JPWO2019098288A1 - 抗腫瘍剤及び配合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のさらなる実施態様は、C1〜6の直鎖または分岐アルキル基であり、R2及びR3は独立して選択されるC1〜6の直鎖または分岐アルキル基であるか、R2とR3が一緒になってそれらが結合するNをヘテロ原子とする4員環、5員環、または6員環のアザシクロアルキル基を形成する。)
前記式(I)で表される化合物がジクロニン(Dyclonine)、BAS00363846、STL327701、PHAR033081、PHAR298639、またはAldi-2であってもよい。
本出願は、2017年11月15日付で出願した日本国特許出願2017−220231に基づく優先権を主張するものであり、当該基礎出願を引用することにより、本明細書に含めるものとする。
本発明の一実施形態は、有効量のアルデヒド脱水素酵素阻害剤と同時に投与される、グルタチオン濃度低下剤を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。ここで、有効量のアルデヒド脱水素酵素阻害剤とは、抗腫瘍活性として、グルタチオン濃度低下剤と併用効果を有する量のアルデヒド脱水素酵素阻害剤である。
なお、薬理学的に許容される塩とは、それらの化合物と塩を形成するものであれば限定されないが、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩などを挙げることができ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩である。さらに、それらの化合物またはその薬理学的に許容される塩は、無水物のみならず水和物や結晶多形も含まれることは言うまでもない。
本発明の一実施形態は、アルデヒド脱水素酵素阻害剤と、グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤とをin vitroで腫瘍細胞に同時に投与する工程と、薬剤を投与した腫瘍細胞の増殖速度または細胞生存率を測定する工程と、を含む測定方法である。本節におけるアルデヒド脱水素酵素阻害剤、グルタチオン濃度低下剤、グルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤は、「抗腫瘍剤」の節で詳述したものに準じる。
(目的)本実験例では、スルファサラジン耐性細胞の生存率低下に関し、xCT阻害効果のあるスルファサラジンとジクロニンとが併用効果を奏することを示す。
(目的)本実験例では、xCT阻害効果のあるスルファサラジンの代わりにxCTをノックダウンしても、同様なジクロニンとの併用効果が得られることを示すことによって、スルファサラジンとジクロニンとが併用効果を有するのは、スルファサラジンのxCT阻害効果を介していることを示す。
(目的)本実験例では、様々な腫瘍細胞株において、スルファサラジン、xCTの特異的阻害剤であるエラスチン、またはグルタチオン合成阻害剤であるBSOとジクロニンとが併用効果を奏することを示すのと同時に、xCTの阻害がグルタチオン合成阻害を介していることを示す。
(目的)本実験例では、スルファサラジンとジクロニンの併用効果が、in vivoでも観察されることを示す。
なお、腫瘍体積の統計解析は、22日目にt検定により行った。
(目的)本実験例では、ジクロニンがALDHの阻害活性を有することを示す。
(目的)本実験例では、スルファサラジンとジクロニンの併用によって、腫瘍細胞内でのHNEのレベル、及びHNEを蓄積する細胞の頻度が著しく増加することを示す。
(目的)ジクロニン骨格を有する下記ジクロニン類縁体(I)は、スルファサラジンまたはBSOとの併用効果を有することを示す。
(方法)実験例1と同様に、0μM(無添加)、25μM、50μM、または100μMのジクロニン、又は12.5μM、25μM、50μM、100μMのジクロニン類縁体BAS00363846、STL327701、PHAR033081、PHAR298639、またはAldi-2(構造式は図7B参照)と、0μM(無添加)または100μMBSOまたは300μMスルファサラジンを含有した培地でHSC−4細胞を培養し、細胞生存率を測定して、図7Aにグラフ化した。
(目的)ジクロニン骨格を有さないジクロニン類縁体は、BSOとの併用効果を有さないことを示す。
(目的)xCT阻害剤に対する耐性を獲得したがん細胞株においてジクロニンがグルタチオン合成阻害剤との併用効果を有することを示す。
(目的)xCT阻害剤に対する耐性を有するがん細胞においてALDH遺伝子ファミリーが高発現していることを示す。
ンジャーRNAを抽出し、逆転写反応を行うことにより相補的DNAを合成した。その後、得られた相補的DNAを鋳型とし、定量的RT−PCR法によりALDHIAl、
ALDHIBl、ALDH2、ALDH3AlおよびRPS17の発現量を測定した。RPS17の発現量をリファレンスとして、ΔΔCt法により各ALDHファミリー遺伝子の発現量を定量し、図10にグラフ化した。
Claims (24)
- 有効量のアルデヒド脱水素酵素阻害剤と同時に投与される、グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 有効量のグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤と同時に投与される、アルデヒド脱水素酵素阻害剤を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 前記グルタチオン濃度低下剤がxCT、Thioredoxin-1(チオレドキシン-1:TRX-1)、glutamate-cysteine ligase(GCL)(EC6.3.2.2)(γ−グルタミルシステイン合成酵素とも呼ばれる)、グルタチオン合成酵素(EC6.3.2.3)のいずれかの活性を阻害する薬剤である、請求項1または2に記載の抗腫瘍剤。
- 前記薬剤がxCTトランスポーターの阻害剤である、請求項3に記載の抗腫瘍剤。
- 前記xCTトランスポーターの阻害剤がスルファサラジン、エラスチン、またはソラフェニブである、請求項4に記載の抗腫瘍剤。
- 前記アルデヒド脱水素酵素阻害剤が下記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
(式中、R1はC1〜6の直鎖または分岐アルキル基であり、R2及びR3は独立して選択されるC1〜6の直鎖または分岐アルキル基であるか、R2とR3が一緒になってそれらが結合するNをヘテロ原子とする4員環、5員環、6員環、または7員環のアザシクロアルキル基を形成し、R4は水素またはハロゲンである。) - 前記式(I)で表される化合物がジクロニン、BAS00363846、STL327701、PHAR033081、PHAR298639、またはAlid-2である、請求項6に記載の抗腫瘍剤。
- アルデヒド脱水素酵素阻害剤とグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤とを有効成分として含有する配合剤。
- 前記グルタチオン濃度低下剤がxCTトランスポーターの阻害剤である、請求項8に記載の配合剤。
- 前記xCTトランスポーターの阻害剤がスルファサラジン、エラスチン、またはソラフェニブである、請求項9に記載の配合剤。
- 前記アルデヒド脱水素酵素阻害剤が前記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の配合剤。
(式中、R1はC1〜6の直鎖または分岐アルキル基であり、R2及びR3は独立して選択されるC1〜6の直鎖または分岐アルキル基であるか、R2とR3が一緒になってそれらが結合するNをヘテロ原子とする4員環、5員環、6員環、または7員環のアザシクロアルキル基を形成し、R4は水素またはハロゲンである。) - 前記式(3)で表される化合物がジクロニン、BAS00363846、STL327701、PHAR033081、PHAR298639、またはAlid-2である、請求項11に記載の配合剤。
- 請求項8〜12に記載の配合剤を含有する抗腫瘍剤。
- グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤に耐性を有する腫瘍細胞を含む腫瘍に対する抗腫瘍剤である、請求項1〜7、13のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 前記グルタチオン濃度低下剤がxCT阻害剤である、請求項14に記載の抗腫瘍剤。
- 前記xCT阻害剤がスルファサラジンである、請求項15に記載の抗腫瘍剤。
- 前記腫瘍細胞においてアルデヒド脱水素酵素が高発現している、請求項14〜16に記載の抗腫瘍剤。
- 前記腫瘍はCD44vが発現している腫瘍細胞をさらに含む、請求項14〜17に記載の抗腫瘍剤。
- アルデヒド脱水素酵素阻害剤とグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤をin vitroで腫瘍細胞に同時に投与する工程と、
前記腫瘍細胞の増殖速度または細胞生存率を測定する工程と、を含む測定方法。 - グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤と併用効果を有するアルデヒド脱水素酵素阻害剤の特定方法であって、
特定のグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤と複数のアルデヒド脱水素酵素阻害剤をin vitroで腫瘍細胞に同時に投与する工程と、
前記腫瘍細胞の増殖速度または細胞生存率を測定する工程と、を含む特定方法。 - アルデヒド脱水素酵素阻害剤と併用効果を有するグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオン-S-トランスフェラーゼ阻害剤の特定方法であって、
抗腫瘍剤である特定のアルデヒド脱水素酵素阻害剤と、複数のグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤とをin vitroで腫瘍細胞に同時に投与する工程と、
前記腫瘍細胞の増殖速度または細胞生存率を測定する工程と、を含む特定方法。 - アルデヒド脱水素酵素阻害剤とグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤との併用効果を奏する腫瘍細胞の特定方法であって、
アルデヒド脱水素酵素阻害剤とグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤の特定の組み合わせをin vitroで複数の腫瘍細胞に同時に投与する工程と、
前記複数の腫瘍細胞の増殖速度または細胞生存率を測定する工程と、を含む特定方法。 - 前記腫瘍細胞が、グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤に耐性である、請求項19に記載の測定方法。
- 前記腫瘍細胞が、グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤に耐性である、請求項20〜22のいずれか1項に記載の特定方法。
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