WO2014136567A1 - 生体インプラントおよびその製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a biological implant and a method for producing the same.
- Bioimplants have been widely used in the medical field in recent years.
- the biological implant is used for, for example, an artificial bone, an external fixator, and an internal fixator used for treatment of diseases, trauma, and the like.
- Biological implants are also used for artificial joints used to reconstruct lost joint functions, artificial roots used in the dental field, and the like.
- the base of the biological implant is used by being fixed in the bone or the like, and therefore requires high strength and high fracture toughness. Therefore, stainless steel alloys, cobalt (Co) / chromium (Cr) alloys, titanium (Ti) alloys and the like are mainly used as the base material.
- Ti metal and Ti alloy are attracting attention because they are lightweight and are harmless to living bodies even if they are metals, and their oxides have photocatalytic activity.
- ⁇ ⁇ Implant bases such as artificial bones are transplant substitutes. Therefore, it is very important for the substrate to have affinity (bone affinity) with living bone.
- the first condition for the substrate to show bone affinity is to form a hydroxyapatite (hereinafter referred to as “apatite”) layer, which is a component of bone, on the surface of the body fluid. Therefore, the role of apatite is essential with respect to affinity with living bone.
- the Ti metal and Ti alloy are harmless to the living body, the surface itself is inactive. Therefore, since the affinity with the living bone is low, it does not bind to the surrounding bone as it is. Therefore, when it is put into practical use as an implant, it takes a long time until the adhesion strength between the Ti metal and the bone tissue increases. As a result, it has been necessary to solve the problem that the embedded implant is loosened.
- Patent Document 1 As a method for imparting bioactivity to the surface of an implant substrate, for example, there is a method of roughening the surface using a sand blast method using a shot material containing fluoroapatite (Patent Document 1). In addition, a coating method in which an oxide material such as hydroxyapatite or a metal oxide is attached to the substrate surface to form a film has been well studied (Patent Document 2).
- Coating methods include plasma spraying methods, flame spraying methods such as flame spraying methods, and sol-gel coating methods.
- the thermal spraying method imparts bioactivity by allowing a coating material powder or the like to be present in a high-temperature gas flow and colliding with the surface of the substrate together with the high-temperature gas flow.
- the coating material powder is present in a high-temperature gas flow and collides with the surface of the substrate together with the high-temperature gas flow and adheres, so that the apatite is thermally decomposed.
- metal ions or the like cannot be introduced uniformly.
- the adhesion between the substrate and the formed titanium oxide film, apatite film or the like is very low.
- the coating produced by the sol-gel method is also very low in adhesion to the Ti substrate. Furthermore, in order to form a highly reliable coating layer by these methods, the processing process becomes complicated and an expensive apparatus is required, resulting in high manufacturing costs.
- Patent Document 3 a method of directly coating the surface of the implant base with a layer of an antibacterial agent or antibacterial material has been attempted.
- a coating containing antibacterial metal ions is applied on the implant and dried to form a metal ion containing layer on the surface.
- a coating containing antibacterial metal ions is applied on the implant and dried to form a metal ion containing layer on the surface.
- This invention has been made in view of the above circumstances, and the problem to be solved has antibacterial properties to prevent infection under visible light, and has a rapid bone forming ability after surgery. It is to provide a biological implant including a fixture and the like, and an inexpensive manufacturing method thereof.
- a living body implant having a substrate made of titanium metal or a titanium alloy, wherein the surface of the substrate includes a modified layer in which a network structure is formed by alkali treatment and ammonia treatment,
- a biological implant characterized by containing an anatase-type titanium oxide phase at least on its surface and substantially not containing an alkali titanate amorphous phase.
- a substrate made of titanium metal or a titanium alloy an alkali treatment in which the substrate is brought into contact with an alkaline aqueous solution containing alkali metal ions and / or alkaline earth metal ions, and an aqueous ammonia solution containing ammonium ions.
- a modified layer having antibacterial and osteophilic properties formed on the surface of the substrate by an ammonia treatment to be brought into contact, and the modified layer has a network structure and has an anatase type titanium oxide phase.
- the modified layer is formed on the surface of the substrate by performing alkali treatment and ammonia treatment on the implant substrate made of titanium or titanium alloy.
- the modified layer has a photocatalytic ability even with visible light, and has an excellent apatite forming ability. Thereby, it is possible to provide a biological implant that has antibacterial properties under visible light outside the living body and has excellent bone affinity in the living body.
- FIG. 6 is a bar graph showing the photocatalytic ability (decomposition rate (%) of MB) of the sample substrates obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 and 2 under visible light.
- 4 is a scanning electron microscope (SEM) photograph after the formation of apatite in Example 3.
- FIG. 3 is a bar graph showing the particle size distribution of the apatite of Examples 1 to 3 every 1-5 ⁇ m, 5-10 ⁇ m, and 10-20 ⁇ m. It is a figure which shows the apatite particle size distribution in the alkali (5M NaOH) and the heat processing example at the time of using a reference example (round plate of the same conditions as the comparative example 2).
- FIG. 8B is a partially enlarged view of the thin film X-ray diffraction (TF-XRD) graph of FIG. 8A.
- 3 is an X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) analysis graph of Example 3 and Comparative Examples 2 to 3.
- FIG. 6 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of Example 6 in an untreated state.
- 7 is a scanning electron microscope (SEM) photograph after surface treatment of Example 6.
- FIG. 7 is a thin film X-ray diffraction (TF-XRD) graph of Example 6.
- 7 is an X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) analysis graph of Example 6.
- FIG. It is a scanning electron microscope (SEM) photograph after apatite formation of Example 6.
- the biological implant of the present invention has a substrate made of titanium (Ti) metal or Ti alloy.
- the biological implant includes artificial bones, external fixation devices, and internal fixation devices that are used for treatment of diseases, trauma, and the like.
- biological implants include artificial joints used to reconstruct lost joint function, artificial dental roots used in the dental area, and the like.
- the base includes those formed as a living body implant in a predetermined shape.
- pure Ti metal having no metal toxicity is preferable.
- alloys such as Ti-6Al-4V, Ti-5Al-2.5Sn, Ti-3Al-13V-11Cr, Ti-15Mo-5Nb-3Ta, and Ti-6Al-2Mo-Ta may be used.
- the surface of the substrate includes a modified layer in which a fine network structure (porous structure) is formed as will be described later.
- the modified layer is preferably formed by alkali / ammonia treatment and contains at least the anatase type Ti phase on the surface and substantially does not contain the amorphous phase of alkali titanate.
- the modified layer does not substantially contain an amorphous phase of alkali titanate on at least its surface” means mainly the following two, which will be described in detail later.
- the amorphous titanate in the amorphous phase contained in the surface of the modified layer formed by alkali treatment passes through the subsequent treatment steps, and as a result. , Values within the error range in TF-XRD diffraction and XPS measurement.
- the amount thereof is so small that it does not adversely affect the effects of the present invention, specifically, the photocatalytic ability and the apatite forming ability. It is.
- the substrate may be one in which a second layer (hydroxyapatite layer or hydroxyapatite composite layer) mainly composed of apatite is formed on the first layer as the modified layer.
- a second layer hydroxyapatite layer or hydroxyapatite composite layer
- the thickness of the first layer and the second layer is not particularly limited, but the thickness of the first layer is preferably about 0.1 to 10 ⁇ m, and the thickness of the second layer is preferably 1 ⁇ m or more. More preferably, the thickness of the first layer is about 0.5 to 5 ⁇ m, and the thickness of the second layer is about 3 to 30 ⁇ m. Particularly preferably, the thickness of the first layer is about 0.5 to 2 ⁇ m, and the thickness of the second layer is about 5 to 20 ⁇ m.
- the biological implant of the present invention can be produced, for example, by the following method.
- a substrate made of Ti metal or Ti alloy having a predetermined shape and a predetermined size is prepared by washing and drying.
- An alkali treatment is performed by contacting (immersing) a substrate of Ti metal or Ti alloy in an alkaline aqueous solution. Next, the substrate after the alkali treatment is contacted (immersed) in an aqueous ammonia solution containing ammonium ions to perform ammonia treatment. Thereafter, the substrate is heated.
- the substrate subjected to the heat treatment is immersed in an aqueous solution containing calcium Ca and phosphorus P having a solubility equal to or higher than that of apatite, for example, a simulated body fluid (SBF), and the apatite is further contained as a main component on the modified layer.
- a layer may be formed.
- the alkalinity of the alkaline aqueous solution is preferably based on an alkali metal and / or an alkaline earth metal. This is because these metal ions can be easily exchanged for hydronium ions in water. Furthermore, an aqueous solution containing at least one of sodium Na + ions, potassium K + ions and calcium Ca 2+ ions is preferable.
- the preferred concentration, temperature and reaction time of the aqueous alkaline solution are 1 to 10 mol / L (M), 40 to 70 ° C. and 1 to 24 hours, respectively.
- the preferable concentration, temperature and reaction time of the aqueous ammonia solution in the ammonia treatment are 0.1 to 10 M, 40 to 70 ° C. and 1 to 24 hours, respectively.
- the preferred concentration of the aqueous ammonia solution is more preferably 0.1 to 5M, particularly preferably 0.3 to 0.7M.
- the heating temperature is preferably a temperature not higher than the transition temperature of Ti metal or Ti alloy. More preferably, it is 300 to 800 ° C, particularly preferably 550 to 650 ° C. This heat treatment increases the thickness of the modified layer produced by oxygen diffusion.
- the substrate is immersed in 5 mL of 5M NaOH aqueous solution at 60 ° C. for 24 hours, followed by 7 mL of 0.1 to 10M NH 4 OH aqueous solution at 40 ° C. After being soaked for 24 hours, it is washed, dried, and heat treated at 600 ° C. for 1 hour.
- the substrate was immersed in an aqueous solution containing calcium Ca and phosphorus P having a solubility equal to or higher than that of apatite, for example, a simulated body fluid (SBF), and a layer mainly composed of apatite was formed on the modified layer. It may be a thing. Further, the apatite layer may be formed by other known methods.
- SBF simulated body fluid
- any conditions may be used as long as apatite is formed on the surface of the substrate. For example, it is immersed at 36 to 37 ° C. for 1 to 10 days.
- apatite hydroxyapatite
- SBF simulated body fluid
- the substrate in the alkali treatment of Embodiment 1, can be contacted (immersed) in an aqueous alkali solution and then the substrate can be contacted (immersed) in warm water (hereinafter referred to as “warm water treatment”).
- warm water treatment the preferred temperature and time for the hot water treatment are 40 to 95 ° C. and 1 to 48 hours, respectively.
- the ammonia treatment and heat treatment of Embodiment 1 can be performed by heat treatment in an ammonia atmosphere.
- the preferable temperature, pressure and heating time for the heat treatment in an ammonia atmosphere are 500 to 800 ° C., 10 to 1000 kPa (abs) and 1 to 10 hours, respectively. That is, the heat treatment can be performed under atmospheric pressure.
- the substrate is immersed in 5 mL of 5 M NaOH aqueous solution at 60 ° C. for 24 hours, and then immersed in 7 mL of pure water at 80 ° C. for 48 hours, followed by washing and drying, and ammonia.
- the content of N atoms in the surface structure of the substrate is higher than the content in the first embodiment as will be described later.
- Example of alkali / ammonia / heat treatment A substrate made of pure Ti metal (hereinafter referred to as “pure Ti metal substrate” or “Ti metal substrate”) was immersed in a 5M NaOH aqueous solution at 60 ° C. for 24 hours. Subsequently, the substrate was immersed in an aqueous NH 4 OH solution having a predetermined concentration at 40 ° C. for 24 hours. Thereafter, the substrate was heated at 600 ° C. for 1 hour to obtain a sample. From the lowest concentration of the NH 4 OH aqueous solution, Example 1 (0.1M), Example 2 (0.5M), Example 3 (1M), Example 4 (5M), and Example 5 (10M) ).
- Comparative Example 1 Untreated Example A pure Ti metal substrate was used as a sample in an untreated state.
- (Comparative Example 2) Alkali / heat treatment example: A pure Ti metal substrate was immersed in a 5 M NaOH aqueous solution at 60 ° C. for 24 hours. Thereafter, the substrate was heated at 600 ° C. for 1 hour to obtain a sample.
- Comparative Example 3 Alkali / Nitric Acid / Heat Treatment Example: A pure titanium metal substrate was immersed in a 5M NaOH aqueous solution at 60 ° C. for 24 hours. Subsequently, the substrate was immersed in a 1M NH 4 OH aqueous solution at 40 ° C. for 24 hours. Then, it heat-processed at 600 degreeC for 1 hour, and obtained the sample.
- FIG. 1 shows the photocatalytic activity (decomposition rate (%) of MB) of Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1 to 5. It is a bar graph to show.
- the MB decomposition rate (%) which is an index of photocatalytic activity in visible light, was about 3.3 in Comparative Example 1 (untreated: Untreated).
- Example 1 (0.1M NH 4 OH) was 11.1;
- Example 2 (0.5M NH 4 OH) was 14.6;
- Example 3 (1M NH 4 OH) was 11.5.
- Example 4 In Example 4 (5M NH 4 OH), it was 11.9, and in Example 5 (10M NH 4 OH), it was 6.1. That is, with respect to the MB decomposition rate, Examples 1 to 5 all showed higher values than the untreated Comparative Example 1.
- Comparative Example 2 alkali (5M NaOH) / heat treatment
- the level was 9.6, and in Comparative Example 3, the level was that of an untreated example (Comparative Example 1).
- TiO 2 has photocatalytic activity (antibacterial, sterilization, etc.) when irradiated with light in a limited ultraviolet region of 300 to 400 nm. In this example, all had photocatalytic activity under visible light similar to that in the operating room or the like.
- FIG. 2 shows a scanning electron microscope image of Example 3.
- FIG. 3 is a particle size distribution of apatite formed in 7 days on the surface of a titanium metal substrate subjected to “alkali / ammonia / heat treatment” in this example. From the left, the particle size distribution of apatite in Examples 1 to 3 with ammonia concentrations of 0.1 M, 0.5 M, and 1 M is shown. Many particles with a particle size of 5 to 10 ⁇ m were formed, and large apatite formation with a particle size of 10 to 20 ⁇ m was also noticeable. Incidentally, the large apatite at the level of 5 to 20 ⁇ m accounted for 72.0% at 0.1M, 87.3% at 0.5M, and 63.3% at 1M.
- the average particle diameter of the formed apatite was 6.34 ⁇ m in Example 1, 7.20 ⁇ m in Example 2, and 6.01 ⁇ m in Example 3 with respect to zero in Comparative Examples 1 and 2.
- Example 2 In comparison with the particle size distribution of the apatite formed in 7 days, in Example 2, the apatite having a large particle size of 5 to 20 ⁇ m is 87.3% of the whole, whereas in the case of the reference example, Those of 5 to 10 ⁇ m are extremely small at 3.5%. From the above, it was found that in this example, a very excellent ability to form apatite was obtained.
- FIG. 8A shows the TF-XRD analysis results of Comparative Example 3, Example 3, Comparative Example 2, and Comparative Example 1 from the top.
- FIG. 8B is a partially enlarged view of the diffraction lines of Example 3 and Comparative Example 2.
- anatase anatase type titanium oxide: high photocatalytic ability under visible light
- rutile rutile type titanium oxide: very little photocatalytic ability under visible light
- ST amorphous alkali titanate, Na 2 Ti
- the ratio of the peak height of each crystal phase was calculated using the sum of these values and the peak height of each crystal phase (anatase (A) + rutile (R) + ST + Ti) as the denominator. Even in the same crystal phase, the peak position is slightly different depending on the sample, so that direct comparison between different samples is difficult. However, the abundance ratio of the precipitation amount of each crystal in one sample could be estimated from this peak height ratio.
- Ammonia (1M NH 4 OH) used in Examples (alkali / ammonia / heat treatment) and nitric acid (1M HNO 3 ) used in Comparative Example 3 (alkali / nitric acid / heat treatment) are N-doped nitrogen. It is considered a source. According to XPS measurement, the N atom content was as high as 1.73 atomic% in Comparative Example 3, but was as low as 0.40 atomic% in Example 3. The value in Example 3 was even lower than the 0.67 atomic% in Comparative Example 2 (alkali / heat treatment), which was an unexpected result.
- Comparative Example 3 using nitric acid showed the highest N value (atomic%), but this substrate could not obtain photocatalytic ability or apatite forming ability.
- the XPS measurement value of N was lower than the level of Comparative Example 2 (alkali / heat treatment) in which no nitrogen source was used. From this, there is now evidence that N-doped TiO 2 is involved in obtaining the characteristics of excellent apatite forming ability and photocatalytic ability obtained as a remarkable effect in the Ti metal substrate of the present example. In this respect, negative results were shown.
- ST means amorphous alkali titanate, sodium titanate (Na 2 Ti 5 O 11 ).
- () in Table 2 indicates the type of titanium dioxide that can be contained in a small amount.
- Comparative Example 1 In Comparative Example 1 (untreated, Ti metal substrate), the surface structure is almost flat (SEM observation) and the surface is Ti (TF-XRD measurement). confirmed.
- Comparative Example 2 In addition, in the alkali / heat treatment (Comparative Example 2), which is another comparative example, a number of network structures shallower than the example and smaller than 1 ⁇ m were formed on the surface (SEM observation).
- the surface of the Ti metal substrate mainly contains alkali titanate (ST) and rutile TiO 2 that shows only a low photocatalyst under visible light, and contains a very small amount of anatase TiO 2 . Layer was formed (TF-XRD measurement).
- the ammonia treatment was performed after the alkali treatment, so that the Ti metal substrate surface was deeper and clearer than Comparative Example 2 (alkali / heat treatment).
- a network structure (porous structure) having many pores larger than 1 ⁇ m was formed (SEM observation).
- the substrate surface contains a large amount of anatase-type TiO 2 having high photocatalytic ability under visible light, contains a very small amount of rutile-type TiO 2 , and is inert to photocatalytic ability and the like (ST) ) was substantially contained and a modified layer was formed.
- TiO 2 is an amphoteric substance that reacts with both strong acids and strong bases. Therefore, when a substrate made of Ti metal or Ti alloy is immersed in an alkali solution, amorphous alkali titanate is formed on the substrate surface with a concentration gradient that gradually increases from the inside with a small amount of reaction toward the outside with a large amount of reaction. Generate. Alkali titanates are said to be unstable with no photocatalytic action.
- the substrate made of Ti metal has two excellent characteristics as a biological implant, namely, remarkable apatite-forming ability and photocatalytic activity (antibacterial activity) under visible light, and is further treated with aqueous ammonia after alkali treatment. By doing so, it became clear that it was given simultaneously.
- Example 6 In the same manner as in Examples 1 to 5, a pure Ti metal substrate was prepared from a pure Ti plate having a 10 mm square and a thickness of 1 mm. The pure Ti metal substrate was immersed in 5 mL of 5 M NaOH aqueous solution at 60 ° C. for 24 hours, and then the substrate was immersed in 7 mL of pure water at 80 ° C. for 48 hours (hereinafter referred to as “NaOH-warm water treatment”). Subsequently, the substrate was washed and dried. Thereafter, the substrate was heat-treated at 600 ° C. for 1 hour in an atmosphere of ammonia at atmospheric pressure to obtain a sample.
- the sample was subjected to surface structure analysis, a photocatalytic ability (MB decomposition characteristic) test under visible light, and an apatite forming ability test in the same manner as in Examples 1 to 5 described above.
- FIG. 13 shows the N 1s XPS spectrum of the sample after the surface treatment.
- “N—Ti” in the figure indicates that N is bonded to Ti.
- a peak attributed to N—Ti was observed around 396 eV. From the peak area, the N atom content was estimated to be 3.25 atomic%.
- the content rate in Example 6 was compared with the result of FIG. 9, it was higher than 0.40 atomic% in Example 3 and higher than 1.73 atomic% in Comparative Example 3.
- Example 6 showed a high MB decomposition rate of about 27% under visible light. This value is higher than the above-mentioned Examples 1 to 5 (the highest is 14.6% of Example 2) and Comparative Examples 1 to 3 (the highest is 9.6% of Comparative Example 2). This is probably because in Example 6, a larger amount of nitrogen could be doped into TiO 2 than in Examples 1-5 and Comparative Examples 1-3.
- FIG. 14 shows an SEM photograph of the sample surface after being immersed in SBF.
- apatite was formed on part of the surface of the sample in SBF.
- the particle size distribution of apatite in Example 6 was 31% for 1 to 5 ⁇ m, 54% for 5 to 10 ⁇ m, and 15% for 10 to 20 ⁇ m. This result shows that the ratio of large apatite of 5 to 20 ⁇ m is high as in Examples 1 to 3 shown in FIG.
- Example 6 had both higher MB resolution and apatite forming ability than Examples 1-5.
- the present invention is useful in the medical field such as artificial bones, external fixation devices, internal fixation devices, artificial joints, and artificial tooth roots.
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Abstract
チタン金属又はチタン合金からなる生体インプラントの基体は、アルカリ処理およびアンモニア処理することによって、該基体の表面に網目構造が形成された改質層を備える。改質層は、少なくともその表面に、アナターゼ型酸化チタン相を含有し、アルカリチタン酸塩の非晶質相を実質的に含有しないこと、を特徴とする。
Description
本発明は、生体インプラントおよびその製造方法に関する。
生体インプラントは、近年医療分野において広く用いられている。生体インプラントは、例えば、疾病や外傷等の治療のために使用される人工骨、創外固定具、内固定具に用いられる。生体インプラントは、さらに、失われた関節機能を再建するために使用される人工関節、歯科領域で使用される人工歯根等にも用いられる。これら固定具を含めて、生体インプラントの基体は、骨内等に固定して使用されることから高強度、高破壊靭性を必要とする。そのため、基体の材料には、ステンレス合金やコバルト(Co)・クロム(Cr)合金、チタン(Ti)合金などが主に使用されている。その中でも、Ti金属およびTi合金は、軽量で、金属であっても生体に無害であること、およびその酸化物が光触媒活性を有することなどの点から注目されている。
人工骨等のインプラントの基体は、移植代替物である。従って、基体にとって生体骨との親和性(骨親和性)を有することが非常に重要である。基体が骨親和性を示す条件は、第1に、体液中で表面に骨の成分であるヒドロキシアパタイト(以下、「アパタイト」という)層を形成することである。それゆえ、生体骨との親和性に関して、アパタイトの果たす役割は本質的なものである。
Ti金属およびTi合金は、生体に無害とはいっても、その表面自体は生体不活性である。従って、生体骨との親和性が低いため、そのままでは周囲の骨と結合しない。そのため、インプラントとして実用化する場合には、Ti金属と骨組織との間の密着強度が増大するまでに長期間を要する。この結果、埋設したインプラントがゆるんでしまうといった問題を解決する必要があった。
例えば、インプラントの基体として、純TiやTi合金を使用した場合、顎骨に埋入されたインプラントが咬合力を支持できるまで(骨組織がインプラントに結合するまで)、通常下顎で3ヶ月、上顎で6ヶ月の治癒期間が必要となると言われている。この様な治療期間の長期化は、患者や術者の不満を募らせる要因ともなっている。
この様な事情から、骨親和性を付与・向上させるために、Ti金属またはTi合金の基体表面に生体活性を付与することが試みられている。
一般的に、インプラント基体表面に生体活性を付与する方法としては、例えば、フルオロアパタイトを含有するショット材を用いたサンドブラスト法を用いて表面を粗面処理するものがある(特許文献1)。加えて、ヒドロキシアパタイトや金属酸化物などの酸化物材料などを基体表面に付着させて膜を形成させる、コーティング法がよく研究されている(特許文献2)。
コーティング方法としては、プラズマ溶射法、フレーム溶射法などの溶射法、ゾルゲルコーティング法などがある。溶射法は、被覆材料粉末などを高温ガス流中に存在させ、高温ガス流とともに基体表面に衝突させて付着させることで、生体活性を付与するものである。
しかしながら、インプラント基体表面に生体活性を付与するための、上記のような溶射法には、以下のような問題点が指摘されている。例えば、被覆材料粉末を高温ガス流中に存在させ、高温ガス流とともに基体表面に衝突させて付着させることから、アパタイトが熱分解してしまうことである。また、金属イオン等を均一に導入することができないことである。また、基体と、形成された酸化チタン膜やアパタイト膜等との間の密着性が非常に低いことである。また、ゾルゲル法でも生成された被膜が、同様にTi基体との密着性が非常に低いことである。さらに、これらの方法で信頼性の高いコーティング層を形成するためには、処理プロセスが複雑になり、高価な装置が必要となるため、製造コストが高くなること、などである。
一方、これら生体インプラントは、置換手術時及び/又は術後における細菌等の微生物感染の感染源になる可能性があるという問題もある。これに対し、感染症を防止するため、術前及び/又は術中の抗生物質の投与、器具及び/又は手術着の滅菌、バイオ・クリーンルームにおける無菌手術等の対策がなされている。しかしながら、感染症の発症を完全に抑制するのは困難で、現在確立された治療法がないのが現状である。従って、対処療法的に、埋め込んだ人工骨などの抜去を行い、感染部を掻爬及び/又は洗浄し、抗生物質による洗浄を行っている。しかしながら、この様な対処療法は、患者に肉体的にも経済的にも多大の負担を強いることになってしまう。
これらの対処療法に対して、インプラント基体の表面に、直接抗菌剤や抗菌材料の層をコーティングする方法も試みられている(特許文献3)。
この様な、インプラント基体の表面に抗菌剤や抗菌材料の層をコーティングする方法としては、例えば、抗菌性金属イオンを含有するコーティングをインプラント上に塗布し乾燥して表面に金属イオン含有層を形成して、インプラント上における細菌の増殖を抑制する方法などがある。しかしながら、この場合、細菌増殖の抑制機序が金属イオンの溶出にあるため、生体内で金属アレルギーが生じ易いという問題が生じる。
また、コーティング液の塗布により抗菌剤を含有する層を形成する場合は、形成される膜の強度が必ずしも十分でなく、これらの層が剥離して生体内で基体の腐食や異物反応を惹起する虞もある。そのため、合併症併発を抑制しつつ、術中感染の防止に有効な医療用インプラントが未だ存在しないのが実情である。
この発明は、上記実情に鑑みてなされたもので、その解決しようとする課題は、可視光下での感染を防止する抗菌性を有し、かつ術後における速やかな骨形成能を兼ね備えた、固定具等も含む生体インプラントおよびその安価な製造方法を提供することである。
本発明は、以下の態様を含む。
(1)チタン金属又はチタン合金からなる基体を有する、生体インプラントであって、アルカリ処理およびアンモニア処理によって、前記基体の表面は、網目構造が形成された改質層を備え、前記改質層は、少なくともその表面に、アナターゼ型酸化チタン相を含有し、アルカリチタン酸塩の非晶質相を実質的に含有しないこと、を特徴とする、生体インプラント。
(1)チタン金属又はチタン合金からなる基体を有する、生体インプラントであって、アルカリ処理およびアンモニア処理によって、前記基体の表面は、網目構造が形成された改質層を備え、前記改質層は、少なくともその表面に、アナターゼ型酸化チタン相を含有し、アルカリチタン酸塩の非晶質相を実質的に含有しないこと、を特徴とする、生体インプラント。
(2)チタン金属又はチタン合金よりなる基体と、前記基体に対し、アルカリ金属イオンおよび/またはアルカリ土類金属イオンを含有するアルカリ水溶液に接触させるアルカリ処理、及び、アンモニウムイオンを含有するアンモニア水溶液に接触させるアンモニア処理によって、前記基体の表面に形成された、抗菌性かつ骨親和性の特性を有する改質層と、を備え、前記改質層は、網目構造を有し、アナターゼ型酸化チタン相を含有することを特徴とする、生体インプラント。
(3)チタン金属又はチタン合金よりなる基体を、アルカリ金属イオンおよび/またはアルカリ土類金属イオンを含有するアルカリ水溶液に接触させるアルカリ処理を行うステップと、前記アルカリ処理後に、前記基体にアンモニア処理を行うステップと、を含むことを特徴とする、生体インプラントの製造方法。
本発明によれば、チタンまたはチタン合金よりなるインプラント基体にアルカリ処理およびアンモニア処理を行うことによって、基体表面に改質層が形成される。当該改質層は、可視光でも光触媒能を有し、かつ、優れたアパタイト形成能を有する。これにより、生体外では可視光下で抗菌性を有し、かつ、生体内では骨親和性に優れた、生体インプラントを提供することができる。
(第1実施形態)
本発明の生体インプラントは、チタン(Ti)金属又はTi合金からなる基体を有する。
本発明の生体インプラントは、チタン(Ti)金属又はTi合金からなる基体を有する。
ここで、生体インプラントとは、疾病や外傷等の治療のために使用される人工骨、創外固定具、内固定具を包含するものとする。加えて、生体インプラントは、失われた関節機能を再建するために使用される人工関節、歯科領域で使用される人工歯根等を包含するものとする。また、基体とは、生体インプラントとして所定の形状に形成したものを含む。
基体としては、金属毒性のない純Ti金属が良い。成形性の点では、Ti-6Al-4V、Ti-5Al-2.5Sn、Ti-3Al-13V-11Cr、Ti-15Mo-5Nb-3Ta、Ti-6Al-2Mo-Taのような合金でも良い。
前記基体の表面は、後に示す様な、微細な網目構造(多孔質構造)が形成された改質層を備える。
該改質層は、アルカリ・アンモニア処理によって形成され、少なくともその表面に、アナターゼ型Ti相を含有し、アルカリチタン酸塩の非晶質相を実質的に含有しないものが好ましい。ここで、「該改質層は、少なくともその表面に、アルカリチタン酸塩の非晶質相を実質的に含有しない」とは、後に詳細に記すが、主に以下の2つを意味する。第1に、Ti金属またはTi合金からなる基体表面において、アルカリ処理によって形成される改質層の表面に含まれる非晶質相のアルカリチタン酸塩が、その後の処理工程を経て、結果的に、TF-XRD回析およびXPS測定での誤差範囲内の値である。第2に、微量の非晶質相のアルカリチタン酸塩が検出されるとしても、その量は、本発明の効果、具体的には、光触媒能やアパタイト形成能に悪影響を与えない程度に微量である。
さらに、基体としては、上記改質層である第一の層の上に、更にアパタイトを主成分とする第二の層(ヒドロキシアパタイト層またはヒドロキシアパタイト複合層)が形成されたものでもよい。
第一の層および第二の層の厚さは特に限定されないが、第一の層の厚さは、0.1~10μm程度、第二の層の厚さは、1μm以上が好ましい。より好ましくは、第一の層の厚さは、0.5~5μm、第二の層の厚さは、3~30μm程度がよい。特に好ましくは、第一の層の厚さは、0.5~2μm、第二の層の厚さは、5~20μm程度がよい。
本発明の生体インプラントは、例えば次のような方法で製造することができる。
洗浄、乾燥させた、所定形状所定寸法のTi金属又はTi合金よりなる基体を用意する。
洗浄、乾燥させた、所定形状所定寸法のTi金属又はTi合金よりなる基体を用意する。
Ti金属またはTi合金の基体をアルカリ水溶液に接触(浸漬)してアルカリ処理を行う。次に、上記アルカリ処理後の基体を、アンモニウムイオンを含有するアンモニア水溶液に接触(浸漬)してアンモニア処理を行う。その後、基体を加熱処理する。
ここでは、これらの一連の処理を、「アルカリ・アンモニア・加熱処理」という。
さらに、加熱処理を行った基体を、アパタイトの溶解度以上のカルシウムCaとリンPを含む水溶液中、例えば擬似体液(SBF)中に浸漬して、改質層の上に更にアパタイトを主成分とする層が形成されたものとしてもよい。
ここで、アルカリ性水溶液のアルカリ性は、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属に基づくと好ましい。これらの金属イオンは、水中のヒドロニウムイオンと容易に交換可能だからである。さらに、好ましくはナトリウムNa+イオン、カリウムK+イオン及びカルシウムCa2+イオンのうち1種以上を含む水溶液である。アルカリ水溶液の好ましい濃度、温度及び反応時間は、それぞれ1~10モル/L(M)、40~70℃及び1~24時間である。
また、アンモニア処理におけるアンモニア水溶液の好ましい濃度、温度及び反応時間は、それぞれ0.1~10M、40~70℃及び1~24時間である。アンモニア水溶液の好ましい濃度は、より好ましくは、0.1~5M、特に好ましくは、0.3~0.7Mである。
加熱温度は、好ましくはTi金属又はTi合金の転移温度以下の温度とする。より好ましくは300~800℃、特に好ましくは550~650℃である。この加熱処理によって、酸素が拡散して生成される改質層の厚さが増加する。
上記「アルカリ・アンモニア・加熱処理」の一実施態様としては、基体を5mLの5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬し、続いて7mLの0.1~10MのNH4OH水溶液に40℃で24時間浸漬した後、洗浄、乾燥させ、600℃で1時間加熱処理する方法がある。
加熱後、基体を、アパタイトの溶解度以上のカルシウムCaとリンPを含む水溶液、例えば、擬似体液(SBF)中に浸漬して、改質層の上に更にアパタイトを主成分とする層が形成したものとしてもよい。また、他の公知の方法でアパタイト層を形成してもよい。
擬似体液(SBF)中に浸漬する場合は、上記基体表面にアパタイトを形成させる条件であれば何れでも構わないが、例えば、36~37℃で1~10日間浸漬する。
擬似体液(SBF)中に浸漬する場合は、上記基体表面にアパタイトを形成させる条件であれば何れでも構わないが、例えば、36~37℃で1~10日間浸漬する。
Ti金属又はTi合金よりなる基体が生体骨との親和性を示す条件は、体液中で表面に骨の成分であるヒドロキシアパタイト(ここでは、「アパタイト」という)層を形成することである。生体骨との親和性に対してアパタイトの果たす役割は本質的なものである。そして、下記に示すように、擬似体液(SBF)中で試験的に基体表面に形成されるアパタイト層の有無とその程度は、骨親和性の指標とされている(ISO23317:2007)。
(第2実施形態)
以下、本発明の第2実施形態について、第1実施形態と異なる処理等につき説明する。
以下、本発明の第2実施形態について、第1実施形態と異なる処理等につき説明する。
実施形態1のアルカリ処理において、基体をアルカリ水溶液に接触(浸漬)させた後に基体を温水に接触(浸漬)させる処理(以下、「温水処理」という。)をすることができる。温水処理の好ましい温度及び時間は、それぞれ40~95℃及び1~48時間である。
また、実施形態1のアンモニア処理及び加熱処理の代わりに、アンモニア雰囲気中で加熱処理することによって行うことができる。アンモニア雰囲気中での加熱処理に好ましい温度、圧力及び加熱時間は、それぞれ500~800℃、10~1000kPa(abs)及び1~10時間である。即ち、加熱処理は大気圧下で行うことができる。
本実施形態の処理の一態様としては、基体を5mLの5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬し、続いて7mLの純水に80℃で48時間浸漬した後、洗浄、乾燥させ、アンモニア雰囲気中にて600℃で1時間加熱処理する方法がある。
本実施形態によれば、基体の表面構造でのN原子の含有率が、後述するように第1実施形態における含有率よりも高くなる。これにより、基体材料の酸化物の可視光下での光触媒能が更に向上した生体インプラントが得られる。
以下に、実施例、比較例の概略を示す。
(実施態様:アルカリ・アンモニア・加熱処理)
Ti金属またはTi合金の基体をアルカリ処理する。続いて、アンモニウムイオンを含有するアンモニア水溶液に基体を接触(浸漬)させてアンモニア処理を行う。その後、基体を洗浄、乾燥させ、加熱処理する。上記したが、ここでは、これらの一連の処理を、「アルカリ・アンモニア・加熱処理」という。
(実施態様:アルカリ・アンモニア・加熱処理)
Ti金属またはTi合金の基体をアルカリ処理する。続いて、アンモニウムイオンを含有するアンモニア水溶液に基体を接触(浸漬)させてアンモニア処理を行う。その後、基体を洗浄、乾燥させ、加熱処理する。上記したが、ここでは、これらの一連の処理を、「アルカリ・アンモニア・加熱処理」という。
(比較態様1:未処理)
Ti金属またはTi合金の基体であって、アルカリ処理、アンモニア処理、あるいは加熱処理を含め、いずれの処理も行わない場合を、ここでは「未処理」という。
Ti金属またはTi合金の基体であって、アルカリ処理、アンモニア処理、あるいは加熱処理を含め、いずれの処理も行わない場合を、ここでは「未処理」という。
(比較態様2:アルカリ・加熱処理)
Ti金属またはTi合金の基体をアルカリ処理する。その後、基体を加熱処理する。ここでは、これらの一連の処理を、「アルカリ・加熱処理」という。
Ti金属またはTi合金の基体をアルカリ処理する。その後、基体を加熱処理する。ここでは、これらの一連の処理を、「アルカリ・加熱処理」という。
(比較態様3:アルカリ・硝酸・加熱処理)
Ti金属またはTi合金の基体をアルカリ処理する。続いて、硝酸イオンを含有する硝酸(HNO3)に基体を接触(浸漬)させて硝酸処理を行う。その後、基体を洗浄、乾燥させ、加熱処理する。ここでは、これらの一連の処理を、「アルカリ・硝酸・加熱処理」という。
Ti金属またはTi合金の基体をアルカリ処理する。続いて、硝酸イオンを含有する硝酸(HNO3)に基体を接触(浸漬)させて硝酸処理を行う。その後、基体を洗浄、乾燥させ、加熱処理する。ここでは、これらの一連の処理を、「アルカリ・硝酸・加熱処理」という。
以下に、実施例1~6及び比較例1~3を示し、更に具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されない。
(実施例1~5)
アルカリ・アンモニア・加熱処理例:純Ti金属からなる基体(以下、「純Ti金属基体」または「Ti金属基体」という)を、5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した。続いて、基体を所定の濃度のNH4OH水溶液に40℃で24時間浸漬した。その後、基体を600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。NH4OH水溶液の濃度の低い順から、実施例1(0.1M)、実施例2(0.5M)、実施例3(1M)、実施例4(5M)、および、実施例5(10M)とした。
アルカリ・アンモニア・加熱処理例:純Ti金属からなる基体(以下、「純Ti金属基体」または「Ti金属基体」という)を、5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した。続いて、基体を所定の濃度のNH4OH水溶液に40℃で24時間浸漬した。その後、基体を600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。NH4OH水溶液の濃度の低い順から、実施例1(0.1M)、実施例2(0.5M)、実施例3(1M)、実施例4(5M)、および、実施例5(10M)とした。
(比較例1)未処理例:純Ti金属基体を、未処理の状態で、試料とした。
(比較例2)アルカリ・加熱処理例:純Ti金属基体を、5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した。その後、基体を600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。
(比較例3)アルカリ・硝酸・加熱処理例:純チタン金属基体を、5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した。続いて、基体を1MのNH4OH水溶液に40℃で24時間浸漬した。その後、600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。
(比較例2)アルカリ・加熱処理例:純Ti金属基体を、5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した。その後、基体を600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。
(比較例3)アルカリ・硝酸・加熱処理例:純チタン金属基体を、5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した。続いて、基体を1MのNH4OH水溶液に40℃で24時間浸漬した。その後、600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。
以下に、実験に用いた、基体の形状、表面構造解析方法、アパタイト形成能試験方法、光触媒能試験方法について概略を記載する。
(純Ti金属基体)
下記実施例、比較例とも、試料の基体として、以下の角板を用いた。
角板(10mm角、厚さ1mm:(株)高純度化学研究所、純度3N(99.9%)カタログ番号:TIE04CB)
なお、参考例として、丸板(直径15mm、厚さ0.3mm:(株)吉見製作所、純度JIS1種)を用いた。
下記実施例、比較例とも、試料の基体として、以下の角板を用いた。
角板(10mm角、厚さ1mm:(株)高純度化学研究所、純度3N(99.9%)カタログ番号:TIE04CB)
なお、参考例として、丸板(直径15mm、厚さ0.3mm:(株)吉見製作所、純度JIS1種)を用いた。
(表面構造解析)
実験により得られた試料(純Ti金属基体)表面の構造変化を、走査型電子顕微鏡(SEM)、薄膜X線回析(TF-XRD)およびX線光電子分光法(XPS)により調べた。
実験により得られた試料(純Ti金属基体)表面の構造変化を、走査型電子顕微鏡(SEM)、薄膜X線回析(TF-XRD)およびX線光電子分光法(XPS)により調べた。
(可視光下での光触媒能(メチレンブルー分解特性)試験)
得られた試料を、5mLの0.01mMメチレンブルー(MB)水溶液に浸漬し、蛍光灯(可視光)を6時間照射した後、MB濃度の変化を可視紫外分光光度計により調べた。
得られた試料を、5mLの0.01mMメチレンブルー(MB)水溶液に浸漬し、蛍光灯(可視光)を6時間照射した後、MB濃度の変化を可視紫外分光光度計により調べた。
(アパタイト形成能試験)
得られた試料を、ヒトの体液とほぼ等しい無機イオン濃度を有する擬似体液(SBF)30mLに36.5℃で7日間浸漬し、3日後、7日後のアパタイト形成能を、以下の方法で調べた。
(a)走査型電子顕微鏡(SEM)像の観察。
(b)SEMによる写真から、形成されたアパタイトの粒径を計測。
なお、上記擬似体液(SBF)は、インプラント材料のアパタイト形成能をin vitroで調べるための水溶液として、ISOで認可(ISO23317:2007 Implants for surgery. In vitro evaluation for apatite-forming of implant materials)されているものを用いた。
得られた試料を、ヒトの体液とほぼ等しい無機イオン濃度を有する擬似体液(SBF)30mLに36.5℃で7日間浸漬し、3日後、7日後のアパタイト形成能を、以下の方法で調べた。
(a)走査型電子顕微鏡(SEM)像の観察。
(b)SEMによる写真から、形成されたアパタイトの粒径を計測。
なお、上記擬似体液(SBF)は、インプラント材料のアパタイト形成能をin vitroで調べるための水溶液として、ISOで認可(ISO23317:2007 Implants for surgery. In vitro evaluation for apatite-forming of implant materials)されているものを用いた。
<可視光下での光触媒能とアパタイト形成能について>
(1)可視光下での光触媒能とアンモニア水の濃度について
図1は、左から、比較例1、2、及び、実施例1~5の、光触媒能(MBの分解率(%))を示す棒グラフである。可視光における光触媒能の指標であるMB分解率(%)は、比較例1(未処理:Untreated)では約3.3であった。これに対して、実施例1(0.1M NH4OH)では11.1、実施例2(0.5M NH4OH)では14.6、実施例3(1M NH4OH)では11.5、実施例4(5M NH4OH)では11.9、実施例5(10M NH4OH)では6.1であった。即ち、MB分解率について、実施例1~5は、未処理の比較例1に対し、何れも高値を示した。また、比較例2(アルカリ(5M NaOH)・加熱処理)では、9.6、比較例3では、未処理例(比較例1)のレベルであった。
(1)可視光下での光触媒能とアンモニア水の濃度について
図1は、左から、比較例1、2、及び、実施例1~5の、光触媒能(MBの分解率(%))を示す棒グラフである。可視光における光触媒能の指標であるMB分解率(%)は、比較例1(未処理:Untreated)では約3.3であった。これに対して、実施例1(0.1M NH4OH)では11.1、実施例2(0.5M NH4OH)では14.6、実施例3(1M NH4OH)では11.5、実施例4(5M NH4OH)では11.9、実施例5(10M NH4OH)では6.1であった。即ち、MB分解率について、実施例1~5は、未処理の比較例1に対し、何れも高値を示した。また、比較例2(アルカリ(5M NaOH)・加熱処理)では、9.6、比較例3では、未処理例(比較例1)のレベルであった。
なお、一般的にTiO2は、300~400nmの限定された紫外線領域の光照射で光触媒能(抗菌、殺菌等)を有する。本実施例では、全て、手術室等と同様の可視光下で光触媒能を有した。
(2)アパタイト形成能とアンモニア水の濃度について
以下の実施例1~5、および比較例1~3では、上記実験(1)の実施例1~5、および比較例1~3と同様の条件で処理したTi金属の基体を用いた。
以下の実施例1~5、および比較例1~3では、上記実験(1)の実施例1~5、および比較例1~3と同様の条件で処理したTi金属の基体を用いた。
アパタイト形成能を調べた結果、比較例1(未処理)や比較例2(アルカリ(5MのNaOH)・加熱処理)ではアパタイト形成能が見られなかった。これに対して、実施例1~5つまり、アルカリ・アンモニア・加熱処理においては、アンモニア濃度が0.1~10Mの何れの場合でも、大部分が5~20μmレベルの大きなアパタイトが形成された。これにより、実施例1~5が顕著に優れたアパタイト形成能を示すことが判明した。図2に実施例3の走査型電子顕微鏡像を示す。
図3は、この実施例の「アルカリ・アンモニア・加熱処理」したチタン金属基体表面に、7日間で形成されたアパタイトの粒径分布である。左から、アンモニア濃度を0.1M、0.5M、1Mとした実施例1~3における、アパタイトの粒径分布を示す。粒径が5~10μmのものが多く、さらに粒径10~20μmの大きなアパタイト形成も顕著に見られた。因みに、5~20μmレベルの大きなアパタイトは、0.1Mで、72.0%、0.5Mで、87.3%、1Mで63.3%を占めていた。
また、形成されたアパタイトの平均粒径は、比較例1、2のゼロに対して、実施例1で6.34μm、実施例2で7.20μm、実施例3で6.01μmであった。
参考例として、基体を他社製の丸板とした場合の結果を示す。未処理(比較例1と同様の条件)では、上記と同様にアパタイト形成能は見られなかった。これに対し、アルカリ・加熱処理(比較例2と同処理)の場合は、7日間で、粒径が平均3.29μmのごく小さなアパタイト形成が観察された。この場合の、アパタイト粒径分布を図4に示す。この参考例では、5μm以下の小さなアパタイト形成が見られ、全体の96.5%を占めていた。
以上の結果、実施例1~5は、比較例1~3ではアパタイト形成能がないのに対して、顕著なアパタイト形成能を有することが判明した。ここで、例え、上記、実施例1~3の粒径分布(図3)を、アルカリ・熱処理した参考例(丸板)の粒径分布(図4)や平均粒径と比較したとしても、実施例1~3のアパタイト形成能は、顕著に優れたものであることは明らかであった。例えば、実施例2は、この比較例2に比して、平均粒径が2倍以上大きい、つまり、表面積にすれば4倍以上大であった。また、7日間で形成されたアパタイトの粒径分布で比較すると、実施例2は、5~20μmの粒径の大きなアパタイトが全体の87.3%であるのに対し、参考例の場合は、5~10μmのものは3.5%と極端に少ない。以上のことからも、本実施例では、大変優れたアパタイトの形成能を獲得していることが分かった。
<表面構造解析について>
上記の各処理後におけるTi金属表面の構造変化を、走査型電子顕微鏡(SEM)観察、薄膜X線回折(TF-XRD)及びX線光電子分光法(XPS)により調べた。
上記の各処理後におけるTi金属表面の構造変化を、走査型電子顕微鏡(SEM)観察、薄膜X線回折(TF-XRD)及びX線光電子分光法(XPS)により調べた。
(1)走査型電子顕微鏡(SEM)観察の結果(図5~7)
アルカリ・アンモニア・加熱処理を行った実施例では、図5に示す様な、微細な網目構造(多孔質構造)が観察されたことが特徴的であった。全体としては、1μmかそれ以上の大きな孔を多く含有する多孔質構造が、掘り深く、くっきりと形成されていた。それに対して、未処理(比較例1)の場合はほぼ平坦な構造で、アルカリ・硝酸・加熱処理(比較例3)の場合も、同様にほぼ平坦な構造が観察された(図6)。即ち、比較例1,3では網目状、多孔質状の構造は見られなかった。なお、微細な構造上の違いは判然としないが、アルカリ・加熱処理(比較例2)の場合は、全体として1μmより小さめで浅めの網目構造が観察された(図7)。
アルカリ・アンモニア・加熱処理を行った実施例では、図5に示す様な、微細な網目構造(多孔質構造)が観察されたことが特徴的であった。全体としては、1μmかそれ以上の大きな孔を多く含有する多孔質構造が、掘り深く、くっきりと形成されていた。それに対して、未処理(比較例1)の場合はほぼ平坦な構造で、アルカリ・硝酸・加熱処理(比較例3)の場合も、同様にほぼ平坦な構造が観察された(図6)。即ち、比較例1,3では網目状、多孔質状の構造は見られなかった。なお、微細な構造上の違いは判然としないが、アルカリ・加熱処理(比較例2)の場合は、全体として1μmより小さめで浅めの網目構造が観察された(図7)。
(2)薄膜X線回析(TF-XRD)の結果(図8A、8B)
図8Aは、上から比較例3、実施例3、比較例2、比較例1のTF-XRDの解析結果である。図8Bは、この実施例3、比較例2の回折線を部分拡大したものである。
ここで、アナターゼ(アナターゼ型酸化チタン:可視光下で高い光触媒能)、ルチル(ルチル型酸化チタン:可視光下で極少ない光触媒能)、ST(非晶質のアルカリチタン酸塩、Na2Ti5O11)のそれぞれのX線の最強回折線の2θを、それぞれ25.4°、27.4°、24.6°として、おおよそのピーク高さを求めた。アルカリ・アンモニア・加熱処理(実施例3)では、アナターゼ:404、ルチル:114、ST:99となった。アルカリ・硝酸・加熱処理(比較例3)では、アナターゼ:30、ルチル:497、ST:33となった。アルカリ・加熱処理(比較例2)では、アナターゼ:283、ルチル:200、ST:466となった。一方、純Tiに帰属される40°付近のピーク強度は、実施例のアルカリ・アンモニア・加熱処理では567であった。比較例のピーク強度は、アルカリ・硝酸・加熱処理では397、アルカリ・加熱処理では930であった。これらの値と上記の各結晶相のピーク高さとの合計(アナターゼ(A)+ルチル(R)+ST+Ti)を分母として、各結晶相のピーク高さの比を算出した。同じ結晶相でも試料によってピーク位置が少し異なるため、異なる試料間での直接比較は難しい。しかしながら、一つの試料の中での各結晶の析出量の大凡の存在比は、このピーク高さの比から推測することができた。
図8Aは、上から比較例3、実施例3、比較例2、比較例1のTF-XRDの解析結果である。図8Bは、この実施例3、比較例2の回折線を部分拡大したものである。
ここで、アナターゼ(アナターゼ型酸化チタン:可視光下で高い光触媒能)、ルチル(ルチル型酸化チタン:可視光下で極少ない光触媒能)、ST(非晶質のアルカリチタン酸塩、Na2Ti5O11)のそれぞれのX線の最強回折線の2θを、それぞれ25.4°、27.4°、24.6°として、おおよそのピーク高さを求めた。アルカリ・アンモニア・加熱処理(実施例3)では、アナターゼ:404、ルチル:114、ST:99となった。アルカリ・硝酸・加熱処理(比較例3)では、アナターゼ:30、ルチル:497、ST:33となった。アルカリ・加熱処理(比較例2)では、アナターゼ:283、ルチル:200、ST:466となった。一方、純Tiに帰属される40°付近のピーク強度は、実施例のアルカリ・アンモニア・加熱処理では567であった。比較例のピーク強度は、アルカリ・硝酸・加熱処理では397、アルカリ・加熱処理では930であった。これらの値と上記の各結晶相のピーク高さとの合計(アナターゼ(A)+ルチル(R)+ST+Ti)を分母として、各結晶相のピーク高さの比を算出した。同じ結晶相でも試料によってピーク位置が少し異なるため、異なる試料間での直接比較は難しい。しかしながら、一つの試料の中での各結晶の析出量の大凡の存在比は、このピーク高さの比から推測することができた。
TF-XRDの測定において、アナターゼとSTの最強回折線の2θが、25.4°、24.6°と非常に近接している。かつ、アナターゼのピークが高くブロードなため、アナターゼのピークの裾野にSTの2θ領域が重なってしまう。従って、後述のXPS測定では、ほとんどSTが存在しないレベルであるにもかかわらず、TF-XRD測定では、誤差範囲と推定されるSTのピーク高さが、計算上、実際値より大きく算出されてしまうことに留意すべきである。
(3)X線光電子分光法(XPS)の結果(図9)
XPS測定による結果を以下に示す。本実施例3のアルカリ(5MのNaOH)・アンモニア(1MのNH4OH)・加熱処理試料では、0.4 atomic%のNと、1.4 atomic%のNaが検出された。比較例2のアルカリ(5MのNaOH)・加熱処理では、0.67 atomic%のNと、11.1 atomic%のNaが検出された。比較例3のアルカリ(5MのNaOH)・硝酸(1MのHNO3)・加熱処理では、1.73 atomic%のNと、0.0 atomic%のNaが検出された。
XPS測定による結果を以下に示す。本実施例3のアルカリ(5MのNaOH)・アンモニア(1MのNH4OH)・加熱処理試料では、0.4 atomic%のNと、1.4 atomic%のNaが検出された。比較例2のアルカリ(5MのNaOH)・加熱処理では、0.67 atomic%のNと、11.1 atomic%のNaが検出された。比較例3のアルカリ(5MのNaOH)・硝酸(1MのHNO3)・加熱処理では、1.73 atomic%のNと、0.0 atomic%のNaが検出された。
<Na原子の含有率>
上記XPSの結果から、本実施例(アルカリ・アンモニア・加熱処理)の基体試料に形成された改質層の表面におけるNa原子の含有率は、全くゼロではない。しかしながら、この含有率は、比較例2(アルカリ・加熱処理)(11.1 atomic%)と比較して、約1/10程度(1.4 atomic%)である。このような低い含有率は、この技術分野では誤差範囲のレベル(実質的に含有しないレベル)である。
上記XPSの結果から、本実施例(アルカリ・アンモニア・加熱処理)の基体試料に形成された改質層の表面におけるNa原子の含有率は、全くゼロではない。しかしながら、この含有率は、比較例2(アルカリ・加熱処理)(11.1 atomic%)と比較して、約1/10程度(1.4 atomic%)である。このような低い含有率は、この技術分野では誤差範囲のレベル(実質的に含有しないレベル)である。
<N原子の含有率>
一方、窒素をドープしたTiO2は可視光下で光触媒活性を示すことが知られている。実施例(アルカリ・アンモニア・加熱処理)で使用したアンモニア(1MのNH4OH)や、比較例3(アルカリ・硝酸・加熱処理)で使用した硝酸(1MのHNO3)は、Nドープの窒素源と考えられている。N原子の含有率は、XPS測定によれば、比較例3では1.73 atomic%と高値であったが、実施例3では0.40 atomic%と大変低かった。実施例3における値は、比較例2(アルカリ・加熱処理)の0.67 atomic%と比べてもさらに低値であり、全く予想外の結果であった。
一方、窒素をドープしたTiO2は可視光下で光触媒活性を示すことが知られている。実施例(アルカリ・アンモニア・加熱処理)で使用したアンモニア(1MのNH4OH)や、比較例3(アルカリ・硝酸・加熱処理)で使用した硝酸(1MのHNO3)は、Nドープの窒素源と考えられている。N原子の含有率は、XPS測定によれば、比較例3では1.73 atomic%と高値であったが、実施例3では0.40 atomic%と大変低かった。実施例3における値は、比較例2(アルカリ・加熱処理)の0.67 atomic%と比べてもさらに低値であり、全く予想外の結果であった。
以上のように、硝酸を用いた比較例3は、一番高いN値(atomic%)を示したが、この基体は、光触媒能もアパタイト形成能も得られなかった。一方、アンモニア水を用いた実施例では、窒素源を用いない比較例2(アルカリ・加熱処理)のレベルより、NのXPS測定値が低かった。このことから、今回、実施例のTi金属基体における顕著な効果として得られた、優れたアパタイト形成能および光触媒能という特性の獲得に関して、NドープTiO2が関与しているとの証拠は得られず、この点については、否定的な結果が示された。
以下に、TF-XRDおよびXPSによる測定の結果をまとめたものを示す(表2)。
上記のSEM観察およびTF-XRD測定によれば、比較例1(未処理、Ti金属基体)では、表面構造はほぼ平坦(SEM観察)で、表面はTi(TF-XRD測定)であることが確認された。また、他の比較例であるアルカリ・加熱処理(比較例2)では、表面に実施例より浅く1μmより小さめの網目構造が多数形成されていた(SEM観察)。比較例2において、Ti金属基体表面には、主に、アルカリチタン酸塩(ST)と、可視光下で低い光触媒しか示さないルチル型TiO2を含有し、ごく少量のアナターゼ型TiO2を含有する層が形成されていた(TF-XRD測定)。
また、基体にアルカリ・硝酸(1MのHNO3)・加熱処理を行った比較例3では、アルカリ処理したにもかかわらず、表面構造はほぼ平坦(SEM観察)で、網目構造は観察されなかった。また、光触媒能やアパタイト形成能も見られなかった。
これら比較例に対して、実施例のアルカリ・アンモニア・加熱処理では、アルカリ処理後にアンモニア処理をすることにより、Ti金属基体表面に、比較例2(アルカリ・加熱処理)よりは、深くくっきりとした、1μmよりは大きめの孔を多数有する網目構造(多孔質構造)が形成された(SEM観察)。基体表面には、可視光下で高い光触媒能を有するアナターゼ型TiO2を多く含み、ごく少量のルチル型TiO2を含有し、かつ、光触媒能等に対して不活性なアルカリチタン酸塩(ST)を実質的に含有しない、改質層が形成されていた。
一般に、Ti金属又はTi合金基体の場合、その表面には、元来TiO2に近い酸化物よりなる極めて薄い膜が存在する。TiO2は、強酸、強塩基のいずれとも反応する両性物質である。従って、Ti金属又はTi合金よりなる基体をアルカリ液中に浸漬すると、反応量の少ない内部から反応量の多い外部に向かって漸増する濃度勾配をもって、基体表面に非晶質のアルカリチタン酸塩が生成する。アルカリチタン酸塩は、光触媒作用はなく不安定といわれている。
今回の、Ti金属またはTi合金からなる基体への、アルカリ・アンモニア・加熱処理の効果とその機序については全て解明されてはいない。本願の実施態様では、上記アルカリ処理後、基体を0.1M~10Mのアンモニア水溶液に浸漬し、更に、Ti金属又はTi合金の転移温度以下の温度で1~24時間加熱することによって、表面に生成されたアルカリチタン酸塩が消失した。最終的に、微細な網目構造を有し、かつ、アナターゼ型TiO2を主成分として含有する改質層が表面から内部へ向かって形成された。これらの処理によって、結果的に、可視光に対して光触媒特性を有し、更に、優れたアパタイト形成能を有する、インプラント用基体を得ることができた。
以上より、Ti金属からなる基体は、顕著なアパタイト形成能と、可視光下での光触媒活性(抗菌性)という、生体インプラントとしての2つの優れた特性を、アルカリ処理後、さらにアンモニア水で処理することによって、同時に付与されることが明らかとなった。
(実施例6)
実施例1~5と同様に、10mm角、厚さ1mmの純Ti板から純Ti金属基体を作成した。純Ti金属基体を、5mLの5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した後、基体を7mLの純水に80℃で48時間浸漬した(以下、「NaOH-温水処理」という。)。続いて、基体を洗浄し乾燥させた。その後、基体を大気圧のアンモニア雰囲気中にて600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。
実施例1~5と同様に、10mm角、厚さ1mmの純Ti板から純Ti金属基体を作成した。純Ti金属基体を、5mLの5MのNaOH水溶液に60℃で24時間浸漬した後、基体を7mLの純水に80℃で48時間浸漬した(以下、「NaOH-温水処理」という。)。続いて、基体を洗浄し乾燥させた。その後、基体を大気圧のアンモニア雰囲気中にて600℃で1時間加熱処理して、試料を得た。
試料に対し、前述の実施例1~5と同様に、表面構造解析、可視光下での光触媒能(MB分解特性)試験及びアパタイト形成能試験を行った。
<表面構造解析について>
(1)SEM観察の結果
未処理の試料表面(図10)に、NaOH-温水処理によって網目構造が形成された。この網目構造は、アンモニア雰囲気中での加熱処理後にも残存していた(図11)。実施例6においても、網目構造の孔の大きさおよび多孔質構造の明確さは、実施例1~5と同様であった。
(1)SEM観察の結果
未処理の試料表面(図10)に、NaOH-温水処理によって網目構造が形成された。この網目構造は、アンモニア雰囲気中での加熱処理後にも残存していた(図11)。実施例6においても、網目構造の孔の大きさおよび多孔質構造の明確さは、実施例1~5と同様であった。
(2)TF-XRDの結果
図12に示すように、上記の処理後の試料表面にはアナターゼ型TiO2が形成されていた。
図12に示すように、上記の処理後の試料表面にはアナターゼ型TiO2が形成されていた。
(3)XPSの結果
図13に表面処理後の試料のN1s XPSスペクトルを示す。図中の「N-Ti」は、NがTiに結合していることを示す。図13から分かるように、N-Tiに帰属されるピークが396eV付近に観察された。ピークの面積から、N原子の含有率は、3.25 atomic%と見積もられた。実施例6での含有率を図9の結果と比較すると、実施例3の0.40 atomic%よりも高く、比較例3の1.73 atomic%よりも更に高い値であった。
図13に表面処理後の試料のN1s XPSスペクトルを示す。図中の「N-Ti」は、NがTiに結合していることを示す。図13から分かるように、N-Tiに帰属されるピークが396eV付近に観察された。ピークの面積から、N原子の含有率は、3.25 atomic%と見積もられた。実施例6での含有率を図9の結果と比較すると、実施例3の0.40 atomic%よりも高く、比較例3の1.73 atomic%よりも更に高い値であった。
<可視光下での光触媒能とアパタイト形成能について>
実施例6は、可視光下において約27%と高いMB分解率を示した。この値は、前述の実施例1~5(最高が実施例2の14.6%)および比較例1~3(最高が比較例2の9.6%)よりも高い。これは、実施例6では実施例1~5および比較例1~3よりも多量の窒素をTiO2にドープできたためと考えられる。
実施例6は、可視光下において約27%と高いMB分解率を示した。この値は、前述の実施例1~5(最高が実施例2の14.6%)および比較例1~3(最高が比較例2の9.6%)よりも高い。これは、実施例6では実施例1~5および比較例1~3よりも多量の窒素をTiO2にドープできたためと考えられる。
図14に、SBFに浸漬後の試料表面のSEM写真を示す。図14から分かるように、SBF中で試料の表面の一部にアパタイトが形成された。実施例6でのアパタイトの粒径分布は、1~5μmが31%、5~10μmが54%、10~20μmが15%であった。この結果は、図3に示した実施例1~3と同様に、5~20μmの大きなアパタイトの割合が高いことを示す。
以上のように、本実施例では、純Ti基体をNaOH-温水処理後にアンモニア雰囲気中で加熱処理する。これにより、多量の窒素を担持するアナターゼ型TiO2をTi表面に形成させることが可能となる。その結果、実施例6は、実施例1~5よりも更に高いMB分解能と、アパタイト形成能と、を併せ持つことが分かった。
最後に、本明細書に開示された本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることを理解すべきである。可能性のある他の修正は、本発明の範囲内である。それ故、例示の方法によって、制限なく、本発明の別の構成が、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され記述されたものに正確に限定されるものではない。
本出願は、2013年3月7日に出願された日本国特許出願2013-045704号に基づく。本明細書中に、日本国特許出願2013-045704号の明細書、特許請求の範囲、及び図面全体を参照として取り込むものとする。
本発明は、例えば人工骨、創外固定具、内固定具、人工関節及び人工歯根のような医療分野において有用である。
Claims (14)
- チタン金属又はチタン合金からなる基体を有する、生体インプラントであって、
アルカリ処理およびアンモニア処理によって、前記基体の表面は、網目構造が形成された改質層を備え、
前記改質層は、少なくともその表面に、アナターゼ型酸化チタン相を含有し、アルカリチタン酸塩の非晶質相を実質的に含有しないこと、
を特徴とする、生体インプラント。 - 前記アルカリ処理が、前記基体を、アルカリ金属イオンおよび/またはアルカリ土類金属イオンを含有するアルカリ水溶液に接触させる処理である、請求項1に記載の生体インプラント。
- 前記アンモニア処理が、前記アルカリ処理後、前記基体を、アンモニウムイオンを含有するアンモニア水溶液に接触させる処理である、請求項1または2に記載の生体インプラント。
- 前記アンモニア処理が、前記アルカリ処理後、前記基体をアンモニア雰囲気中で加熱する処理である、請求項1または2に記載の生体インプラント。
- チタン金属又はチタン合金よりなる基体と、
前記基体に対し、アルカリ金属イオンおよび/またはアルカリ土類金属イオンを含有するアルカリ水溶液に接触させるアルカリ処理、及び、アンモニウムイオンを含有するアンモニア水溶液に接触させるアンモニア処理によって、前記基体の表面に形成された、抗菌性かつ骨親和性の特性を有する改質層と、を備え、
前記改質層は、網目構造を有し、アナターゼ型酸化チタン相を含有すること、
を特徴とする、生体インプラント。 - 前記改質層は、少なくともその表面に、アルカリチタン酸塩の非晶質相を実質的に含有しない、請求項5に記載の生体インプラント。
- 前記改質層は、前記アンモニア処理後、加熱処理される、請求項1~6のいずれか1項に記載の生体インプラント。
- 前記改質層は、ヒドロキシアパタイトが形成された、ヒドロキシアパタイト層またはヒドロキシアパタイト複合体層をさらに備える、請求項1~7のいずれか1項に記載の生体インプラント。
- チタン金属又はチタン合金よりなる基体を、アルカリ金属イオンおよび/またはアルカリ土類金属イオンを含有するアルカリ水溶液に接触させるアルカリ処理を行うステップと、
前記アルカリ処理後、前記基体にアンモニア処理を行うステップと、
を含むことを特徴とする、生体インプラントの製造方法。 - 前記アンモニア処理が、前記アルカリ処理後、前記基体を、アンモニウムイオンを含有するアンモニア水溶液に接触させる処理である、請求項9に記載の生体インプラントの製造方法。
- 前記アンモニア処理後に、さらに前記基体を加熱処理するステップを含む、請求項10に記載の生体インプラントの製造方法。
- 前記アンモニア処理が、前記アルカリ処理後、前記基体をアンモニア雰囲気中で加熱する処理である、請求項9に記載の生体インプラントの製造方法。
- 前記アルカリ処理を行うステップは、前記アルカリ水溶液との接触後に前記基体を温水に接触させる温水処理を含む、請求項12に記載の生体インプラントの製造方法。
- さらに、擬似体液中でヒドロキシアパタイト層またはヒドロキシアパタイト複合体層を形成させるステップを含む、請求項9~13のいずれか1項に記載の生体インプラントの製造方法。
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