WO2014141082A1 - Cредство для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний - Google Patents

Cредство для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний Download PDF

Info

Publication number
WO2014141082A1
WO2014141082A1 PCT/IB2014/059659 IB2014059659W WO2014141082A1 WO 2014141082 A1 WO2014141082 A1 WO 2014141082A1 IB 2014059659 W IB2014059659 W IB 2014059659W WO 2014141082 A1 WO2014141082 A1 WO 2014141082A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drugs
treatment
dose
tumor
animals
Prior art date
Application number
PCT/IB2014/059659
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Рахимджан Axметджанович РОЗИЕВ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Кенес Тагаевич ЕРИМБЕТОВ
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Виктор Владимирович ХОМИЧЕНОК
Наталья Евгеньевна НОВОЖИЛОВА
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2013111416/15A external-priority patent/RU2521390C1/ru
Priority claimed from RU2013111415/04A external-priority patent/RU2522449C1/ru
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен"
Priority to EP14764332.4A priority Critical patent/EP2974726A4/en
Priority to US14/775,698 priority patent/US9949961B2/en
Priority to EA201591772A priority patent/EA026332B1/ru
Publication of WO2014141082A1 publication Critical patent/WO2014141082A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to a new tool, which is a derivative of rhodanine, which has a prophylactic, antiproliferative and antimetastatic effect.
  • the specified tool can find application in medicine and pharmacology for the prevention and / or treatment of tumor diseases of different localization.
  • ITCs isothiocyanates
  • ITC contained in plant products to prevent the development of cancer is only partially realized when they are consumed by people. This may be due to their irregular, inadequate or excessive consumption.
  • ITC are weak mutagens and their ability to induce the formation of malignant tumors in animals is shown in separate model experiments.
  • Cruciferous vegetables are known to contain a large number of glucosinolates, of which enzymatically violation of the integrity of plants forms a number of isothiocyanates. It has been established that natural isothiocyanates to varying degrees in in vitro systems inhibit cell proliferation by suppressing the cell origin of the cell type and, in addition, induce apoptosis of tumor cells.
  • ITCs are contained in the form of thioglycoside conjugates called glucosinolates, which have a faint odor and do not have an irritating effect on the mucous membrane and are gradually hydrolyzed by enzymes with the release of ITC.
  • glucosinolates thioglycoside conjugates
  • FEITC phenylethylzothiocyanates
  • chemoprotective chemoprotective agents for example glucosinolates, which are metabolic precursors of isothiocyanates, are described, for example, in US Pat. No. 5,968,505 or US Pat. No. 5,968,567. Such agents reduce carcinogens in animals.
  • RU2405782C2 describes 5-quinazolin-6-ylmethylene-2-thioxothiazolidin-4-one as an intermediate for the preparation of 5 - [1-quinazolin-6-ylmeth- () -ylidene] -2-substituted amino] thiazol-4- it is intended for the treatment of cancer, especially solid tumors, most preferably lung cancer, breast cancer, colon cancer and prostate cancer.
  • the objective of the present invention is to find new tools for the prevention and / or treatment of tumor diseases of various localization, which simultaneously have the following characteristics:
  • the invention relates to a new tool with a prophylactic, antiproliferative and antimetastatic effect for the prevention and treatment of tumor diseases, which is a derivative of rhodanine of the following structural formula (I):
  • the compounds of the present invention do not have an unpleasant odor
  • the resulting compounds are a powder having a slight cruciferous odor that can be easily tabletted.
  • the resulting compounds were stable during storage, and were tested for prophylactic and antitumor efficacy.
  • the proposed derivatives of rhodanine have additional qualities due to the content of a thioglycolic acid residue in them, which bind highly toxic water-soluble salts of heavy metals and, according to the invention, can also be used to remove heavy metal ions, as well as to prevent exposure to adverse factors for people living in environmentally polluted areas to prevent and neutralize the effects of harmful substances in industrial conditions, especially the metallurgical industry.
  • the use of compounds of the present invention exhibiting antiproliferative and antimetastatic effect, for the treatment of tumor diseases was not previously known.
  • Example 1 To solve this problem were formed 3 groups of male rats of the Wistar line with a mass of 150-200 g of 16 animals each. Rats of the control group were injected intraperitoneally with DENA at a dose of 30 mg / kg / week. The dose was administered in 2 divided doses: Monday and Thursday. The animals of the experimental groups of DEN were administered in a similar manner. Additionally, rats of the experimental groups, drug 1 and 2 were added to drinking water on the basis that they receive 25 mg / kg of body weight / day with water. Animals started taking the drug 3 weeks before the start of N-diethylnitrosamine administration to create a protective background in the animal’s body and then for 2.5 months.
  • the mass of rats was controlled. After opening the animals, the liver was weighed, the tumors on its surface were visually counted, and photographs were taken.
  • the drugs have a preventive effect against tumors in the liver of rats during chemical carcinogenesis.
  • Example 2 Test system. To study the antitumor (antiproliferative) and antimetastatic properties of preparations 1 and 2, 120 male mice of the first generation of CBAxC57B1 / 6 hybrids were used: 10-12 each group. ⁇ 10 6 cells (-0.2 cm 3 ) were implanted in the hind paw of animals. Doses and dosage regimens of drugs 1 and 2. The method of drug administration was per os, which meant adding drugs 1 and 2 to drinking water given to animals. The introduction of drugs 1 and 2 into drinking water was carried out in two schemes: for 3 weeks only after implantation and for 4 weeks with the beginning of the introduction of the previous implantation. The experimental groups, doses and timing of administration are shown in table 2.
  • Antitumor (antiproliferative) and antimetastatic activity of drugs 1 and 2 were evaluated by the change in tumor volume and the number of metastases in the lungs.
  • the number of metastases was estimated on the 21st day after tumor implantation (28th day after the start of the administration of drugs 1 and 2 according to the 1st scheme). To do this, lungs were removed from decapitated animals under anesthesia and the latter were transferred to Buen's fluid.
  • Counting metastases was performed visually.
  • the volume of the neoplasm was estimated using the ellipsoid formula (1). Duration of measurement: 7, 14 and 21 days after implantation.
  • di, d 2 , d 3 are mutually perpendicular sizes of the tumor.
  • Tumor volume is indicated in mm, its size in mm, body weight in grams, after the ⁇ sign an average error is given.
  • the tumor volume is indicated mm 3 , its size in mm,
  • drugs 1 and 2 have the ability to inhibit the growth of Lewis carcinoma in mice. Inhibition is dose dependent. With the introduction of drugs 1 and 2 at a dose of 25 mg / kg of animal weight, the inhibition of tumor growth is more pronounced than with the dose of 5 mg / kg. But with the introduction of both doses, the size of the tumors is statistically significantly different from the size of the control group of animals. Preliminary administration of drugs 1 and 2 within 1 week before tumor inoculation enhances the effectiveness of the drugs. A study of the effects of drugs 1 and 2 on metastasis revealed that drugs at a dose of 25 mg / kg animal weights significantly reduced the number of lung metastases when administered after tumor implantation. A downward trend in the number of metastases in the lungs was also observed with the administration of drugs 1 and 2 at a dose of 5 mg / kg of body weight.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина, которое обладает профилактическим, антипролиферативным и антиметастатическим действием. Указанное средство может найти применение в медицине и фармакологии для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний различной локализации.

Description

Средство для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний
Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина, которое обладает профилактическим, антипролиферативным и антиметастатическим действием. Указанное средство может найти применение в медицине и фармакологии для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний различной локализации.
Профилактика заболеваний, в том числе и опухолевых, является основным направлением современной медицины. В настоящее время накопились обширные сведения о возможности предупреждения опухолевых заболеваний с помощью различных веществ, содержащихся в растительных продуктах питания. Представлены убедительные доказательства, полученные в многочисленных эпидемиологических исследованиях, свидетельствующих о том, что частота встречаемости рака легких, желудка, кишечника, в том числе рака прямой кишки, яичников и предстательной железы у населения, проживающих в местах с высоким потреблением крестоцветных овощей значительно снижена. В экспериментальных исследованиях с использованием различных экспериментальных моделей установлено, что образование перечисленных новообразований ингибируют содержащиеся в крестоцветных овощах различные изотиоционаты (ИТЦ). Превентивное действие ИТЦ связано с их способностью модулировать ферменты первой и второй фазы метаболизма ксенобиотиков. Как известно, большинство химических канцерогенов находятся в неактивной форме, и приобретают свою активность при попадании в животный организм, подвергались биотрансформации под действием ферментов первой фазы метаболизма ксенобиотиков, главным образом ферменты цитохрома Р450. Трансформированные химические канцерогены приобретают способность взаимодействовать с ДНК нормальных клеток, что может привести к злокачественному перерождению клеток. ИТЦ ингибируют активность ферментов метаболизма ксенобиотиков первой фазы и подавляют реакцию канцерогенов с ДНК. Активируя ферменты метаболизма ксенобиотиков второй фазы, ИТЦ способствуют более быстрому удалению канцерогенов из организма.
Свойство ИТЦ, содержащихся в растительных продуктах, предупреждать развитие раковых заболеваний, реализуется при их потреблении людьми лишь отчасти. Это может быть связано с их нерегулярным, недостаточным или избыточным потреблением. Кроме того существует определенная опасность потребления избыточных количеств ИТЦ вместе с продуктами питания, связанная с тем, что ИТЦ являются слабыми мутагенами и в отдельных модельных экспериментах показана их способность индуцировать образование злокачественных опухолей у животных.
Достижению большей эффективности применения химиотерапии при лечении онкологических заболеваний препятствует присущая традиционным химиотерапевтическим препаратам высокая токсичность. Для улучшения результатов лечения злокачественных новообразований необходимы новые высокоэффективные препараты, обладающие низкой токсичностью. Такие препараты могут быть получены искусственно в результате химического синтеза или найдены среди естественных веществ, растительного или животного происхождения. Среди объектов растительного происхождения перспективных для поиска веществ, обладающих способностью подавлять рост опухоли являются съедобные растения, так как в этом случае имеется определенная гарантия, что полученные из этих растений вещества не вызовут серьезных побочных эффектов. К числу перспективных для поиска соединений, обладающих противоопухолевой активностью и пригодных для создания соответствующих лекарственных препаратов относятся крестоцветные овощи. В местах, где жители потребляют большое количество крестоцветных овощей частота встречаемости отдельных видов рака значительно ниже. Известно, что крестоцветные овощи содержат большое количество глюкозинолятов, из которых ферментативным путем при нарушении целостности растений образуется ряд изотиоцианатов. Как установлено, природные изотиоцианаты в разной степени в системах in vitro подавляют пролиферацию клеток подавляя происхождение клеток по клеточному типу и, кроме того индуцируют апоптоз опухолевых клеток.
Перспективно для профилактики или лечения онкологических заболеваний использовать очищенные ИТЦ, которые легко дозировать и прием которых не зависит от приема определенных видов овощей, что существенно упрощает профилактику или лечение. Однако препятствием для использования ИТЦ является тот факт что, как правило, ИТЦ представляют собой маслянистые жидкости с резким запахом, обладающие сильным раздражающим действием на слизистую оболочку.
В растениях ИТЦ содержаться в виде тиогликозидных конъюгатов, называемых глюкозинолатами, имеющих слабый запах и не оказывающих ирритативного действия на слизистую оболочку и постепенно гидролизующихся под действием ферментов с высвобождением ИТЦ. В настоящее время известно более 120 природных глюкозинолатов. Наиболее изучена роль фенилэтилзотиоционатов (ФЭИТЦ) в профилактике рака у человека.
Известные противоопухолевые хемозащитные агенты растительного происхождения, например глюкозинолаты, которые являются метаболическими предшественниками изотиоцианатов, описаны например, в US 5968505 или US 5968567. Такие агенты снижают уровень канцерогенов у животных.
Однако применение природных изотиоцианатов ограничено низкой их концентрацией в растительном сырье, а также тем, что они не подлежат длительному хранению.
С. Ernst Redemann; Roland N. Icke; Gordon A. Alles (1955), "Rhodanine", Org. Synth.; Coll. Vol. 3 : 763 описывает способ получение незамещенного роданина взаимодействием аммоний дитиокарбамата с натрий-хлорацетатом, с последующей циклизацией полученной соли дитиокарбамата уксусной кислоты. Назначение указанного соединения не указано. В публикации Johannes S. Buck and Clifford S. Leonard "Rhodanines I. derivates of β-phenylethylamines", J. Am. Chem. Soc, v.53, issue 7, pp. 2688- 2692, 1931 описано получение соединения формулы 1 при Х=СН.
В RU2405782C2 описывается 5-хиназолин-6-илметилен-2- тиоксотиазолидидин-4-она в качестве промежуточного продукта для получения 5 -[ 1 -хиназолин-6-илмет-( )-илиден] -2 -замещенного амино] тиазол-4-она, предназначенного для лечения рака, особенно твердых опухолей, наиболее предпочтительно рака легкого, рака грудной железы, рака толстой кишки и рака простаты.
Из заявки US 2003/0195238 А1, 2003, у известного ранее вещества 3- (2-фенилэтил)-2-тиоксо-4-тиазолидинон), выявлено антипролиферативное действие на культуре клеток нейробластомы N2A.
Задачей настоящего изобретения является изыскание новых средств, для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний различной локализации, которые одновременно обладают следующими характеристиками:
- проявляют антипролиферативное и антиметастатическое действие
- обладают улучшенными органолептическими свойствами,
- сохраняют высокую противоопухолевую и антиметастатическую активность,
- сохраняют стабильность при хранении и, следовательно, обладают улучшенными технологическими свойствами при изготовлении лекарственной формы.
Изобретение относится к новому средству, обладающему профилактическим, антипролиферативным и антиметастатическим действием, для профилактики и лечения опухолевых заболеваний, которое представляет собой производные роданина следующей структурной формулы (I):
Figure imgf000006_0001
где X = CH (Препарат 1) или N (Препарат 2)
Соединения формулы (I) получают циклизацией 2- фенилэтилдитиокарбамата уксусной кислоты или (2-пиридин-4-ил- етилтиокарбамоилсульфанил) - уксусной кислоты соответственно, по методике описанной в С. Ernst edemann; Roland N. Icke; Gordon A. Alles (1955), "Rhodanine", Org. Synth.; Coll. Vol. 3: 763.
В отличие от ранее известных соединений, соединения настоящего изобретения не обладают неприятным запахом, получаемые соединения, представляют собой порошок, обладающий слабым запаха крестоцветных, который легко поддается таблетированию. Полученные соединения стабильны при хранении, и были проверены на профилактическую и противоопухолевую эффективность. Помимо профилактических свойств, присущих глюкозинолатам, предлагаемые производные роданина обладают дополнительными качествами, благодаря содержанию в них остатка тиогликолевой кислоты, которые связывают высокотоксичные водорастворимые соли тяжелых металлов и, согласно изобретению могут также использоваться для выведения ионов тяжелых металлов, а также для профилактики воздействия неблагоприятных факторов для людей, проживающих в экологически загрязненных районах, для профилактики и нейтрализации воздействия вредных веществ в промышленных условиях, особенно металлургической промышленности. Использование соединений настоящего изобретения, проявляющих антипролиферативное и антиметастатическое действие, для лечения опухолевых заболеваний ранее не было известно.
Доказательство профилактического действия
Эффективность превентивного действия препаратов 1 и 2 в отношении новообразований в печени продемонстрирована в эксперименте на крысах-самцах линии Wistar, которым внутрибрюшинно вводился химический канцероген - N- диэтилнитрозамина (ДЭНА) (Nitrosodiethylamin (N-N)). Сущность изобретения поясняется примером конкретного выполнения.
Пример 1. Для решения поставленной задачи были сформированы 3 группы крыс-самцов линии Wistar с массой 150-200 г по 16 животных в каждой. Крысам контрольной группы вводили внутрибрюшинно ДЭНА в дозе 30 мг/кг/неделя. Доза вводилась в 2 приема: понедельник и четверг. Животным опытных групп ДЭНА вводили аналогичным образом. Дополнительно крысам опытных групп препарат 1 и 2 добавляли в питьевую воду из расчета, что с водой они получать 25 мг/кг массы тела/сутки. Прием препарата животные начинали за 3 недели до начала введения N- диэтилнитрозамина для создания защитного фона в организме животного и далее в течение 2,5 месяцев.
В ходе проведения эксперимента контролировали массу крыс. После вскрытия животных проводили взвешивание печени, визуальный подсчет опухолей на ее поверхности и фотографирование.
Таблица 1. Количество новообразований в печени у крыс
Figure imgf000008_0001
Примечание: * Р < 0,01
Результаты исследований свидетельствуют о наличии превентивного действия препаратов 1 и 2 в отношении опухолей в печени. Так, применение препаратов 1 и 2 в дозе 25 мг/кг в сутки позволило снизить количество опухолей в 4,0-4,4 раза по сравнению с контрольной группой (группа 1 : животные получали только канцероген). Применение критерия Стьюдента для сравнения экспериментальных групп с контролем показало достоверное отличие (Р<0,0\).
Таким образом, препараты обладают превентивным действием в отношении опухолей в печени крыс при химическом канцерогенезе.
Эффективность противоопухолевых (антипролиферативных) и антиметастатических свойств препаратов 1 и 2 продемонстрирована в эксперименте на мышах-самцах Fi (СВАхС57В1/6) с имплантированной в лапку карциномой Льюиса при внутрижелудочном введении в двух дозах: 5 мг/кг и 25 мг/кг в течение 3 недель только после имплантации и в течение 1 недели до перевивки опухолей.
Сущность изобретения поясняется примером конкретного выполнения. Пример 2. Тест-система. Для исследования противоопухолевых (антипролиферативных) и антиметастатических свойств препаратов 1 и 2 были использованы 120 мышей-самцов гибридов первого поколения СВАхС57В1/6: на каждую группу приходилось по 10-12. В заднюю лапку животных имплантировали карциному Льюиса, в количестве ~106 клеток (-0,2 см3). Дозы и схемы введения препаратов 1 и 2. Метод введения препаратов - per os, подразумевал добавление препаратов 1 и 2 в питьевую воду, которая давалась животным. Введение препаратов 1 и 2 в питьевую воду проводили в двух схемах: в течение 3 недель только после имплантации и в течение 4 недель с началом введения предшествующим имплантации. Экспериментальные группы, дозы и сроки введения указаны в таблице 2.
Таблица 2. Экспериментальные группы
Figure imgf000009_0001
Противоопухолевая (антипролиферативная) и антиметастатическая активность препаратов 1 и 2 оценивалась по изменению объема опухоли и количеству метастазов в легких. Количество метастазов оценивалось на 21-й день после имплантации опухоли (28-й день после начала введения препаратов 1 и 2 по 1-й схеме). Для этого у декапитированных под наркозом животных извлекали легкие и переносили последние в жидкость Буэна.
Подсчет метастазов производился визуально. Объем новообразования оценивали по формуле эллипсоида (1). Сроки измерения: 7, 14 и 21 сутки после имплантации.
ν = π d d2 - d3
6
где: di, d2, d3 - взаимно перпендикулярные размеры опухоли.
Полученные данные свидетельствуют о том, что введение животным препаратов 1 и 2 значительно снижает у них объем опухоли по сравнению с контрольной группой (табл. 3) уже через 7 суток. Достоверные отличия от контроля были получены для всех экспериментальных групп, в том числе при схеме, предусматривающей минимальное потребление препаратов 1 и 2 животными: начала введения - после имплантации, доза - 5 мг/кг.
Так же была отмечена тенденция к зависимости противоопухолевой активности препаратов 1 и 2 от схемы и дозы его введения. Так, увеличение дозы препаратов 1 и 2 приводило к снижению объема опухоли на 23-24 % в случае введения и до, и после имплантации опухоли и 19-21 % в случае введения только после имплантации опухоли. Удлинение курса введение препаратов 1 и 2 через питьевую воду до четырех недель, с началом за одну до имплантации опухоли, приводило к уменьшению объема опухоли на 13- 14 % при дозе 5 мг/кг и 15-16 % при дозе 25 мг/кг.
Анализ количества метастазов в легких показал достоверное отличие от контроля только для 5 и 9 групп - начало введения в дозе 25 мг/кг непосредственно после имплантации (табл.4). Таблица 3. Изменение объема опухоли у животных в зависимости от дозы и схемы введения препарата
Figure imgf000011_0001
Примечание: Объем опухоли указан мм , ее размер в мм, вес тела в граммах, после знака ± дается ошибка среднего значения.
По критерию Тьюки при сравнении с контрольной группой.
По критерию Стьюдента при сравнении с контрольной группой Таблица 4. Количество метастазов в легких в зависимости от дозы и схемы введения препарата
Figure imgf000012_0001
Примечание:
1 Здесь и далее объем опухоли указан мм3, ее размер в мм,
граммах, после знака ± дается ошибка среднего значения.
По критерию Тьюки при сравнении с контрольной группой.
По критерию Стьюдента при сравнении с контрольной группой.
В результате проведенного исследования установлено, что препараты 1 и 2 обладают способностью ингибировать рост карциномы Льюиса у мышей. Ингибирование носит дозозависимый характер. При введении препаратов 1 и 2 в дозе 25 мг/кг веса животного ингибирование роста опухоли носит более выраженный характер, чем при введении в дозе 5 мг/кг. Но при введении обеих доз размеры опухолей статистически значимо отличаются от размеров контрольной группы животных. Предварительное введение препаратов 1 и 2 в течение 1 недели до перевивки опухолей усиливает эффективность препаратов. Изучение действия препаратов 1 и 2 на метастазирование позволило установить, что препараты в дозе 25 мг/кг веса животных достоверно снижали количество метастазов в легких при введении после имплантации опухоли. Тенденция к снижению числа метастазов в легких наблюдалась и при введении препаратов 1 и 2 в дозе 5 мг/кг веса.

Claims

Формула изобретения
Средство профилактического, антипролиферативного и антиметастатичесого действия для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний, и представляющее собой производные роданина следующей структурной формулы:
Figure imgf000014_0001
где X = N или СН.
PCT/IB2014/059659 2013-03-14 2014-03-12 Cредство для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний WO2014141082A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14764332.4A EP2974726A4 (en) 2013-03-14 2014-03-12 Agent for the prophylaxis and/or treatment of neoplastic diseases
US14/775,698 US9949961B2 (en) 2013-03-14 2014-03-12 Agent for the prophylaxis and/or treatment of neoplastic diseases
EA201591772A EA026332B1 (ru) 2013-03-14 2014-03-12 Применение производных роданина для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013111416/15A RU2521390C1 (ru) 2013-03-14 2013-03-14 Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний
RU2013111416 2013-03-14
RU2013111415 2013-03-14
RU2013111415/04A RU2522449C1 (ru) 2013-03-14 2013-03-14 Средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014141082A1 true WO2014141082A1 (ru) 2014-09-18

Family

ID=51535965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2014/059659 WO2014141082A1 (ru) 2013-03-14 2014-03-12 Cредство для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9949961B2 (ru)
EP (1) EP2974726A4 (ru)
EA (1) EA026332B1 (ru)
WO (1) WO2014141082A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116196415B (zh) * 2022-12-07 2023-08-01 浙江省肿瘤医院 用于增敏pd-1抗体的混合制剂及其使用方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU119529A1 (ru) * 1958-06-23 1958-11-30 С.Н. Баранов Способ получени роданина
US5968505A (en) 1995-09-15 1999-10-19 Johns Hopkins School Of Medicine Cancer chemoprotective food products
US20030195238A1 (en) 2000-05-11 2003-10-16 Gil Ana Martinez Enzyme inhibitors
RU2391342C2 (ru) * 2004-10-14 2010-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые азаиндолтиазолиноны в качестве противораковых агентов
RU2405782C2 (ru) 2004-10-14 2010-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Хиназолинилметилентиазолиноны в качестве cdk-1 ингибиторов
RU2010129238A (ru) * 2008-01-18 2012-01-20 Индена С.П.А. (It) Применение производных изотиоцианата в качестве противомиеломных средств

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU119529A1 (ru) * 1958-06-23 1958-11-30 С.Н. Баранов Способ получени роданина
US5968505A (en) 1995-09-15 1999-10-19 Johns Hopkins School Of Medicine Cancer chemoprotective food products
US5968567A (en) 1995-09-15 1999-10-19 John Hopkins School Of Medicine Method of preparing a food product from cruciferous sprouts
US20030195238A1 (en) 2000-05-11 2003-10-16 Gil Ana Martinez Enzyme inhibitors
RU2391342C2 (ru) * 2004-10-14 2010-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые азаиндолтиазолиноны в качестве противораковых агентов
RU2405782C2 (ru) 2004-10-14 2010-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Хиназолинилметилентиазолиноны в качестве cdk-1 ингибиторов
RU2010129238A (ru) * 2008-01-18 2012-01-20 Индена С.П.А. (It) Применение производных изотиоцианата в качестве противомиеломных средств

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUCK, JOHANNES S. ET AL.: "Rhodanines. I. Derivatives of beta-phenylethylamines.", J. AM.CHEM. SOC, vol. 53, no. 7, 1931, pages 2688 - 2692, XP055281719 *
C. ERNST REDEMANN; ROLAND N. ICKE; GORDON A. ALLES: "Rhodanine", ORG. SYNTH.; COLL., vol. 3, 1955, pages 763
LEONARD: "Rhodanines 1. derivates of (3-phenylethylamines", J. AM. CHEM. SOC., vol. 53, no. 7, 1931, pages 2688 - 2692
See also references of EP2974726A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2974726A1 (en) 2016-01-20
EA201591772A1 (ru) 2015-12-30
US20160038472A1 (en) 2016-02-11
EA026332B1 (ru) 2017-03-31
US9949961B2 (en) 2018-04-24
EP2974726A4 (en) 2017-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Weiss et al. In vivo anti-tumor activity of the organometallic ruthenium (II)-arene complex [Ru (η 6-p-cymene) Cl 2 (pta)](RAPTA-C) in human ovarian and colorectal carcinomas
RU2016135952A (ru) Композиции ингибитора дофа-декарбоксилазы
Tanaka et al. 1, 4-phenylenebis (methylene) selenocyanate exerts exceptional chemopreventive activity in rat tongue carcinogenesis
US20180029979A1 (en) Isothiocyanate compound and application thereof
US9254299B2 (en) Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with Chk1 inhibitors for treating cancer
RU2016133469A (ru) Композиции селеноорганических соединений и способы их применения
JP2016528238A (ja) イソチオシアネート系化合物と抗癌薬の併用
JP2019513812A5 (ru)
EP3429582B1 (en) Combination therapy for proliferative diseases
WO2014141082A1 (ru) Cредство для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний
CN109152750B (zh) 用于增殖性疾病的组合疗法
RU2522449C1 (ru) Средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний
WO2023153020A1 (ja) がん細胞増殖抑制剤及びがん細胞増殖抑制効果増強剤
RU2521390C1 (ru) Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний
RU2418580C1 (ru) Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием
CN116113414A (zh) 联合疗法
WO2017031914A1 (zh) 依鲁替尼的药物组合物
JP6285352B2 (ja) ３−デセン酸誘導体およびその用途
JP2022528454A (ja) Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用
JPWO2019098288A1 (ja) 抗腫瘍剤及び配合剤
WO2022222916A1 (zh) 酒精性肝损伤用化合物、制法、组合物、饮食品及用途
US10100005B1 (en) Mesalazine derivatives
Ali et al. GENETIC STUDY ON THE LIVER OF RAT POST-EXPOSURED WITH LEAD ACETATE AND AMELIORATED BY CYSTEINE.
JP7082399B2 (ja) 活性酸素種のレベルを上昇させるための組成物、抗腫瘍剤および新規なクルクミン誘導体
WO2020229685A1 (en) Combination therapy for proliferative conditions

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14764332

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14775698

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014764332

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201591772

Country of ref document: EA