メチルエステル
HPLC保持時間:1.11分(分析条件SMD-TFA05)。
2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-2-エチルブタン酸 メチル
HPLC保持時間:1.14分(分析条件SMD-TFA05)。
2-エチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸 メチル塩酸塩
HPLC保持時間:0.49分(分析条件SMD-TFA05)。
4-クロロ-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
第一工程
5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4(3H)-オン
HPLC保持時間:0.46分(分析条件SQD-FA05)。
4-クロロ-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
HPLC保持時間:0.95分(分析条件SMD-TFA05)。
4,5-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
第一工程
5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4(3H)-オン
HPLC保持時間:0.68分(分析条件SMD-TFA05)。
4,5-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン
LCMS:m/z 217[M+H]+
HPLC保持時間:1.03分(分析条件SMD-TFA05)。
4-クロロ-2-(6-クロロピリミジン-4-イル)アニリン
HPLC保持時間:1.14分(分析条件SMD-TFA05)。
6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボニトリル
HPLC保持時間:1.16分(分析条件 SMD-TFA05)
<参考例100>
6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-カルボニトリル
HPLC保持時間:0.75分(分析条件 SQD-FA05)。
表30の参考例94~100の適切なアニリン試薬、参考例3および文献既知または市販されている適切なベンズアルデヒド誘導体、および参考例85~90および文献既知または市販の適切なアミンを用いて、実施例237第三工程~第五工程と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
精製条件:HPLC
移動相:
MeCN/水(添加物なし)、MeCN/水(0.1% ギ酸)、MeCN/水(0.1% NEt3)、またはCHCl3
カラム:
YMC-Actus ODS-A(100x20mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
JAI JAIGEL-H(600x20mml.D.,GPC)
2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-オキソ-1-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸 メチル
第一工程
HPLC保持時間:1.12分(分析条件SQD-FA05)。
HPLC保持時間:0.97分(分析条件SQD-FA05)。
6-(2,3-ジフルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボン酸 メチル 第一工程
HPLC保持時間:1.15分(分析条件SQD-FA05)。
HPLC保持時間:0.93分(分析条件SQD-FA05)。
2-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリダジン-4-カルボン酸 メチル
第一工程
HPLC保持時間:1.00分(分析条件SQD-FA05)。
HPLC保持時間:0.81分(分析条件SQD-FA05)。
2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
第一工程
HPLC保持時間:0.96分(分析条件SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:0.63分(分析条件SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.19分(分析条件SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.27分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
2-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.28分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
2-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
第一工程
HPLC保持時間:1.10分(分析条件 SQD-FA05)。
HPLC保持時間:1.25分(分析条件 SQD-FA05)。
HPLC保持時間:1.31分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-2-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-3-オキソピリダジン-4-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.29分(分析条件QC-SMD-TFA05)。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
第一工程
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチル
HPLC保持時間:0.91分(分析条件SMD-TFA05)。
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸 メチル
得られた粗生成物と3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパン酸(参考例82、第一工程)(27.6g、70.2mmol)を酢酸エチル(279mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(139mL)に溶解させ、ピリジン(5.40mL、66.9mmol)と2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(1.7M酢酸エチル溶液、79.0mL、134mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1Mリン酸水素二カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物(1.15g、100%)を得た。
HPLC保持時間:1.01分(分析条件SMD-FA05)。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.27分(分析条件SMD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.58(1H,s),12.81(1H,s),9.60(1H,s),8.50(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,dd,J=8.6,1.6Hz),7.02(1H,ddd,J=8.6,JCF=7.2,1.6Hz),6.72(1H,ddd,J=8.6,JCF=7.2,1.6Hz),5.06(1H,brs),4.20(1H,brs),4.20(2H,t,J=5.5Hz),3.74(4H,t,J=4.1Hz),2.85(2H,brs),2.61(4H,brs),2.52(1H,m),2.41(3H,s),1.85-1.83(3H,m),1.73(1H,m),1.60(1H,m)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
第一工程
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸 メチル
HPLC保持時間:0.93分(分析条件SMD-TFA05)。
1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル-[3-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アニリノ]プロパノイル]アミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸
HPLC保持時間:1.03分(分析条件SMD-FA05)
第三工程
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.29分(分析条件SMD-TFA05)
標題の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば重クロロホルム中の主互変異性体の1H-NMRと13C-NMRは以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3)δ:16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s),8.49(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,s),7.90(1H,d,J=1.5Hz),7.79(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),6.73(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),5.05(1H,d,J=14.2Hz),4.21(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.60(4H,m),2.48(3H,s),2.16(1H,m),1.74(2H,m),1.59(1H,m),1.52(1H,m),1.47(2H,m),1.31(2H,m)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
第三工程で得られた粗生成物(328mg、0.686mmol)および4-ブロモ-3-フルオロアニリン(145mg、0.763mmol)をトルエン(3.4ml)に溶解させ、110℃にて1時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(402mg、92%)を灰白色固形物として得た。
HPLC保持時間:0.97分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.93分(分析条件 SQD-FA50)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.19分(SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.51分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステルと4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アニリン(参考例42)を用い、実施例319第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.76分(分析条件 QC-SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.93分(分析条件 SQD-FA50)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.12分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-N-[2-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.14分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.12分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.11分(分析条件 SQD-FA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:4.73分(分析条件 Ph-SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.32分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸 2-メチルプロピルエステルと2-(トリフルオロメチル)-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-アミン(参考例70)を用い、実施例21と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
HPLC保持時間:1.51分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.55分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.05分(分析条件 SMD-TFA50)。
第一工程で得られたヨード体を用いて、実施例324と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.43分(分析条件 SMD-TFA05)。
(4aR)-N-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド
(4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸メチルと4-ブロモ-2-ヨードアニリンを試薬として用い、実施例21と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.16分(分析条件 SMD-TFA05)。
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロブタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.32(1H,brs),7.44(1H,m),7.29(1H,s),7.07(1H,m),4.49(2H,t,J=4.4Hz),3.72(2H,t,J=5.0Hz),3.63(3H,s),3.55-3.36(4H,m),3.44(3H,s),2.87(3H,brs),2.80(3H,s),2.48(4H,m),1.93(2H,m)。
1-[[(E)-[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチリデンアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.34(1H,brs),7.44(1H,m),7.26(1H,s),7.08(1H,m),4.50(2H,t,J=4.4Hz),3.72(2H,t,J=5.0Hz),3.60(3H,s),3.55-3.44(4H,m),3.35(3H,s)2.87(3H,brs),2.85(3H,s),2.25(2H,m),2.14(2H,m),1.70(4H,m)。
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸
7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 758[M+H]+。
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸メチル(10.6mg、0.014mmol)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液に、カリウム トリメチルシラノラート(5.38mg、0.042mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)で希釈し、HPLCで精製することにより標題化合物を(6.2mg、60%)で得た。
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 744[M+H]+。
6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
8-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリノ-2-オキソ-エトキシ)フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-9-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-8,9-ジアザスピロ[3.5]ノナ-5-エン-6-カルボキサミド
8-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-(2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル]メチル]-5-ヒドロキシ-9-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-8,9-ジアザスピロ[3.5]ノナ-5-エン-6-カルボキサミド
6-[[4-(2-ブロモエトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.58分(分析条件SMD-TFA05)
<参考例109>
7-[[4-(2-ブロモエトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.62分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例338>
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[メチル(オキソラン-3-イル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 771[M+H]+
HPLC保持時間:1.31分(分析条件SMD-TFA05)。
文献既知または市販されている各種アミンを用いて、実施例338と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。なおアミンが塩酸塩の場合、直接反応に用いず、ヨウ化水素酸(57wt%、2当量)を作用させて対応するヨウ化水素酸塩とした後に反応に用いた。
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm、)。
(2S)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ブタン二酸
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 817[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例382>
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸ジエチル(48.0mg、54.0μmol)をテトラヒドロフラン(200μL)に溶解し、カリウム トリメチルシラノラート(34.7mg、0.27mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物をギ酸と水で希釈し、HPLCで精製して標題化合物を(32.4mg、72%)で得た。
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 831[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)。
6-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.77分(分析条件SMD-TFA05)。
6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド(15.0mg、23.0μmol)とメタンスルホン酸 3-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]プロピル(8.77mg、33.0μmol)をアセトニトリル(117μL)に溶解し、炭酸セシウム(22.8mg、233μmol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に塩酸水溶液(6N、38.9μL、233μmol)とメタノール(38.9μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に6N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ろ過し、濃縮した後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)で希釈し、HPLCで精製して標題化合物を(11.9mg、66%)で得た。
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 775[M+H]+。
文献既知または市販されているアルコール(2-(オキサン-2-イルオキシ)エタノール、3-(オキサン-2-イルオキシ)プロパン-1-オール)とジブロマイド(1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジブロモブタン、1,5-ジブロモペンタン)を用いて実施例147第一工程と同様の方法で合成したブロマイド(2-[2-(3-ブロモプロポキシ)エトキシ]オキサン、2-[2-(4-ブロモブトキシ)エトキシ]オキサン、2-[2-(5-ブロモペントキシ)エトキシ]オキサン、2-[3-(3-ブロモプロポキシ)プロポキシ]オキサン、2-[3-(4-ブロモブトキシ)プロポキシ]オキサン、2-[3-(5-ブロモペントキシ)プロポキシ]オキサン)およびメタンスルホン酸 3-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]プロピル(実施例383)、(S)-4-((4-ブロモブトキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(参考例74)、(S)-4-(((5-ブロモペンチル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(参考例78)と、7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル(実施例332)と4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アニリン(参考例13)を用いて実施例383第一工程と同様の方法で合成した7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド、6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド(実施例383)、6-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド(参考例107)、または7-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド(実施例332)を用いて実施例383と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.66分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例402>
6-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
第一工程
6-(2,3-ジフルオロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[[(2S)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.68分(分析条件SMD-TFA05)。
HPLC保持時間:1.27分(分析条件SMD-TFA05)
第三工程
(S)-6-(2,3-ジフルオロ-4-(ピロリジン-2-イルメトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド 塩酸塩(10.0mg、13.0μmol)と1-ブロモ-2-メトキシエタン(3.64mg、26.0μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100μL)に溶解し、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(6.9μL、39.0μmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.5mg、1.31μmol)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)で希釈し、HPLCで精製して標題化合物を(3.2mg、31%)で得た。
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 785[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例405>
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[(3R)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.30分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例406>
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.33分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例407>
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-メチル-1-モルホリン-4-イルプロパン-2-イル)オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
適切なアルキルアルコールを用いて、実施例407と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
7-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
第一工程
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.61分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例414>
7-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
1-(2-(2,3-ジフルオロ-4-((10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-((4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル)メチル)フェノキシ)エチル)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イウム ギ酸塩
7-(4-(2-クロロエトキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド (93mg、0.126mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(142mg、1.26mmol)、および炭酸カリウム(175mg、1.26mmol)のアセトン(3.16mL)溶液を60℃で4日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、窒素ガスの吹き付けにより溶媒を除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミドとギ酸に溶解し、HPLC(0.1%ギ酸 水/0.1%ギ酸 アセトニトリル)で精製することで標題化合物を(78mg、73%)で得た。
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.11分(分析条件SMD-TFA05)。
実施例237第五工程と同様に、7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステルと2-(5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(参考例96)より標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.41分(分析条件SMD-TFA05)。
7-(2,3-ジフルオロ-4-((2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
HPLC保持時間:0.99分(分析条件 SQD-FA50)。
HPLC保持時間:0.83分(分析条件 SQD-FA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[4-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-4-オキソブトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
7-[[4-[2-[2-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]エトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシエトキシ]エチル
4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル
第二工程で得られた、4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル(30mg、0.033mmol)および、3-アミノプロパン-1,2-ジオール(9.11mg、0.1mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶解し、50℃で5時間撹拌した。反応混合物はC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(18mg、66%)を白色無定形固形物として得た。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[メチル-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[3-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-3-オキソプロポキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
3-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチル
1H-NMR(CDCl3)δ:3.68-3.65(4H,m),3.62-3.55(10H,m),2.47(2H,t,J=6.4Hz),1.44(9H,s)。
3-[2-[2-[2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチル
3-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチル
3-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸
3-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸(40mg、0.05mmol)、3-アミノプロパン-1,2-ジオール(9mg、0.1mol)、HATU(37.2mg、0.1mol)をDMF(1ml)に溶解しジイソプロピルエチルアミン(12.6mg、0.1mmol)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に水(0.1ml)を加え、C18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(18mg、41%)を白色無定形固形物として得た。
出発原料に2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノール を用い、実施例422と同様の工程によって以下表の化合物の合成を実施した。
出発原料に2-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]エタノールを用い、実施例422と同様の工程によって以下表の化合物の合成を実施した。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
N-[2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル]カルバミン酸 tert-ブチル
LCMS:m/z 845[M+H]+。
7-[[4-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
7-[[4-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド(42mg、0.054mmol)、(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-オン(19.2mg、0.108mmol)をメタノール(1ml)に溶解し封管中、70℃で20時間撹拌した。反応混合物に水(0.1ml)を加えC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(30mg、61%)を白色無定形固形物として得た。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.73分(分析条件 SMD-TFA05)。
4-メチルベンゼンスルホン酸 2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エトキシ]エチル(35.9mg、0.04mmol)のアセトニトリル(0.6mL)溶液に、2-メトキシ-N-メチルエタンアミン(0.043mL、0.399mmol)を加え、50℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(22.3mg、68%)を得た。
HPLC保持時間:1.43分(分析条件 SMD-TFA05)。
適切なアルキル化剤と市販アミンを用いて、実施例429と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 809.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.32分(分析条件SMD-TFA05)。
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸
(2R)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルホン酸
HPLC保持時間:1.37分(分析条件SMD-TFA05)。
参考例381と同様に、(2R)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]-3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルホン酸より標題化合物を合成した。
HPLC保持時間:1.31分(分析条件SMD-TFA05)。
2-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルエタンアミン 塩酸塩
2-メトキシ-N-メチルエタンアミン(17.0g、191mmol)をトルエン(381mL)に溶解し、2-ブロモエタノール(13.6mL、191mmol)とトリエチルアミン(26.6mL、191mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エタノール(16.5g)を組成生物として得た。
2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エタノール(16.4g、124mmol)を酢酸エチル(124mL)に溶解し、塩化チオニル(13.4mL、186mmol)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物を(20.5g、88%)得た。
7-[[2,3-ジフルオロ-5-ヨード-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.67分(分析条件SMD-TFA05)
第二工程
7-[(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヨードフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド(341mg、0.43mmol)、2-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルエタンアミン 塩酸塩(82.0mg、0.43mmol)、炭酸セシウム(425mg、1.31mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(16.1mg、44.0μmol)、メタノール(17.7μL)をアセトニトリル(4.35mL)に溶解し、窒素雰囲気下、65℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にギ酸水溶液を加え、C18逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水)で精製し、標題化合物(341mg、87%)を得た。
HPLC保持時間:1.46分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例438>
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]-5-[3-メトキシプロピル(メチル)カルバモイル]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.41分(分析条件SMD-TFA05)
第二工程
3,4-ジフルオロ-5-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]-2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]安息香酸(15.0mg、18.0μmol)、3-メトキシ-N-メチルプロパン-1-アミン(3.79mg、37.0μmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(10.5mg、28.0μmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.6μL、55.0μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100μL)に溶解し、窒素雰囲気下、40℃で2時間撹拌した。反応混合物にギ酸水溶液を加え、HPLCで精製して標題化合物を(8.0mg、38%)で得た。
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 902.1[M+H]+
HPLC保持時間:1.17分(分析条件SMD-FA05)
<参考例111>
5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
HPLC保持時間:0.99分(分析条件SQD-FA05)。
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(183mg、0.51mmol)、4-クロロ-5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(参考例91)(199mg、1.01mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(41.7mg、51.0μmol)、炭酸カリウム(210mg、1.52mol)をジオキサン(2.94mL)と水(0.44mL)に溶解し、窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(180mg、90%)を得た。
HPLC保持時間:1.24分(分析条件SMD-TFA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボン酸 2-メチルプロピルエステル
HPLC保持時間:1.11分(分析条件SMD-TFA05)。
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-N-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-メチル-8-オキソ-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
HPLC保持時間:1.40分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例440>
9-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]-5-(3-ピリジル)フェニル]メチル]-6-ヒドロキシ-10-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-9,10-ジアザスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキサミド
移動相:MeCN/水(0.1% ギ酸)、
カラム:YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS:m/z 850[M+H]+
HPLC保持時間:1.26分(分析条件SMD-TFA05)
<実施例441>
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-2-オキソエトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド
実施例417のアニリン化合物および適切なアルデヒドもしくはケトンを用い、以下の操作を行い、下表の化合物を合成した。
実施例417の適切なヨード体3-モルホリノプロパン-1-アミンならびに2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例417と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
1-((メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
第一工程
1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル
1-((tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル
1-(メチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル 4-トルエンスルホン酸塩
2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]ベンズアルデヒド 塩酸塩
試験例1:ラット小腸刷子縁膜画分小胞への33PO4取り込み阻害作用
Wistar系雌性ラット(4-5週齢)の小腸上部を用いて、刷子縁膜画分小胞(brush border membrane vesicles:BBMVs)を調製した。BBMVs調製はMurerらの方法(Murer H,Hopfer U,Kinne R.Sodium/proton antiport inbrush-border-membrane vesicles isolated from rat small intestine and kidney.1976.J Am Soc Nephrol.1998 Jan;9(1):143-50.)に従った。小腸BBMVsの33PO4輸送活性は迅速濾過法により測定した。340kBq/mLの33PO4を含むバッファーA(110mM NaCl,60mMマンニトール,10mM HEPES(pH7.5))に、終濃度1被験μMとなるよう化合物を添加した溶液、もしくは340kBq/mLの33PO4を含むバッファーB(110mM KCl,60mMマンニトール,10mM HEPES(pH7.5))にDMSOを添加した溶液を、BBMVsサンプルにそれぞれ加えて60秒反応させた。その後、氷冷したバッファーC(110mM NaCl,1mM KH2PO4,10mM HEPES(pH7.5))を加え、直ちにミリポアフィルターで吸引濾過した。フィルターをバッファーCで洗浄した後、液体シンチレーターにて溶解させ、液体シンチレーションカウンターを用いてBBMVsの33PO4取り込み量を測定した。阻害率を以下の式により求めた。
被験化合物1μMのラット小腸刷子縁膜画分小胞への33PO4取り込み阻害率(取り込み阻害率)を表40-1~表40-8に示す。
ヒトNaPi-IIb発現プラスミドをCHO細胞にトランスフェクションし、G418を用いてヒトNaPi-IIb安定発現細胞株を取得した。ヒトNaPi-IIb発現細胞を96ウェルプレートに播き、CO2インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーA(145mM塩化コリン,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))に置換後、終濃度1,3,10,30μMとなるよう被験化合物を添加したバッファーB(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))、もしくはDMSOを添加したバッファーAで置換した。一定時間後33PO4を含むバッファーAを1/20量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーAで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて33PO4取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
IC50値(μM)は、50%阻害率を挟む2点を結んだ直線から算出した。いくつかの化合物について、ヒトNaPi-IIb発現細胞における33PO4取り込みのIC50値を表41-1~表41-7に示す。
ヒトPiT-1発現プラスミドもしくは空ベクターをCHO細胞にトランスフェクションし、ヒトPiT-1発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を作製した。ヒトPiT-1発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を96ウェルプレートに播き、CO2インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーA(145mM塩化コリン,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))に置換後、終濃度0.24,1.2,6,30μMとなるよう化合物を添加したバッファーB(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))、もしくはDMSOを添加したバッファーBで置換した。一定時間後33PO4を含むバッファーAを1/20量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーAで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて33PO4取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
IC50値(μM)は、50%阻害率を挟む2点を結んだ直線から算出した。いくつかの化合物について、ヒトPiT-1発現細胞における33PO4取り込みのIC50値を表42に示す。
ヒトPiT-2発現プラスミドもしくは空ベクターをCHO細胞にトランスフェクションし、ヒトPiT-2発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を作製した。ヒトPiT-2発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を96ウェルプレートに播き、CO2インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーA(145mM塩化コリン,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))に置換後、終濃度0.24,1.2,6,30μMとなるよう化合物を添加したバッファーB(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mMグルコース,5mM MES(pH6.5))、もしくはDMSOを添加したバッファーBで置換した。一定時間後33PO4を含むバッファーAを1/20量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーAで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて33PO4取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
IC50値(μM)は、50%阻害率を挟む2点を結んだ直線から算出した。いくつかの化合物について、ヒトPiT-2発現細胞における33PO4取り込みのIC50値を表43に示す。
Wistar系雄性ラット(7-8週齢)にアデニンを強制経口投与して腎機能を低下させ、高リン血症モデルを作製した(Katsumata K,Kusano K,Hirata M,Tsunemi K,Nagano N,Burke SK,Fukushima N.Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats.Kidney Int.2003 Aug;64(2):441-50.)。被験化合物を重量濃度0.1%の割合で餌に混ぜ、一定量を3日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始3日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
その結果、被験化合物が血清リン濃度上昇抑制作用を有することを確認した。表44に被験化合物の血清リン濃度上昇抑制率(%)を示す。
試験例5と同様にアデニン腎不全ラットを作成し、被験化合物を重量濃度0.05%の割合で餌に混ぜ、一定量を8日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始8日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
その結果、被験化合物が血清リン濃度上昇抑制作用を有することを確認した。表45に被験化合物の血清リン濃度上昇抑制率(%)を示す。
Claims (33)
- 式(I):
(1)R1は、水素原子、またはC1-10アルキルであり;
R4は、水素原子、1以上のRfにより置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリール、(C1-6アルキル)カルボニル、(C6-10アリール)カルボニル、基-C(O)NR37R38、C3-7シクロアルキル、または5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R5は、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-10アルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は1以上のR2により置換されていてもよい;
R3は、1以上のRhにより置換されていてもよいC1-10アルキル、またはReにより置換されているC1-4アルキルであり;
R37およびR38はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-3アルキルから選択され;
R2は、それぞれ独立に、C1-5アルキル、およびハロゲン原子から選択され;および/または
前記5~8員飽和ヘテロ環を置換する2以上のR2は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するC1-5アルキレンを形成してもよく;
Rhはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、および基-(O(CH2)a)b-C1-4アルコキシ(ここでaは2~4から選択される整数であり、bは1~4から選択される整数である)から選択され;
Reは、1以上のRaにより置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のRaにより置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;
Rfはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、C1-6アルコキシ、および1以上のRgにより置換されていてもよいC6-10アリールから選択され;
Rgはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(ここで、q1は1~4から選択される整数であり、q2は2~6から選択される整数である)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(ここで、r1は1~4から選択される整数であり、r2は1~4から選択される整数である)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(ここで、s1およびs2はそれぞれ独立に2~4から選択される)、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(ここで、y1は1~4から選択される整数であり、y2は1~4から選択される整数である)から選択され;
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar1は、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、基-SF5、シアノ、ヒドロキシ、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、および1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルコキシ、(C1-6アルコキシ)カルボニル、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4アルキルチオ、および5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R27およびR28はそれぞれ独立に、水素原子、および(C1-4アルコキシ)カルボニルにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
R35およびR36はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R39は、水素原子またはC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R40は、水素原子、C1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、((C1-4アルコキシ)カルボニル)C1-6アルキル、ヒドロキシにより置換されたC1-6アルキル、基-(CH2)u-NR55R56(ここで、uは1~4から選択される整数である)、-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(ここで、v1は0~2から選択される整数であり、v2は1~3から選択される整数である)、-(CH2)w-SO3H(ここで、wは1~4から選択される整数である)、-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(ここで、x1は0~2から選択される整数であり、x2は1~3から選択される整数である)、3~6員オキサシクロアルキル、または-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(ここで、t1及びt2及はそれぞれ独立に1~3から選択される)であり;
R41は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R42は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキル、または(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり:
R43は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R44は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルであり;または、
R43とR44はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R45は、水素原子またはC1-3アルキルであり;
R46は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-6アルキルであり;
R47は、C1-3アルキルであり;
R48は、(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり;
R49は、水素原子またはC1-4アルキルであり、
R50は-(CH2)z-NR60R61であり、ここでzは1~4から選択される整数であり、R60は水素原子またはC1-4アルキルであり、R61は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキルであり、またはR60とR61はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく;
R51は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R52は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択され;
R53およびR54はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルキルから選択され;
R55は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R56は、(C1-4アルキル)カルボニルであり;
R57は、水素原子またはC1-4アルキルであり;
R58は、水素原子、又はC1-3アルキルから選択され;
R59は、1以上のヒドロキシにより置換されたC1-8アルキルから選択される]
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Raはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、または1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオから選択され;
R10、R11、R12、R13およびR15はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、基-(O(CH2)o)p-OH(ここで、oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である)、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;ここで、前記3~10員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびC1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Rbが、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-5アルコキシ、またはハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、または基-SF5であり;
Rdが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロシクロアルキル、1以上のR14により置換されていてもよいC6-10アリール、または1以上のR14により置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、および基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52から選択され;
R10が、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または基-(O(CH2)o)p-OHであり;
R11が、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、または1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、または基-NR39R40であり;
R12が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-4アルコキシ)C1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または基-NR39R40であり;ここで、該3~6員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、-C(O)NR53R54から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選択される整数である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオから選択され;
R10がそれぞれ独立に、カルボキシ、3~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および基-(O(CH2)o)p-OHから選択され;
R11がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、1以上のオキソにより置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、基-(O(CH2)o)p-OH、および1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC3-6シクロアルキルから選択され;
R12がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、(C1-3アルコキシ)カルボニル、3~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、および基-NR39R40から選択され;
R13が、5~6員ヘテロシクロアルキルであり;
oおよびpはそれぞれ独立に2~4から選ばれる整数である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、[HO-((CH2)oO)p]C1-6アルキル、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、1以上のヒドロキシにより置換されているC1-6アルコキシ、((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルコキシ、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1-6アルコキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで、該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および(ジ(C1-3アルキル)アミノ)カルボニルから選択される1以上の置換基により置換されていてよい)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(3~6員オキサシクロアルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ((ヒドロキシ)C1-4アルキル)-アミノ]C1-4アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(ピリジニル)C1-4アルコキシ、(ピリミジニル)C1-4アルコキシ、(1,2,4-トリアゾリル)C1-4アルコキシ、[N-(ヒドロキシ)C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(カルボキシ)C2-6アルキニル、1以上のオキソにより置換されていてもよい(3~6員ヘテロシクロアルキル)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C3-6シクロアルキル)C2-6アルキニル、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C2-6アルキニル、(C1-3アルコキシ)カルボニル、1以上のオキソにより置換されていてもよい(モルホリノ)C1-4アルキルチオ、3~6員オキサシクロアルキルオキシ、および4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキル、およびC1-3アルキルから選択される1個の置換基により置換されていてもよい)である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、1以上のヒドロキシで置換された(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ(該モルホリノはオキソ、およびC1-3アルキルから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい)、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(ピロリジニル)C1-4アルコキシ(該ピロリジニル部分は(C1-3アルキル)C1-4アルコキシにより置換されていてもよい)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(オキセタニル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、(カルボキシ)C2-6アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシで置換された(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル、および(C1-3アルコキシ)カルボニルから選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、1以上のヒドロキシで置換された(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ、1以上のヒドロキシで置換された(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ、(カルボキシ)C2-6アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシで置換された(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル、および(C1-3アルコキシ)カルボニルから選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- R3が、Reにより置換されているメチルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- R3が、ベンゼン環上を1~3個のRaにより置換されていてもよいベンジルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Reが、1~3個のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキルオキシは、C1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルにより置換されていてもよい)、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、および1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオ、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、ピロリル、基-NR49R50、または基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52である、請求項1~5、9および10のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Reが、1~3個のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子、またはC1-3アルコキシであり;
Rjはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり;
Rkは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-4アルコキシ)カルボニル、5~10員ヘテロシクロアルキルオキシ、1以上のR10により置換されていてもよいC1-10アルキル、1以上のR15により置換されていてもよいC2-10アルケニル、1以上のR11により置換されていてもよいC2-10アルキニル、1以上のR12により置換されていてもよいC1-8アルコキシ、または1以上のR13により置換されていてもよいC1-4アルキルチオである、請求項1~5および9~11のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Rkが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、[HO-((CH2)oO)p]C1-6アルキル、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、1以上のヒドロキシにより置換されているC1-6アルコキシ、((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルコキシ、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1-6アルコキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は、OまたはNから選択される1~3のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロゲン原子、C1-4アルキル(ここで該アルキルは1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、(C1-4アルコキシ)C1-4アルキル(ここで該アルコキシ部分は1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、C1-4アルキルチオ、モルホリノ、(C1-3アルキル)スルホニル、および(ジ(C1-3アルキル)アミノ)カルボニルから選択される1以上の置換基により置換されていてよい)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(3~6員オキサシクロアルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ((ヒドロキシ)C1-4アルキル)-アミノ]C1-4アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)カルボニル)C1-3アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(ピリジニル)C1-4アルコキシ、(ピリミジニル)C1-4アルコキシ、(1,2,4-トリアゾリル)C1-4アルコキシ、[N-(ヒドロキシ)C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルコキシ(C1-3アルキル))アミノ]C1-6アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N-[N-(C1-4アルキル)カルボニル-アミノ]C1-4アルキル-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、ピリジニル、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(カルボキシ)C2-8アルキニル、1以上のオキソにより置換されていてもよい(3~6員ヘテロシクロアルキル)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシで置換されていてもよい(C3-6シクロアルキル)C2-6アルキニル、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C2-6アルキニル、(C1-3アルコキシ)カルボニル、(モルホリノ)C1-4アルキルチオ、3~6員オキサシクロアルキルオキシ、または3~6員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ(該ヘテロシクロアルキル部分は(C1-3アルコキシ)C1-4アルキル、およびC1-3アルキルから選択される1個の置換基により置換されていてもよい)である、請求項11に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Rkが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、(モルホリノ)C1-4アルキル、1以上のヒドロキシで置換された(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよい(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ、(C1-3アルコキシ(C1-4アルコキシ))C1-4アルコキシ、(カルボキシ)C1-8アルコキシ、(ピロリジニル)C1-4アルコキシ(該ピロリジニル部分は(C1-3アルキル)C1-4アルコキシにより置換されている)、基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57により置換されたC1-4アルコキシ、[N-(オキセタニル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、[N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ]C1-6アルコキシ、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3Hにより置換されたC1-4アルコキシ、(カルボキシ)C2-8アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換された(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル、または(C1-3アルコキシ)カルボニルである、請求項11または13に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- Rkが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、(カルボキシ)C1-8アルキル、1以上のヒドロキシで置換された(C1-6アルコキシ)C1-8アルキル、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-3アルコキシ、[N-((C1-3アルコキシ)C1-4アルキル)-N-(C1-3アルキル)アミノ]C1-4アルコキシ、(モルホリノ)C1-6アルコキシ、1以上のヒドロキシにより置換された(C1-6アルコキシ)C1-8アルコキシ、(カルボキシ)C2-8アルキニル、(モルホリノ)C2-6アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換されていてもよいC2-8アルキニル、[HO-((CH2)oO)p]C2-8アルキニル、1以上のヒドロキシにより置換された(C1-6アルコキシ)C2-8アルキニル、または(C1-3アルコキシ)カルボニルである、請求項11~14のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- R1、R4およびR5が以下の(1)~(3):
(1)R1は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R4が1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;および
R5は水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;および
R4は既に定義したとおりである;
(3)R1は、水素原子、または直鎖状のC1-6アルキルであり;および
R4およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって5~8員飽和ヘテロ環を形成する;
のいずれかに定義されるとおりである、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 - R1、R4およびR5は以下の(1)または(2)に定義されるとおりであり:
(1)R1がC1-6アルキルであり;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
R5が、水素原子、またはC1-4アルキルである;
(2)R1とR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4は、既に定義したとおりである;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、およびR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシから選択され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
R39およびR40はそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-6アルコキシにより置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、基-SO2NR35R36(ここで、R35およびR36がそれぞれ独立に、C1-4アルキルから選択される)、およびC1-4アルキルチオから選択される、請求項1、2、4、6、7、9、10、および16のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Rbが、ハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、および1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、1以上のR14により置換されていてもよいフェニル、または1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
R11およびR12がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基-NR39R40から選択され;
R4が、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、またはフェニルであり;
Ar1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbが、ハロゲン原子であり;
Rcが、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdが、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは1以上のR14により置換されていてもよい、請求項1~4、9、10、および16~18のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Reが1~3個のRaにより置換されたフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
Riはハロゲン原子であり;
Rjはハロゲン原子であり;
Rkはヒドロキシ、R11により置換されていてもよいC2-6アルキニル、またはR12により置換されていてもよいC1-6アルコキシである、請求項1~4、9~12および16~19のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - R11およびR12がそれぞれ独立に、モルホリニル、および[N-((メトキシ)エチル)-N-(メチル)アミノ]から選択される、請求項17~20のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- R1とR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6飽和炭素環を形成し;
R4が、C1-4アルキルであり;
R3が、Reにより置換されているC1-4アルキルであり;
Reが、1以上のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
Raが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、および1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択され;
R12が、それぞれ独立に、5~6員ヘテロシクロアルキル、および-NR39R40から選択され;
R39およびR40がそれぞれ独立に、水素原子、およびC1-4アルコキシにより置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され;
Ar1が、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Rb、RcおよびRdから選択される1~3個の置換基により置換されていてもよく;
Rb、RcおよびRdはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキル、およびC1-4アルキルチオから選択される、請求項1、2、4、5、9、10、および16のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Rbは、ハロゲン原子であり;
Rcは、ハロゲン原子、または1以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
Rdは、ハロゲン原子、または1以上のR14により置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Reが、1~3個のRaにより置換されていてもよいフェニルであり;
1~3個のRaが、Ri、Rj、およびRkから選択される1個の置換基;RiおよびRj、RiおよびRk、ならびにRjおよびRkの組合せから選択される2個の置換基;またはRi、RjおよびRkである3個の置換基であり;
RiおよびRjは、それぞれ独立にハロゲン原子であり;
Rkは、1以上のR12により置換されていてもよいC1-4アルコキシである、請求項1~3、9~12、16、22、および23のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Ar1は、フェニル、またはピリジニルであり;
Rdは、ピリジニル、またはピリミジニルであり;
R12は、モルホリニル、[N-((メトキシ)エチル)-N-(メチル)アミノ]、または[N,N-ジメチルアミノ]である、請求項1~5、9~12、16~18、20および22~24のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - Ar1が、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-メチルチオピリジン-3-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)-2-(2-シアノピリジン-4-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-メチルチオピリジン-3-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)フェニル、4-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)フェニル、4-クロロ-2-(6-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル)フェニル、または4-クロロ-2-(2-シアノピリジン-4-イル)フェニルである、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- (4aR)-1-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-[2-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[4-[[(4aR)-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-3-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-1-イル]メチル]-2,3-ジフルオロフェニル]ヘキサ-5-イン酸;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(3-モルホリン-4-イルプロパ-1-イニル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]プロポキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ブトキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]ヘキソキシ]-2,3-ジフルオロフェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[2-(トリフルオロメチル)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(4aR)-N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-4a-メチル-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-2-(6-メチルスルファニルピリジン-3-イル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
(3S)-3-tert-ブチル-N-[2-(6-シアノ-5-メチルピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-4-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-3H-ピリダジン-5-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド、
4-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ブタン酸;
5-[2,3-[ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ペンタン酸;
6-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘキサン酸;
7-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]ヘプタン酸;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
(2S)-2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ブタン二酸;
3-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]ペンタン二酸;
6-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-(2,3-ジフルオロ-4-(2-(メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンジル)-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-(4-(トリフルオロメチル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
6-[[2,3-ジフルオロ-4-[1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル]オキシフェニル]メチル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-7-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-5,6-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-エン-8-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[4-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]-4-オキソブトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[メチル-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
7-[[2,3-ジフルオロ-4-[2-[2-[2-[2-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]フェニル]メチル]-10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-9-カルボキサミド;
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸;
2-[2-[2,3-ジフルオロ-4-[[10-ヒドロキシ-6-メチル-8-オキソ-9-[[4-(トリフルオロメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]フェニル]カルバモイル]-6,7-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-エン-7-イル]メチル]フェノキシ]エチルアミノ]エタンスルホン酸;
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 - 高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および/または治療に使用するための、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、NaPi-IIbの阻害剤。
- 請求項1~27いずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有するPiT-1の阻害剤。
- 請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有するPiT-2の阻害剤。
- 請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患の予防剤および/または治療剤。
- 請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効治療量を患者に投与することを含む、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および/または治療する方法。
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